KR20140035453A - 미셀 코팅된 결정질 입자 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 공중합체의 미셀로 코팅된 결정질 입자[특히 유기 입자 또는 농약 입자], 이와 같은 입자를 포함하는 조성물, 코팅된 입자의 제조방법 및 입자 및 조성물의 용도[예를 들어, 고부하의 공중합체를 이용한 표면 코팅의 생성, 및 이로부터 유래된 생성물의 용도]에 관한 것이다.

Description

미셀 코팅된 결정질 입자{MICELLE-COATED CRYSTALLINE PARTICLES}
본 발명은 공중합체의 미셀로 코팅된 결정질 입자[특히 유기 입자 또는 농약 입자], 이와 같은 입자를 포함하는 조성물, 코팅된 입자의 제조방법 및 입자 및 조성물의 용도[예를 들어, 고부하의 공중합체를 이용한 표면 코팅의 생성, 및 이로부터 유래된 생성물의 용도]에 관한 것이다.
중합체를 이용한 유기 결정체와 같은 작은 입자의 효과적인 코팅은 달성하기가 어렵다. 분무 건조 코팅을 위해 워스터(Wurster) 코팅 기술에 기반한 것과 같은 다수의 기법이 코팅 입자에 적용되었으며, 여기서 건조 입자의 유동층은 코팅 용액 중의 휘발성 용매의 증발 또는 (용융 형태로 적용된다면) 코팅 중합체를 만들기 위한 냉각 중 하나에 의해 입자 상에서 고형화되고 유동층 상으로 분무되는 코팅 용액을 가진다. 이와 같은 기법은 가변적인 것으로 악명 높으며, 즉, 입자가 더 큰 덩어리로 응집되는 것을 회피하기 어렵고, 입자(특히 결정의 가변형 가장자리 및 면을 가지는 작은 결정질 입자)의 모든 표면 및 가장자리를 코팅하는 것에 있어서 코팅은 극도로 비효과적일 수 있다. 이러한 제한은 더 고량의 코팅 조성물을 사용함으로써 부분적으로 극복될 수 있지만, 이는 코팅될 유기 입자의 특성을 상당히 변경시킬 수 있을 뿐만 아니라 공정 및 제품 비용의 자본 환경에 영향을 미칠 수 있다.
액체 매질 내 입자의 코팅은 기법이 확인될 수 있다면, 대단히 매력적이다. 반응성 단량체의 존재 하에서 수 중 유기 살충제의 분산을 이용한 작업(WO 제2006/015791호)은 수 중 분산물로서 "코팅된" 입자를 생성하였지만, 이들은 입자가 중합 공정 동안 중합체로 둘러싸이는 매트릭스 입자이다. 다수의 유사한 기법으로 이와 같은 매트릭스 입자를 생성한다.
계면활성제는 오일/물 계면 및 고체/액체 계면과 같은 계면에 독특하게 흡착되는 것으로 인식되며, 저장시 응집에 대해 안정적으로 남아있는 액체 매질(예컨대, 물) 내 입자의 분산물을 생성하기 위한 안정화제로서 사용된다. 계면에서 단분자층으로서 이러한 흡착 특성 때문에, 고분자전해질 형태의 계면활성제가 고체 입자와 같은 기질 상에서 계면활성제의 층을 생성하는데 사용되었다. 이와 같은 공정(예를 들어, WO 제2000/077281호에서와 같음)은 반대 전하를 띤 고분자전해질의 단일층을 구성하는 것이 느리다(각 층은 단지 계면활성제 단일층의 두께이며, 균일한 코팅 두께를 구성하기 위해 다수의 층이 필요함). 계면활성제는 또한 단일 응집물에서 다수의 계면활성제 분자를 함유하는 구조로 응집될 수 있다. 이들 응집물은 미셀로 불린다. 이러한 응집물은 보통 구체 형상이지만, 넓은 범위의 형상 및 구조를 가질 수 있다. 이와 같은 응집물을 구성하는 분자의 수는 매우 많으며, 종종 대략 수백 개의 분자일 수 있다. 미셀은 상대적으로 단순한 계면활성제 구조로 구성될 수 있지만, 또한 고분자량의 블록 공중합체 계면활성제로 구성될 수 있다. 게다가, 심지어 거대 복합 블록 공중합체도 미셀을 형성할 수 있다. 반대 전하를 띤 미셀로 구성될 때, 이와 같은 블록 공중합체 미셀은, 라텍스 또는 구형 실리카 입자와 같이 입자 상에서 코팅을 생성하는 구형 콜로이드 입자 상에서 적층형(layer by layer: LbL) 방식으로 흡착이 유도되었다(문헌[NSTI-Nanotech 2007, www.nsti.org, ISBN 1420061836 Vol. 2, 2007 pp13~16] 및 [Adv. Mater. 2007, 19, 247-250]).
본 발명자들은 이제 예상치 못하게 그리고 놀랍게도 결정질 입자에 대한 코팅제로서 복합 공중합체 미셀의 사용이 고부하의 공중합체를 이용하여 1회 처리(또는 매우 적은 처리)로 표면 코팅을 생성하며, 이와 같은 생성물이 다양한 적용, 특히 농약 분야에서 유용하다는 것을 발견하였다.
일 양태에서, 본 발명은 미셀 자체가 공중합체(바람직하게는 AB 블록 공중합체)를 포함하는 미셀로 코팅된 결정질 입자를 제공한다.
WO 제08071957호 및 WO 제10038046호는 미셀 구조를 형성할 수 있고, 표면 코팅 구조물, 예컨대 직물, 콘크리트 구조물, 유리 윈드스크린, 유리 구조물에 사용되어 먼지 반발성 및 물 시팅(sheeting) 효과의 조합에 의해 상기 표면 코팅 구조물을 “깨끗하게 유지(stay-clean)”시킬 수 있는 AB 블록 공중합체의 화학적 성질을 기재한다. 이와 같은 구조는 (콜로이드 관점에서) 거대하다. WO 제08071957호 및 WO 제10038046호에 언급된 AB 블록 공중합체는 본 발명에서의 사용에 적합하지만, 기타 다른 AB 블록 공중합체도 또한 본 발명에 대해 적절하다.
본 발명에 따른 코팅 결정질 입자는
(a) AB 블록 공중합체; 및
(b) 액체 매질
로부터 유래된 코팅 시스템으로부터 제조될 수 있되, AB 블록 공중합체는
(i) 소수성[또는 실질적으로 소수성] 블록 A; 및
(ii) 액체 매질에 대한 친화도 또는 액체 매질 중 용해 파라미터가 블록 A와 상이한 소수성[또는 실질적으로 소수성] 또는 친수성 블록 B(여기서, 두 블록 사이의 이런 차이가 미셀의 형성을 야기함)
를 포함한다.
블록 A와 블록 B 사이의 중요한 차이는 두 블록이 액체에 대한 친화도 또는 액체 중의 용해도가 상이하다는 것이며, 블록 A 및 블록 B가 충분하게 화학적으로 상이하여[예를 들어, 상이한 치환 패턴 때문에] 액체에 대한 친화도 또는 액체 중 용해도가 상이하다면, 사실 블록 A 및 블록 B는 심지어 동일한 화학적 유형에 속할 수도 있다.
액체 매질은
(i) 물; 또는
(ii) 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물; 또는
(iii) 물이 없는[또는 실질적으로 없는] 유기 용매; 또는
(iv) 유기 용매 및 물
을 포함한다.
용어 “유기 용매”는 유기 극성 또는 비극성 용매(예를 들어, 오일)를 의미한다. 액체 매질은 추가로 선택적으로 하나 이상의 첨가제(예를 들어, pH 조절제, 계면활성제 및 습윤제로부터 선택됨)를 포함한다.
그러므로, 본 발명은 액체 매질 중에서 미셀이 형성되도록 액체 매질에 대한 친화도가 상이한 2종의 블록(A 및 B)을 포함하는 AB 블록 공중합체를 필요로 한다.
미셀이 액체 매질 중에서 형성되지만, 임의의 궁극적인 코팅 입자가 액체 조성물뿐만 아니라 대안적으로 건조, 고체 조성물에 존재할 수 있으며[예를 들어, 증발 단계 또는 건조 단계에 기인함], 일 양태에서 본 발명은 본 명세서에 기술된 다수의 코팅된 결정질 입자를 포함하는 조성물을 제공하고, 일 양태에서 조성물은 고체 조성물이며, 대안적인 양태에서 조성물은 액체 중에 분산된 입자를 포함한다[액체는 물을 포함할 수 있거나 또는 비수성일 수 있음].
바람직한 AB 블록 공중합체는:
(i) 아크릴레이트 또는 알킬아크릴레이트(바람직하게는 아크릴레이트 또는 C1-4 알킬아크릴레이트, 더 바람직하게는 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트) 단량체의 동종중합체; 아크릴레이트 또는 알킬아크릴레이트(바람직하게는 아크릴레이트 또는 C1-4 알킬아크릴레이트, 더 바람직하게는 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트) 단량체로부터 선택된 2종 또는 3종의 상이한 단량체를 포함하는 공중합체; 스티렌 유도체 단량체의 동종중합체; 스티렌 유도체 단량체로부터 선택된 2종의 상이한 단량체를 포함하는 공중합체; 알켄 또는 디엔 단량체의 동종중합체; 알켄 및 디엔 단량체로부터 선택된 2종의 상이한 단량체를 포함하는 공중합체; 헤테로사이클릭 단량체의 동종중합체; 헤테로사이클릭 단량체로부터 선택된 2종의 상이한 단량체를 포함하는 공중합체; 및 아크릴레이트 단량체, 알킬아크릴레이트(바람직하게는 C1-4 알킬아크릴레이트, 더 바람직하게는 메타크릴레이트) 단량체, 스티렌 유도체 단량체, 알켄 단량체, 디엔 단량체 및 헤테로사이클릭 단량체로부터 선택된 단량체를 포함하는 랜덤, 교호(alternating), 구배 또는 블록 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체를 포함하는, 제1 소수성 블록 A; 및
(ii) 액체 매질에 대해 블록 A와 친화도가 상이한 제2 소수성 블록 B 또는 친수성 블록 B(이때 AB 공중합체는 분산되어, 미셀이 형성됨)
를 포함한다.
본 발명의 논의를 통하여, 알킬 및 알킬렌기 및 모이어티에 대한 언급은 직쇄와 분지쇄 형태 둘 다에 관한 것이다.
바람직하게, 임의의 아크릴레이트 또는 알킬아크릴레이트 단량체는 독립적으로 화학식 A'를 가지며,
[화학식 A']
Figure pct00001
상기 식에서, R은 H 또는 C1 내지 C4 알킬쇄이고; Z는 O, 인 유도체[바람직하게는 PH3] 또는 질소 유도체[바람직하게는 NH]이며; R'은 C1 내지 C18 알킬; 1개 내지 18개의 탄소 원자(바람직하게는 2개 내지 18개의 탄소 원자)를 포함하는 알킬 아미노 알킬렌; 1개 내지 18개의 탄소 원자(바람직하게는 2개 내지 18개의 탄소 원자)를 포함하는 알콕시알킬렌; C1 내지 C18 디하이드록시알킬; C1 내지 C18 실릴알킬; C1 내지 C18 에폭시 알킬; 포스포릴; 포스포릴 C1 내지 C18 알킬; 비닐 포스포네이트 또는 인산 단량체; 및 적어도 하나의 가교가능한 작용기 또는 하나의 UV 또는 열 반응성 유닛을 갖는 메타크릴레이트를 포함하는 군으로부터 선택되되; 각각의 알킬 또는 알킬렌 기는 독립적으로 플루오르화되거나 또는 비플루오르화된다.
바람직하게, 임의의 스티렌 유도체 단량체는 독립적으로 화학식 B'를 가지며,
[화학식 B']
Figure pct00002
상기 식에서, R은 H 또는 C1 내지 C4 알킬기이고; R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 C1 내지 C8 알킬기 또는 할로겐 원자[바람직하게는 염소 또는 불소]이다.
바람직하게, 임의의 알켄 또는 디엔 단량체는 독립적으로 화학식 Ca 또는 화학식 Cb를 가지며,
[화학식 Ca]
Figure pct00003
[화학식 Cb]
Figure pct00004
상기 식에서 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 및 C1 내지 C4 알킬로부터 선택된다(바람직하게 R1, R3 및 R4는 각각 H이고; R2는 H 또는 C1 내지 C4 알킬임).
바람직하게, 임의의 헤테로사이클릭 단량체는 독립적으로 화학식 Da, 화학식 Db, 화학식 Dc 또는 화학식 Dd를 가지며,
[화학식 Da]
Figure pct00005
[화학식 Db]
Figure pct00006
[화학식 Dc]
Figure pct00007
[화학식 Dd]
Figure pct00008
상기 식에서, n은 1 내지 7이고, m은 0 내지 5이며, p는 1 내지 7이고; R은 H이거나 또는 C1 내지 C8 알킬기이고; X는 O, N 또는 S이다.
블록 공중합체 AB의 각각의 블록에서 단량체의 비는 (소수성) 블록 A 및 (소수성 또는 친수성) 블록 B 작용제의 중량 분획이 미셀과 같이 조직화된 응집물의 형성을 야기하는 것이다. 블록 공중합체 AB를 포함하는 단량체의 수는 바람직하게 A의 5개 내지 250개 유닛, 더 바람직하게는 A의 10개 내지 200개 유닛, 그리고 가장 바람직하게는 A의 15개 내지 150개 유닛이고, 비슷하게, 바람직하게는 B의 5개 내지 250개 유닛, 더 바람직하게는 B의 10개 내지 200개 유닛, 그리고 가장 바람직하게는 B의 15개 내지 150개 유닛이다.
화학식 A'의 적합한 알킬아크릴 또는 아크릴레이트 단량체는 Z가 O이며; R'은 C1 내지 C18 알킬기(더 바람직하게는 C1 내지 C8 알킬기)일 때이고; 화학식 A'의 다른 적합한 단량체는 화학식 1에 의해 제공되며,
[화학식 1]
Figure pct00009
상기 식에서, n은 1 내지 17, 더 바람직하게는 1 내지 8이다.
화학식 A'의 적합한 플루오르화된 알킬아크릴 또는 아크릴레이트 단량체는 Z가 O이며; R'은 플루오르화된 알킬기일 때이고; 화학식 A'의 다른 적합한 단량체는 화학식 2에 의해 제공되며,
[화학식 2]
Figure pct00010
상기 식에서, n은 1 내지 6이고, 사슬은 선형 또는 비선형이며, 더 바람직하게는 1 또는 2이고; m은 0 내지 7이며, 사슬은 선형 또는 비선형이고, x는 0 내지 2이며 y는 3-x이다.
화학식 A'에 대한 적합한 알킬아크릴 또는 아크릴레이트 단량체는 Z가 O이며; R'은 최대 18개까지의 탄소 원자를 포함하는 알킬 아미노 알킬기일 때이다. 화학식 A'의 다른 적합한 단량체는 화학식 3에 의해 제공되며,
[화학식 3]
Figure pct00011
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1 내지 C6 알킬기; 페닐; 벤질 또는 사이클로헥실이고; n은 1 내지 17이며; 더 바람직하게 R1 및 R2는 각각 메틸이고, n은 1 내지 5이다.
화학식 A'에 대한 적합한 알킬아크릴 또는 아크릴레이트 단량체는 Z가 O이며; R'은 최대 18개까지의 탄소 원자를 포함하는 하이드록시알킬일 때이다. 화학식 A'의 다른 적합한 단량체는 화학식 4a 또는 화학식 4b에 의해 제공되며,
[화학식 4a]
Figure pct00012
[화학식 4b]
Figure pct00013
상기 식에서, n은 1 내지 18이고, 사슬은 선형 또는 비선형(더 바람직하게는 n은 1 내지 4임)이며, x 및 y는 각각 0 내지 16, 더 바람직하게는 0 내지 6이다. 적합하게는, 화학식 4b에 대해 x = 0 내지 16이고; y = 0 내지 16이며; x + y ≤ 16이다.
화학식 A'에 대한 적합한 알킬아크릴 또는 아크릴레이트 단량체는 Z가 O이고; R'이 디하이드록시알킬기를 포함할 때이다. 화학식 A'의 다른 적합한 단량체는 5a 또는 화학식 5b에 의해 제공되며,
[화학식 5a]
Figure pct00014
[화학식 5b]
Figure pct00015
상기 식에서, x 및 y는 각각 화학식 5a에서 0 내지 17이거나 화학식 5b에서 0 내지 16이고; 더 바람직하게 x 및 y는 각각 화학식 5a에서 0 내지 7 또는 화학식 5b에서 0 내지 6이다(그리고 사슬은 선형 또는 비선형일 수 있음). 적합하게, 화학식 5a에 대해 x = 0 내지 17이고; y = 0 내지 17이며; x + y ≤ 17이다. 적합하게는, 화학식 5b에 대해 x = 0 내지 16이고; y = 0 내지 16이며; x + y ≤ 16이다.
화학식 A'에 대해 적합한 알킬아크릴 또는 아크릴레이트 단량체는 Z가 O이고; R'이 C1 내지 C17 실릴알킬기일 때이다. 화학식 A'의 다른 적합한 단량체는 화학식 6a 또는 화학식 6b에 의해 제공되며,
[화학식 6a]
Figure pct00016
[화학식 6b]
Figure pct00017
상기 식에서, R1은 H 또는 C1 내지 C4 알킬이고, x 및 y는 각각 0 내지 16, 바람직하게는, 1 내지 6이다. 적합하게는, 화학식 6b에 대해 x = 0 내지 16이고; y = 0 내지 16이며; x + y ≤ 16이다.
화학식 A'에 대해 적합한 알킬아크릴 또는 아크릴레이트 단량체는 Z가 O이고; R'이 에폭시 알킬기일 때이다. 화학식 A'의 다른 적합한 단량체는 화학식 7a 또는 화학식 7b에 의해 제공되며,
[화학식 7a]
Figure pct00018
[화학식 7b]
Figure pct00019
상기 식에서, x 및 y는 각각 0 내지 16이고, 바람직하게는 0 내지 6이다. 적합하게는, 화학식 7b에 대해 x = 0 내지 16이고; y = 0 내지 16이며; x + y ≤ 16이다.
화학식 A'의 적합한 단량체는 Z가 O이고; R'이 포스포릴 또는 포스포릴 알킬기일 때이다. 화학식 A'의 다른 적합한 단량체는 화학식 8a 또는 화학식 8b에 의해 제공되며,
[화학식 8a]
Figure pct00020
[화학식 8b]
Figure pct00021
상기 식에서, 각각의 R1은 독립적으로 H 또는 C1 내지 C6 알킬, 바람직하게는, H 또는 메틸이다.
화학식 B'의 적합한 단량체는 스티렌, α-메틸스티렌, 2-메틸스티렌, 4-메틸스티렌, 2,4-디메틸스티렌, 2,4,6-트리메틸스티렌, 4-이소프로필스티렌, 2-플루오로스티렌, 3-플루오로스티렌, 4-플루오로스티렌, 2,6-디플루오로스티렌, 2,3,4,5,6-펜타플루오로스티렌, 2-클로로스티렌, 3-클로로스티렌, 4-클로로스티렌 및 2,6-디클로로스티렌 및 기타 다른 비닐 치환된 방향족으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 Ca 또는 화학식 Cb의 적합한 단량체는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 부타디엔 및 이소프렌으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 Da 또는 화학식 Db 또는 화학식 Dc 또는 화학식 Dd의 적합한 단량체는 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 부틸렌 옥사이드 및 카프로락톤 유형 단량체(예컨대, ε-카프로락톤 또는 γ-부티로락톤, 락티드, 옥시란-2-온, 1,3-디옥솔란 및 카프로락탐)로부터 독립적으로 선택된다.
블록 B가 소수성일 때, 이는 상기 정의된 단량체로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 단량체를 포함할 수 있다. 블록 B는 블록 A에 대한 액체 매질에 대해 친화도가 상이하도록 선택된다. 블록 A 및 B는 서로 상이하다면, 블록 A에 대해 개괄된 구조는 블록 B에 대해 적용될 수 있다.
블록 B가 친수성일 때, 다수의 화학물질이 친수성 성분 B에 대해 사용될 수 있고, 이들 모두는 수용성일 것을 필요로 하며, 예는
비닐 알코올, N-비닐피롤리돈, N-비닐 락탐, 아크릴아미드, 아미드, 스티렌설폰산, 비닐부티랄 및 N-비닐피롤리돈의 조합물, 메타크릴산, 아크릴산, 비닐메틸 에테르, 비닐 피리딜륨 할로겐화물, 멜라민, 말레산 무수물/메틸 비닐 에테르, 비닐피리딘, 에틸렌옥사이드, 에틸렌옥사이드 에틸렌 이민, 글리콜, 비닐 아세테이트, 비닐 아세테이트/크로톤산, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시메틸 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 니트레이트, 하이드록시알킬 (알킬)아크릴레이트, 예컨대 하이드록시에틸 (메트)아크릴레이트, 하이드록시프로필 (메트)아크릴레이트, 알킬아미노알킬 (알킬)아크릴레이트, 2-(디메틸 아미노) 에틸 메타크릴레이트, 2-(디에틸 아미노) 에틸 메타크릴레이트, 2-(디이소프로필 아미노) 에틸 메타크릴레이트, 2-(N-모르폴리노)에틸 메타크릴레이트, 또는 이의 유도체, 에틸렌 글리콜 (메트)아크릴레이트(예를 들어, 트리에틸렌 글리콜 (메트)아크릴레이트) 및 (메트)아크릴아미드), N-알킬 (메트) 아크릴아미드(예를 들어, N-메틸 (메트)아크릴아미드 및 N-헥실 (메트)아크릴아미드), N,N-디알킬 (메트)아크릴아미드(예를 들어, N,N-디메틸 (메트)아크릴아미드 및 폴리-N,N-디프로필 (메트)아크릴아미드), N-하이드록시알킬(메트)아크릴아미드 중합체, 예컨대 폴리-N-메틸올 (메트)아크릴아미드 및 폴리-N-하이드록시 에틸 (메트)아크릴아미드, 및 N,N-디하이드록시알킬(메트)아크릴아미드 중합체, 예컨대 폴리-N,N-디하이드록시에틸 (메트)아크릴아미드, 에테르 폴리올, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 및 폴리(비닐 에테르), 알킬비닐 설폰, 알킬비닐설폰-아크릴레이트, 현수된 인 기, 예컨대 비닐포스포네이트, 비닐 포스폰산, 비닐포스핀 옥사이드를 가지는 (알킬)아크릴레이트 및 에스테르 작용기 -COOR(예컨대 R은 CxH2xPO3R2이되, x는 2 내지 10이고, 가장 바람직하게 x는 2이며, R은 수소 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자, 바람직하게는 메틸을 갖는 알킬기임)을 가지는 임의의 (알킬)아크릴레이트; 및 이의 관련된 화합물 또는 조합물로부터 유래된 친수성 유기 단량체, 올리고머, 예비중합체 또는 공중합체
를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따라, AB 블록 공중합체를 포함하는 중합체는 단량체를 포함하며, 블록 공중합체 AB의 각각의 중합체를 포함하는 단량체의 비는 (소수성) 블록 A 대 (소수성 또는 친수성) 블록 B의 중량비가 조직화된 응집물의 형성을 야기하는 것이다. 추가로, (소수성) 블록 A 및 (소수성 또는 친수성) 블록 B의 중량 분획은 미셀의 형성을 야기한다. 본 발명에 사용되는 특정 공중합체는 용액 중에서 복잡하고 거대한 미셀을 형성하는 것으로 발견되었다.
상기 언급한 바와 같이 AB 블록 공중합체는 소수성(“물을 싫어함”) 블록 A 및 제2 친수성(“물을 좋아함”) 블록 B를 포함할 수 있거나, 또는 2가지의 소수성 블록 A 및 B는 동일한 액체 매질 중에서 가용성 파라미터가 상이한 것에 의해 구별될 수 있다. 공중합체 특성의 변화는 단량체 유형(상이한 이용가능한 화학 성질), 공중합체의 분자량(2가지 성분 블록 크기의 고정된 비에서) 및 구성성분 블록의 분자량의 비(공중합체에 대해 고정된 전체 분자량에서)를 변화시킴으로써 얻어질 수 있다.
중요하게는, 액체 매질 중에서 미셀(즉, 블록 공중합체의 분자에 의해 형성된 응집물)을 형성하기 위해, 불용성(또는 액체 매질 중에서 가용성이 불량) 블록은 분자의 응집물 형성을 추진한다. 응집물의 구조는 공중합체 농도 및 공중합체 분자의 정확한 특성에 따라 다르다. 개략적으로, 미셀은 예를 들어 두 부분, 즉 액체 매질 중에서 불용성 또는 덜 가용성인 공중합체 블록으로 구성된 하나의 코어(core) 및 액체 매질에 대해 친화도를 갖는 공중합체 블럭으로 구성된 하나의 코로나(corona)를 갖는 구형 응집물로서 보여질 수 있다. 기타 다른 미셀 구조가 가능하며, 이는 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명에서, 일단 AB 블록 공중합체가 소수성(“물을 싫어함”) 블록 A 및 제2 친수성(“물을 좋아함”) 블록 B를 포함하면, 이와 같은 AB 블록 공중합체 구조는 수성 액체 매질 중에서 또는 극성 용매 중에서 블록 B로 구성된 친수성 코로나를 가지는 미셀을 형성할 것이지만, 또한 지방족 오일과 같은 더 비극성인 용매 중에서 블록 A로 구성된 소수성 코로나를 가지는 역(reversed) 미셀도 형성할 것이다. 수성 액체 매질 중에서, 이와 같은 양친매성 공중합체는 사용된 농도에서 구체 응집물을 형성하도록 이용된다.
본 발명에서, 일단 AB 블록 공중합체가 동일한 액체 매질 중에서 용해도 파라미터가 상이한 것에 의해 구별되는 2가지 소수성 블럭 A 및 B를 포함한다면, 이와 같은 구조는 액체 매질 중에서 블록 A로 구성된 코로나를 가지고(선택된 액체 매질 또는 미셀 중에서 블록 B가 블록 A보다 덜 가용성임) 액체 매질 중에서 블록 B로 구성된 코로나를 가지는(선택된 액체 매질 중에서 블록 A는 블록 B보다 덜 가용성임) 미셀을 형성할 것이다.
미셀(미셀 응집물)의 화학 성질은 미셀이 매우 다양한 입자 표면 상에 자유롭게 흡착될 것이다. 또한, 조성물은 바람직하게 최대 치수[구체 미셀의 경우 직경]가 3nm 내지 500nm, 바람직하게는 3nm 내지 300nm인 미셀을 형성할 수 있다. 블록 공중합체 미셀 구조는 가장 바람직하게 최대 치수[구체 미셀의 경우 직경]가 10nm 내지 100nm이다.
바람직한 예에서, 조성물에 사용되는 중합체는 제어된 리빙 라디칼(living radical) 중합 반응에 의해 제조된다. 바람직하게, 블록 공중합체는 좁은 분자량 분포 공중합체를 얻기 위해 제어된 리빙 라디칼 중합에 의해 제조된다. 적합한 합성 경로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 가역적 첨가 - 단편 사슬 전달(Reversible Addition-Fragmentation chain Transfer: RAFT), 그룹 전달 중합(Group Transfer Polymerisation: GTP) 및 원자적 전달 라디칼 중합(Atomic Transfer Radical Polymerisation: ATRP), 전자 전달에 의해 재생된 활성화(Activated Regenerated by Electron Transfer: ARGET), 니트록사이드 매개 중합(Nitroxide-Mediated Polymerization: NMP), 고리 열림 중합 및 중합의 이온화 유형 및 적절하다면 기법들의 조합을 포함한다.
추가 양태에서, 미셀은 가교되어 기재 상에서 더 견고한 코팅을 생성할 수 있다. 본 발명에서, 가교는 AB 디블록 공중합체의 사슬 사이의 물리적 및/또는 화학적 상호작용으로서 설명될 수 있다. 가교는 미셀의 코어에서, 미셀의 코로나에서 및/또는 두 연속적 미셀의 코로나 사이에서 일어날 수 있으며, 가교는 가역적일 수도 있고, 가역적이지 않을 수도 있다.
화학적 가교는 가교제 또는 가교 시약으로 불리는 분자의 사용을 필요로 한다. 3가지의 바람직한 화학적 가교 전략은, (1) 예를 들어 축합 또는 첨가 반응을 통한 다작용성 유기 화합물과 가교(예컨대, 카복실산과 아민; 카복실산과 하이드록실; 및 하이드록실과 이소시아네이트); (2) 고리 열림 반응(예컨대, 에폭시기와 아민); 및 (3) 비닐 또는 유사한 화학적 작용기의 라디칼 개시된 가교(예컨대, 디비닐 벤젠 및/또는 디메타크릴레이트의 가교)이며; 이는 AB 디블록 공중합체에 도입될 수 있다.
다작용성 유기 화합물은 가교를 형성하기 위해 본 발명에 사용된 AB 디블록 공중합체에 대해 기술된 작용기와 반응할 수 있는 2가지 이상의 작용기를 포함하는 유기 화합물로서 정의된다. 유기 화합물의 작용기는 아민, 하이드록실, 카보닐, 예컨대 케톤 또는 알데히드, 카복실, 예컨대 카복실산, 이소시아네이트 및 설프하이드릴을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 AB 디블록 공중합체에 대해 본 명세서에 기술된 작용기와 반응할 수 있는 임의의 것일 수 있다.
비닐기는 AB 디블록 공중합체에 대해 본 발명에 기술된 작용기와 반응할 수 있는 작용기를 또한 포함하는 비닐 화합물을 사용함으로써 AB 디블록 공중합체에 도입될 수 있다. 이와 같은 화학물질의 예는, 아미노 알킬 메타크릴레이트와 같은 아민 작용기화된 비닐 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 비닐 화학물질의 도입 후, 가교는 열 또는 UV 경화를 통해 라디컬 개시에 의해 수행된다.
화학적 공유 가교는 기계적으로 그리고 열적으로 안정적이어서, 일단 형성되면 파괴되기 어려운 반면, 물리적 가교는 가역적이고, 물리적 가교 공정은 가교제의 사용이 필요할 수 있거나 또는 필요하지 않을 수도 있다. AB 디블록 공중합체만에 위치된 작용기 사이의 또는 AB 디블록 공중합체에 위치되는 작용기와 다작용성 가교제에 위치되는 작용기 사이의 물리적 상호작용의 형성이 있을 때, 물리적 가교가 일어난다. 기술은 탈수소열 처리, 플라즈마 처리, 수소 결합, 이온 상호작용 및 냉동 해동을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
가교(물리적 및/또는 화학적)는 수계 시스템 또는 극성 시스템을 포함하는 다수의 이점을 초래할 수 있는데, 이는 미셀의 친수성(또는 소수성) 코로나를 더 소수성으로 만든다(그리고 비극성 시스템에서 대응되는 변화를 일으킴). 이는 가교된 미셀로 코팅된 활성물질의 방출 속도를 제어하기 위한 기회를 제공한다.
본 발명에서, 블록 공중합체는 표적 표면에 흡착하는 적어도 하나의 블록을 포함한다. 조성물은 접착 프로모터(adhesion promoter: AP)를 추가로 포함할 수 있다. AP는 일반적으로 결정체(결정질 입자)의 포텐셜(전하)에 대한 반대의 포텐셜(전하)의 고분자전해질로 이루어질 것이며, 이 경우에 블록 공중합체 미셀은 AP 변형된 표면을 코팅한다. 이는 결정체에 대해 유사한 포텐셜(전하)의 공중합체 미셀이 결정체에 침착되게 한다(결정체-AP-블록 공중합체 배열을 통함).
또한 본 발명에 따라 사용된 조성물에서, 액체 매질은 물, 물과 유기 용매, 유기 용매 또는 용매의 혼합물, 또는 물이 없는 유기 용매를 포함할 수 있는데, 블록 공중합체는 바람직하게는 액체 매질 중에 완전히 용해된다. 특히 역 미셀화를 배타적으로 조장하지 않도록, 사용된 액체 매질은 2가지 용매, 즉 블록 공중합체에 대해 양호한 1가지의 용매 및 용액으로부터 블록 공중합체를 분리시키고 미셀의 형성을 야기할 제2의 덜 효과적인 용매로 이루어질 것이다. 이러한 제2 용매는 일반적으로 비극성 용매로서 분류된다.
C1-6 알코올(바람직하게는, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, tert-부탄올 또는 sec-부탄올), 알킬케톤, 아릴알킬케톤, 케토알코올, 사이클릭 케톤, 헤테로사이클릭 케톤, 에테르(예컨대, 테트라하이드로푸란), 사이클릭 에테르(바람직하게는 에틸렌 글리콜 또는 글리콜 에테르), 에스테르(바람직하게는 에틸 아세테이트), 아미드(바람직하게는 디메틸포름아미드) 및 설폭사이드(바람직하게는 디메틸설폭사이드) 및 이의 조합물로부터 선택될 수 있는 수혼화성 유기 용매와 같은 극성 용매가 일반적으로 바람직하다. 수혼화성은 아니지만, 기타 다른 강력한 용매는 방향족 용매, 예컨대 톨루엔, 자일렌 및 Solvesso 100, Solvesso 150과 같은 상업적 제품에서 용매로서 일상적으로 사용되는 고차의 동족체 및 유사체이다. 알킬 나프탈렌과 같은 더 방향족성 용매, 예를 들어 Solvesso 200 및 Solvesso 200ND는 오일 매질에서 미셀(정상 또는 반대)을 형성하기 위해 사용될 수 있는 유용성 공중합체에 대한 강력한 용매로서 사용될 수 있다. 농약 제형에 통상적으로 사용되는 임의의 용매는 본 발명에서의 사용에 적합할 수 있다(예를 들어, 사이클로헥사논, 알킬사이클로헥사논, NMP, N-옥틸피롤리돈 및 C8-C10 지방산 아미드).
극성 용매와 반대인 바람직한 비극성 용매는 알칸, 바람직하게는 펜탄 및 헥산; 할로겐화된 용매, 바람직하게는 디클로로메탄; 클로로포름, 클로로벤젠 및 플루오로알칸; 및 방향족 용매 및 이의 조합물로부터 선택될 수 있지만, 이로 제한되지 않는다. 적합한 비극성 용매는 또한 일반적으로 오일, 예컨대 고분자량 알칸, 예를 들어 파라핀 오일; 예컨대 Isopar V 및 Exxsol D14; 영양 오일, 예컨대 올리브 오일, 대두 오일 및 피마자 오일 및 이의 조합물과 같은 오일로서 분류된 것으로부터 선택될 수 있다. 통상적인 에스테르 용매가 또한 적합하다.
본 발명의 조성물이 액체를 포함할 때, 블록 공중합체 대 액체 매질의 중량 비는 바람직하게 1:100,000 내지 1:1, 더 바람직하게는 1:10,000 내지 1:2, 특히 1:5,000 내지 1:5, 그리고 가장 바람직하게는 1:5,000 내지 1:10이다.
또한 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게 예를 들어 분산제, 향수, 살생물제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 에멀젼화제, 착색제, 염료, 안료, UV 흡수제, 라디칼 스캐빈저, 항산화제, 항부식제, 형광 발광제, 형광제, 표백제, 표백활성화제, 표백 촉매, 비활성화된 효소, 효소 안정화 시스템, 킬레이트제, 코팅 보조제, 금속 촉매, 산화금속 촉매, 유기금속 촉매, 필름형성 프로모터, 경화제, 연결 가속화제, 유동제, 균염제(levelling agent), 소포제, 윤활제, 매트(matte) 입자, 유동성 개질제, 증점제, 전도성 또는 비전도성 산화금속 입자, 자기 입자, 정전기 방지제, pH 조절제, 보존제, 농약(예를 들어, 제초제, 살곤충제 및 살진균제), 방오제, 살조제, 살세균제, 살균제, 소독제, 생물학적 효과제, 비타민, 약물 및 치료제 및 이의 조합으로부터 선택된 추가적인 성분 또는 보조제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명자들은 이제 이들 미셀 구조가 유기 결정체와 같은 작은 미립자 재료를 코팅하기 위해 편리하게 사용될 수 있다는 것을 발견하였다. 따라서, 추가 양태에서, 본 발명은 입자가 유기 결정질 입자인 경우 코팅된 입자를 제공한다. 이들 적용의 화학 성질은 이에 의해 본 명세서에 포함된다. 게다가, 기법은 사용하기 용이하며, 모든 표면에 걸쳐 높은 코팅 중량이 적용될 수 있게 한다(존재한다면, 결정체의 모서리 및 가장자리를 포함). 본 발명에서 사용되는 미셀 구조는 1회 통과 처리에서 통상적으로 최대 50nm까지의 코팅 두께(임의의 기타 다른 공지된 기법보다 매우 훨씬 더 높음)를 생성할 수 있는 반면, 코팅된 입자의 완전한 안정성 및 비응집화를 유지한다. 다중 코팅은 훨씬 더 높은 코팅 중량 및 두께를 생성한다.
본 발명에 사용되는 블록 공중합체는 통상적으로 크기가 3nm 내지 500nm, 적합하게는 3nm 내지 300nm의 미셀 응집물을 형성한다. 응집 수는 미셀이 형성되는 조건 하에서 절대적인 화학 성질, 전하, 분자량 및 용액 조건의 관점에서 블록 공중합체의 화학 성질에 의해 제어된다. 이와 같은 블록 공중합체 미셀에 대한 통상적인 응집수는 대략 100개의 분자를 가질 수 있다. 그러므로 적합하게 미셀은 각각이 10개 내지 1000개의 분자를 포함하는 미셀 응집물로서 존재한다. 본 발명에 사용되는 블록 공중합체의 통상적인 분자량은 3000달톤 내지 100000달톤이지만, 화학 성질 내에서 구체화된다.
블록 공중합체 미셀은 담체 액체 내 입자의 분산물에 첨가되고, 평형화시키는 것에 의해 단순히 사용될 수 있다. (활성 물질이 코팅되는 경우) 코팅의 확인은 SEM 관찰 및 전체 활성 물질 함량을 위한 샘플의 분석에 의한 정량적 데이터에 의해 얻어질 수 있다. 미셀 형성을 유도하기 위한 기타 다른 기술(예컨대, pH 이동, 온도, 용매 교환 및 희석)은 모두 적합하게 사용될 수 있다. 대안적인 공정으로서, 용매를 제거하거나 또는 화학적 변화를 유도하기 위한 건조 기법, 예컨대 건조 공정에서 암모니아의 손실이 사용될 수 있다.
입자를 코팅하기 위해, 공정은 담체 액체 내 입자의 분산물에 블록 공중합체 미셀(또는 블록 공중합체 미셀이 형성되는 것을 유도함)을 첨가함으로써 간단히 달성될 수 있다. 그러므로 추가 양태에서, 본 발명은 (a) 공중합체의 미셀을 형성하는 단계; 및 (b) 미셀을 결정질 입자와 혼합하는 단계를 포함하는 본 명세서에 기술된 입자를 제조하기 위한 공정을 제공한다.
추가 실시형태로서, 본 발명자들은 입자 분산물이 공중합체 미셀이 아닌 접착 프로모터로 사전처리된다면, 블록 공중합체 미셀의 개선된 침착이 달성된다는 것을 발견하였다.
일 실시형태에서, 접착 프로모터는 폴리(디알릴디메틸암모늄 클로라이드)(PDADMAC), 폴리(스티렌 설폰산나트륨)(PNaSS), 폴리(메타크릴산 나트륨 염), 폴리(아크릴산 나트륨 염), 폴리(비닐피리디늄 염) 및 폴리(알킬암모늄염)으로부터 선택되지만, 이로 제한되지 않는 동종중합체인 고분자전해질이다. 추가 실시형태에서, 접착 프로모터는 그 자체의 능력에 의한 블록 공중합체 미셀일 수 있으므로, 반대로 하전된 미셀의 이중 코팅이 달성된다. 또한 추가 실시형태에서, 순차적 처리에 의해 상당한 다중 층의 미셀을 구성할 수 있다. 단순한 pH 전환에 의해 동일 공중합체의 몇몇 층이 침착되도록 유도될 수 있는 양쪽성 특성을 가지는 양친매성 블록 공중합체를 고려할 수 있다. 입자 표면을 상당히 변형시키기 위해, 개별 입자의 미셀 코팅의 수는 커져야 한다. 보통 코팅 입자 당 미셀 수는 적어도 10배 더 클 것(보통 상당히 더 큼)이다.
본 발명의 특정 생성물은 블록 공중합체 미셀의 코팅재로 덮인 미립자 물질을 포함한다(독특하게, 가장자리 및 모서리뿐만 아니라 면을 포함). 본 발명의 중요한 양태는 가장자리 및 특히 결정체의 모서리와 같은 뾰족한 특징부에 대해 양호한 보급(및 보호)을 제공하는 능력이다. 그러므로, 본 발명에 따른 적합한 입자는 적어도 10개의 미셀에 의해 코팅된다. 더 바람직하게, 본 발명에 따른 입자는 미셀로 완전히 코팅된다.
본 발명에 따른 공중합체는 용액 중에서 복잡하고 거대한 미셀을 형성하는 것이 발견되었다.
(코어가 소수성 구조를 포함하고 코로나가 친수성 구조를 포함하는지 여부; 또는 친수성 코어 및 소수성 코로나를 포함하는 역[또한 '반대'로서 지칭됨] 미셀인지 여부의 관점에서) 미셀의 특성은 블록 공중합체의 화학 성질과 블록 공중합체가 제형화되는 용매 환경에 의해 지시된다. 일부 화학적 성질에서, 양친매성 특징은 2가지의 블록을 가지는 것에 의해 도입될 수 있는데, 하나의 블록은 제2 블록보다 상당히 더 소수성이며, 이는 블록에 차별적인 가용성을 유도함으로써, 미셀의 형성을 가능하게 하는 양친매성 구조를 유도한다. 중요하게, 액체 매질 중에서 미셀(즉, 양친매성 특징을 가지는 분자에 의해 형성된 응집물)을 형성하기 위해, 공중합체 중 하나의 블록은 분자의 응집물의 형성을 추진하는 액체 중에서 가용성이 불량하여야 한다. 응집물의 구조는 공중합체 농도 및 공중합체 분자의 정확한 특성뿐만 아니라 액체 환경의 특성(예를 들어, 액체 유형 및 온도)에 따라 다르다. 본 발명에서, 공중합체는 바람직하게 사용되는 농도에서 구체 응집물을 형성하는 공중합체가 이용되지만, 기타 다른 미셀 형상이 또한 본 발명과 함께 작용할 것이다.
미셀은 일반적으로 자체의 구조 내에서 2개의 정해진 영역, 즉 계면활성제의 모든 소수성 부분이 함께 배열되는 중심의 "코어" 및 계면활성제의 모든 친수성 부분이 배열되는 외부의 "코로나"로 구성된다. 보통의 미셀에서, 코어는 더 소수성인 영역이고, 코로나는 더 친수성인 영역이다. 역 미셀에서, 코어가 더 친수성인 영역이며, 코로나가 더 소수성인, 반대의 경우가 적용된다(이 문맥에서, 더 친수성인 영역은 반드시 수용성일 필요는 없으며, 단지 분자의 소수성 부분보다 이와 같은 미셀 구조로 상 분리를 유도하기 충분한 정도로 더 친수성임). 미셀 응집물에 대한 코로나의 화학 성질은 미셀이 매우 다양한 입자 표면으로 자유롭게 흡착되게 하는 것이다.
AB 블록 공중합체는 선형 블록 공중합체(디블록, 트리블록 또는 다중블록), 믹토암(miktoarm) 공중합체(성상형 공중합체), 래더형(H-형) 공중합체, 그래프트(graft) 및 빗살형(comb) (공)중합체로부터 선택된 임의의 형태를 적합하게 취할 수 있으며, 바람직하게는 선형 블록 공중합체이다.
각각의 공중합체 블록 내에서 성분 단량체의 분포는 동종, 랜덤, 구배, 교호, 블록, 그래프트 및 빗살형 (공)중합체의 형태, 즉 조직화된 응집물로서 액체 매질 중에서 공중합체의 분리를 일으키는 임의의 유형의 공중합체 구조로부터 선택된다.
블록 공중합체는 AB 블록, ABA 블록 및 ABC 블록을 포함하는 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라, 블록 공중합체는 표적 표면에 흡수되는 적어도 하나의 블록을 포함한다. 조성물은 접착 프로모터를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 조성물은 조성물에서 미셀 및 미셀 응집물 구조를 형성해야 하며, 바람직하게는 최대 치수[또는 구체 미셀에 대한 직경]가 3nm 내지 300nm이다. 블록 공중합체 미셀은 가장 바람직하게 최대 치수(또는 구체 미셀에 대한 직경)가 10nm 내지 100nm이다.
바람직한 실시형태에서, 조성물 중에 사용된 중합체는 제어된 리빙 라디칼 중합 반응에 의해 제조된다.
본 발명에 따라 사용된 조성물에서, 액체 매질은 물, 물과 유기 용매, 유기 용매 또는 용매의 혼합물 또는 물이 없는 유기 용매를 포함할 수 있는데, 블록 공중합체는 바람직하게 미셀 형성 전 액체 매질 중에 완전히 용해된다.
코팅되는 작은 물질의 예는 자체의 환경으로부터 보호될 필요가 있는 물체, 예를 들어 수성 제형 중에서 그 이외에 배합이 금기될 수 있는 수용성 유기 결정체 및 점성도의 증가 및 제형의 보관 수명의 감소를 야기하는 제형의 기타 다른 성분과 반응할 수 있는 입자이다.
유용한 제품은 농약, 세탁용 화학물질, 화장료, 식품 첨가제, 페인트 및 코팅 첨가제, 페인트용 살생물제, 약제 및 다양한 분야에서 유용성을 발견한 기타 다른 입자일 수 있다. 미셀 형성 중합체에 의해 생성된 신규 코팅은 다양한 방법으로 유용성을 발견한다. 코팅 입자는 이제 농업에서(예컨대, 곤충 표피, 잎 표면 또는 진균 병원균) 또는 약학에서(포유류 위를 통한 전달에 있어서 소화계에서 이후의 선택적이고 보호된 전달을 위한 제제의 보호 또는 특이적 표적 기관으로의 전달을 위함) 또는 세탁에서(세탁 사이클에 있어서 적절한 시점에 제제의 방출을 위함) 특이적 기질을 표적화하는 것에서와 같이 블록 공중합체의 선택에 의해 기질에의 접착을 위해 더 효과적으로 표적화될 수 있다. 게다가, 효과적으로 코팅된 입자는 시스템 상에 더 큰 콜로이드 안정성을 부여하며, 기타 다른 성분과 혼합될 때 더 크고, 개선된 안정성을 허용한다.
추가로 적합한 용도는, 이에 제한되는 것은 아니지만 지속 방출 및 제어 방출 용법, 예를 들어 약제학적 분야에서, 예를 들어 산 저항성 구조(위의 낮은 pH를 지나가는 경구 전달), 불안정적인 활성물질의 보호, 미셀층을 통한 위영차(pseudo-zero-order) 방출 및 오스트발트 숙성(Ostwald-ripening) 저항성 제형; 화장료; 향수, 예를 들어 지속 방출 또는 탑노트(top-note) 증발의 감속 및 아주 강한 냄새의 최소화; 세탁 동안 셀룰로스에 대한 친화도가 있고 직물 표면 상에 포획되는 입자; 예를 들어 산화를 방지하기 위해 광 안정화된 향기; 자가 치유 코팅, 예를 들어 손상을 회복하는 수지를 방출하도록 파열이 유도되는 입자; 감압 복사지; 신규한, 2배의 맛 및 질감의 식품, 예를 들어 입 안에서 용해하여 새로운 맛을 방출하는 입자; 압력 감지 접착제; 밀봉제; 영양소(예를 들어, 복합 분자의 생체이용가능성 및 비타민, 프로바이오틱스 및 기타 다른 식품 첨가제와 같은 민감성 분자의 보호의 증가); 감광성 또는 열적 민감성을 가지는 토너 잉크; 예를 들어 침투 특성의 변경을 위한 직물 코팅; 방오 코팅;예를 들어 스크래치 또는 마멸 저항을 개선시키기 위한 표면 보호 코팅; 및 건축 재료, 예를 들어 벽판 재료, 플라스터 보드 및 시멘트를 포함한다.
액체 세탁 제형에서 상이한 성분 사이의 화학적 배합 금기는 이들 제형에서 불안정성을 야기할 수 있는 것으로 잘 알려져 있다. 특히, 이에 제한되지 않지만 분말 세탁 제형에 널리 사용되는 테트라아세틸에틸렌디아민(TAED)과 같은 세탁 표백 활성제는 액체 세탁 세제와 배합이 금기된다. 표백 활성제, 전구체 및 촉매는 다수의 액체 제형에서 불안정적인 경향이 있으며, 액체 제형에서 계면활성제가 안정적이라고 해도, 이들은 표백제 또는 표백 활성 화학물질 또는 촉매 또는 이의 유도체와 반응할 수 있다. 1가지 해결책은 액체 세탁 세제에 별개의 용량으로서 고체 형태의 표백 활성제를 첨가하는 것이지만, 이는 소비자에게 불편하다. 본 발명은 안정적인 액체 세제가 제형화되게 할 수 있는 물 및 기타 다른 액체 세제 성분과의 상호작용으로부터 고체 표백 활성제를 보호하는 수단을 제공한다.
페인트 및 코팅 산업 그리고 특히 해양 적용은 살생물제 및 방오제의 지속방출에 대해 상업적 관심을 갖는다. 해양 용도를 위한 방오제로서 사용된 살생물제의 일 예는 DCOIT(4,5-디클로로-2-n-옥틸-3(2H)-이소티아졸론)이다. 이 활성제는 극도로 바람직한 해양수에서 용해도가 낮지만, 자일렌과 같은 페인트 제형에서 사용되는 용매 중에서 이는 극도로 가용성이다. 이는 제형 내에서 페인트 결합제와 반응할 가능성이 있다는 것을 의미하며, 페인트 점성도를 증가시킬 수 있거나 또는 페인트의 가소화를 유도할 수 있다. 해양 페인트 제조업자는 페인트의 깡통 내의 안정성을 개선시키는 한편, 해양 선박에 적용 후 활성 물질의 지속 방출을 포함하는 살생물제로부터 이익을 얻을 것이다. 본 발명은 페인트 제형 중 기타 다른 활성 성분으로부터 살생물제를 보호하는 수단을 제공하고, 해양수 중에서 지속 방출 수단을 제공한다.
포유류 신체 내에서 의도된 표적 부위에 활성 약제학적 성분(API)의 안전한 전달은 상업적으로 미충족된 요구와 과학적 연구 둘 다의 주요 영역이다. 다수의 경우에, 신체 내에서 잘못된 부위에 또는 잘못된 속도로 활성 물질의 원치않는 화학적 반응 또는 생물학적 사용을 방지하기 위해서, API는 자체의 환경과의 상호작용으로부터 보호될 필요가 있다. 이 문제에 대한 한 가지 해결책은 API를 정제로 제형화하고, 정제에 보호적 또는 장용 코팅을 첨가하는 것이다. 이는 비정제 제형에 대한 환자 선호 및 과다 복용의 잠재적 위험[장용 코팅이 실패하는 경우]을 포함하는 다수의 이유로 차선일 수 있다. 본 발명은 API의 개별적인 결정체가 코팅될 수 있게 하여 정제보다는 캡슐로 제형화될 수 있게 하고, 과다 복용의 위험을 감소시킬 수 있다[코팅은 정제에 대해 단지 1회 실패하는 것보다 개별적으로 코팅된 API 결정체에 대해 다수 회 실패할 필요가 있기 때문임].
이부프로펜 및 디클로페낙과 같은 비스테로이드성 항염증 약물(Non Steroidal Anti Inflammatory Drug: NSAID)은 투여가 제한되는데, 이는 더 높은 용량에서, 부작용, 예컨대 위 부식, 혈소판무력증, 혈소판감소증 및 체액 저류가 심각하게 될 수 있기 때문이다.
비타민 C는 또한 아스코르브산, 아스코르베이트 및 아스코르베이트 모노음이온(monoanion)으로서 알려져 있다. 이는 α-케토락톤의 엔올 형태이다. 비타민 C는 고환원력 때문에 수용성 항산화제로서 생리적으로 작용한다. 이는 일중항 산소 소거제(singlet oxygen quencher)로서 작용하며, 비타민 E를 재생시킬 수 있다. 비타민 C는 시간이 경과함에 따라 암, 심혈관 질병 및 백내장을 포함하는 퇴행성 질병을 일으킬 수 있는 자유 라디칼을 소거 또는 안정화시키는 능력 때문에 항산화제로 불린다.
아스코르브산의 특성은 용액 내에서 높은 반응성 및 따라서 낮은 안정성에 의해 손상되는데, 이는 식품 공정 동안 엄청난 손실을 야기할 수 있다. 산소의 존재 하에 또는 유리 라디칼 매개 산화적 공정에서 아스코르브산은 빠르게 분해될 수 있다. 공정은 아스코르베이트의 빠른 파괴를 일으키는 전이금속 이온, 특히 철 및 구리에 의해 강하게 촉진된다. 산화는 또한 중성 pH 이상에서 가속화된다. 효소, 예컨대 아스코르베이트 옥시다제 및 아스코르베이트 페록시다제의 존재에 기인하여 파괴가 일어날 수 있다.
식품 산업은 더 영양적으로 완전한 식품을 생산하기 위해 마이크로캡슐을 사용할 수 있다. 마이크로캡슐화된 영양소의 특성은 고영양 가치를 가지는 식품의 개발시에 식품 가공자에게 더 큰 유연성 및 제어를 허용할 것이다. 아스코르브산은 비타민 C의 식이 섭취를 강화하기 위한 비타민 보충물로서, 및 항산화제로서의 2가지의 상당히 상이한 목적을 위해 여러가지 유형의 식품 제품에 광범위하게 첨가되어, 식품 자체의 관능적적 품질 및 영양 품질을 보호한다.
본 발명은 아스코르브산 또는 기타 다른 식품 보충물의 개별적인 결정체가 식품 산업에서 적용을 위해 영양강화로서 코팅될 수 있게 한다. 코팅된 입자는 케이크 믹스, 푸딩, 젤라틴 디저트, 츄잉검, 우유 분말, 젤리, 애완동물 사료 또는 아침식사용 시리얼 내에, 요약하면 낮은 수분 활성을 가지는 제품 내에 건조 형태로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 적합하게 농약 제형일 수 있으며, 농약 제형은 농약 활성 성분(예컨대, 살진균제, 제초제, 살곤충제 또는 식물 성장 조절제)을 포함할 수 있거나 또는 농약[애주번트와 동일한 제형으로 또는 별개의 제형으로부터 적용됨]의 생물학적 성능을 향상시키기 위해 사용되는 애주번트를 포함할 수 있다. 조성물은 즉시 사용가능한(ready-to-use) 조성물이 또한 만들어질 수 있지만, 사용전 분무 탱크 내에서 희석되거나 또는 분산되는 농축물의 형태일 수 있다. 최종 희석물은 보통 물로 만들어지지만, 물 대신 또는 물에 추가하여, 예를 들어 액체 비료, 미량영양소, 생물학적 유기체, 오일 또는 용매와 함께 만들어질 수 있다. 조성물은 다수의 제형 유형으로부터 선택될 수 있는데, 이 중 다수는 문헌[Manual on Development and Use of FAO Specifications for Plant Protection Products, 5th Edition, 1999]에 공지되어 있다. 이들은 분제(DP), 수용제(SP), 입상 수용제(SG), 입상 수화제(WG), 수화제(WP), 입제(GR)(완효성 또는 속효성), 분산성 액제(DC), 액상 수화제(SC), 캡슐 현탁제(CS; 이 경우에, 입자는 마이크로캡슐임) 및 종자 처리 제형을 포함한다. 농약 제형은 해충을 방제하거나 또는 해충을 박멸하기 위해 사용될 수 있다[농업상 해충의 예는 원치않는 식물(잡초), 곤충 및 진균을 포함함].
추가 실시형태로서, 미셀은 화학적으로 상이한 코어 및 코로나를 포함한다. 이러한 차이는 추가 이점을 위해 이용될 수 있다. 미셀 코어는 코어의 화학 성질에서 용해되는(또는 적합한 용매에 의해 용해될 수 있는) 성분과 함께 선택적으로 부하될 수 있다. 예를 들어, 이와 같은 기법에 의한 광안정화제의 적용(미셀 코어 내로 광안정화제를 도입한 다음 결정체 표면 상으로 코팅함에 의함)은 광분해에 대해 민감한 화학 성질을 안정화시키는 능력을 개선시킬 것이다. 살충제의 결정질 입자의 토양 이동도는 결정 표면 상에 안정적인 중합체 미셀을 코팅시킴으로써(선택적으로 토양 이동도를 개선시킬 수 있는 첨가된 특이적 계면활성제와 조합하여) 유사하게 향상될 수 있다. 일부 상황에서, 농약은 너무 빠른 광분해 때문에 식물 독성 반응(예를 들어, 목화에서)을 유도할 수 있다. 광안정화제를 함유하는 중합체 미셀을 이용한 이러한 방식의 코팅 결정체는 분해 속도를 감소시킬 수 있었다.
그러므로, 다른 양태에서 본 발명은 미셀의 코어가 광보호제, 생물학적으로 활성인 화합물 또는 애주번트(예를 들어, 농약의 생물학적 성능을 개선시키거나 또는 제어하기 위한 애주번트)일 수 있는 화학물질을 함유하는 본 명세서에 기술된 바와 같은 결정질 입자를 제공한다.
또한, 코팅된 결정질 입자는 생물학적으로 활성인 화합물[예를 들어, 농약]일 수 있는 반면, 미셀 코어는 제2의 생물학적으로 활성인 화합물[예를 들어, 농약]이 부하될 수 있다. 대안적으로, 2가지 이상의 상이한 생물학적으로 활성인 화합물[예를 들어, 농약]은 미셀 코팅이 임의의 잠재적인 배합이 금기되는 문제[예를 들어, 물리적 또는 화학적 배합 금기]를 극복하는 방식으로 본 발명에 따른 코팅 입자로서 함께 혼합될 수 있다.
추가 양태에서, 기질 상에 이와 같은 블록 공중합체 미셀 시스템을 코팅하는 능력은 (용해되거나 또는 기타 다른 분산된 상태의 추가 활성물질의 선택과 함께) 제2의 활성물질의 결정 표면 상에 제1의 활성물질을 함유하는 중합체 미셀을 코팅함으로써 혼합된 생성물을 제조하는 명쾌한 절차를 제공한다. 또한, 이와 같은 코팅된 중합체 시스템은 그 다음에 공격에 대해 보호가 필요할 수 있는 적절한 표면(예컨대, 나무)에 또는 오래 지속되는 장벽이 요구될 수 있는 표면 상에 적용될 수 있었다(예컨대, 흰개미, 개미 또는 거미의 진입을 방지하거나 또는 민감한 상황에서 진균 성장을 방지하기 위함 - 예를 들어 벽판 재료 내/상의 살진균제).
또한, 비제한적 작물 보호 적용은 2가지 이상의 활성 성분의 적절한 이용가능성의 변경에 의한 길항 작용의 감소, 방출 가능성의 유발(pH, 빛, 물, 효소에 의해 유발될 수 있음), 및 방출 프로파일의 변경을 일으키는 입자 코팅을 포함한다. 이들 방출 속도 변경은 본 발명의 생성물에서뿐만 아니라 후속적으로 적용될 때(예를 들어 종자에 적용 - 코팅 기술에 의해 종자로부터의 방출이 유발됨(pH, 빛, 물 또는 효소에 의해 유발될 수 있음)) 가능할 수 있다. 코팅될 입자의 크기 범위는 매우 광대할 수 있다. 입자가 유기 결정체인 경우, 일부 사용 분야(예컨대, 약학)에서 재료를 보호하기 위한 사전 과립화 단계에서 500마이크론 초과의 기술적 재료가 또한 코팅되고 사용될 수 있지만) 크기 범위는 유용하게 10nm 내지 500마이크론, 바람직하게는 500nm 내지 100마이크론일 수 있다. 크기는 입자의 가장 큰 치수로 정의될 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가 양태에서, 입자의 가장 큰 치수는 10nm 내지 5mm이다. 결정체 크기가 작을 때, 입자를 코팅하기 위해 선택된 미셀 크기는 훨씬 더 작아야 한다. 입자가 과립(또는 분무 응집된 과립)인 경우, 크기는 약 50마이크론 내지 수 밀리미터로 다양할 수 있다.
이 기술의 사용은 그리세오풀빈, 트로글리타존, 펠로디핀 및 케토코나졸(각각은 수용성이 매우 낮으며 용해 속도가 느림)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 약제학적 활성물질과 같은 가용성이 낮은 입자를 친수성 중합체 시스템으로 코팅하도록 조정될 수 있다. 이는 상기 시스템이 더 큰 표면적 및 표면/계면 장력의 감소의 이점이 있기 때문에 용해 속도를 증가시키는 편리한 방법이다.
본 발명을 다음 실시예로 설명한다.
실시예 1: 중합체 및 블록 공중합체의 제조
1A. 소수성 블록 A 및 친수성 블록 B를 가지는 블록 공중합체의 제조.
본 실시예에 기술된 공중합체는 소수성 블록을 가진다. 이러한 블록은 하나 이상의 단량체, 예를 들어 스티렌 및 스티렌 유도체, 메타크릴레이트 및 유도체, 예를 들어 부틸 메타크릴레이트(BuMA), 트리플루오로 에틸 메타크릴레이트(TFEMA), 에틸 헥실 메타크릴레이트(EHMA), 메틸 메타크릴레이트(MMA) 및 프로필렌 옥사이드(PO)를 포함할 수 있다. 당업자는 본 실시에에 기술된 합성법이 여기에 열거된 단량체로 제한되지 않음을 인식할 것이다.
본 실시예에 기술된 중합체에 있어서, 친수성 블록은 메타크릴산(MAA) 또는 디메틸아미노 에틸 메타크릴레이트(DMA)로 구성되지만, 당업자는 친수성 블록을 생성하는 기타 다른 단량체가 또한 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 본 명세서에서 사용된 공중합체는 특허 출원 WO 제08071957호 및 WO 제10038046호에 기술된 프로토콜에 따라서 생성하였다. 블록 공중합체는 잘 정의된 동종중합체 및 블록 공중합체를 합성할 수 있는 제어된 리빙 중합(living polymerisation) 기술, 예를 들어 그룹 전달 중합(GTP), 원자적 전달 라디칼 중합(ATRP), 니트록사이드 매개 중합(NMP) 및 전자 전달에 의해 재생된 활성화(ARGET) 또는 전자 전달에 의해 재생된 활성화(AGET)에 의해 제조될 수 있다. 본 실시예에서, 특허 출원 WO 제08071957호 및 WO 제10038046호에 기술된 구조에 더하여, 새로운 공중합체 구조가 가역적 첨가 - 단편 사슬 전달(RAFT) 제제인 2-시아노이소프로필 디티오벤조에이트(CPDB)를 사용하는 RAFT 중합에 의해 생성되었다. 본 실시예는 RAFT 제제인 CPDB를 사용하여 블록 공중합체를 제조하지만, 당업자는 기타 다른 RAFT 제제가 사용될 수 있음을 인식할 것이다.
제어된 라디칼 중합에 더하여, 헤테로사이클릭 단량체, 예를 들어 프로필렌 옥사이드의 경우에, 개환 중합 기술이 사용될 수 있다. 새로 제조된 공중합체의 조성의 예는 표 1.2에 주어져 있다.
폴리(BuMA- 블록 -MAA 공중합체(P(BuMA- b -MAA))의 RAFT 합성
폴리[BuMAx-b-MAAy] 공중합체의 계열을 연쇄 이동제로서 CPDB, 개시제로서 아조비스이소부티로니트릴(AIBN), 그리고 용매로서 프로판-2-올(IPA)을 사용하는 RAFT 중합에 의해 제조하였다. 합성은 2단계 공정이었다. 우선, 소수성 블록(BuMA)을 합성한 다음, 친수성 블록(MAA)의 합성을 PBuMA 동종중합체로부터 개시하였다.
a) 소수성 블록 PBuMA의 합성.
BuMA(15g, 105mmol, 69당량), CPDB(0.37g, 1.51mmol, 1당량), AIBN(0.12g, 0.75mmol, 0.5당량), 및 IPA(용매, 6.33g, 105mmol)를 냉각 컬럼이 장착된 자석 교반기를 포함하는 2구 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 질소 버블링에 의해 탈기하고, 질소 분위기하에서 자동 온도 조절 장치로 제어된 유욕 중에서 90℃에서 가열하였다. 반응을 최소 2시간 30분(본 실시예에서는 2시간 45분) 동안 교반 하에 방치하였다. 미정제 혼합물의 샘플을 회수하고 크기 배제 크로마토그래피(SEC - 도 1d를 참조함), 및 1H NMR(CDCl3 - 도 1a을 참조함)로 분석하였다. 98.3%의 전환율이 CDCl3 중 1H NMR로 측정되었고, 따라서 생성된 생성물은 P(BuMA)x 동종중합체(여기서, x = 68임)이었다.
b) 소수성 블록으로부터 친수성 블록의 합성
제1 합성의 종결 30분 전에, MAA(7.78g, 90.4mmol, 59.9당량), AIBN(0.12g, 0.75mmol, 0.5당량) 및 IPA(용매, 36.2g, 603mmol)을 자석 교반기를 포함하는 다른 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 질소 버블링에 의해 탈기하였다.
제1 합성의 종결시(본 실시예에서는 2시간 45분), 자동 온도 조절 장치로 제어된 유욕을 제거하여 중합을 정지시켰다. 그 다음 제2 단량체를 포함하는 혼합물을 캐뉼라를 통하여 초기 2구 플라스크로 옮겼다. 이 플라스크를 다시 질소 분위기하에서 자동 온도 조절 장치로 제어된 유욕(냉각 컬럼이 장착됨) 중에서 85℃에서 가열하여 제2 공중합체 블록의 제조를 달성하였다. 최소 2시간 30분 후(본 실시예에서는 2시간 45분), 미정제 혼합물의 샘플을 회수하고 1H NMR(DMSO - 도 1c을 참조함) 및 SEC(도 1d)로 분석하였다. 93%의 전환율이 DMSO 중 1H NMR로 측정되었다. 생성된 생성물은 P(BuMAx-b-MAAy) 공중합체(여기서, x = 68이고 y = 55임)로서 결정되었다.
기타 다른 P(BuMAx-b-MAAy) 중합체는 x=59 및 y=54, 그리고 x=127 및 y=51로 제조되었다. 대응되는 P(BuMAx-b-MAAy) 공중합체의 일반 구조는 하기 화학식 1.2에 주어져 있다.
[화학식 1.2]
Figure pct00022
화학식 1.2: 합성된 P(BuMAx-b-MAAy)의 일반 구조
P(BuMAx-b-MAAy) 공중합체는 또한 NMP, ATRP, GTP 또는 간접적인 음이온 중합에 의해 제조될 수 있다. 특성화
크기 배제 크로마토그로피(SEC)는 수평균 몰질량(Mn)을 측정하고 따라서 RAFT 중합 동안 제2 블록의 첨가로 인한 몰질량의 증가를 입증하는데 사용하였다. SEC는 또한 중합체 및 공중합체의 다분산지수(PDI= Mw/Mn, 여기서 Mw는 중량평균 몰질량임)를 측정하는데 사용하였고, 낮은 PDI는 일반적인 미셀을 획득하는데 필요하다.
샘플을 SEC 장치에 주입하였다. (2 PL 겔 5 마이크론 혼합-c 컬럼)
분석은 하기 기술된 바와 같이 실행하였다.
- 용리액은 THF(용리 유속: 1mL/분, 실행 시간: 30분)로 구성되었다.
- 폴리(메틸 메타크릴레이트)에 기초한 검량선으로 계산(데이터 분석용)을 하였다.
- 메타크릴산 단위를 포함하는 중합체 샘플을 주입하기 전, THF 중에 중합체를 가용화시켜 분석을 실행하기 위하여, 메틸화 제제로서 트리메틸실릴디아조메탄을 사용하여 메틸화 반응을 실행하여 산 기를 메틸 에스테르로 전환시켰다.
- 샘플(20mg)을 용리액 중에 용해시킨 후, 0.2μm PTFE 필터를 이용하여 SEC 바이알로 여과하였다.
SEC 크로마토그램의 예는 도 1d에 주어져 있다. P(BuMA)의 제1 블록의 SEC 크로마토그램 및 공중합체 P(BuMA-b-MAA)의 크로마토그램이 나타내어져 있다. 크로마토그램의 관찰된 이동(shift)은 2개의 단계 사이에서 사슬의 연장과 일치한다.
표 1.1: 표 1.2 및 표 1.3에 기술된 일부 공중합체에 대한 SEC에 의해 얻어진 다분산지수(PDI)의 표시
Figure pct00023
양성자 핵자기 공명법(1H NMR)을 각각의 중합의 전환 및 이에 따라서 각각의 블록에 대하여 계산된 중합도(숫자상으로: DPn)를 측정하는데 사용하였다.
1H NMR을 동중중합체에 대하여는 CDCl3 중에서, 그리고 공중합체에 대하여는 DMSO 중에서 500MHz 장치(Bruker)를 이용하여 실행하였다.
단량체 및 중합체 피크의 위치와 함께 NMR 스펙트럼은 도 1a 및 도 1c에 주어져 있다.
RAFT 분석에 의한 기타 다른 공중합체의 제조
다양한 블록 공중합체를 합성하였다. 소수성 블록을 스티렌 및 다양한 메타크릴레이트계 단량체, 예를 들어 TFEMA 및 EHMA로부터 얻었다. 친수성 블록은 매번 MAA, HEMA 또는 DMA 단위로 구성되었다.
P(BuMAx-b-MAAy)의 합성을 위하여 상기 기술된 방법을 사용하였으며, 이로 P(TFEMAx-b-MAAy), P(EHMAx-b-MAAy), P(MMAx-b-DMAy), 및 P(BuMAx-b-DMAy)의 성공적인 합성으로 이어졌다. 전환율, 블록 크기 및 반응 시간은 표 1.2에 주어져 있다.
표 1.2
Figure pct00024
표 1.2: 1H NMR BuMA에 따른 합성 및 조성 데이터: 부틸메타크릴레이트; MAA: 메타크릴산; TFEMA: 트리플루오로 에틸 메타크릴레이트; DMA: N,N-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트; MMA: 메틸 메타크릴레이트; EHMA: 2-에틸 헥실 메타크릴레이트; Sty: 스티렌; HEMA: 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트; Conv.: 전환율(%로 주어짐); DPn th: 목표로 하는 중합도; DPn exp: 계산된 중합도;
i) 낮은 pH의 수용에 중에 분산될 때 양친매성 공중합체뿐만 아니라 DMA 블록과의 공중합체가 분류될 수 있다.
ii) IPA 대신에 DMF 중에서 합성을 실행하였다.
lb : 2개의 소수성 블록 A 및 B를 가지는 블록 공중합체의 제조.
2개의 소수성 블록을 가지는 블록 공중합체를 실시예 1의 1a 섹션에 기술된 바와 같이 P(BuMAx-b-MAAy) 공중합체의 제조에 사용된 바와 동일한 절차를 따라서 제조하였다. 이 방법에 의해 제조된 구조의 예는 표 1.3에 열거되어 있다:
표 1.3
Figure pct00025
표 1.3: 1H NMR에 따른 합성 및 조성 데이터: EHMA: 2-에틸 헥실 메타크릴레이트; LMA: 라우릴 메타크릴레이트; ODMA: 옥타데실 메타크릴레이트; Conv.: 전환율(%로 주어짐); DPn th: 이론상 중합도; DPn exp: 측정된 실험상의 중합도;
(i) 톨루엔 중에서 RAFT를 사용하여 합성을 실행하였다.
실시예 2: 수성 시스템 또는 극성 용매 중 미셀 형성의 입증설명
미셀 응집체를 다수의 경로에 의해 실시예 1의 공중합체로부터 형성할 수 있다. 이와 같은 하나의 경로가 하기에 기술되어 있다. 맬번 나노 제타사이저(Malvern Nano Zetasizer)를 사용한 크기 분포 측정을 실행하여 수계 혼합물 중 또는 유기 용매, 예를 들어 톨루엔, 에틸 아세테이트, 도데칸, 헥산, Exxsol D140, Solvesso 200ND 및 Isopar V 중 공중합체의 용액에 대하여 미셀 형성을 입증하였다.
미셀의 생성 및 특성
1. 공중합체는 부드럽게 교반하면서(예를 들어, 1시간 동안 낮음으로 설정된 자석 교반기를 사용하여) 정용매(good solvent) 중에 용해되었다.
2. 중합체가 용해되었을 때, 연속상이 되기에 충분히 많은 양에 도달할 때까지 제2 용매를 적가하였다. 제2 용매는 공중합체 블록 중 하나에 대하여는 부용매(poor solvent)이고 다른 블록에 대하여는 정용매이어서, 미셀의 형성을 유도하는 것으로 선택하였다.
3. 평형에 도달하는 것을 보장하기 위하여, 낮음으로 설정한 자석 교반기를 사용하여 혼합물을 2시간 동안 부드럽게 교반하였다. 이 기간의 종결시, 안정적인 미셀이 형성되었다. 다음 섹션은 다양한 용매 중에서 실시예 1의 공중합체로부터 미셀을 형성하는데 사용된 정확한 조건을 상술한다.
표 2.1은 본 실험에 사용된 공중합체의 구조, 미셀 용액의 농도 및 용액 중 기록된 미셀 크기를 나타낸다.
수성 시스템 및 극성 용매
1. 공중합체를 물 또는 에탄올 중에 1중량% 용액으로서 용해하였다. 특허 출원 WO 제08071957호 및 WO 제10038046호에 기술된 바와 같이, 공중합체가 물 또는 기타 다른 유기 용매 중에 직접적으로 용해하지 않는다면 에탄올을 사용하였다(8중량%).
2. 제2 용매, 이 경우에 물, 메탄올 또는 에틸 아세테이트를 농도가 0.05중량% 내지 1중량%에 도달할 때까지 적가 방식으로 첨가하였다.
3. 미셀을 용액 중에 안정화시킬 수 있도록 낮음으로 설정한 자석 교반기를 사용하여 적어도 2시간 동안 용액을 부드럽게 교반하였다.
정확한 측정을 보장하기 위하여, 맬번 나노 제타사이저를 사용하여 주어진 공중합체 용액에 대한 정확한 농도를 가지는 것이 중요하다. 본 명세서의 실시예에 대하여 최적의 농도 범위는 0.05중량% 내지 1중량%인 것으로 나타났다. 표 2.1의 크기 분포 측정은 최소 직경이 6nm 내지 11nm이므로 공중합체가 미셀을 형성하고, 공중합체가 유니머(unimer)로서 존재한다면 직경은 5nm 미만일 것임을 나타낸다.
표 2.1
Figure pct00026
표 2.1 수계 및 극성 매질 중에 분산된 공중합체로부터 얻은 제타사이저 데이터. i) 수용액으로부터 이루어진 측정; ii) 메탄올 용액으로부터 이루어진 측정; iii) 에틸 아세테이트 용액으로부터 이루어진 측정. 측정값들은 맬번 제타사이저를 사용하여 수집됨.
표 2.1의 데이터는 공중합체 미셀이 다양한 극성 용매 중에서 형성될 수 있으며 이때 미셀의 크기는 6nm 내지 108nm의 범위임을 입증한다.
실시예 3. 수계 시스템 중 결정체의 코팅
3.a. 하나의 층은 양이온 전하를 포함하는 동종중합체이고, 하나의 층은 음으로 분극된 공중합체인 결정체의 적층형(Layer by Layer) 코팅
크기 분포가 대략 2.5㎛ 내지 5㎛인 티아메톡삼 결정체(TMX)(도 3a)을 2개층의 공중합체로 코팅하였다.
우선, 양이온 전하를 포함하는 폴리(디알릴디메틸암모늄클로라이드)(PDADMAC) 동종중합체의 층을 결정체 상에 적용하였다. 그 다음, 음으로 분극된 공중합체인 P(BuMA(15)-b-MAA(120))의 층을 하기 기술된 프로토콜에 따라서 적용하였다.
코팅 프로토콜은 코팅될 결정체가 액체 매질에 분산된 상태로 남아 있을 것을 필요로 한다. 본 실시예에서, TMX는 수 중에서 코팅되었다. TMX가 최대 4.1g/리터까지 수용성이므로, TMX의 포화 스톡 용액을 4.1g/리터를 훨씬 초과하는 농도로 제조하였다. 실험 절차는 하기에 상술되어 있다:
1. 음으로 하전된 TMX 입자 1g을 TMX 포화 스톡 용액 10ml 중에 넣었다.
2. PDADMAC 용액(0.35중량%) 10ml를 TMX 용액에 첨가하였다.
3. 샘플을 30분 동안 흔들었다.
4. 그 다음, 샘플을 2000rpm에서 2분 동안 원심분리하여 입자를 튜브 바닥에 침전시켰다.
5. 원심분리 후 상청액 15ml를 제거하였다.
6. 이를 TMX 포화 스톡 용액 15ml로 대체하였다.
7. 샘플을 30분 동안 흔들었다.
8. 그 다음, 샘플을 2000rpm에서 2분 동안 원심분리하여 입자를 튜브 바닥에 침전시켰다.
9. 원심분리 후 상청액 15ml를 제거하였다.
10. 그 다음, TMX 포화 스톡 용액 5ml를 첨가하여 용액 농도를 10ml까지로 다시 만들었다.
11. P(BuMA(15)-b-MAA(120))의 1중량% 용액 10ml를 TMX 용액에 첨가하였다.
12. 샘플을 30분 동안 흔들었다.
13. 그 다음, 샘플을 2000rpm에서 2분 동안 원심분리하여 입자를 튜브 바닥에 침전시켰다.
14. 원심분리 후 상청액 15ml를 제거하였다.
15. 이를 TMX 포화 스톡 용액 15ml로 대체하였다.
16. 샘플을 30분 동안 흔들었다.
17. 그 다음, 샘플을 2000rpm에서 2분 동안 원심분리하여 입자를 튜브 바닥에 침전시켰다.
18. 원심분리 후 상청액 15ml를 제거하였다.
19. 그 다음, TMX 포화 스톡 용액 5ml를 첨가하여 용액 농도를 10ml까지로 다시 만들었다.
주의: 각 용액의 pH는 수 중 35중량%의 암모니아 용액 또는 0.1M 수산화칼륨(KOH) 용액을 사용하여 pH 9로 조정하고, pH 9에서 유지하였다.
단계 8에서 혼합물의 샘플을 회수하고 주사 전자 현미경으로 분석하였다. 최종 코팅의 사진은 도 3b(a 및 b)에 나타내어져 있다.
도 3b는 도 3a에 나타낸 코팅되지 않은 TMX 결정체와 비교하여 불균등한 지형 및 둥근 변에 의해 나타내어진 바와 같이 TMX 결정체의 모든 면, 모서리 및 가장자리 상의 미셀 침착을 분명하게 나타낸다.
3.b. 하나의 층은 양이온 전하를 포함하는 공중합체이고, 하나의 층은 음으로 분극된 공중합체인 결정체의 적층형 코팅
실시예 3a의 접착 프로모터 PDADMAC는 양이온으로 하전된 공중합체로 3a의 공정을 반복함으로써 대체되어 공중합체 미셀의 이중층을 적층시킬 수 있다. 본 실시예에서, 양이온성 공중합체 PDEA(26)-b-PDMA(74개의 비 4차화 단위와 + 22개의 5차화 단위)의 제1 층을 양이온성 공중합체 PDPA(90)-b-PMAA(50)의 제2 층 전에 적층시켰으며, PDEA는 폴리(N,N'-디에틸아미노에틸 메타크릴레이트)를 의미하고, PDMA는 폴리(N,N'-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트)를 의미하며, PDPA는 폴리(디이소프로필아미노에틸 메타크릴레이트)를 의미하고, PMAA는 폴리메타크릴산을 의미한다. 도 3c은 코팅이 모든 결정체의 면, 모서리 및 가장자리를 포함함을 나타낸다.
TMX 결정체의 표면 상의 모든 미셀의 존재는 도 3c a에서 분명하게 설명되며, 도 3c b 및 도 3a b의 비교는 결정체 표면이 표면 코팅에 의해 상당히 변형되었음을 설명한다.
코팅된 TMX 입자의 제타 전위 측정
각각의 층이 상이한 전하를 가지며, (PDEA(26)-b-PDMA(74+22)는 양 전하를 가지고, PDPA(90)-b-PMAA(50)는 음 전하를 가지므로, TMX 결정체의 표면 상 순차적인 공중합체 층의 적층은 제타 전위 측정에 의해 입증될 수 있다. 제타 전위 측정을 사용하여, 도 3d에 나타낸 바와 같이 적어도 5개의 대안적으로 하전된 층의 적층을 추적하는 것이 가능하다.
제2 공중합체 층의 후속 적층에 대한 접착 촉진 사전 처리로서 공중합체 또는 동종중합체 층을 사용하는 코팅 절차는 TMX 및 테트라아세틸에틸렌 디아민(TAED) 상에서 수행하였다. 추가로, 몇 가지 유형의 공중합체가 이러한 코팅 절차에 수반되었으며, 이는 이러한 절차가 융통성이 있고 용이하게 조정가능하다는 것을 입증한다. 표 3.1은 앞서 개괄된 코팅 절차를 사용하여 제조된 다양한 시스템을 요약한다. 표 3.5 내지 표 3.7은 TMX 및 TAED의 모든 면 상에 미셀의 적층을 입증한다.
표 3.1
Figure pct00027
TMX: 티아메톡삼; TAED: 테트라아세틸에틸렌 디아민; PBuMA: 폴리부틸 메타크릴레이트; PDAMAC: 폴리(디알릴디메틸암모늄클로라이드); PDEA: 폴리(N,N-디에틸아미노에틸 메타크릴레이트); PDMA: 폴리(N,N-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트); PDPA: 폴리(N,N'-디이소프로필아미노에틸 메타크릴레이트); PMAA: 폴리메타크릴산; PTFEMA: 폴리(트리플루오로에틸l 메타크릴레이트).
표 3.1: 본 발명에 기술된 절차에 따라 코팅된 결정체의 설명
실시예 4: 용해 프로파일의 가교 및 변형
AB 디블록 공중합체의 사슬 사이에서 물리적 및/또는 화학적 상호작용으로서 가교가 기술되어 있다. 가교는 미셀의 코어 중, 미셀의 코로나 및/또는 2개의 인접한 미셀의 코로나 사이에서 일어날 수 있다.
본 실시예에서, 공중합체 미셀의 가교는 수 중 코팅된 결정질 물질의 용해도를 감소시키는데 사용된다. AB 디블록 공중합체를 포함하는 미셀은 수성 및 오일계 액체 매질 중 결정질 물질(예를 들어, 약학 또는 농약)의 결정체의 표면 상에 적층되었다. 이러한 시스템에 선형 및 고리형 디아민 분자의 첨가는 미세 코팅의 지형의 변형으로 이어진다. 이는 또한 수 중 결정질 물질의 방출률의 감소를 가져왔다.
A) 수계 시스템 중 가교의 예
TMX는 실시예 3a에 기술된 프로토콜을 사용하여 폴리(BuMA58-b-MAA54)로 코팅하였다. 샘플을 코팅한 후 하기 기술된 절차를 따라서 가교하였다.
1. 디아민 화합물(공중합체 중 MAA 작용기와 비교한 질량 및 몰비에 대하여는 표 4.1을 참조함)을 용액(10ml TMX 포화 스톡 용액 중 코팅된 TMX 1g)에 첨가하고 48시간 동안 흔들었다.
2. 그 다음 혼합물을 2000rpm에서 2분 동안 원심분리하고 대략 8ml의 상청액 을 제거하였다. 동일한 양의 TMX 포화 스톡 용액을 첨가하고, 혼합물을 다시 30분 동안 흔들었다.
3. 그 다음 혼합물을 2000rpm에서 2분 동안 원심분리하고 상청액8ml를 제거하였으며, TMX 포화 스톡 용액 8ml를 첨가하였다.
4. 샘플을 50℃에서 8시간 동안 진공 하에서 건조시켜 모든 용매를 제거하였다.
시각적 방출 시험(즉, 속도 관찰 및 용해 정도)을 가교 전 및 후에 코팅된 입자 상에서 실행하였다. 가교된 샘플이 비가교 샘플에 비하여 더 느린 속도로 용해되었음이 발견되었다.
가교 및 비가교 샘플을 수 중에서 8시간 전 및 후에 칭량하여 중량 손실 백분율을 측정하였다. 결과는 표 4.1에 나타내어져 있다. 결과는 시각적 방출률 측정을 확증하며: 가교된 공중합체로 코팅된 TMX 샘플은 더 적은 중량 손실을 나타내고, 다시 말해서 비가교 공중합체로 코팅된 샘플보다 더 적은 용해를 나타낸다.
표 4.1
Figure pct00028
표 4.1: 코팅된 TMX 입자의 중량 손실 백분율
방출률 분석을 실행하기 위하여, 각각의 샘플 45mg 내지 55mg을 60ml 분말 곽으로 정확하게 무게를 가하고, 50ml의 분산제 용액(탈이온수 중 0.1%w/w Aerosol OTB, 0.5%w/w Morwet D425)을 시간 0에 첨가하였다. 그 다음 샘플을 20rpm에서 움직이는 롤러 상에 두었다. 3ml의 용액을 추출하고 이를 0.45㎛ 시린지 필터를 통과시킴으로써 용액 중 TMX의 시점 측정을 하였다. 그 다음 여과액을 HPLC로 분석하여 TMX의 농도를 결정하였다. 분석을 Agilent 1100(자기주입기가 장착됨), 50 X 3.0 MM ACE 3μM C18 COLUMN FROM ACE, PART NUMBER ACE-111-0503 및 (A) 아세토니트릴 + 0.1% 포름산과 (B) ASTM II 물 + 0.1% 포름산의 이동상을 사용하여 HPLC로 수행하였다. 5μl의 주입 로드 및 40℃의 컬럼 온도로 분석을 수행하였다. 다양한 시점에서 데이터를 수집하였다.
샘플의 전체 TMX 함량은 알루미늄 칭량 보트로 정확하게 무게를 가한 각각의 건조 분말 30mg 내지 50mg을 칭량함으로써 결정하였다. 그 다음 칭량 보트를 메스 플라스크에 넣고, 50ml 아세토니트릴을 첨가하였다. 무색 용액이 형성될 때까지 플라스크를 부드럽게 회전시켰다. 앞서 기술한 HPLC 조건을 사용하여 이 용액을 분석하였다.
표 4.2는 앞서 기술한 방법에 의해 측정한 바와 같이 총 TMX 농도의 백분율로서 1시간, 8시간 및 24시간 후 TMX 방출량을 나타낸다.
표 4.2
Figure pct00029
표 4.2: 측정된 전체 함량의 백분율로서 1시간, 4시간 및 24시간의 기간에 걸쳐서 방출된 티아메톡삼의 양. 2가지 가교제가 디아민에 대하여 1:1.5 COOH 작용기의 몰 비로 존재하였다.
실시예 5: 공중합체 미셀을 사용한 증가된 중합체 적층의 입증
실시예 3에 기술된 코팅 절차를 TMX 결정체 상 동종중합체 전해질의 4개 층(PDADMAC / PNaSS / PDADMAC / PNaSS)(샘플 5.1), 및 TMX 결정체 상 공중합체 미셀의 4개 층(P(BuMA26-DMAEMA95(50% 4차화)/P(BuMA15-MAA120)/(P(BuMA26-DMAEMA95(50% 4차화)/P(BuMA15-MAA120)(샘플 5.2)을 적층하는데 사용하였다.
그 다음 샘플을 40℃에서 진공 오븐에서 (대기압 미만 1000mbar)에서 밤새 건조하였다. 이 기간 후 액체는 제거되고, TMX의 건조 코팅된 입자는 남아 있는 것으로 관찰되었다. 각각의 건조 분말 30mg 내지 50mg을 알루미늄 칭량 보트로 정확하게 무게를 가하였다. 그 다음 칭량 보트는 메스 플라스크에 넣고, 50ml의 아세토니트릴을 첨가하였다. 무색 용액이 형성될 때까지 플라스크를 부드럽게 회전시켰다. 이 용액을 분석하여 존재하는 TMX의 전체 함량을 결정하였다. 분석을 Agilent 1100(자기주입기가 장착됨), 50 X 3.0 MM ACE 3μM C18 COLUMN FROM ACE, PART NUMBER ACE-111-0503 및 (A) 아세토니트릴 + 0.1% 포름산과 (B) ASTM II 물 + 0.1% 포름산의 이동상을 사용하여 HPLC로 수행하였다. 5μl의 주입 로드 및 40℃의 컬럼 온도로 분석을 수행하였다. 표 5.1은 분석 동안 사용된 이동상 비율을 상술한다.
표 5.1
Figure pct00030
표 5.1: TMX의 전체 함량 분석에 대한 이동상 비율.
TMX 샘플의 전체 함량이 표 5.2에 나타내어져 있다.
표 5.2
Figure pct00031
표 5.2 4개 층의 (a) 동종중합체, 및 (b) 4개 층의 공중합체 미셀에 의해 코팅된 샘플의 전체 티아메톡삼(TMX) 함량
표 5.2는 동종중합체보다는 공중합체 미셀을 사용하여 중합체의 6배 초과의 중량이 적층되었음을 분명하게 입증한다.
실시예 6: 화학적 첨가에 의한 미셀 크기의 증가
미셀 코어로 나뉘어지는 화학 물질을 첨가함으로써 미셀 크기가 증가될 수 있음이 잘 확립되어 있다. 본 실시예에서, 본 발명자들은 실시예 1의 공중합체로부터의 미셀이 화학 물질로 로딩될 수 있으므로 입자 크기 증가가 관찰됨을 입증한다. 이와 같은 화학 물질의 존재 하에서 크기 변형의 관찰로 미셀의 존재가 추가적으로 입증된다. 120ml 나사 마개병에서, 공중합체(0.1g, 0.5중량%)는 교반 하에서 에탄올(1.6g, 8중량%) 중에 용해시켰다. 물(18.5g, 91.5중량%)을 줄곧 교반 하에서 이 혼합물에 적가하였다. 혼합물이 탁하게 되었을 때, 교반을 중지하였다. 마지막으로, 스티렌(40g, 수용액의 질량 2배)을 수상 위에 부었다. 2상 시스템을 2일 동안 평형 상태로 두었다. 로딩된 미셀을 포함하는 하부 상을 피펫을 사용하여 추출하고, 추가의 분석 및/또는 사용을 위하여 저장하였다. (중량 백분율은 물과 비교하여 주어져 있다.)
맬번 나노 제타사이저를 화학 물질의 첨가 후 공중합체 미셀의 크기를 모니터링하는데 사용하였다. 제1 경우에서, 스티렌을 P(BuMA15-b-MAA120)의 공중합체 미셀에 첨가하였다. 표 6.1에 나타낸 크기 분포 측정은 최소 미셀 직경이 20nm에서 30nm로 증가하였음을 나타낸다.
예상된 바와 같이, 더 큰 소수성 코어를 가지는 미셀, 예를 들어 공중합체 P(BuMA127-b-MAA51)로부터 형성된 것을 사용함으로써 미셀 크기의 더 큰 증가가 얻어질 수 있다. 이 경우에, 표 6.1에 나타낸 크기 분포 측정은 미셀의 평균 크기에서 29% 증가를 입증한다.
표 6.1
Figure pct00032
표 6.1 스티렌이 있는 공중합체 미셀의 로딩 전 및 후 크기 분포 측정.
스티렌의 존재 하에서 미셀 크기의 증가는 미셀이 형성되었다는 추가 증거이다.
실시예 7: 그리세오풀빈 결정체의 코팅
그리세오풀빈 결정체는 섹션 3a에 기술된 바와 같은 프로토콜을 사용하여 공중합체의 2개 층으로 코팅하였다.
사용된 공중합체는 0.4중량%, 1중량%, 2.5중량% 및 5중량%로 폴리(BuMA60-b-MAA55) 및 폴리(BuMa15-b-MAA120)이었다.
0.35중량%의 PDADMAC 및 1중량%의 폴리(BuMA15-b-MAA120)로 그리세오풀빈을 코팅한 것을 나타내는 SEM 이미지는 도 7a에서 볼 수 있다.
실시예 8 - 결정체 경계면으로 공보호제의 표적화된 전달
미셀 코어는 실시예 6에서 입증된 바와 같이 팽창되어 로딩될 수 있다. 본 실시예에서 미셀 크기는 광보호제의 첨가에 의해 증가되고, 이와 같이 로딩된 미셀로 코팅된 농약의 광안정성에 대한 영향을 입증하였다. 공중합체 미셀로 활성 성분을 코팅하기전 또는 후에 광안정화제가 첨가될 수 있다.
코팅하기 전 미셀을 로딩하기 의해, 에탄올 중 폴리(BuMA15-b-MAA120) 용액을 제조하고(1g 중합체, 8g 에탄올), 여기에 2,6-디-부틸-4-메틸-페놀 0.5g을 첨가하였다. 용해가 완료된 후, 물과 암모니아 용액(35중량%)을 첨가하여 pH 9의 1중량% 공중합체 용액을 만들었다. 그 다음 이 미셀 용액을 하기 방법을 사용하여 에마멕틴 벤조에이트 입자 0.86g을 코팅하는데 사용하였다.
1. 에마멕틴 벤조에이트 입자 1g을 탈이온수 10ml중에 넣고 부드럽게 볼텍싱하여 입자를 분산시켰다.
2. 상기 기술한 P(BuMA(15)-b-MAA(120))/ 2,6-디-부틸-4-메틸-페놀 용액 10ml를 에마멕틴 벤조에이트 분산물에 첨가하였다.
3. 샘플을 30분 동안 흔들었다.
당업자는 접착 프로모터가 선택적으로 첨가될 수 있음을 인식할 것이다. 당업자는 또한 미셀의 로딩이 본 실시예에서 최적화되지 않았으며, 미셀의 추가적인 팽창이 가능함을 인식할 것이다.
로딩후 접근법은 하기에 기술되어 있다.
1. pH 9의 1중량% 폴리(BuMA15-b-MAA120) 미셀 용액을 수 중(1중량% 중합체, 8중량% 에탄올, 91중량% 물/암모니아 용액)에서 제조하였다.
2. 에마멕틴 벤조에이트 0.86g을 칭량하고 원심관에 넣었으며, 물 8.6ml를 첨가하였다.
3. 그 다음 샘플을 부드럽게 볼텍싱하여 활성 성분을 서서히 분산시켰다.
4. 1% 미셀 용액 8.6ml를 첨가하고 샘플을 30분 동안 흔들었다.
5. 그 다음, 2,6-디-부틸-4-메틸-페놀 0.22g 및 리그닌 설포네이트 [PolyfonTM H] 1.72g을 첨가하고 분산물을 균질하게 될 때까지 흔들었다(본 실시예에서는 샘플을 1시간 동안 흔들었음).
코팅된 샘플의 SEM 특성화는 로딩된 공중합체 미셀과 에마멕틴 벤조에이트 결정체 입자의 회합을 입증한다(도 8a).
코팅된 샘플의 광안정성은 샘플에 광을 조사하고 에마멕틴 벤조에이트의 잔여 농도를 측정함으로서 평가하였고, 다수 시점에 대한 데이터를 수집함으로써 광조사 하에서 에마멕틴 벤조에이트에 대한 반감기를 결정할 수 있다.
에마멕틴 벤조에이트 분산물의 50ppm 희석물을 초순수 중에서 제조하였다. 이러한 희석물 8 x 2μl 방울을 유리 현미경용 슬라이드에 적용하고, 750W/m2로 광을 조사하여 0시간, 1시간, 3시간, 6시간, 17시간 및 25시간 조사 후 샘플을 취하였다. 40/50/10 MeCN/0.1% H3P04/THF 용매를 사용하여 슬라이드로부터 침착물을 제거하고, MS 검출과 함께 역상 LC로 분석하였다. 표준 물질을 다음과 같이 제조하였다:
- 적용 용액의 8 x 2μl 방울을 액체 크로마토그래피 바이알에 직접 첨가하고, 분석때까지 4℃에서 저장 전에 용매를 즉시 첨가하였다.
- 시간 0의 샘플을 유리 현미경용 슬라이드 상에 8 x 2μl 방울의 적용 용액을 분배함으로써 제조하여 용매를 증발시키고 워시 오프 용매에 침전시킴으로써 침착물을 즉시 제거할 수 있게 한다.
표 8.1은 에마멕틴 벤조에이트의 반감기에 대한 미셀 코어 중 광보호제의 영향을 입증한다.
Figure pct00033
표 8.1 에마멕틴 벤조에이트의 반감기에 대한 광보호제와 공중합체 미셀의 영향.
실시예 9: 비극성 액체 중 미셀 형성을 위한 블록 공중합체 및 중합체의 제조
본 발명의 표면 처리는 소수성이다. 본 실시예에 기술된 공중합체는 실질적으로 소수성인 블록 A, 및 블록 A와 비교하여 공중합체가 분산되는 액체 매질에 대한 친화도가 상이하거나 또는 상기 액체 매질 중 용해도 변수가 상이한 실질적으로 소수성 또는 친수성인 블록 B를 포함하여 액체 매질 중에서 미셀이 형성되는 AB 블록 공중합체이다.
블록 A는 하나 이상의 단량체, 예를 들어 스티렌(S)과 스티렌 유도체, 메타크릴레이트와 유도체, 예를 들어 2-에틸 헥실 메타크릴레이트(EHMA), 라우릴 메타크릴레이트(LMA), 옥타데실 메타크릴레이트(ODMA), 글리시딜 메타크릴레이트(GMA) 및 프로필렌 옥사이드(PO)로 구성될 수 있다. 당업자는 본 실시예에 기술된 합성이 여기에 열거된 단량체로 한정되지 않음을 인식할 것이다.
본 실시예에서, 소수성 또는 친수성 블록 B는 메타크릴산(MAA), 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA) 또는 2-에틸 헥실 메타크릴레이트로 구성되었지만, 당업자는 친소성 블록으로 이어지는 기타 다른 단량체가 또한 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
본 명세서에 사용된 공중합체는 특허 출원 WO 제08071957호 및 WO 제10038046호에 기술된 프로토콜에 따라서 가역적 첨가-단편 사슬 전달(RAFT)에 의해 또는 WO 제2007/057620호 A1에 기술된 프로토콜에 따라서 니트록사이드 매개 중합(NMP)에 의해 제조되었다. 따라서, 블록 공중합체는 잘 정의된 동종중합체 및 블록 공중합체를 합성할 수 있는 제어된 리빙 중합 기술, 예를 들어 그룹 전달 중합(GTP), 원자적 전달 라디칼 중합(ATRP), 및 전자 전달에 의해 재생된 활성화(ARGET) 또는 전자 전달에 의해 재생된 활성화(AGET)에 의해 제조될 수 있다.
새로운 제조된 공중합체의 조성물의 예는 표 9.2에 주어져 있다.
A) 공중합체를 합성하기 위한 RAFT의 사용
본 실시예에서, WO 제08071957호 및 WO 제10038046호에 기술된 구조에 더하여, 새로운 공중합체 구조가 RAFT 제제인 2-시아노이소프로필 디티오벤조에이트(CPDB)를 사용하는 RAFT 중합에 의해 생성하였다. 본 실시예는 블록 공중합체 CPDB를 제조하지만, 당업자는 기타 다른 RAFT 제제가 사용될 수 있음을 인식할 것이다.
폴리(EHMA- 블록 -MAA) 공중합체: P(EHMA- b -MAA)의 RAFT 합성
폴리[EHMAx-b-MAAy] 공중합체의 계열을 연쇄 이동제로서 CPDB, 개시제로서 아조비스이소부티로니트릴(AIBN), 그리고 용매로서 프로판-2-올(IPA)을 사용하는 RAFT 중합에 의해 제조하였다. 합성은 2단계 공정이었다: 우선, 소수성 블록(EHMA)을 합성한 다음, 친수성 블록(MAA)의 합성을 PEHMA 동종중합체로부터 개시하였다.
a) 블록 A: PEHMA의 합성.
EHMA(15g, 75.7mmol, 60당량), CPDB(0.31g, 1.26mmol, 1당량), AIBN(0.10g, 0.63mmol, 0.5당량), 및 IPA(용매, 6.82g, 114mmol)를 냉각 컬럼이 장착된 자석 교반기를 포함하는 2구 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 질소 버블링에 의해 탈기하고, 질소 분위기 하에서 자동 온도 조절 장치로 제어된 유욕 중에서 90℃에서 가열하였다. 반응을 최소 2시간 30분(본 실시예에서는 3시간 15분) 동안 교반 하에 방치하였다. 미정제 혼합물의 샘플을 회수하고 크기 배제 크로마토그래피(SEC - 도 9d를 참조함), 및 양성자 핵 자기 공명법(1H NMR)로 분석하였다. 98%의 전환율이 CDCl3 중 1H NMR로 측정되었고, 따라서 생성된 생성물은 P(EHMA)x 동종중합체(여기서, x = 59임)이었다.
b) 블록 A로부터 블록 B의 합성
제1 합성의 종결 30분 전에, MAA(6.54g, 76.0mmol, 60당량), AIBN(0.10g, 0.64mmol, 0.5당량) 및 IPA(용매, 45.39g, 757mmol)를 자석 교반기를 포함하는 다른 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 질소 버블링에 의해 탈기하였다.
제1 합성의 종결시(본 실시예에서는 3시간 15분), 자동 온도 조절 장치로 제어된 유욕을 제거하여 중합을 정지시켰다. 그 다음 제2 단량체를 포함하는 혼합물을 캐뉼라를 통하여 초기 2구 플라스크로 옮겼다. 이 플라스크를 다시 질소 분위기 하에서 자동 온도 조절 장치로 제어된 유욕(냉각 컬럼이 장착됨) 중에서 85℃에서 가열하여 제2 공중합체 블록의 제조를 달성하였다. 최소 2시간 30분 후(본 실시예에서는 2시간 35분), 미정제 혼합물의 샘플을 회수하고 1H NMR 및 SEC(도 9d)로 분석하였다.
88%의 전환율이 DMSO 중 1H NMR로 측정되었다. 생성된 생성물은 P(EHMAx-b-MAAy) 공중합체(여기서, x = 59이고 y = 53임)로 밝혀졌다.
기타 다른 P(EHMAx-b-MAAy) 중합체는 x=68 및 y=25, 그리고 x=33 및 y=21로 제조되었다. 대응되는 P(EHMAx-b-MAAy) 공중합체의 일반 구조는 하기에 주어져 있다.
[화학식 9.1]
Figure pct00034
화학식 9.1: RAFT에 의해 합성된 P(EHMAx-b-MAAy)의 일반 구조
P(EHMAx-b-MAAy) 공중합체는 또한 NMP, ATRP, GTP 및 간접적인 음이온 중합에 의해 제조될 수 있다.
RAFT 합성에 의한 기타 다른 공중합체의 제조
다양한 블록 공중합체를 합성하였다. 블록 A를 다양한 메타크릴레이트계 단량체, 예를 들어 EHMA, LMA, ODMA 및 TFEMA로부터 얻었다. 블록 B는 친수성 단위, 예를 들어 MAA 및 HEMA, 또는 소수성 단위, 예를 들어 EHMA로 구성되었다. 이 경우에, 톨루엔이 이소프로판올 대신에 합성에 사용된 용매이었다.
P(EHMAx-b-MAAy)의 합성을 위하여 상기 기술된 방법을 사용하였으며, 이는 예를 들어 P(LMAx-b-EHMAy) 및 P(ODMAx-b-MAAy)의 성공적인 합성으로 이어졌다. 전환율, 블록 크기 및 반응 시간은 표 9.2에 주어져 있다.
(PEHMA51-r-PGMA22)-b-PMAA47의 합성을 위하여 다음 프로토콜을 사용하였다:
a) 블록 A인 PGMA와 EMHA의 합성
GMA(3.29g, 23.2mmol, 25.6당량), EHMA(11.01g, 55.6mmol, 61.3당량), CPDB(0.22g, 1mmol, 당량), AIBN(0.08g, 0.5mmol, 0.5당량) 및 IPA(용매, 24.32g, 407mmol)를 냉각 컬럼이 장착된 자석 교반기를 포함하는 2구 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 질소 버블링에 의해 탈기하고, 질소 분위기 하에서 자동 온도 조절 장치로 제어된 유욕 중에서 82℃에서 5시간 동안 가열한 다음, 추가 16시간 동안 70℃로 감온시켰다. 샘플을 NMR 분석을 위하여 제거하였다. 93% GMA 및 89% EHMA의 전환율이 CDCl3 중 1H NMR로 측정되었다.
b) 블록 A로부터 블록 B의 합성
제1 합성의 종결 30분 전에, MAA(4.7882g, 55.6mmol, 56.4당량), AIBN(0.0771g, 0.5mmol, 0.5당량) 및 IPA(용매, 24.5034g, 408.7mmol)을 자석 교반기를 포함하는 다른 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 질소 버블링에 의해 탈기하였다.
제1 합성의 종결시, 자동 온도 조절 장치로 제어된 유욕을 제거하여 중합을 정지시켰다. 그 다음 제2 단량체를 포함하는 혼합물을 캐뉼라를 통하여 초기 2구 플라스크로 옮겼다. 이 플라스크를 다시 질소 분위기 하에서 자동 온도 조절 장치로 제어된 유욕(냉각 컬럼이 장착됨) 중에서 82℃에서 4시간 동안 가열한 다음 16시간 동안 70℃로 감온시켜 제2 공중합체 블록의 제조를 달성하였다. 중합체를 디에틸 에테르 중에서 침전으로 석출하고, 진공 오븐 중 40℃에서 건조시켰다.
MAA에 대한 82%의 전환율이 DMSO 중 1H NMR로 측정되었다. 생성된 생성물은 (PEHMAx-r-PGMAy)-b-PMAAz 공중합체(여기서, x = 51, y = 22 및 z=47임)로 결정되었다.
[화학식 9.2]
Figure pct00035
화학식 9.2: RAFT에 의해 합성된 (PEHMAx-r-PGMAy)-b-PMAAz의 일반 구조
B) 공중합체를 합성하기 위한 NMP의 사용
본 실시예에서, 특허 WO 제2007/057620호 A1에 기술된 프로토콜에 따라서, 새로운 공중합체 구조가 NMP 제제인 Blocbuilder®를 사용하는 NMP 중합에 의해 생성되었다. 본 실시예는 블록 공중합체를 Blocbuilder®를 사용하여 제조하지만, 당업자는 기타 다른 NMP 제제가 사용될 수 있음을 인식할 것이다.
PS x -b-(HEMA y -r-PS z )의 NMP 합성.
제1 단계에서, 하기 조건을 목표로 하는 중합도가 55인 PS의 합성을 위해 사용하였다. 스티렌(15.00g, 0.14mol) 및 Blocbuilder®(1.00g, 2.62mmol)를 자석 교반기가 장착된 100ml 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 플라스크를 질소 버블링에 의해 20분 동안 탈기하고, 질소 분위기 하에서 자동 온도 조절 장치로 제어된 유욕 중에서 90℃에서 가열하였다. 78시간 40분의 중합 후, 샘플을 회수하고 1H NMR(CDCl3)로 분석하였다. 76.9%의 전환율이 CDCl3 중 1H NMR로 측정되었고, 따라서 생성된 생성물은 PSX 동종중합체(여기서, x = 42임)이었다.
이 단계의 말에 15g 클로로포름을 첨가하여 PS를 가용화하였다. 반응 혼합물을 300ml 차가운 메탄올 중에서 한방울씩 침전시킨 다음, 종이로 여과하였다. 생성물을 진공 오븐에서 건조시켰다.
제2 단계에서, 새로이 합성된 PS(1.00g, 0.23mmol), 스티렌(0.24g, 2.32mmol), HEMA(2.95g, 22.7mmol) 및 디메틸포름아미드(DMF, 4.02g, 0.55mmol)를 자석 교반기가 장착된 50ml 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. PS를 음파욕(sonic bath)을 사용함으로써(20분) DMF 중에서 가용화하였다. 반응 플라스크를 질소 버블링에 의해 20분 동안 탈기하고, 질소 분위기 하에서 자동 온도 조절 장치로 제어된 유욕 중에서 90℃에서 가열하였다. 18시간의 중합 후, 샘플을 회수하고 1H NMR(DMSO)로 분석하였다. HEMA에 대해서 90.0%, 스티렌에 대해서 8.0%의 전환율이 DMSO 중 1H NMR로 측정되었고, 따라서 생성된 생성물은 PSx-b-(HEMAy-r-PSz) 디블록 공중합체(여기서, x = 42, y = 90 및 z = 8임)이었다.
이 단계의 말에 7mL DMF를 첨가하여 공중합체를 가용화하였다. 반응 혼합물을 300ml 차가운 에테르 중에서 한방울씩 침전시킨 다음, 종이로 여과하였다. 생성물을 진공 오븐에서 건조시켰다.
기타 다른 PSx-b-(HEMAy-r-PSz)는 x=86, y=57 및 z = 0, 그리고 x=74, y=30 및 z=10으로 제조되었다. 대응되는 PSx-b-(HEMAy-r-PSz) 공중합체의 일반 구조는 하기에 주어져 있다.
[화학식 9.3]
Figure pct00036
화학식 9.3: 합성된 PSx-b-(HEMAy-r-PSz)의 일반 구조
C) 특성화
SEC를 수평균 분자량(Mn)을 결정하고, 따라서 중합 동안 제2 블록의 첨가로 인한 몰질량의 증가를 입증하는데 사용하였다. SEC는 또한 중합체 및 공중합체의 다분산지수((PDI= Mw/Mn, 여기서 Mw는 중량평균 몰질량임)를 결정하는데 사용하였으며, 낮은 PDI는 고른 미셀을 획득하는데 필요하다.
샘플을 SEC 장치(2 PL gel 5 Micron Mixed-c 컬럼)에 주입하고 하기 기술한 바와 같이 분석을 실행하였다.
- 용리액은 P(EHMAx-b-MAAy) 공중합체에 대하여 테트라하이드로푸란(THF), PSx-b-(HEMAy-r-PSz) 공중합체에 대하여 DMF으로 구성된다(용리액 유속: 1ml/분, 실행 시간: 30분)
- 폴리(메틸 메타크릴레이트)에 기반한 보정 곡선을 이용하여 (데이터 분석을 위한) 계산을 하였다.
- 메타크릴산 단위를 포함하는 중합체 샘플을 주입하기 전, 메틸화제로서 트리메틸실릴디아조메탄을 사용하여 메틸화 반응을 실행하여 산 기를 메틸 에스테르로 전환시켜서,THF 중 중합체를 가용화하여 분석을 실행하였다.
- 샘플(20mg)을 용리액에 용해한 다음 SEC 바이알로 0.2μm PTFE 필터로 여과하였다.
SEC 크로마토그램의 예는 도 9d에 주어져 있다. P(EHMA)의 제1 블록의 SEC 크로마토그램과 공중합체 P(EHMA-b-MAA)의 크로마토그램이 제시된다. 크로마토그램의 관찰된 이동은 2개의 단계 사이의 사슬의 연장과 일치한다.
표 9.1
Figure pct00037
표 9.1: 표 9.2에 기술된 일부 공중합체에 대하여 SEC에 의해 얻은 PDI의 표시
1H NMR은 각각의 중합의 전환율 및이에 따라 각각의 블록에 대해 계산된 중합도(숫자로: DPn)를 측정하는데 사용되었다.
1H NMR은 동종중합체에 대하여는 CDCl3, 공중합체에 대하여는 DMSO 중에서 500MHz 장치(Bruker)로 실행하였다.
표 9.2
Figure pct00038
표 9.2: 1H NMR에 따른 합성 및 조성 데이터; EHMA: 2-에틸 헥실 메타크릴레이트; HEMA: 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트; MAA: 메타크릴산; S: 스티렌; LMA: 라우릴 메타크릴레이트; ODMA: 옥타데실 메타크릴레이트; Conv.: %로 주어진 전환율; DPn th: 목표로 하는 중합도; DPn exp: 계산된 중합도;
i) IPA 중에서 RAFT를 사용하여 실행한 합성
ii) DMF 중 NMP를 사용하여 실행한 합성
iii) 톨루엔 중 RAFT를 사용하여 실행한 합성
실시예 10: 비극성 액체 매질 중 미셀 형성의 입증
미셀 응집체는 실시예 9의 공중합체로부터 형성될 수 있다. 비극성 용매, 예를 들어 도데칸, 헥산, Exxsol D140, Solvesso 200ND 및 Isopar V 중 용액에 대하여 맬번 나노 제타사이저를 사용하여 크기 분포 측정을 실행하였다.
1. 비극성 용매 중 미셀의 형성을 입증하기 위하여, 공중합체의 용액(10ml 내지 20ml)을 -THF(Sigma- Aldrich) 중에 공중합체 분말(1중량%)을 용해함으로써 제조하였다.
2. 중합체가 용해될 때, 연속상이 되기에 충분히 많은 양에 도달할 때까지 표 10.1에 나타낸 바와 같은 제2 용매를 적가하였다. 크기 분포 측정에 대하여는, 공중합체의 농도가 약 0.01중량%에 도달할 때 하였다.
3. 평형에 도달한 것을 보장하기 위하여, 혼합물을 1시간에 걸쳐서 부드럽게 교반하였다(낮음으로 설정한 자석 교반기를 이용하여 혼합함).
맬번 나노 제타사이제에 의한 정확한 측정을 보장하기 위하여, 공중합체 용액의 농도를 다양화하여 샘플을 시험할 중합체에 대한 기기의 최적의 검출 범위에 있게 하였다. 표 10.1에 나타낸 크기 분포 측정은 공중합체가 미셀을 형성함을 나타내는데, 이는 측정될 최소 직경이 20nm이고 공중합체가 유니머로서 존재한다면 직경이 5nm 미만이었기 때문이다. 모든 경우에서, 단계 1 후에 투명한 용액이 형성되었다. 표 10.1의 결과는 각각의 경우에 미셀이 단계 3 후에 형성되었음을 입증한다.
일반적인 절차에 따라 제조한 소수성 공중합체 미셀 용액의 예는 표 10.1에 기술되어 있다.
Figure pct00039
표 10.1: 비극성 액체 매질 중 공중합체 P(에틸 헥실 MA(29)-b-MAA(48))의 미셀 크기 측정. 맬번 나노 제타사이저를 사용하여 수집한 측정값.
실시예 11 - 결정질 입자의 코팅
부드러운 교반 하에 정용매(톨루엔 / THF) 중 공중합체를 용해시킴으로써 공중합체 용액을 제조하였다. 일단 균질한 용액을 얻으면, 적가 방식을 사용하여 혼합물에 제2 용매(예를 들어, 헥산 / Isopar V)를 첨가하였다. 용액 중 공중합체의 최종 농도는 0.4중량%이었다. 제2 용매는 블록중 하나에 대하여는 부용매 또는 비용매이고 다른 블록에 대하여는 정용매인 것으로 선택하였다. 혼합물을 부드럽게 교반하고 2시간 초과 동안 방치하여 공중합체가 미셀로 평형화될 수 있도록 하였다. 미셀 시스템이 평형에 도달할 때, TMX 공기 밀링된 결정체 1g을 혼합물에 첨가하였다. 그 다음, 샘플을 적어도 2시간 동안 흔들어서 완전한 혼합을 보장하고, 따라서 미셀이 개별적인 TMX 결정체를 코팅하는 시간을 가능하게 하였다. 표 11.1은 미셀을 형성하고 결정체를 코팅하는데 사용될 수 있는 공중합체와 유기 용매의 가능한 그러나 제한적이지 않은 조합을 나타낸다.
표 11.1
Figure pct00040
PMAA: 폴리메타크릴산; PEHMA 폴리에틸헥실메타크릴레이트
표 11.1: 비극성 헥산 및 Isopar V 중 공중합체 용액의 조성
표 11.1 중 공중합체 용액은 앞서 개괄한 방법을 사용하여 TMX 입자를 코팅하는데 사용하였다. 도 11a 및 11b는 미셀이 유기 용액으로부터 침착되었음을 입증한다.
도 11a 및 11b는 TMX의 모서리 및 가장자리를 포함하여 모든 결정체 면 상에서 다양한 유기 용매로부터 미셀의 침착을 분명하게 설명한다.
실시예 12: 공중합체 미셀의 가교
가교는 AB 디블록 공중합체의 사슬 사이의 물리적 및/또는 화학적 상호작용으로서 기술된다. 가교는 미셀의 코어에서, 미셀의 코로나에서 및/또는 두 연속적 미셀의 코로나 사이에서 일어날 수 있다.
본 실시예에서, 공중합체 미셀의 가교는 수 중 코팅된 결정질 물질의 용해도를 감소시키는데 사용하였다. AB 디블록 공중합체를 포함하는 미셀은 유계 액체 매질 중 결정질 물질(예를 들어 약학 또는 농약)의 결정체의 표면 상에 침착하였다. 이러한 시스템으로 선형 또는 고리형 디아민 분자의 첨가는 미셀 코팅의 지형의 변형으로 이어졌다. 이는 또한 비가교 공중합체 미셀로 코팅된 결정질 물질에 비하여 수 중 결정질 물질의 방출률의 감소를 가져왔다.
유계 시스템 중 가교의 예
실시예 11과 동일한 프로토콜을 사용함으로써 TMX를 코팅하였다.
공중합체 용액(10g)을 부드러운 교반 하 정용매(THF) 중 (PEHMA51-r-PGMA22)-b-PMAA47 공중합체를 용해시킴으로써 제조하였다. 일단 균질한 용액이 얻어지면, 제2 용매(헥산)를 적가 방식을 사용하여 혼합물에 첨가하였다. 용액 중 공중합체의 최종 농도는 0.4중량%이었다. 제2 용매는 블록중 하나에 대하여는 부용매 또는 비용매이고 다른 블록에 대하여는 정용매인 것으로 선택하였다. 혼합물은 부드럽게 교반하고 24시간 동안 방치하여 공중합체를 미셀로 평형화될 수 있게 하였다. 미셀 시스템이 평형에 도달할 때, TMX 공기 밀링된 결정체 1g을 혼합물에 첨가하였다. 그 다음, 샘플을 24시간 동안 흔들어서 완전한 혼합을 보장하고, 따라서 미셀이 개별적인 TMX 결정체를 코팅하는 시간을 가능하게 하였다.
그 다음 가교를 실행하였디.
5. 디아민 화합물(공중합체 중 MAA 작용기와 비교한 질량 및 몰비에 대하여는 표 12.1을 참조)을 용액에 첨가하고 24시간 동안 흔들었다.
6. 그 다음 혼합물을 2000rpm에서 2분 동안 원심분리하고, 대략 9ml의 상청액을 제거하였다. 동량의 수계 TMX 포화 스톡 용액을 첨가하고 혼합물을 다시 30분 동안 흔들었다.
7. 그 다음 혼합물을 2000rpm에서 2분 동안 원심분리하고 9ml의 상청액 액체를 제거하였다.
8. 그 다음 샘플을 50℃에서 8시간 동안 진공 하에서 건조시켜서 모든 잔류 용매를 제거하였다.
표 12.1
Figure pct00041
표 12.1 코팅된 TMX 입자의 중량 손실 백분율
방출률 분석을 실행하기 위하여, 각각의 샘플 45mg 내지 55mg을 60ml 분말 곽으로 정확하게 무게를 가하고, 50ml의 분산제 용액(탈이온수 중 0.1%w/w Aerosol OTB, 0.5%w/w Morwet D425)을 시간 0에 첨가하였다. 그 다음 샘플을 20rpm으로 움직이는 롤러 상에 두었다. 3ml의 용액을 추출하고 이를 0.45㎛ 필터를 통과시킴으로써 용액 중 TMX의 시점 측정을 실시하였다. 그 다음 여과액을 HPLC로 분석하여 TMX의 농도를 결정하였다. 분석을 Agilent 1100(자기주입기가 장착됨), 50 X 3.0 MM ACE 3μM C18 COLUMN FROM ACE, PART NUMBER ACE-111-0503 및 (A) 아세토니트릴 + 0.1% 포름산과 (B) ASTM II 물 + 0.1% 포름산의 이동상을 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 수행하였다. 5μl의 주입 로드 및 40℃의 컬럼 온도로 분석을 수행하였다. 다양한 시점에서 데이터를 수집하였다.
샘플의 전체 TMX 함량은 알루미늄 칭량 보트로 정확하게 무게를 가한 각각의 건조 분말 30mg 내지 50mg을 칭량함으로써 결정하였다. 그 다음 칭량 보트를 메스 플라스크에 넣고, 50ml 아세토니트릴을 첨가하였다. 무색 용액이 형성될 때까지 플라스크를 부드럽게 회전시켰다. 앞서 기술한 HPLC 조건을 사용하여 이 용액을 분석하였다.
표 12.2는 앞서 기술한 방법에 의해 측정한 바와 같이 총 TMX 농도의 백분율로서 1시간 및 4시간 후 방출된 TMX의 양을 나타낸다.
표 12.2
Figure pct00042

실시예 13: 세탁 분야에서 사용되는 활성 물질을 코팅하는 비극성 용액으로부터 미셀의 용도
DMF/Solvesso 중에 0.4중량% 및 5중량%로 폴리(PS42-b-HEMA69)의 공중합체 미셀 용액을 첨가함으로써 과탄산소다 결정체를 코팅하였다.
실시예 11에 기술된 프로토콜을 과탄산소다를 코팅하는데 사용하였으며, 도 13a을 참조한다.
실시예 11에 기술된 프로토콜을 DMF/SolvessoTM 200 액체 매질을 통하여 폴리(PS42-b-HEMA45)의 미셀로 과탄산소다 결정체를 코팅하는데 사용하였으며, 도 13b를 참조한다.
실시예 14: 맛 차폐 분야에서 사용되는 활성 물질을 코팅하는 유계 미셀의 용도
비트렉스(Bitrex)는 사람에게 가장 맛이 쓴 화학 물질로 알려져 있고, 많은 약과 유사한 물리적 및 화학적 특징을 가지므로, 비트렉스를 선택하였다.
실시예 11에 기술된 프로토콜을 DMF/SolvessoTM 200 액체 매질을 통하여 폴리(EHMA60-b-MAA55)의 공중합체 미셀로 비트렉스, 즉 데나토늄 벤조에이트를 코팅하는데 사용하였으며, 도 14a을 참조한다.
시각적 방출률 테스트
코팅되지 않은 비트렉스를 5중량% 코팅된 비트렉스 입자와 비교하기 위하여 방출률을 시각적으로 모니터링하였다. 샘플 0.4mg을 물 10ml 중에서 교반하고 8시간에 걸쳐서 관찰하였다. 15분 후, 코팅되지 않은 비트렉스는 완전히 용해되었지만, 8시간 후 코팅된 입자는 여전히 존재하였으며, 도 14b를 참조한다.
UV/Vis 방출률 측정
코팅되지 않은 비트렉스와 5중량% 코팅된 비트렉스의 40ml 수 중 100mg을 10분의 기간 동안 진탕하고 다양한 시간 간격으로 샘플링하였다. 혼합물 2ml를 분석을 위하여 각각의 시간 간격에서 제거하였다.
코팅된 입자가 25ml의 수 중에 완전히 용해할 때까지 정확하게 칭량한 17.5mg의 5중량% 코팅된 비트렉스 입자를 음파처리하고 UV/Vis로 분석함으로써 샘플의 전체 함량을 결정하였다. 57.75%의 전체 함량 측정값이 얻어졌으며, 도 14b를 참조한다.
표 14.1
Figure pct00043
표 14.1 UV/vis 측정으로 결정된 바와 같은 전체 함량에 대한 미셀로 코팅된 비트렉스와 코팅되지 않은 비트렉스의 방출률 %.

Claims (25)

  1. AB 블록 공중합체를 포함하는 미셀로 코팅된, 결정질 입자.
  2. 제1항에 있어서, 입자는 유기 결정질 입자인 결정질 입자.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 입자는 생물학적으로 활성인 화합물이거나 또는 생물학적으로 활성인 화합물을 포함하는 결정질 입자.
  4. 제3항에 있어서, 생물학적으로 활성인 화합물은 농약 또는 약제인 결정질 입자.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 입자의 가장 큰 치수는 5mm 내지 10nm인 결정질 입자.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체는 분자량이 3000달톤 내지 100000달톤인 결정질 입자.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 미셀은 가장 큰 치수가 3nm 내지 500nm인 결정질 입자.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 미셀은 각각 10 내지 1000개의 공중합체 분자를 포함하는 결정질 입자.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 미셀은 가교가능하고, 선택적으로 가교된 결정질 입자.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 입자는 적어도 10개의 미셀에 의해 코팅된 결정질 입자.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 입자는 미셀에 의해 완전히 코팅된 결정질 입자.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 미셀의 코어는 화학물질을 함유하는 결정질 입자.
  13. 제12항에 있어서, 미셀의 코어에 함유된 화학물질은 광보호제인 결정질 입자.
  14. 제12항에 있어서, 미셀의 코어에 함유된 화학물질은 생물학적으로 활성인 화합물인 결정질 입자.
  15. 제12항에 있어서, 미셀의 코어에 함유된 화학물질은 애주번트인 결정질 입자.
  16. 다수의 코팅된 결정질 입자를 포함하며, 이들 입자의 각각은 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 입자인 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 조성물은 고체 조성물인 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 입자는 액체 중에 분산된 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 공중합체 대 액체의 중량비는 1:100000 내지 1:1인 조성물.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 액체는 물을 포함하는 조성물.
  21. 제18항 또는 제19항에 있어서, 액체는 비수성인 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 미셀은 역(reverse) 미셀인 조성물.
  23. (a) 공중합체의 미셀을 형성하는 단계; 및
    (b) 미셀을 결정질 입자와 혼합하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 입자의 제조방법.
  24. 제23항에 있어서, 미셀은 미셀을 결정질 입자와 혼합하기 전, 혼합하는 동안 또는 혼합한 후 가교되는 방법.
  25. 농업상 해충을 방제 또는 박멸하기 위한 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 입자의 용도 또는 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
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