JP2014520779A - ミセルで被覆された結晶粒子 - Google Patents

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Abstract

本発明は、コポリマーのミセルで被覆された結晶粒子［特に、有機粒子または農薬粒子］、このような粒子を含む組成物、被覆された粒子を調製するための方法ならびに粒子および組成物の使用［例えば、高い充填量のコポリマーを含む表面コーティングを生成するための粒子および組成物の使用およびそれから得られる生成物の使用］に関する。

Description

本発明は、コポリマーのミセルで被覆された結晶粒子［特に、有機粒子または農薬粒子］、このような粒子を含む組成物、被覆された粒子を調製するための方法ならびに粒子および組成物の使用［例えば、高い充填量のコポリマーを含む表面コーティングを生成するための粒子および組成物の使用およびそれから得られる生成物の使用］に関する。
ポリマーを含む有機結晶などの小粒子の有効なコーティングは、得るのが難しい。多くの技術は、噴霧乾燥コーティングのためのワースターコーティング技術に基づく粒子などの粒子を被覆するのに適用されており、噴霧乾燥コーティングでは、乾燥粒子の流動床が、流動床に噴霧されるコーティング溶液であって、コーティング溶液中の揮発性溶媒を蒸発させるかまたはコーティングポリマー（溶融形態で適用される場合）を硬化するように冷却することによって固化されるコーティング溶液を有する。このような技術は、粒子が凝集してより大きい塊になるのを防ぐのが難しく、コーティングが、粒子（特に、結晶の様々な縁部および側部を有する小結晶粒子）の全ての表面および縁部を被覆するのに極めて効果が低いことから、不安定であることで有名である。この制約は、より多い量のコーティング組成物を用いることによって部分的に克服することができるが、これは、被覆される有機粒子の特性を著しく変化させるだけでなく、プロセスの経済性および製品コストに影響を与え得る。
技術を特定し得る場合、液体媒体中の粒子のコーティングは非常に魅力的である。反応性モノマーの存在下における水中の有機殺有害生物剤（ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ）の分散体（国際公開第２００６／０１５７９１号パンフレット）による作用により、水中の分散体として「被覆された」粒子が生成されたが、これらは、粒子が重合プロセス中にポリマーに巻き込まれるマトリックス粒子である。多くの同様の技術により、このようなマトリックス粒子が生成される。
界面活性剤が、油水界面および固液界面などの界面に独自に吸着することが認識されており、貯蔵の際の凝集に対して安定した状態を保つ液体媒体（水など）中の粒子の分散体を生成するための安定剤として用いられる。界面における単分子層としての吸着のこの特性のために、高分子電解質の形態の界面活性剤は、固体粒子などの基材上に界面活性剤の層を生成するのに用いられてきた。（例えば、国際公開第２０００／０７７２８１号パンフレットにあるような）このようなプロセスは、高分子電解質の逆に帯電した単一の層を形成するのが遅い（各層は、界面活性剤の単分子層の厚さに過ぎず、多くの層が、有用なコーティング厚さを形成するのに必要とされる）。界面活性剤は、凝集して、１つの凝集体中に多くの界面活性剤分子を含有する構造になることもある。これらの凝集体は、ミセルと呼ばれる。ミセルは、一般的に、形状が球状であるが、広範な形状および構造を有し得る。このような凝集体を構成する分子の数は非常に多く、多くの場合、およそ何百もの分子であり得る。ミセルは、比較的単純な界面活性剤構造から構成され得るが、高分子量ブロック−コポリマー界面活性剤からも構成され得る。また、さらに大きい複雑なブロックコポリマーが、ミセルを形成することがある。このようなブロックコポリマーミセルは、逆に帯電したミセルから構成される場合、ラテックスまたは球状シリカ粒子などの粒子上にコーティングを生成するために、球状コロイド粒子上に交互積層法（ＬｂＬ）で吸着するように誘導されてきた（ＮＳＴＩ−Ｎａｎｏｔｅｃｈ ２００７，ｗｗｗ．ｎｓｔｉ．ｏｒｇ，ＩＳＢＮ １４２００６１８３６ Ｖｏｌ．２，２００７ ｐｐ１３−１６およびＡｄｖ．Ｍａｔｅｒ．２００７，１９，２４７−２５０）。
ここで、本発明者らは、結晶粒子のためのコーティング剤としての複雑なコポリマーミセルの使用により、１回の処理（またはごく少ない回数の処理）で高い充填量のコポリマーを含む表面コーティングが生成され、このような生成物には、様々な用途、特に、農薬分野に有用性があることを予想外かつ意外にも見出した。
一態様において、本発明は、コポリマー（好ましくはＡＢブロックコポリマー）をそれ自体が含むミセルで被覆された結晶粒子を提供する。
国際公開第０８０７１９５７号パンフレットおよび国際公開第１００３８０４６号パンフレットには、ＡＢブロックコポリマーの化学的性質が記載されており、このＡＢブロックコポリマーの化学的性質は、ミセル構造を形成することができ、防塵（ｄｕｓｔ−ｒｅｐｅｌｌｅｎｃｅ）および水被覆（ｗａｔｅｒ−ｓｈｅｅｔｉｎｇ）作用の組合せによって、「汚れの付きにくい（ｓｔａｙ−ｃｌｅａｎ）」状態にされた、織物、コンクリート構造、ガラス製のフロントガラス（ｗｉｎｄｓｃｒｅｅｎ）、ガラス構造などの表面コート構造に用いられ得る。このような構造は、（コロイド状態で）大きい。国際公開第０８０７１９５７号パンフレットおよび国際公開第１００３８０４６号パンフレットに記載されているＡＢブロックコポリマーは、本発明に使用するのに適しているが、他のＡＢブロックコポリマーも、本発明に適している。
本発明に係る被覆された結晶粒子は：
（ａ）ＡＢブロックコポリマー；および
（ｂ）液体媒体
から誘導されるコーティング系から調製することができ；
ここで、ＡＢブロックコポリマーは：
（ｉ）疎水性［または実質的に疎水性］のブロックＡ；および
（ｉｉ）ブロックＡとは異なる、液体媒体に対する親和性、または液体媒体への溶解性パラメータを有する疎水性［または実質的に疎水性］または親水性ブロックＢ
を含み；２つのブロック間のこの相違により、ミセルが形成される。
ブロックＡとブロックＢとの間の主な相違は、２つのブロックが、液体に対する親和性、または液体への溶解性が異なることであり；実際には、ブロックＡおよびブロックＢは、同じ化学型に属していてもよいが、ただし、それらが、液体に対する親和性、または液体への溶解性が異なるようにそれらが十分に化学的に異なる［例えば、異なる置換パターンによって］ことを条件とする。
液体媒体は：
（ｉ）水；または
（ｉｉ）有機溶媒または有機溶媒の混合物；または
（ｉｉｉ）水を含まない［または実質的に含まない］有機溶媒；または
（ｉｖ）有機溶媒および水
のいずれかを含む。
「有機溶媒」という用語は、有機極性または非極性溶媒（例えば、油）を意味する。液体媒体は、任意に、１つ以上の添加剤（例えば、ｐＨ調整剤、界面活性剤および湿潤剤から選択される）をさらに含む。
したがって、本発明は、ミセルが液体媒体中で形成されるように、液体媒体に対する異なる親和性を有する２つのブロック（ＡおよびＢ）を含むＡＢブロックコポリマーによるものである。
ミセルが液体媒体中に形成されるが、結果として生じる何らかの被覆粒子が、液体組成物だけでなく、代わりに乾燥した固体組成物［例えば、蒸発工程または乾燥工程による］において存在してもよく；一態様において、本発明は、本明細書に記載される複数の被覆された結晶粒子を含む組成物を提供し、ここで、一態様において、組成物は、固体組成物であり、別の態様において、組成物は、液体中に分散された粒子を含む［ここで、液体は、水を含んでいても、または非水性であってもよい］。
（原文記載なし）
好ましいＡＢブロックコポリマーは：
（ｉ）アクリレートまたはアルキルアクリレート（好ましくはアクリレートまたはＣ1~4アルキルアクリレート；より好ましくはアクリレートまたはメタクリレート）モノマーのホモポリマー；アクリレートまたはアルキルアクリレート（好ましくはアクリレートまたはＣ1~4アルキルアクリレート；より好ましくはアクリレートまたはメタクリレート）モノマーから選択される２つまたは３つの異なるモノマーを含むコポリマー；スチレン誘導体モノマーのホモポリマー；スチレン誘導体モノマーから選択される２つの異なるモノマーを含むコポリマー；アルケンまたはジエンモノマーのホモポリマー；アルケンおよびジエンモノマーから選択される２つの異なるモノマーを含むコポリマー；複素環モノマーのホモポリマー；複素環モノマーから選択される２つの異なるモノマーを含むコポリマー；およびアクリレートモノマー、アルキルアクリレート（好ましくはＣ1~4アルキルアクリレート；より好ましくはメタクリレート）モノマー、スチレン誘導体モノマー、アルケンモノマー、ジエンモノマーおよび複素環モノマーから選択されるモノマーを含むランダムコポリマー、交互コポリマー、グラジエントコポリマーまたはブロックコポリマーからなる群から選択されるポリマーを含む第１の疎水性ブロックＡ；ならびに
（ｉｉ）液体媒体に対する親和性がブロックＡと異なる第２の疎水性ブロックＢまたは親水性ブロックＢのいずれかを含み、ＡＢコポリマーは、ミセルが形成されるように分散される。
本発明の説明全体を通して、アルキルおよびアルキレンの基および部分への言及は、直鎖状および分枝鎖状の形態の両方に関する。
好ましくは、任意のアクリレートまたはアルキルアクリレートモノマーが、独立して、式Ａ’
（式中、Ｒが、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキル鎖であり；Ｚが、Ｏ、リン誘導体［好ましくはＰＨ3］または窒素誘導体［好ましくはＮＨ］であり；Ｒ’が：Ｃ1〜Ｃ18アルキル；１〜１８個の炭素原子（好ましくは２〜１８個の炭素原子）を含有するアルキルアミノアルキレン；１〜１８個の炭素原子（好ましくは２〜１８個の炭素原子）を含有するアルコキシアルキレン；Ｃ1〜Ｃ18ジヒドロキシアルキル；Ｃ1〜Ｃ18シリルアルキル；Ｃ1〜Ｃ18エポキシアルキル；ホスホリル；ホスホリルＣ1〜Ｃ18アルキル；ビニルホスホネートまたはリン酸モノマー；および少なくとも１つの架橋性官能基または１つのＵＶまたは熱応答性単位を有するメタクリレートからなる群から選択され；ここで、各アルキルまたはアルキレン基が、独立して、フッ素化されているかまたはフッ素化されていない）のものである。
好ましくは、任意のスチレン誘導体モノマーが、独立して、式Ｂ’
（式中、Ｒが、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキル基であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がそれぞれ、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ8アルキル基またはハロゲン原子［好ましくは塩素またはフッ素］である）のものである。
好ましくは、任意のアルケンまたはジエンモノマーが、独立して、式ＣaまたはＣb
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がそれぞれ、独立して、ＨおよびＣ1〜Ｃ4アルキル（好ましくはＲ1、Ｒ3およびＲ4がそれぞれ、Ｈであり；Ｒ2が、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルである）から選択される）のものである。
好ましくは、任意の複素環モノマーが、独立して、式Ｄa、Ｄb、ＤcまたはＤd
（式中、ｎが、１〜７であり、ｍが、０〜５であり、ｐが、１〜７であり；Ｒが、ＨまたはＣ1〜Ｃ8アルキル基であり；Ｘが、Ｏ、ＮまたはＳである）のものである。
ブロックコポリマーＡＢの各ブロックにおけるモノマーの比率は、（疎水性）ブロックＡおよび（疎水性または親水性）ブロックＢの物質の重量分率が、ミセルなどの組織化された凝集体を形成させるような比率である。ブロックコポリマーＡＢを構成するモノマーの数は以下のとおりである：好ましくは５〜２５０単位のＡ；より好ましくは１０〜２００単位のＡ；および最も好ましくは１５〜１５０単位のＡ；および、同様に、好ましくは５〜２５０単位のＢ；より好ましくは１０〜２００単位のＢ；および最も好ましくは１５〜１５０単位のＢ。
式Ａ’の好適なアルキルアクリルまたはアクリレートモノマーは、ＺがＯであり；Ｒ’が、Ｃ1〜Ｃ18アルキル基（より好ましくはＣ1〜Ｃ8アルキル基）である場合であり；式Ａ’の別の好適なモノマーが、式１：
（式中、ｎが、１〜１７、より好ましくは１〜８である）によって提供される。
式Ａ’の好適なフッ素化アルキルアクリルまたはアクリレートモノマーは、ＺがＯであり；Ｒ’が、フッ素化アルキル基である場合であり；式Ａ’の別の好適なモノマーが、式２：
（式中、ｎが、１〜６であり、鎖が、直鎖状または非直鎖状であり、より好ましくは１または２であり；ｍが、０〜７であり、鎖が、直鎖状または非直鎖状であり、ｘが、０〜２であり、ｙが、３−ｘである）によって提供される。
式Ａ’の好適なアルキルアクリルまたはアクリレートモノマーは、ＺがＯであり；Ｒ’が、最大で１８個の炭素原子を含有するアルキルアミノアルキル基である場合である。式Ａ’の別の好適なモノマーが、式３：
（式中、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基；フェニル；ベンジルまたはシクロヘキシルであり；ｎが、１〜１７であり；より好ましくは、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ、メチルであり、ｎが、１〜５である）によって提供される。
式Ａ’についての好適なアルキルアクリルまたはアクリレートモノマーは、ＺがＯであり；Ｒ’が、最大で１８個の炭素原子を含有するヒドロキシアルキルである場合である。式Ａ’の別の好適なモノマーが、式４ａまたは４ｂ：
（式中、ｎが、１〜１８であり、鎖が、直鎖状または非直鎖状であり（より好ましくはｎが、１〜４である）、ｘおよびｙがそれぞれ、０〜１６、より好ましくは０〜６である）によって提供される。好適には、式４ｂについて、ｘ＝０〜１６；ｙ＝０〜１６；およびｘ＋ｙ≦１６である。
式Ａ’についての好適なアルキルアクリルまたはアクリレートモノマーは、ＺがＯであり；Ｒ’が、ジヒドロキシアルキル基を含む場合である。式Ａ’の別の好適なモノマーが、式５ａまたは５ｂ：
（式中、ｘおよびｙがそれぞれ、式５ａにおいて０〜１７または式５ｂにおいて０〜１６であり；より好ましくはｘおよびｙがそれぞれ、式５ａにおいて０〜７または式５ｂにおいて０〜６である（そして、鎖が、直鎖状または非直鎖状であり得る））によって提供される。好適には、式５ａについて、ｘ＝０〜１７；ｙ＝０〜１７；およびｘ＋ｙ≦１７である。好適には、式５ｂについて、ｘ＝０〜１６；ｙ＝０〜１６；およびｘ＋ｙ≦１６である。
式Ａ’についての好適なアルキルアクリルまたはアクリレートモノマーは、ＺがＯであり；Ｒ’が、Ｃ1〜Ｃ17シリルアルキル基である場合である。式Ａ’の別の好適なモノマーが、式６ａまたは６ｂ：
（式中、Ｒ1が、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、ｘおよびｙがそれぞれ、０〜１６、好ましくは１〜６である）によって提供される。好適には、式６ｂについて、ｘ＝０〜１６；ｙ＝０〜１６；およびｘ＋ｙ≦１６である。
式Ａ’についての好適なアルキルアクリルまたはアクリレートモノマーは、ＺがＯであり；Ｒ’が、エポキシアルキル基である場合である。式Ａ’の別の好適なモノマーが、式７ａまたは７ｂ：
（式中、ｘおよびｙがそれぞれ、０〜１６、好ましくは０〜６である）によって提供される。好適には、式７ｂについて、ｘ＝０〜１６；ｙ＝０〜１６；およびｘ＋ｙ≦１６である。
式Ａ’の好適なモノマーは、ＺがＯであり；Ｒ’が、ホスホリルまたはホスホリルアルキル基である場合である。式Ａ’の別の好適なモノマーが、式８ａまたは８ｂ：
（式中、各Ｒ1が、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキル、好ましくはＨまたはメチルである）によって提供される。
式Ｂ’の好適なモノマーが、独立して、スチレン、α−メチルスチレン、２−メチルスチレン、４−メチルスチレン、２，４−ジメチルスチレン、２，４，６−トリメチルスチレン、４−イソプロピルスチレン、２−フルオロスチレン、３−フルオロスチレン、４−フルオロスチレン、２，６−ジフルオロスチレン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロスチレン、２−クロロスチレン、３−クロロスチレン、４−クロロスチレンおよび２，６−ジクロロスチレンおよび他のビニル置換芳香族化合物から選択される。
式ＣaまたはＣbの好適なモノマーが、独立して、エチレン、プロピレン、ブチレン、ブタジエンおよびイソプレンから選択される。
式ＤaまたはＤbまたはＤcまたはＤdの好適なモノマーが、独立して、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、ブチレンオキシドおよびカプロラクトン型モノマー（ε−カプロラクトンまたはγ−ブチロラクトン、ラクチド、オキシラン−２−オン、１，３−ジオキソランおよびカプロラクタムなど）から選択される。
ブロックＢが疎水性である場合、ブロックＢは、上述されるモノマーから独立して選択される１つ以上のモノマーを含み得る。ブロックＢは、ブロックＡとは異なる、液体媒体に対する親水性を有するように選択される。ブロックＡおよびＢが互いに異なる場合、ブロックＡについて概説される構造は、ブロックＢについても適用され得る。
ブロックＢが親水性である場合、いくつかの化学物質が、親水性成分Ｂのために用いられてもよく、それらは全て、水溶性である必要があり；例は：ビニルアルコール、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルラクタム、アクリルアミド、アミド、スチレンスルホン酸、ビニルブチラールとＮ−ビニルピロリドンとの組合せ、メタクリル酸、アクリル酸、ビニルメチルエーテル、ビニルピリジリウムハライド（ｖｉｎｙｌｐｙｒｉｄｙｌｉｕｍ ｈａｌｉｄｅ）、メラミン、無水マレイン酸／メチルビニルエーテル、ビニルピリジン、エチレンオキシド、エチレンオキシドエチレンイミン、グリコール、酢酸ビニル、酢酸ビニル／クロトン酸、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸セルロース、硝酸セルロース、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレートなどのヒドロキシアルキル（アルキル）アクリレート、アルキルアミノアルキル（アルキル）アクリレート、２−（ジメチルアミノ）エチルメタクリレート、２−（ジエチルアミノ）エチルメタクリレート、２−（ジイソプロピルアミノ）エチルメタクリレート、２−（Ｎ−モルホリノ）エチルメタクリレート、またはそれらの誘導体、エチレングリコール（メタ）アクリレート（例えばトリエチレングリコール（メタ）アクリレート）および（メタ）アクリルアミド）、Ｎ−アルキル（メタ）アクリルアミド（例えばＮ−メチル（メタ）アクリルアミドおよびＮ−ヘキシル（メタ）アクリルアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル（メタ）アクリルアミド（例えばΝ，Ν−ジメチル（メタ）アクリルアミドおよびポリ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル（メタ）アクリルアミド）、ポリ−Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミドおよびポリ−Ｎ−ヒドロキシエチル（メタ）アクリルアミドなどのＮ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドポリマー、およびポリ−Ｎ，Ｎ−ジヒドロキシエチル（メタ）アクリルアミドなどのＮ，Ｎ−ジヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドポリマー、エーテルポリオール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、およびポリ（ビニルエーテル）、アルキルビニルスルホン、アルキルビニルスルホン−アクリレート、ビニルホスホネート、ビニルホスホン酸、ビニルホスフィンオキシドなどのリン側基を有する（アルキル）アクリレートおよびＲがＣxＨ2xＰＯ3Ｒ2（式中、ｘが、２〜１０であり、最も好ましくはｘが２であり、Ｒが、水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、好ましくはメチルである）であるようなエステル官能基−ＣＯＯＲを有する任意の（アルキル）アクリレート；ならびに関連する化合物またはそれらの組合せから誘導される親水性有機モノマー、オリゴマー、プレポリマーまたはコポリマーを含む群から選択され得る。
本発明によれば、ＡＢブロックコポリマーを含むポリマーは、モノマーを含み、ブロックコポリマーＡＢの各ポリマーを構成するモノマーの比率は、（疎水性）ブロックＡ対（疎水性または親水性）ブロックＢの重量比が、組織化された凝集体を形成させるような比率である。さらに、（疎水性）ブロックＡおよび（疎水性または親水性）ブロックＢの重量分率は、ミセルを形成させる。本発明に使用される特定のコポリマーは、溶液中に複雑で大きいミセルを形成することが分かった。
上述されるように、ＡＢブロックコポリマーが、疎水性（「水を弾く（ｗａｔｅｒ ｈａｔｉｎｇ）」）ブロックＡおよび第２の親水性（「水と親和性がある（ｗａｔｅｒ ｌｏｖｉｎｇ）」）ブロックＢを含むことができ；または２つの疎水性ブロックＡおよびＢは、同じ液体媒体への異なる溶解性パラメータを有することによって区別され得る。コポリマー特性の変化は、モノマータイプ（異なる利用できる化学的性質）、コポリマーの分子量（２つの構成ブロックのサイズの一定の比率として）および構成ブロックの分子量の比率（コポリマーの一定の全分子量として）を変更することによって得られる。
重要なことには、液体媒体中のミセル（すなわち、ブロックコポリマーの分子によって形成される凝集体）を形成するために、不溶性（または液体媒体に難溶性）のブロックが、分子の凝集体の形成を促す。凝集体の構造は、コポリマー濃度およびコポリマー分子の正確な性質に応じて決まる。概略的に、ミセルは、例えば、２つの部分；液体媒体に不溶性または難溶性のコポリマーブロックから構成される１つのコア（ｃｏｒｅ）および液体媒体に対する親和性を有するコポリマーブロックから構成される１つのコロナ（ｃｏｒｏｎａ）を有する球状凝集体として見られる。他のミセル構造が可能であり、当業者に公知である。
本発明において、ＡＢブロックコポリマーが、疎水性（「水を弾く」）ブロックＡおよび第２の親水性（「水と親和性がある」）ブロックＢを含むと、このようなＡＢブロックコポリマー構造は、水性液体媒体または極性溶媒中のブロックＢから構成される親水性コロナを含むミセルを形成するが、脂肪族油などのより非極性の溶媒中のブロックＡから構成される疎水性コロナを含む逆ミセルも形成するであろう。水性液体媒体において、用いられる濃度で球状凝集体を形成するこのような両親媒性コポリマーが用いられる。
本発明において、ＡＢブロックコポリマーが、同じ液体媒体への異なる溶解性パラメータを有することによって区別される２つの疎水性ブロックＡおよびＢを含むと、このような構造が、液体媒体中のブロックＡから構成されるコロナを含むミセル（選択される液体媒体へのブロックＢの溶解性がブロックＡより低い場合）または液体媒体中のブロックＢから構成されるコロナを含むミセル（選択される液体媒体へのブロックＡの溶解性がブロックＢより低い場合）を形成するであろう。
ミセル（ミセル凝集体）の化学的性質は、ミセルが様々な粒子表面上に自由に吸着するようなものである必要がある。また、組成物は、３〜５００ｎｍ、好ましくは３〜３００ｎｍの最大寸法［球状ミセルの場合は直径］を有するのが好ましいミセルを形成し得る。ブロック−コポリマーミセル構造は、１０〜１００ｎｍの最大寸法［球状ミセルの場合は直径］を有するのが最も好ましい。
好ましい例において、組成物に使用されるポリマーは、制御されたリビングラジカル重合反応によって調製される。好ましくは、ブロックコポリマーは、狭い分子量分布のコポリマーを得るために、制御されたリビングラジカル重合によって調製される。好適な合成経路としては、以下に限定はされないが：可逆的付加開裂連鎖移動（Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ａｄｄｉｔｉｏｎ−Ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｃｈａｉｎ Ｔｒａｎｓｆｅｒ）（ＲＡＦＴ）、基移動重合（Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｓａｔｉｏｎ）（ＧＴＰ）および原子移動ラジカル重合（Ａｔｏｍｉｃ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｒａｄｉｃａｌ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｓａｔｉｏｎ）（ＡＴＲＰ）、電子移動により再生される活性化剤（Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｅｄ ｂｙ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｔｒａｎｓｆｅｒ）（ＡＲＧＥＴ）、ニトロキシドを介した重合（Ｎｉｔｒｏｘｉｄｅ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）（ＮＭＰ）、開環重合およびイオン型の重合ならびに必要に応じて複数の技術の組合せが挙げられる。
さらなる態様において、ミセルは、架橋されて、基材におけるより耐久性の高いコーティングを生じ得る。本発明において、架橋は、ＡＢジブロックコポリマーの鎖間の物理的および／または化学的相互作用として表され得る。架橋は、ミセルのコアにおいて、ミセルのコロナにおいておよび／または２つの隣接するミセルのコロナ間のいずれかで行うことができ、架橋は、可逆性であってもまたは可逆性でなくてもよい。
化学的架橋は、架橋剤または架橋試薬と呼ばれる分子の使用を必要とする。３つの好ましい化学的架橋手法は：（１）例えば縮合または付加反応（アミンとカルボン酸；ヒドロキシルとカルボン酸；およびイソシアネートとヒドロキシルなど）を介した、多官能性有機化合物による架橋；（２）開環反応（アミンとエポキシ基など）；および（３）ＡＢジ−ブロックコポリマーに導入され得る；ビニルまたは同様の化学官能基（ジビニルベンゼンおよび／またはジメタクリレート中のものなど）のラジカル開始による架橋である。
多官能性有機化合物は、架橋を形成するために本発明に使用されるＡＢジ−ブロックコポリマーについて記載される官能基と反応し得る２つ以上の官能基を含有する有機化合物として定義される。有機化合物中の官能基は、アミン、ヒドロキシル、ケトンまたはアルデヒドなどのカルボニル、カルボン酸などのカルボキシル、イソシアネートおよびスルフヒドリルを含むがこれらに限定されない、ＡＢジ−ブロックコポリマーについて本明細書に記載される官能基と反応する任意の官能基であり得る。
ビニル基は、ＡＢジ−ブロックコポリマーについて本発明に記載される官能基と反応する官能基も含有するビニル化合物を用いて、ＡＢジ−ブロックコポリマーに導入され得る。このような化学物質の例としては、以下に限定はされないが、アミノアルキルメタクリレートなどのアミンフッ素化ビニル化合物が挙げられる。ビニル化学物質の導入の後、架橋が、熱硬化またはＵＶ硬化を介したラジカル開始によって行われる。
化学的な共有結合架橋は、機械的におよび熱的に安定しているため、一旦形成されると、破断しにくいが、物理的架橋は可逆性であり、物理的架橋プロセスは、架橋剤の使用を必要としてもまたは必要としなくてもよい。物理的架橋は、単独のＡＢジブロックコポリマー中に位置する官能基間またはＡＢジブロックコポリマーおよび多官能性架橋剤中に位置する官能基間の物理的相互作用の形成がある場合に起こる。技術としては、以下に限定はされないが、脱水熱処理（ｄｅｈｙｄｒｏｔｈｅｒｍａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、プラズマ処理、水素結合、イオン相互作用および凍結融解が挙げられる。
（物理的および／または化学的）架橋は、水性系または極性系において、ミセルの親水性（または疎水性）コロナを、より疎水性にする（および非極性系において、対応する変化を起こす）ことを含む多くの利益をもたらし得る。これは、架橋されたミセルで被覆された活性成分（ａｃｔｉｖｅ）の放出速度を制御する可能性を提供する。
本発明において、ブロックコポリマーは、目的の表面に吸着する少なくとも１つのブロックを含む。組成物は、接着促進剤（ＡＰ）をさらに含み得る。ＡＰは、一般に、結晶（結晶粒子）の電位（電荷）と反対の電位（電荷）を有する高分子電解質からなり；この場合、ブロックコポリマーミセルは、ＡＰ改質表面を被覆する。これにより、結晶と同様の電位（電荷）を有するコポリマーミセルが、（結晶−ＡＰ−ブロックコポリマー構成を介して）結晶に堆積されることが可能になる。
また、本発明にしたがって使用される組成物において、液体媒体は、水、水および有機溶媒、有機溶媒または溶媒の混合物、または水を含まない有機溶媒を含んでいてもよく；ここで、ブロックコポリマーは、好ましくは、液体媒体に完全に溶解される。限定はされないが、特に、逆ミセルの形成を促進するために、用いられる液体媒体は、２つの溶媒からなり、１つは、ブロック−コポリマーに対する良溶媒であり、第２のものは、より有効性の低い溶媒であり、これにより、溶液からのブロックコポリマーの分離およびミセルの形成を引き起こす。この第２の溶媒は、一般に、非極性溶媒として分類される。
Ｃ1~6アルコール（好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはｓｅｃ−ブタノール）、アルキルケトン、アリールアルキルケトン、ケトアルコール、環状ケトン、複素環ケトン、エーテル（テトラヒドロフランなど）、環状エーテル（好ましくはエチレングリコールまたはグリコールエーテル）、エステル（好ましくは酢酸エチル）、アミド（好ましくはジメチルホルムアミド）およびスルホキシド（好ましくはジメチルスルホキシド）ならびにそれらの組合せから選択され得る水混和性有機溶媒などの極性溶媒が、一般に好ましい。他の強力な溶媒は、水混和性ではないが、トルエン、キシレンならびにＳｏｌｖｅｓｓｏ １００、Ｓｏｌｖｅｓｓｏ １５０などの市販の製品における溶媒として通常用いられるより高級な同族体および類似体などの芳香族溶媒である。アルキルナフタレンなどのより高級な芳香族溶媒、例えばＳｏｌｖｅｓｓｏ ２００およびＳｏｌｖｅｓｓｏ ２００ＮＤが、油媒体中のミセル（通常のミセルまたは逆ミセル）を形成するのに用いられ得る油溶性コポリマーのための強力な溶媒として用いられ得る。農薬製剤に従来から使用されるいずれの溶媒も、本発明に使用するのに好適であり得る（例えば、シクロヘキサノン、アルキルシクロヘキサノン、ＮＭＰ、Ｎ−オクチルピロリドンおよびＣ８〜Ｃ１０脂肪酸アミド）。
極性溶媒と対照的に、好ましい非極性溶媒は、以下に限定はされないが：アルカン、好ましくはペンタンおよびヘキサン；ハロゲン化溶媒、好ましくはジクロロメタン；クロロホルム、クロロベンゼンおよびフルオロアルカン；および芳香族溶媒ならびにそれらの組合せから選択され得る。好適な非極性溶媒はまた、高分子量アルカンなどの油、例えばＩｓｏｐａｒ ＶおよびＥｘｘｓｏｌ Ｄ１４０などのパラフィン系油；オリーブ油、大豆油およびヒマシ油などの食物油ならびにそれらの組合せとして一般に分類されるものから選択され得る。従来のエステル溶媒も好適である。
本発明の組成物が、液体を含む場合、ブロックコポリマー対液体媒体の重量比は、好ましくは１：１００，０００〜１：１；より好ましくは１：１０，０００〜１：２；特に１：５，０００〜１：５；および最も好ましくは１：５，０００〜１：１０である。
本発明に係る組成物が、好ましくは、例えば、以下に限定はされないが、分散剤、香料、殺生物剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、乳化剤、着色料、染料、顔料、紫外線吸収剤、遊離基捕捉剤、酸化防止剤、腐食防止剤、光学的光沢剤、蛍光剤（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｒ）、漂白剤、漂白活性化剤、漂白触媒、非活性化酵素、酵素安定化系、キレート剤、コーティング助剤、金属触媒、金属酸化物触媒、有機金属触媒、塗膜形成促進剤、硬化剤、結合促進剤（ｌｉｎｋｉｎｇ ａｃｃｅｌｅｒａｔｏｒ）、フロー剤（ｆｌｏｗ ａｇｅｎｔ）、均染剤、脱泡剤、潤滑剤、マット粒子（ｍａｔｔｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ）、レオロジー調節剤、増粘剤、導電性または非導電性金属酸化物粒子、磁性粒子、帯電防止剤、ｐＨ制御剤、防腐剤、殺有害生物剤（例えば、除草剤、殺虫剤および殺菌・殺カビ剤）、防汚剤、殺藻剤、殺菌剤（ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄｅ）、殺菌薬（ｇｅｒｍｉｃｉｄｅ）、消毒剤（ｄｉｓｉｎｆｅｃｔａｎｔ）、生体作用薬剤（ｂｉｏ−ｅｆｆｅｃｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、ビタミン、薬剤および治療剤およびそれらの組合せから選択される追加の成分または助剤をさらに含み得ることも、当業者によって理解されるであろう。
ここで、本発明者らは、これらのミセル構造が、有機結晶などの小粒子材料を被覆するのに好都合に用いられ得ることを見出した。したがって、さらなる態様において、本発明は、被覆された粒子を提供し、ここで、粒子は、有機結晶粒子である。これらの用途の化学的性質が、本明細書に組み込まれる。さらに、この技術は、用いるのが容易であり、全ての表面（存在する場合、結晶の角隅部および縁部を含む）にわたって塗布される高いコーティング重量を可能にする。本発明に使用されるミセル構造は、被覆された粒子の完全な安定性および凝集のない状態を維持しながら、通常、１回の処理で最大で５０ｎｍのコーティング厚さ（任意の他の公知の技術より非常に厚い）をもたらし得る。多重コートは、さらに高いコーティング重量および厚さをもたらす。
本発明に使用されるブロックコポリマーは、通常、３〜５００ｎｍ、好適には３〜３００ｎｍのサイズのミセル凝集体を形成する。凝集数は、絶対的な化学的性質（ａｂｓｏｌｕｔｅ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）という観点でのブロックコポリマーの化学的性質、電荷、分子量およびミセルが形成される溶液条件によって制御される。このようなブロックコポリマーミセルの典型的な凝集数は、約１００個の分子の凝集数であり得る。したがって、好適には、ミセルは、１０〜１０００個の分子をそれぞれが含むミセル凝集体として存在する。本発明に使用されるブロック−コポリマーの典型的な分子量は、３０００〜１０００００ダルトンであるが、化学的性質の範囲内で規定される。
ブロックコポリマーミセルは、担体液体中の粒子の分散体に加えて、それを平衡化させることによって簡単に用いることができる。コーティングの確認は、ＳＥＭ観察および全活性材料含量（活性材料が被覆される場合）についての試料の分析による定量的データによって得られる。ミセルの形成を促すための他の技術（ｐＨシフト、温度、溶媒交換および希釈など）が全て好適に用いられ得る。代替的なプロセスとして、溶媒を除去するかまたは化学変化を誘導するための乾燥技術（乾燥プロセス中のアンモニアの損失など）が用いられ得る。
粒子を被覆するために、プロセスは、担体液体中の粒子の分散体にブロックコポリマーミセルを加える（またはブロックコポリマーミセルの形成を促す）ことによって簡単に行われ得る。したがって、さらなる態様において、本発明は、（ａ）コポリマーのミセルを形成する工程と；（ｂ）ミセルを結晶粒子と混合する工程とを含む、本明細書に記載される粒子を調製するための方法を提供する。
さらなる実施形態として、本発明者らは、粒子分散体が、コポリマーミセルではない接着促進剤で予め処理される場合、ブロックコポリマーミセルの向上した堆積が得られることを見出した。
一実施形態において、接着促進剤は、以下に限定はされないが：ポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）（ＰＤＡＤＭＡＣ）、ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）（ＰＮａＳＳ）、ポリ（メタクリル酸ナトリウム塩）、ポリ（アクリル酸ナトリウム塩）、ポリ（ビニルピリジニウム塩）およびポリ（アルキルアンモニウム塩）から選択されるホモポリマーである高分子電解質である。さらなる実施形態において、接着促進剤は、逆に帯電したミセルの二重コーティングが得られるように、それ自体でブロックコポリマーミセルであり得る。さらに他の実施形態において、連続処理によってかなり多層のミセルを堆積することが可能である。単純なｐＨの変更によって、数層の同じコポリマーの堆積が促され得るように、両性特性を有する両親媒性ブロックコポリマーを想定することが可能である。粒子表面を実質的に改質するために、個々の粒子を被覆するミセルの数は多くする必要がある。通常、被覆された粒子当たり少なくとも１０倍多い数のミセルが存在する（通常、実質的により多い）。
本発明の特定の生成物は、ブロックコポリマーミセルのコーティングで被覆された粒子材料（独自に、縁部および角隅部ならびに面を含む）を含む。本発明の主な態様は、結晶の縁部および、特に、結晶の角隅部などの尖った特徴部に対する良好な被覆率［および保護］を提供する能力である。したがって、好適には、本発明に係る粒子は、少なくとも１０個のミセルによって被覆される。より好ましくは、本発明に係る粒子は、ミセルによって全体的に被覆される。
本発明に係るコポリマーは、溶液中の複雑で大きいミセルを形成することが分かった。
ミセルの性質（コアが疎水性構造を含むかどうかおよびコロナが親水性構造を含むかどうか；またはミセルが、親水性コアおよび疎水性コロナを含む逆（ｒｅｖｅｒｓｅ）［「逆（ｉｎｖｅｒｓｅ）」とも表される］ミセルであるかどうかに関して）は、ブロックコポリマーの化学的性質およびブロックコポリマーが製剤化される溶媒環境の両方によって影響される。ある化学的性質では、両親媒性の性質は、２つのブロックを有することによって導入することができ、ここで、１つのブロックは、第２のブロックよりかなり疎水性であり、これは、ブロックにおける溶解性の差を誘導し、それによって、ミセルの形成を可能にする両親媒性構造を誘導する。重要なことには、液体媒体中のミセル（両親媒性の性質を有する分子によって形成される凝集体である）を形成するために、コポリマーの１つのブロックは、分子の凝集体の形成を促すように、液体に難溶性である必要がある。凝集体の構造は、コポリマー濃度およびコポリマー分子の正確な性質ならびに液体環境の性質（例えば、液体の種類および温度）に応じて決まる。本発明において、用いられる濃度で好ましくは球状凝集体を形成するコポリマーが用いられるが、他のミセル形状も、本発明とともに機能し得る。
ミセルは、一般に、それらの構造内の２つの所定の領域；界面活性剤の全ての疎水性部分が一緒に位置合わせされた中心の「コア」および界面活性剤の全ての親水性部分が位置合わせされた外部の「コロナ」から構成される。通常のミセルにおいて、コアは、より疎水性の領域であり、コロナは、より親水性の領域である。逆ミセルにおいてはその逆になり、コアは、より親水性の領域であり、コロナは、より疎水性（この文脈では、より親水性の領域は、水溶性である必要はなく、このようなミセル構造へと相分離を促すのに十分に、分子の疎水性部分より親水性でありさえすればよい。ミセル凝集体のコロナの化学的性質は、ミセルが様々な粒子表面に自由に吸着するようなものである。
ＡＢブロックコポリマーは、好適には、直鎖状ブロックコポリマー（ジブロック、トリブロックまたはマルチブロック）、ミクトアーム（ｍｉｋｔｏａｒｍ）コポリマー（星形コポリマー）、はしご形（Ｈ形状）コポリマー、グラフトおよびくし形（コ）ポリマーから選択される任意の形態をとってもよく；好ましくは、ＡＢブロックコポリマーは、直鎖状ブロックコポリマーである。
各コポリマーブロック内の成分モノマーの分布は、ホモ、ランダム、グラジエント、交互、ブロック、グラフトおよびくし形（コ）ポリマーの形態；すなわち、組織化された凝集体として液体媒体中のコポリマーの分離をもたらす任意のタイプのコポリマー構造から選択される。
ブロックコポリマーが、ＡＢブロック、ＡＢＡブロックおよびＡＢＣブロックを含む群から選択されるのが好ましい。
本発明によれば、ブロックコポリマーは、目的の表面に吸着する少なくとも１つのブロックを含む。組成物は、接着促進剤をさらに含み得る。また、組成物は、ミセルを形成しなければならず、組成物におけるミセル凝集体構造は、３〜３００ｎｍの最大寸法［または球状ミセルの場合は直径］を有するのが好ましい。ブロック−コポリマーミセルは、１０〜１００ｎｍの最大寸法［または球状ミセルの場合は直径］を有するのが最も好ましい。
好ましい実施形態において、組成物に使用されるポリマーは、制御されたリビングラジカル重合反応によって調製される。
本発明にしたがって使用される組成物において、液体媒体は、水、水および有機溶媒、有機溶媒または溶媒の混合物または水を含まない有機溶媒を含んでいてもよく；ここで、ブロックコポリマーは、ミセルの形成の前に、液体媒体に完全に溶解されるのが好ましい。
被覆される小さい材料の例は、その環境から保護される必要がある物体、例えば、本来なら水性製剤に適合しないであろう水溶性有機結晶、および、製剤の粘度の増加および保存期間の減少を引き起こす製剤の他の成分と反応し得る粒子である。
有用な生成物は、農薬、洗濯用薬品、化粧品、食品添加物、塗料および塗料添加剤、塗料用の殺生物剤、医薬品および様々な分野において有用性がある他の粒子であり得る。ミセル形成ポリマーによって生成される新規なコーティングには、様々な形で有用性がある。ここで、被覆された粒子は、農業分野における特定の基材（昆虫クチクラ、葉の表面または菌類病原体など）または医薬品分野における特定の基材（特定の標的器官への送達または消化系における後の選択的かつ保護された送達のための、哺乳動物の胃を通る送達に対する薬剤の保護のため）または洗濯分野における特定の基材（洗濯サイクルの適切な時点における薬剤の放出のための）を標的とする際に、ブロックコポリマーの選択によって、基材への接着性をより有効に標的化することができる。さらに、有効に被覆された粒子は、システムに対するより高いコロイド安定性を与え、他の成分と混合されるときに、より高い向上した安定性を可能にする。
さらなる好適な用途としては、以下に限定はされないが：持続放出および制御放出用途、例えば：医薬品分野において、例えば、耐酸性構造（胃中の低いｐＨを通る経口送達）、不安定な活性成分の保護、ミセル層を通る擬０次放出（ｐｓｅｕｄｏ−ｚｅｒｏ ｏｒｄｅｒ ｒｅｌｅａｓｅ）およびオストワルド熟成抵抗性製剤；化粧品；香料、例えば、トップノートの減速した蒸発または持続放出および強い匂いの最小化；セルロースに対する親和性を有し、洗濯中に織物表面に捕捉される粒子；例えば、酸化を防ぐために、光安定化された香味料；自己修復コーティング、例えば、損傷を修復する樹脂を放出するように破裂するように誘導される粒子；ノンカーボン複写紙；新規な、２つの味およびテクスチャの食品、例えば、口の中で溶解して、新たな味を放出する粒子；感圧接着剤；シーラント；栄養（例えば、錯体分子の増大されたバイオアベイラビリティおよびビタミン、プロバイオティクスおよび他の食品添加物などの反応しやすい分子の保護）；感光性または感熱性を有するトナーインク；例えば、透過性特性を変更するための織物コーティング；防汚コーティング；例えば、耐引っかき性または耐摩耗性を向上させるための表面保護コーティング；ならびに建設材料、例えば、ウォールボード、石膏ボードおよびセメントが挙げられる。
液体の洗濯用製剤における異なる成分間の化学的な不適合性が、これらの製剤における不安定性を生じさせ得ることが周知である。特に、以下に限定はされないが、粉末の洗濯用製剤において広く使用されるテトラアセチルエチレンジアミン（ＴＡＥＤ）などの洗濯用漂白活性化剤は、液体の洗濯用洗剤と適合しない。漂白活性化剤、前駆体および触媒は、多くの液体製剤中で不安定である傾向があり、液体製剤中の界面活性剤は、安定しているが、漂白剤または漂白活性化剤薬品または触媒またはその誘導体と反応し得る。１つの解決法は、液体の洗濯用洗剤への別個の用量として固形の漂白活性化剤を加えることであるが、これは、消費者にとって不便である。本発明は、水および他の液体の洗剤成分との相互作用から固体の漂白活性化剤を保護して、安定した液体洗剤が製剤化されるのを可能にする手段を提供する。
殺生物剤および防汚剤の持続放出は、塗料およびコーティング業界、特に海洋用途に対して商業的に関心を持たれている。海洋用途のための防汚剤として用いられている殺生物剤の一例は、ＤＣＯＩＴ（４，５−ジクロロ−２−ｎ−オクチル−３（２Ｈ）−イソチアゾロン）である。この活性成分は、海水への低い溶解性を有し、これは極めて望ましいが、キシレンなどの、塗料製剤に使用される溶媒には、極めて可溶性である。これは、製剤中の塗料バインダーと反応する可能性が高いことを意味し、塗料の粘度を増加させ、塗料の可塑化を誘導し得る。船舶用塗料の製造業者は、塗料の缶内安定性（ｉｎ−ｃａｎ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）を向上させる一方、船舶への塗布後に活性成分の持続放出を実現する殺生物剤から利益を得るであろう。本発明は、塗料製剤中の他の活性成分から殺生物剤を保護する手段を提供し、海水への持続放出の手段を提供する。
哺乳動物の身体内の意図される標的部位への医薬品有効成分（ＡＰＩ）の安全な送達は、商業的な満たされていない要求および科学研究の両方の主要分野である。多くの場合、ＡＰＩは、好ましくない化学反応または身体内の誤った部位または誤った速度における活性成分の生物学的使用を防ぐために、その環境との相互作用から保護される必要がある。この問題の１つの解決法は、ＡＰＩを錠剤へと製剤化し、保護コーティングまたは腸溶コーティングを錠剤に加えることである。これは、錠剤以外の製剤に対する患者の好みおよび［腸溶コーティングが破損した場合の］過剰摂取のリスクの可能性を含むいくつかの理由のために最適とは言えないことがある。本発明は、錠剤ではなくカプセルへの製剤化を可能とするように、ＡＰＩの個々の結晶が被覆されるのを可能にし、［コーティングが、錠剤において１回だけではなく、個々に被覆されたＡＰＩ結晶において複数回破損する必要がある際の］過剰摂取のリスクを最小限に抑える。
イブプロフェンおよびジクロフェナクなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、比較的高い用量で、胃粘膜びらん、血小板無力症、血小板減少症および体液鬱滞などの副作用が深刻になり得るため、その投与が制限される。
ビタミンＣは、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩およびアスコルビン酸モノアニオンとしても知られている。ビタミンＣは、α−ケトラクトンのエノール体である。ビタミンＣは、その高い還元力によって、水溶性酸化防止剤として生理的に働く。ビタミンＣは、一重項酸素クエンチャーとして働き、ビタミンＥを再生することが可能である。ビタミンＣは、本来なら、癌、心血管疾患および白内障を含む変性疾患を時間とともに招き得るフリーラジカルを消去または安定させるその能力のために、酸化防止剤と呼ばれる。
アスコルビン酸の特性は、その高い反応性、ひいては、溶液中における低い安定性によって損なわれ、これは、食品加工の際の大損失につながり得る。アスコルビン酸の特性は、酸素の存在下でまたはフリーラジカルを介した酸化過程によって急速に低下され得る。酸化過程は、遷移金属イオン、特に鉄および銅によって強力に触媒され、これは、アスコルビン酸塩の急速な破壊につながる。酸化は、中性以上のｐＨにおいても加速される。破壊は、アスコルビン酸オキシダーゼおよびアスコルビン酸ペルオキシダーゼなどの酵素の存在により起こり得る。
食品業界は、より栄養的に完全な食品を製造するためにマイクロカプセル化を用い得る。マイクロカプセル化された栄養の特性は、食品加工業者のより高い自由度および高い栄養価を有する食品の開発の際のより高い制御を可能にする。アスコルビン酸は、２つの全く異なる目的のために：食品自体の官能的品質および栄養価を保護するために、ビタミンＣの食事摂取を強化するためのビタミン補給剤として、および酸化防止剤として、多くのタイプの食品に広く添加される。
本発明は、アスコルビン酸の個々の結晶または他の補助食品が、食品業界において強化としての用途のために被覆されるのを可能にする。被覆された粒子は、ケーキの素、プディング、ゼラチンデザート、チューインガム、粉乳、ゼリー、ペットフードまたは朝食用シリアル、要するに、低い水活性を有する製品中に乾燥した形態で組み込まれ得る。
本発明に係る組成物は、好適には農薬製剤であってもよく；農薬製剤は、農薬活性成分（殺菌・殺カビ剤、除草剤、殺虫剤または植物成長調節剤など）を含んでいてもよく、または農薬製剤は、農薬の生物学的性能を強化するのに使用される補助剤［補助剤として同じ製剤中にまたは別個の製剤から施用される］を含んでいてもよい。組成物は、使用前に噴霧タンク中で希釈または分散される濃縮物の形態であり得るが、すぐに使用できる（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ）組成物を作製することもできる。最終的な希釈は、通常、水を用いて行われるが、水の代わりに、または水に加えて、例えば、液体肥料、微量栄養素、生物有機体、油または溶媒を用いて行われ得る。組成物は、いくつかの製剤タイプから選択されてもよく、そのうちの多くは、Ｍａｎｕａｌ ｏｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ ＦＡＯ Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｐｌａｎｔ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９から公知である。これらには、粉剤（ｄｕｓｔａｂｌｅ ｐｏｗｄｅｒ）（ＤＰ）、水溶剤（ｓｏｌｕｂｌｅ ｐｏｗｄｅｒ）（ＳＰ）、水溶性顆粒（ｗａｔｅｒ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｒａｎｕｌｅ）（ＳＧ）、水和性顆粒（ｗａｔｅｒ ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ ｇｒａｎｕｌｅ）（ＷＧ）、水和剤（ｗｅｔｔａｂｌｅ ｐｏｗｄｅｒ）（ＷＰ）、粒剤（ｇｒａｎｕｌｅ）（ＧＲ）（持続放出または高速放出）、分散性濃縮物（ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）（ＤＣ）、懸濁液濃縮物（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）（ＳＣ）、カプセル濃縮物（ＣＳ；その場合、粒子はマイクロカプセルである）および種子処理製剤が含まれる。農薬製剤は、有害生物を防除するかまたは有害生物に対処するのに使用され得る［農業有害生物の例としては、好ましくない植物（雑草）、昆虫および菌・カビが挙げられる］。
さらなる実施形態として、ミセルは、化学的に異なるコアおよびコロナを含む。この相違は、さらなる利益のために利用され得る。ミセルのコアに、コアの化学物質に溶解する（または好適な溶媒によって溶解され得る）成分が選択的に充填され得る。例えば、このような技術による（光安定剤をミセルのコアに組み込み、次に、それを、結晶表面に塗布することによる）光安定剤の塗布により、光分解に対して感受性の化学物質を安定させる能力が向上される。農薬の結晶粒子の土壌における移動性は、（土壌における移動性を向上させ得る、添加された特定の界面活性剤と任意に組み合わせて）安定性のポリマーミセルを結晶表面に塗布することによって同様に強化され得る。ある状況において、殺有害生物剤は、速過ぎる光分解により植物毒性反応（例えば綿における）を誘導し得る。光安定剤を含有するポリマーミセルによるこのような結晶の塗布は、分解の速度を低下させ得る。
したがって、別の態様において、本発明は、本明細書に記載される結晶粒子を提供し、ここで、ミセルのコアは、光防護剤（ｐｈｏｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、生物学的に活性な化合物または補助剤（例えば、農薬の生物学的性能を向上させるかまたは制御するための補助剤）であり得る化学物質を含有する。
さらに、被覆された結晶粒子は、生物学的に活性な化合物［例えば、農薬］であってもよいが、ミセルのコアに、第２の生物学的に活性な化合物［例えば、農薬］が充填されてもよい。あるいは、２つ以上の異なる生物学的に活性な化合物［例えば、農薬］が、ミセルコーティングが任意の起こり得る不適合の問題［例えば、物理的または化学的な不適合］を克服するように、本発明に係る被覆された粒子として一緒に混合され得る。
さらなる態様において、このようなブロックコポリマーミセル系を基材上に塗布する能力は、第１の活性成分を含有するポリマーミセルを、第２の活性成分（任意に、さらなる活性成分が、溶解された状態または他の分散された状態にある）の結晶表面に塗布することによって混合された生成物を調製するための優れた手順を提供する。さらに、次に、このような被覆されたポリマー系は、腐食（木材など）に対する保護を必要とし得る関連する表面または長持ちする障壁が必要とされ得る表面に塗布され得る（シロアリ、アリまたはクモの侵入を防ぐため、または影響を受けやすい状況における菌・カビの増殖を防ぐために−例えば、ウォールボードの中／上における殺菌・殺カビ剤など）。
さらに、非限定的な作物保護の用途としては、２つ以上の活性成分の関連するアベイラビリティを変更することによる拮抗作用の減少、放出の可能性の誘発（誘発要因は、ｐＨ、光、水、酵素であり得る）および放出特性の変更をもたらす粒子コーティングが挙げられる。こうした放出速度の変更は、本発明の生成物だけでなく、（例えば、種子に後に適用される場合にも可能であり得る（コーティング技術による種子からの放出の誘発−誘発要因は、ｐＨ、光、水または酵素であり得る）。被覆される粒子のサイズ範囲は、大いに変化し得る。粒子が有機結晶である場合、サイズ範囲は、有用には、１０ｎｍ〜５００μｍ、好ましくは５００ｎｍ〜１００μｍであり得る（５００μｍを超える技術的な材料も、ある用途（医薬品など）において、材料を保護するために、予備造粒段階（ｐｒｅ−ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ ｓｔａｇｅ）で被覆され、用いられ得るが）。サイズは、粒子の最大寸法であると定義され得る。したがって、本発明のさらなる態様において、粒子の最大寸法は、１０ｎｍ〜５ｍｍである。結晶のサイズが小さい場合、粒子を被覆するのに選択されるミセルのサイズは、さらに小さくする必要がある。粒子が顆粒（または噴霧凝集された（ｓｐｒａｙ−ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｅｄ）顆粒）である場合、サイズは、約５０μｍ〜数ミリメートルで変化し得る。
この技術の使用は、グリセオフルビン、トログリタゾン、フェロジピンおよびケトコナゾール（これらはそれぞれ、非常に低い水溶解度および遅い溶解速度を有する）を含むがこれらに限定されない医薬品の活性成分などの難溶性粒子を、親水性ポリマー系で被覆するように構成され得る。これは、系がより広い表面積および減少された表面／界面張力から利益を得る際に、溶解の速度を上昇させる好都合な方法である。
本発明は、以下の実施例によって例示される。
実施例１：ポリマーおよびブロックコポリマーの調製
１Ａ．疎水性ブロックＡおよび親水性ブロックＢを有するブロックコポリマーの調製。
この実施例に記載されるコポリマーは、疎水性ブロックを有する。このブロックは、１つ以上のモノマー、例えば；スチレンおよびスチレン誘導体、ブチルメタクリレート（ＢｕＭＡ）、トリフルオロエチルメタクリレート（ＴＦＥＭＡ）、エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）およびプロピレンオキシド（ＰＯ）などの、メタクリレートおよび誘導体を含み得る。当業者は、この実施例に記載される合成が、本明細書に挙げられるモノマーに限定されないことを理解するであろう。この実施例に記載されるポリマーについては、親水性ブロックは、メタクリル酸（ＭＡＡ）またはジメチルアミノエチルメタクリレート（ＤＭＡ）で構成されるが、当業者は、親水性ブロックをもたらす他のモノマーも使用され得ることを理解するであろう。本明細書において使用されるコポリマーを、特許出願の国際公開第０８０７１９５７号パンフレットおよび国際公開第１００３８０４６号パンフレットに記載されるプロトコルにしたがって生成した。明確に規定された（ｗｅｌｌ−ｄｅｆｉｎｅｄ）ホモポリマーおよびブロックコポリマーを合成することができる、基移動重合（ＧＴＰ）、原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）、ニトロキシドを介した重合（ＮＭＰ）および電子移動により再生される活性化剤（ＡＲＧＥＴ）または電子移動により生成される活性化剤（ＡＧＥＴ）などの制御されたリビング重合技術によって、ブロックコポリマーを調製することができる。この実施例において、特許出願の国際公開第０８０７１９５７号パンフレットおよび国際公開第１００３８０４６号パンフレットに記載される構造に加えて、新規なコポリマー構造を、ＲＡＦＴ剤、２−シアノイソプロピルジチオベンゾエート（ＣＰＤＢ）を用いた可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）重合によって生成した。この実施例は、ＲＡＦＴ剤、ＣＰＤＢを用いてブロックコポリマーを調製するが、当業者は、他のＲＡＦＴ剤が使用され得ることを理解するであろう。制御されたラジカル重合に加えて、プロピレンオキシドなどの複素環モノマーの場合、開環重合技術が使用され得る。新規な調製されるコポリマーの組成物の例が、表１．２に示される。
ポリ（ＢｕＭＡ−ブロック−ＭＡＡコポリマー：Ｐ（ＢｕＭＡ−ｂ−ＭＡＡ）のＲＡＦＴ合成
一連のポリ［ＢｕＭＡx−ｂ−ＭＡＡy］コポリマーを、連鎖移動剤としてＣＰＤＢ、開始剤としてアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、および溶媒としてプロパン−２−オール（ＩＰＡ）を用いたＲＡＦＴ重合によって調製した。合成は、２つの工程プロセスであった。まず、疎水性ブロック（ＢｕＭＡ）を合成し、次に、親水性ブロック（ＭＡＡ）の合成を、ＰＢｕＭＡホモポリマーから開始した。
ａ）疎水性ブロックＰＢｕＭＡの合成。
ＢｕＭＡ（１５ｇ、１０５ｍｍｏｌ、６９当量）、ＣＰＤＢ（０．３７ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１当量）、ＡＩＢＮ（０．１２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、０．５当量）、およびＩＰＡ（溶媒、６．３３ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を、冷却カラムを備えたマグネチックスターラーを含む二つ口フラスコ中に加えた。混合物を、窒素バブリングによって脱気し、窒素雰囲気下でサーモスタット制御された油浴中、９０℃で加熱した。反応物を、最低でも２時間３０分（この実施例では２時間４５分）にわたって撹拌下に置いた。粗混合物の試料を取り出し、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ−図１．４を参照）によって、および1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−図１．１を参照）によって分析した。９８．３％の転化率が、ＣＤＣｌ3における1Ｈ ＮＭＲによって測定され、したがって、得られた生成物は、Ｐ（ＢｕＭＡ）xホモポリマー（ここで、ｘ＝６８である）であった。
ｂ）疎水性ブロックからの親水性ブロックの合成
第１の合成の３０分前に、ＭＡＡ（７．７８ｇ、９０．４ｍｍｏｌ、５９．９当量）、ＡＩＢＮ（０．１２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、０．５当量）およびＩＰＡ（溶媒、３６．２ｇ、６０３ｍｍｏｌ）を、マグネチックスターラーを含む別のフラスコに加えた。混合物を、窒素バブリングによって脱気した。第１の合成（この実施例では２時間４５分）の終わりに、サーモスタット制御された油浴を除去して、重合を停止させた。次に、第２のモノマーを含有する混合物を、カニューレを介して最初の二つ口フラスコ中に移した。このフラスコを、窒素雰囲気下で、サーモスタット制御された油浴（冷却カラムを備えた）中８５℃で再加熱して、コポリマーの第２のブロックの調製を行った。最低でも２時間３０分（この実施例では２時間４５分）後に、粗混合物の試料を取り出し、1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−図１．３を参照）およびＳＥＣ（図１．４）によって分析した。
９３％の転化率が、ＤＭＳＯにおける1Ｈ ＮＭＲによって測定された。得られた生成物は、Ｐ（ＢｕＭＡx−ｂ−ＭＡＡy）コポリマー（ここで、ｘ＝６８およびｙ＝５５である）であることが分かった。他のＰ（ＢｕＭＡx−ｂ−ＭＡＡy）ポリマーを、ｘ＝５９およびｙ＝５４でならびにｘ＝１２７およびｙ＝５１で調製した。対応するＰ（ＢｕＭＡx−ｂ−ＭＡＡy）コポリマーの一般的な構造が、式１．２において以下に示される：
式１．２：合成されるＰ（ＢｕＭＡx−ｂ−ＭＡＡy）の一般的な構造
Ｐ（ＢｕＭＡx−ｂ−ＭＡＡy）コポリマーを、ＮＭＰ、ＡＴＲＰ、ＧＴＰまたは間接的なアニオン重合によって調製することもできる。特性評価。
サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を用いて、数平均モル質量（Ｍn）を測定し、これにより、ＲＡＦＴ重合の際の第２のブロックの追加によるモル質量の増加を示す。また、ＳＥＣを用いて、ポリマーおよびコポリマーの多分散指数（ＰＤＩ＝Ｍw／Ｍn、ここで、Ｍwが、重量平均モル質量である）を測定し、低いＰＤＩが、通常のミセルを得るために必要である。
試料をＳＥＣ装置に注入した（２ ＰＬ ｇｅｌ ５ Ｍｉｃｒｏｎ Ｍｉｘｅｄ−ｃカラム）。分析を以下に記載されるように行った。
−溶離剤は、ＴＨＦ（溶離流量：１ｍＬ／分、実行時間：３０分間）から構成されていた。
−ポリ（メチルメタクリレート）に基づいた検量線を用いて、計算（データ分析のための）を行った。
−メタクリル酸単位を含有するポリマー試料を注入する前に、分析を行うためにポリマーをＴＨＦに可溶化するために、メチル化剤としてトリメチルシリルジアゾメタンを用いて、メチル化反応を行って、酸基をメチルエステルへと転化した。
−試料（２０ｍｇ）を、溶離剤に溶解させ、次に、０．２μｍのＰＴＦＥフィルタを用いて、ＳＥＣバイアル中にろ過した。
ＳＥＣクロマトグラムの例が、図１．４に示される。Ｐ（ＢｕＭＡ）の第１のブロックのＳＥＣクロマトグラムおよびコポリマーＰ（ＢｕＭＡ−ｂ−ＭＡＡ）のクロマトグラムが示される。クロマトグラムの観察されるシフトは、両方の工程間で鎖の延長と一致している。
プロトン核磁気共鳴（1Ｈ ＮＭＲ）を用いて、各重合の転化率、ひいては、各ブロックについての計算される重合度（数平均重合度：ＤＰn）を決定した。５００ＭＨｚの装置（Ｂｒｕｋｅｒ）を用いて、ホモポリマーについてはＣＤＣｌ3において、およびコポリマーについてはＤＭＳＯにおいて、1Ｈ ＮＭＲを行った。モノマーおよびポリマーピークの位置を有するＮＭＲスペクトルが、図１．１および１．３に示される。
ＲＡＦＴ合成による他のコポリマーの調製。
様々なブロックコポリマーを合成した。疎水性ブロックを、スチレンおよびＴＦＥＭＡおよびＥＨＭＡなどの様々なメタクリレートベースモノマーから得た。親水性ブロックは、それぞれ、ＭＡＡ、ＨＥＭＡまたはＤＭＡ単位から構成されていた。Ｐ（ＢｕＭＡx−ｂ−ＭＡＡy）の合成について上述される方法を用いて、Ｐ（ＴＦＥＭＡx−ｂ−ＭＡＡy）、Ｐ（ＥＨＭＡx−ｂ−ＭＡＡy）、Ｐ（ＭＭＡx−ｂ−ＤＭＡy）、およびＰ（ＢｕＭＡx−ｂ−ＤＭＡy）の合成を成功させた。転化率、ブロックサイズおよび反応時間が、表１．２に示される：
１ｂ：２つの疎水性ブロックＡおよびＢを有するブロックコポリマーの調製。
実施例１のセクション１ａに記載されるような、Ｐ（ＢｕＭＡx−ｂ−ＭＡＡy）コポリマーの調製に使用されるのと同じ手順にしたがって、２つの疎水性ブロックを有するブロックコポリマーを調製した。この方法によって調製される構造の例が、表１．３に列挙されている：
実施例２：水性系または極性溶媒中のミセルの形成の実証
ミセル凝集体を、いくつかの経路によって、実施例１のコポリマーから形成することができる。１つのこのような経路が以下に記載されている。Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒを用いたサイズ分布測定を行って、水性混合物中またはトルエン、酢酸エチル、ドデカン、ヘキサン、Ｅｘｘｓｏｌ Ｄ１４０、Ｓｏｌｖｅｓｓｏ ２００ＮＤおよびＩｓｏｐａｒ Ｖなどの有機溶媒中のコポリマーの溶液についてのミセルの形成を実証した。
ミセルの生成および特性評価
１．コポリマーを、穏やかな撹拌（例えば低速に設定した（ｓｅｔ ｏｎ ｌｏｗ）マグネチックスターラーを用いて、１時間にわたって）を用いて、良溶媒に溶解させた。
２．ポリマーが溶解したら、第２の溶媒を、連続相になるのに十分に多い量に達するまで滴下して加えた。コポリマーブロックの一方については貧溶媒であり、他方のブロックについては良溶媒であるように、第２の溶媒を選択し、これにより、ミセルの形成を誘導した。
３．確実に平衡に達するように、混合物を、低速に設定したマグネチックスターラーを用いて、２時間にわたって穏やかに撹拌した。この期間の終わりに、安定したミセルが形成された。以下のセクションには、様々な溶媒中で、実施例１のコポリマーからミセルを形成するのに使用される正確な条件が詳述されている。
表２．１は、この実験に使用されるコポリマーの構造、ミセル溶液の濃度および溶液中の記録されるミセルのサイズを示す。
水性系および極性溶媒
１．コポリマーを、水またはエタノールのいずれかに１重量％の溶液として溶解させた。特許出願の国際公開第０８０７１９５７号パンフレットおよび国際公開第１００３８０４６号パンフレットに記載されるように、コポリマーが水または他の有機溶媒に直接溶解しなかった場合、エタノールを使用した（８重量％で）。
２．第２の溶媒、この場合、水、メタノールまたは酢酸エチルを、０．０５〜ｌ重量％の濃度に達するまで滴下して加えた。
３．ミセルを溶液中で安定させるために、溶液を、低速に設定したマグネチックスターラーを用いて少なくとも２時間にわたって穏やかに撹拌した。
Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒを用いて、正確な測定を確実にするために、所与のコポリマー溶液についての正確な濃度を得ることが重要である。本明細書の実施例についての最適な濃度範囲は、０．０５〜ｌ重量％であることが示された。表２．１のサイズ分布測定は、コポリマーがミセルを形成することを示し、最小直径が６〜１１ｎｍであったため、コポリマーがユニマー（ｕｎｉｍｅｒ）として存在していた場合、直径は、５ｎｍ未満であろう。
表２．１中のデータは、コポリマーミセルが、様々な極性溶媒中で形成され得ることを実証しており、ミセルのサイズは、６〜１０８ｎｍの範囲であった。
実施例３．水性系中のコーティング結晶
３．ａ．カチオン電荷を含むホモポリマーの１つの層、および負に分極した（ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ ｐｏｌａｒｉｓｅｄ）コポリマーの１つの層による、結晶の交互積層コーティング
約２．５〜５μｍのサイズ分布（図３．１）を有するチアメトキサム結晶（ＴＭＸ）を、コポリマーの２つの層で被覆した。
まず、カチオン電荷を含むポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）（ＰＤＡＤＭＡＣ）ホモポリマーの層を、結晶に適用した。次に、負に分極したコポリマー、Ｐ（ＢｕＭＡ（１５）−ｂ−ＭＡＡ（１２０））の層を、以下に記載されるプロトコルにしたがって適用した。
コーティングプロトコルは、被覆される結晶が液体媒体中に分散されたままであることを必要とした。この実施例において、ＴＭＸを水中で被覆した。ＴＭＸが、最大４．１ｇ／リットルまで水に溶解可能であるため、ＴＭＸの飽和ストック溶液を、４．１ｇ／リットルよりはるかに高い濃度で調製した。実験手順が以下に詳述される：
１．１ｇの負に帯電したＴＭＸ粒子を、１０ｍｌのＴＭＸ飽和ストック溶液に入れた。
２．１０ｍｌのＰＤＡＤＭＡＣ溶液（０．３５重量％）を、ＴＭＸ溶液に加えた。
３．試料を、３０分間にわたってタンブルした。
４．次に、粒子を管の底部に堆積させるために、試料を、２０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。
５．遠心分離の後、１５ｍｌの上清を除去した。
６．これを、１５ｍｌのＴＭＸ飽和ストック溶液に置き換えた。
７．試料を、３０分間にわたってタンブルした。
８．次に、粒子を管の底部に堆積させるために、試料を、２０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。
９．遠心分離の後、１５ｍｌの上清を除去した。
１０．次に、５ｍｌのＴＭＸ飽和ストック溶液を加えることによって、溶液の濃度を、１０ｍｌまで戻した。
１１．１０ｍｌの、Ｐ（ＢｕＭＡ（１５）−ｂ−ＭＡＡ（１２０））の１重量％の溶液を、ＴＭＸ溶液に加えた。
１２．試料を、３０分間にわたってタンブルした。
１３．次に、粒子を管の底部に堆積させるために、試料を、２０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。
１４．遠心分離の後、１５ｍｌの上清を除去した。
１５．これを、１５ｍｌのＴＭＸ飽和ストック溶液に置き換えた。
１６．試料を、３０分間にわたってタンブルした。
１７．次に、粒子を管の底部に堆積させるために、試料を、２０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。
１８．遠心分離の後、１５ｍｌの上清を除去した。
１９．次に、５ｍｌのＴＭＸ飽和ストック溶液を加えることによって、溶液の濃度を、１０ｍｌまで戻した。
注記：各溶液のｐＨを、３５重量％のアンモニア溶液または水中０．１Ｍの水酸化カリウム（ＫＯＨ）溶液を用いて、ｐＨ９に調整し、ｐＨ９に維持した。
工程８における混合物の試料を取り出し、走査電子顕微鏡法によって分析した。この最終的なコーティングの図が、図３．２（ａおよびｂ）に示される。図３．２は、図３．１に示される被覆されていないＴＭＸ結晶と比較して、不均一なトポグラフィーおよび丸みを帯びた縁部によって示されるように、ＴＭＸ結晶の全ての面、角隅部および縁部におけるミセルの堆積を明らかに示す。
３．ｂ．カチオン電荷を含むコポリマーの１つの層、および負に分極したコポリマーの１つの層による、結晶の交互積層コーティング
二重層のコポリマーミセルを堆積させるために、実施例３ａの接着促進剤ＰＤＡＤＭＡＣを、カチオン帯電コポリマーによって、および３ａのプロセスを繰り返すことによって置き換えることができる。この実施例において、カチオン性コポリマーＰＤＥＡ（２６）−ｂ−ＰＤＭＡ（７４個の非四級化単位および＋２２個の四級化単位）の第１の層を、アニオン性コポリマーＰＤＰＡ（９０）−ｂ−ＰＭＡＡ（５０）の第２の層の前に堆積し；ＰＤＥＡは、ポリ（Ｎ，Ｎ’−ジエチルアミノエチルメタクリレート）を意味し、ＰＤＭＡは、ポリ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノエチルメタクリレート）を意味し、ＰＤＰＡは、ポリ（ジイソプロピルアミノエチルメタクリレート）を意味し、ＰＭＡＡは、ポリメタクリル酸を意味する。図３．３は、コーティングが、全ての結晶面、角隅部および縁部を覆うことを示す。
ＴＭＸ結晶の表面全体にわたるミセルの存在が、図３．３ａに明らかに示され、図３．３ｂおよび３．１ｂの比較により、結晶表面が、表面コーティングによってかなり改質されたことが示される。
被覆されたＴＭＸ粒子のゼータ電位測定
各層が、異なる電荷を有する際、ＴＭＸ結晶の表面上への連続したコポリマー層の堆積を、ゼータ電位測定によって示すことができ、（ＰＤＥＡ（２６）−ｂ−ＰＤＭＡ（７４＋２２）は正電荷を有し、ＰＤＰＡ（９０）−ｂ−ＰＭＡＡ（５０）は負電荷を有する。図３．４に示されるように、ゼータ電位測定を用いて、少なくとも５つの交互に帯電した層の堆積を追跡するのが可能である。第２のコポリマー層のその後の堆積のための前処理を促進する接着剤としてホモポリマーまたはコポリマー層のいずれかを用いたコーティング手順を、ＴＭＸおよびテトラアセチルエチレンジアミン（ＴＡＥＤ）において行った。さらに、いくつかのタイプのコポリマーが、このコーティング手順に関与しており、これは、この手順が柔軟で容易に適応可能であることを示す。表３．１は、既に概説されたコーティング手順を用いて調製される様々な系を要約している。図３．５〜３．７は、ＴＭＸおよびＴＡＥＤの全ての面へのミセルの堆積を示す。
実施例４：架橋および溶解特性の変更
架橋は、ＡＢジブロックコポリマーの鎖間の物理的および／または化学的相互作用として表される。架橋は、ミセルのコアにおいて、ミセルのコロナにおいておよび／または２つの隣接するミセルのコロナ間のいずれかで行うことができる。
この実施例において、コポリマーミセルの架橋を用いて、被覆された結晶性材料の、水への溶解性を低下させる。ＡＢジ−ブロックコポリマーを含むミセルを、水性および油性の液体媒体中の結晶性材料（例えば医薬品または農薬）の結晶の表面に堆積させた。この系への直鎖状および環状ジアミン分子の添加により、ミセルコーティングのトポグラフィーが変更された。これにより、水中の結晶性材料の放出速度も低下された。
Ａ）水性系の架橋の実施例。
実施例３ａに記載されるプロトコルを用いて、ＴＭＸを、ポリ（ＢｕＭＡ58−ｂ−ＭＡＡ54）で被覆した。被覆した後、以下に記載される手順にしたがって、試料を架橋した。
１．ジアミン化合物（コポリマー中のＭＡＡ官能基と比較した質量およびモル比については表４．１を参照）を、溶液（１０ｍｌのＴＭＸ飽和ストック溶液中の１ｇの被覆されたＴＭＸ）に加え、４８時間にわたってタンブルした。
２．次に、混合物を、２０００ｒｐｍで２分間遠心分離し、約８ｍｌの上清液体を除去した。同じ量のＴＭＸ飽和ストック溶液を加え、混合物を、３０分間にわたって再度タンブルした。
３．次に、混合物を、２０００ｒｐｍで２分間遠心分離し、８ｍｌの上清液体を除去し、８ｍｌのＴＭＸ飽和ストック溶液を加えた。
４．試料を、５０℃で８時間、減圧下で乾燥させることで、全ての溶媒を除去した。
架橋前および架橋後に、視覚的な放出試験（すなわち、速度および溶解の程度の観察）を、被覆された粒子において行った。架橋された試料が、架橋されていない試料と比較してより遅い速度で溶解したことが分かった。
重量損失パーセンテージを測定するために、架橋された試料および架橋されていない試料を、水中で８時間の前および後に秤量した。結果が表４．１に示される。それらの結果は、視覚的な放出速度観察を確認するものである：架橋されたコポリマーで被覆されたＴＭＸ試料は、架橋されていないコポリマーで被覆された試料より少ない重量損失、言い換えると、より少ない溶解を示す。
放出速度分析を行うために、４５〜５５ｍｇの各試料を、６０ｍｌのパウダージャー中に正確に量り入れ、５０ｍｌの分散剤溶液（脱イオン水中、０．１％ｗ／ｗのＡｅｒｏｓｏｌ ＯＴＢ、０．５％ｗ／ｗのＭｏｒｗｅｔ Ｄ４２５）を、時間ゼロの時点で加えた。次に、試料を、２０ｒｐｍで移動するローラ上に置いた。３ｍｌの溶液を抽出し、それを０．４５μｍのシリンジフィルタに通すことによって、溶液中のＴＭＸの時点測定（ｔｉｍｅ ｐｏｉｎｔ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）を行った。次に、ろ液を、ＨＰＬＣによって分析して、ＴＭＸの濃度を測定した。Ａｇｉｌｅｎｔ １１００（自動注入装置を備えた）、ＡＣＥ製の５０×３．０ＭＭのＡＣＥ ３μΜ Ｃ１８カラム、パーツ番号ＡＣＥ−１１１−０５０３ならびに（Ａ）アセトニトリル＋０．１％のギ酸および（Ｂ）ＡＳＴＭ ＩＩ Ｗａｔｅｒ＋０．１％のギ酸の移動相を用いたＨＰＬＣによって、分析を行った。５μｌの注入負荷および４０℃のカラム温度を用いて、分析を行った。データを、様々な時点で収集した。
３０〜５０ｍｇの各乾燥粉末を、アルミニウム計量ボート中に正確に量り入れることによって、試料の全ＴＭＸ含量を測定した。次に、計量ボートを、容量フラスコに入れ、５０ｍｌのアセトニトリルを加えた。無色の溶液が形成されるまで、フラスコを穏やかに回転させた。この溶液を、上述されるＨＰＬＣ条件を用いて分析した。
表４．２は、上述される方法によって測定される全ＴＭＸ濃度に対するパーセンテージとして、１時間後、８時間後および２４時間後のＴＭＸ放出の量を示す。
実施例５：コポリマーミセルを用いた増加されたポリマー堆積の実証
実施例３に記載されるコーティング手順を用いて、４層のホモポリマー電解質（ＰＤＡＤＭＡＣ／ＰＮａＳＳ／ＰＤＡＤＭＡＣ／ＰＮａＳＳ）を、ＴＭＸ結晶、試料５．１に堆積させ；４層のコポリマーミセル（Ｐ（ＢｕＭＡ26−ＤＭＡＥＭＡ95（５０％四級化）／Ｐ（ＢｕＭＡ15−ＭＡＡ120）／（Ｐ（ＢｕＭＡ26−ＤＭＡＥＭＡ95（５０％四級化）／Ｐ（ＢｕＭＡ15−ＭＡＡ120）を、ＴＭＸ結晶、試料５．２上に堆積させた。
次に、試料を、（大気圧より１０００ｍｂａｒ低い圧力で）真空オーブン中４０℃で一晩乾燥させた。この期間の後、液体が除去されたことが観察され、ＴＭＸの乾燥した被覆された粒子が残っていた。３０〜５０ｍｇの各乾燥粉末を、アルミニウム計量ボート中に正確に量り入れた。次に、計量ボートを、容量フラスコに入れ、５０ｍｌのアセトニトリルを加えた。無色の溶液が形成されるまで、フラスコを穏やかに回転させた。この溶液を分析したところ、ＴＭＸの全含量が存在することが分かった。Ａｇｉｌｅｎｔ １１００（自動注入装置を備えた）、ＡＣＥ製の５０×３．０ＭＭのＡＣＥ ３μΜ Ｃ１８カラム、パーツ番号ＡＣＥ−１１１−０５０３ならびに（Ａ）アセトニトリル＋０．１％のギ酸および（Ｂ）ＡＳＴＭ ＩＩ Ｗａｔｅｒ＋０．１％のギ酸の移動相を用いたＨＰＬＣによって、分析を行った。５μｌの注入負荷および４０℃のカラム温度を用いて、分析を行った。表５．１は、分析の際に使用される移動相の比率を詳述している。
ＴＭＸ試料の全含量が、表５．２に示される。
表５．２は、６倍超多い重量のポリマーが、ホモポリマーではなくコポリマーミセルを用いて堆積されたことを明らかに示す。
実施例６：化学物質の添加によるミセルサイズの増加
ミセルコア中に分液する化学物質を加えることによって、ミセルサイズが増加され得ることが十分に確立されている。この実施例において、本発明者らは、実施例１におけるコポリマーからのミセルに、粒度の増大が観察されるように化学物質を充填することができることを実証する。このような化学物質の存在下におけるサイズ変更の観察は、ミセルの存在のさらなる実証である。
１２０ｍｌのねじ蓋式の瓶の中で、コポリマー（０．１ｇ、０．５重量％）を、撹拌下でエタノール（１．６ｇ、８重量％）に溶解させた。水（１８．５ｇ、９１．５重量％）を、この混合物に、常に撹拌しながら滴下して加えた。混合物が濁ったら、撹拌を停止した。最後に、スチレン（４０ｇ、水溶液の質量の２倍）を、水相の上に注いだ。２相系を２日間放置して平衡化させた。充填されたミセルを含有する下側の相を、ピペットを用いて抽出し、さらなる分析および／または使用のために貯蔵した（重量パーセンテージが、水と比較して示される）。
Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒを用いて、化学物質の添加後のコポリマーミセルのサイズを監視した。まず、スチレンを、Ｐ（ＢｕＭＡ15−ｂ−ＭＡＡ120）のコポリマーミセルに加えた。表６．１に示されるサイズ分布測定は、最小ミセル直径が、２０ｎｍから３０ｎｍへと増加したことを示す。予想どおりに、ミセルサイズのより大きい増加が、より大きい疎水性コアを有するミセル、例えば、コポリマーＰ（ＢｕＭＡ127−ｂ−ＭＡＡ51）から形成されるミセルを用いて得られる。この場合、表６．１に示されるサイズ分布測定は、ミセルの平均サイズの２９％の増加を示す。
スチレンの存在下におけるミセルサイズの増加は、ミセルが形成されたというさらなる証拠である。
実施例７：グリセオフルビン結晶のコーティング
セクション３ａに記載されるプロトコルを用いて、グリセオフルビン結晶を、２層のコポリマーで被覆した。
使用されるコポリマーは、０．４重量％、１重量％、２．５重量％および５重量％のポリ（ＢｕＭＡ60−ｂ−ＭＡＡ55）およびポリ（ＢｕＭａ15−ｂ−ＭＡＡ120）であった。
０．３５重量％のＰＤＡＤＭＡＣおよび１重量％のポリ（ＢｕＭＡ15−ｂ−ＭＡＡ120）によるグリセオフルビンのコーティングを示すＳＥＭ画像が、図７．１に見られる。
実施例８−結晶界面への光防護剤の標的化送達
ミセルコアは、実施例６に示されるように、膨張されて充填され得る。ミセルサイズを光防護剤の添加によって増加させ、このような充填されたミセルで被覆された農薬の光安定性に対する影響を実証した。光安定剤の添加は、コポリマーミセルで活性成分を被覆する前または後であり得る。
被覆の前にミセルを充填するために、エタノール中のポリ（ＢｕＭＡ15−ｂ−ＭＡＡ120）溶液（１ｇのポリマー、８ｇのエタノール）を調製し、それに、０．５ｇの２，６−ジ−ブチル−４−メチル−フェノールを加えた。完全な溶解の後、水およびアンモニア溶液（３５重量％）を加えて、ｐＨ９の１重量％のコポリマー溶液を作製した。次に、以下の方法を用いて０．８６ｇのエマメクチン安息香酸塩粒子を被覆するのに、このミセル溶液を使用した。
１．１ｇのエマメクチン安息香酸塩粒子を、１０ｍｌの脱イオン水に入れ、穏やかにボルテックスして、粒子を分散させた。
２．１０ｍｌの上記のＰ（ＢｕＭＡ（１５）−ｂ−ＭＡＡ（１２０））／２，６−ジ−ブチル−４−メチル−フェノール溶液を、エマメクチン安息香酸塩分散体に加えた。
３．試料を、３０分間にわたってタンブルした。
当業者は、接着促進剤が任意に加えられ得ることを認識するであろう。当業者は、ミセルの充填がこの実施例のための最適化されなかったことおよびミセルのさらなる膨潤が可能であることも認識するであろう。後充填（ｐｏｓｔ ｌｏａｄｉｎｇ）の手法が以下に記載される。
１．ｐＨ９の１重量％のポリ（ＢｕＭＡ15−ｂ−ＭＡＡ120）ミセル溶液を、水（１重量％のポリマー、８重量％のエタノール、９１重量％の水／アンモニア溶液）中で調製した。
２．０．８６ｇのエマメクチン安息香酸塩を秤量し、遠心分離管に入れ、８．６ｍｌの水を加えた。
３．次に、活性成分をゆっくりと分散させるために、試料を穏やかにボルテックスした。
４．８．６ｍｌの１％のミセル溶液を加え、試料を、３０分間にわたってタンブルした。
５．次に、０．２２ｇの２，６−ジ−ブチル−４−メチル−フェノールおよび１．７２ｇのリグニンスルホン酸塩［Ｐｏｌｙｆｏｎ（商標）Ｈ］を加え、分散体を、均一になるまでタンブルした（この実施例では、試料を、１時間にわたってタンブルした）。
被覆された試料のＳＥＭ特性評価は、エマメクチン安息香酸塩結晶粒子との、充填されたコポリマーミセルの会合を示す（図８．１）。
試料を照射し、エマメクチン安息香酸塩の残りの濃度を測定することによって、いくつかの時点のデータを収集することによって、被覆された試料の光安定性を評価し、照射下におけるエマメクチン安息香酸塩の半減期を測定することができる。
エマメクチン安息香酸塩分散体の５０ｐｐｍの希釈物を、超純水中で調製した。これらの希釈物の８×２μｌの液滴を、顕微鏡のスライドガラスに塗布し、７５０Ｗ／ｍ2で照射し、照射の０時間後、１時間後、３時間後、６時間後、１７時間後および２５時間後に試料を取った。４０／５０／１０のＭｅＣＮ／０．１％のＨ３ＰＯ４／ＴＨＦ溶媒を用いて、堆積物をスライドから除去し、ＭＳ検出とともに逆相ＬＣによって分析した。標準試料を以下のように調製した：
−塗布溶液の８×２μｌの液滴を、液体クロマトグラフィーバイアル中に直接加え、直ぐに溶媒を加えてから、分析まで４℃で貯蔵した。
−塗布溶液の８×２μｌの液滴を、顕微鏡のスライドガラス上に分配し、溶媒を蒸発させ、洗い落とし（ｗａｓｈ−ｏｆｆ）溶媒中への浸漬によって堆積物を直ぐに除去することによって、時間ゼロの試料を準備した。
表８．１は、エマメクチン安息香酸塩の半減期に対する、ミセルコア中の光防護剤の影響を示す。
実施例９：非極性液体中のミセルの形成のためのポリマーおよびブロックコポリマーの調製
本発明の表面処理は、疎水性である。この実施例に記載されるコポリマーは、実質的に疎水性ブロックＡと、液体媒体に対する異なる親和性また液体媒体中への異なる溶解性パラメータを有する実質的に疎水性または親水性のブロックＢとを含むＡＢブロックコポリマーであり、ここで、液体媒体中でミセルが形成されるように、コポリマーは、ブロックＡと比較して分散される。
ブロックＡは、１つ以上のモノマー、例えば；スチレン（Ｓ）およびスチレン誘導体、２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）、ラウリルメタクリレート（ＬＭＡ）、オクタデシルメタクリレート（ＯＤＭＡ）、グリシジルメタクリレート（ＧＭＡ）およびプロピレンオキシド（ＰＯ）などの、メタクリレートおよび誘導体を含み得る。当業者は、この実施例に記載される合成が、本明細書に挙げられるモノマーに限定されないことを理解するであろう。
この実施例において、疎水性または親水性ブロックＢは、メタクリル酸（ＭＡＡ）、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）または２−エチルヘキシルメタクリレートから構成されるが、当業者は、親水性ブロックをもたらす他のモノマーも使用され得ることを理解するであろう。
本明細書において使用されるコポリマーを、特許出願の国際公開第０８０７１９５７号パンフレットおよび国際公開第１００３８０４６号パンフレットに記載されるプロトコルにしたがって可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）によって、または国際公開第２００７／０５７６２０Ａ１号パンフレットに記載されるプロトコルにしたがってニトロキシドを介した重合（ＮＭＰ）によって生成した。したがって、明確に規定されたホモポリマーおよびブロックコポリマーを合成することができる、基移動重合（ＧＴＰ）、原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）、および電子移動により再生される活性化剤（ＡＲＧＥＴ）または電子移動により生成される活性化剤（ＡＧＥＴ）などの制御されたリビング重合技術によって、ブロックコポリマーを調製することができる。
新規な調製されるコポリマーの組成物の例が、表９．２に示される。
Ａ）コポリマーを合成するためのＲＡＦＴの使用
この実施例において、国際公開第０８０７１９５７号パンフレットおよび国際公開第１００３８０４６号パンフレットに記載される構造に加えて、新規なコポリマー構造を、ＲＡＦＴ剤、２−シアノイソプロピルジチオベンゾエート（ＣＰＤＢ）を用いたＲＡＦＴ重合によって生成した。この実施例は、ブロックコポリマーＣＰＤＢを調製するが、当業者は、他のＲＡＦＴ剤が使用され得ることを理解するであろう。
ポリ（ＥＨＭＡ−ブロック−ＭＡＡ）コポリマー：Ｐ（ＥＨＭＡ−ｂ−ＭＡＡ）のＲＡＦＴ合成
一例のポリ［ＥＨＭＡx−ｂ−ＭＡＡy］コポリマーを、連鎖移動剤としてＣＰＤＢ、開始剤としてアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）および溶媒としてプロパン−２−オール（ＩＰＡ）を用いたＲＡＦＴ重合によって調製した。合成は、２つの工程プロセスであった：まず、疎水性ブロック（ＥＨＭＡ）を合成し、次に、親水性ブロック（ＭＡＡ）の合成を、ＰＥＨＭＡホモポリマーから開始した。
ａ）ブロックＡ：ＰＥＨＭＡの合成。
ＥＨＭＡ（１５ｇ、７５．７ｍｍｏｌ、６０当量）、ＣＰＤＢ（０．３１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量）、ＡＩＢＮ（０．１０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、０．５当量）およびＩＰＡ（溶媒、６．８２ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を、冷却カラムを備えたマグネチックスターラーを含む二つ口フラスコ中に加えた。混合物を、窒素バブリングによって脱気し、窒素雰囲気下でサーモスタット制御された油浴中、９０℃で加熱した。反応物を、最低でも２時間３０分（この実施例では３時間１５分）にわたって撹拌下に置いた。粗混合物の試料を取り出し、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ−図９．４を参照）によって、およびプロトン核磁気共鳴分光法（Ｐｒｏｔｏｎ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｅｎｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）（1Ｈ ＮＭＲ）によって分析した。９８％の転化率を、ＣＤＣｌ3における1Ｈ ＮＭＲによって測定し、したがって、得られた生成物は、Ｐ（ＥＨＭＡ）xホモポリマー（ここで、ｘ＝５９である）であった。
ｂ）ブロックＡからのブロックＢの合成
第１の合成の３０分前に、ＭＡＡ（６．５４ｇ、７６．０ｍｍｏｌ、６０ｑ）、ＡＩＢＮ（０．１０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、０．５当量）およびＩＰＡ（溶媒、４５．３９ｇ、７５７ｍｍｏｌ）を、マグネチックスターラーを含む別のフラスコに加えた。混合物を、窒素バブリングによって脱気した。
第１の合成（この実施例では３時間１５分）の終わりに、サーモスタット制御された油浴を除去して、重合を停止させた。次に、第２のモノマーを含有する混合物を、カニューレを介して最初の二つ口フラスコ中に移した。このフラスコを、窒素雰囲気下でサーモスタット制御された油浴（冷却カラムを備えた）中８５℃で再加熱して、コポリマーの第２のブロックの調製を行った。最低でも２時間３０分（この実施例では２時間３５分）後に、粗混合物の試料を取り出し、1Ｈ ＮＭＲおよびＳＥＣ（図９．４）によって分析した。
８８％の転化率を、ＤＭＳＯにおける1Ｈ ＮＭＲによって測定した。得られた生成物は、Ｐ（ＥＨＭＡx−ｂ−ＭＡＡy）コポリマー（ここで、ｘ＝５９およびｙ＝５３である）であることが分かった。
他のＰ（ＥＨＭＡx−ｂ−ＭＡＡy）ポリマーを、ｘ＝６８およびｙ＝２５でならびにｘ＝３３およびｙ＝２１で調製した。対応するＰ（ＥＨＭＡx−ｂ−ＭＡＡy）コポリマーの一般的な構造が、以下に示される。
式９．１：ＲＡＦＴによって合成されるＰ（ＥＨＭＡx−ｂ−ＭＡＡy）の一般的な構造
Ｐ（ＥＨＭＡx−ｂ−ＭＡＡy）コポリマーを、ＮＭＰ、ＡＴＲＰ、ＧＴＰおよび間接的なアニオン重合によって調製することもできる。
ＲＡＦＴ合成による他のコポリマーの調製
様々なブロックコポリマーを合成した。ブロックＡを、ＥＨＭＡ、ＬＭＡ、ＯＤＭＡおよびＴＦＥＭＡなどの様々なメタクリレートベースモノマーから得た。ブロックＢは、ＭＡＡおよびＨＥＭＡなどの親水性単位、またはＥＨＭＡなどの疎水性モノマーから構成されていた。この場合、トルエンが、イソプロパノールの代わりに合成に使用される溶媒であった。
Ｐ（ＥＨＭＡx−ｂ−ＭＡＡy）の合成について上述される方法を用いて、例えば、Ｐ（ＬＭＡx−ｂ−ＥＨＭＡy）およびＰ（ＯＤＭＡx−ｂ−ＭＡＡy）の合成を成功させた。転化率、ブロックサイズおよび反応時間が、表９．２に示される。（ＰＥＨＭＡ51−ｒ−ＰＧＭＡ22）−ｂ−ＰＭＡＡ47の合成のために、以下のプロトコルを使用した：
ａ）ブロックＡ：ＰＧＭＡおよびＥＨＭＡの合成
ＧＭＡ（３．２９ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、２５．６当量）、ＥＨＭＡ（１１．０１ｇ、５５．６ｍｍｏｌ、６１．３当量）、ＣＰＤＢ（０．２２ｇ、１ｍｍｏｌ、当量）、ＡＩＢＮ（０．０８ｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．５当量）およびＩＰＡ（溶媒、２４．３２ｇ、４０７ｍｍｏｌ）を、冷却カラムを備えたマグネチックスターラーを含む二つ口フラスコ中に加えた。混合物を、窒素バブリングによって脱気し、窒素雰囲気下でサーモスタット制御された油浴中、８２℃で５時間加熱し、次に、さらに１６時間にわたって７０℃まで温度を低下させた。試料を、ＮＭＲ分析のために取り出した。９３％のＧＭＡおよび８９％のＥＨＭＡの転化率を、1Ｈ ＮＭＲによって測定した。
ｂ）ブロックＡからのブロックＢの合成
第１の合成の３０分前に、ＭＡＡ（４．７８８２ｇ、５５．６ｍｍｏｌ、５６．４当量）、ＡＩＢＮ（０．０７７１ｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．５当量）およびＩＰＡ（溶媒、２４．５０３４ｇ、４０８．７ｍｍｏｌ）を、マグネチックスターラーを含む別のフラスコに加えた。混合物を、窒素バブリングによって脱気した。
第１の合成の終わりに、サーモスタット制御された油浴を除去して、重合を停止させた。次に、第２のモノマーを含有する混合物を、カニューレを介して最初の二つ口フラスコ中に移した。このフラスコを、窒素雰囲気下でサーモスタット制御された油浴（冷却カラムを備えた）中で、８２℃で４時間再加熱し、次に、１６時間にわたって、７０℃まで温度を低下させて、コポリマーの第２のブロックの調製を行った。ポリマーを、ジエチルエーテル中で沈殿させ、真空オーブン中４０℃で乾燥させた。
ＭＡＡについての８２％の転化率を、ＤＭＳＯにおける1Ｈ ＮＭＲによって測定した。得られた生成物は、（ＰＥＨＭＡx−ｒ−ＰＧＭＡy）−ｂ−ＰＭＡＡzコポリマー（ここで、ｘ＝５１、ｙ＝２２およびｚ＝４７である）であることが分かった。
式９．２：ＲＡＦＴによって合成される（ＰＥＨＭＡx−ｒ−ＰＧＭＡy）−ｂ−ＰＭＡＡzの一般的な構造
Ｂ）コポリマーを合成するためのＮＭＰの使用
この実施例において、特許の国際公開第２００７／０５７６２０Ａ１号パンフレットに記載されるプロトコルにしたがって、新規なコポリマー構造を、ＮＭＰ剤Ｂｌｏｃｂｕｉｌｄｅｒ（登録商標）を用いたＮＭＰ重合によって生成した。この実施例は、Ｂｌｏｃｂｕｉｌｄｅｒ（登録商標）を用いてブロックコポリマーを調製するが、当業者は、他のＮＭＰ剤が使用され得ることを理解するであろう。
ＰＳx−ｂ−（ＨＥＭＡy−ｒ−ＰＳz）のＮＭＰ合成
第１の工程において、以下の条件を、５５の目的とする重合度でＰＳの合成に使用した。スチレン（１５．００ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびＢｌｏｃｂｕｉｌｄｅｒ（登録商標）（１．００ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を、マグネチックスターラーを備えた１００ｍｌの丸底フラスコに加えた。反応フラスコを、２０分間にわたる窒素バブリングによって脱気し、次に、窒素雰囲気下でサーモスタット制御された油浴中９０℃で加熱した。７８時間４０分の重合の後、試料を取り出し、1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）によって分析した。７６．９％の転化率が、ＣＤＣｌ3における1Ｈ ＮＭＲによって測定され、したがって、得られた生成物は、ＰＳxホモポリマー（ここで、ｘ＝４２である）であった。
この工程の終わりに、１５ｇのクロロホルムを加えて、ＰＳを可溶化した。反応性混合物を、３００ｍｌの低温メタノール中に滴下して沈殿させ、次に、ろ紙でろ過した。生成物を、真空オーブン中で乾燥させた。
第２の工程において、新たに合成されたＰＳ（１．００ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、スチレン（０．２４ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、ＨＥＭＡ（２．９５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、４．０２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、マグネチックスターラーを備えた５０ｍｌの丸底フラスコに加えた。超音波浴（ｓｏｎｉｃ ｂａｔｈ）（２０分間）を用いて、ＰＳをＤＭＦに可溶化した。反応フラスコを、２０分間にわたる窒素バブリングによって脱気し、次に、窒素雰囲気下でサーモスタット制御された油浴中９０℃で加熱した。１８時間の重合の後、試料を取り出し、1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）によって分析した。ＨＥＭＡについて９０．０％およびスチレンについて８．０％の転化率を、ＤＭＳＯにおける1Ｈ ＮＭＲによって測定し、したがって、得られた生成物は、ＰＳx−ｂ−（ＨＥＭＡy−ｒ−ＰＳz）ジブロックコポリマー（ここで、ｘ＝４２、ｙ＝９０およびｚ＝８である）であった。この工程の終わりに、７ｍＬのＤＭＦを加えて、コポリマーを可溶化した。反応性混合物を、３００ｍｌの低温エーテル中に滴下して沈殿させ、次に、ろ紙でろ過した。生成物を、真空オーブン中で乾燥させた。
他のＰＳx−ｂ−（ＨＥＭＡy−ｒ−ＰＳz）を、ｘ＝８６、ｙ＝５７およびｚ＝０でならびにｘ＝７４、ｙ＝３０およびｚ＝１０で調製した。対応するＰＳx−ｂ−（ＨＥＭＡy−ｒ−ＰＳz）コポリマーの一般的な構造が、以下に示される。
式９．３：合成されるＰＳx−ｂ−（ＨＥＭＡy−ｒ−ＰＳz）の一般的な構造
Ｃ）特性評価
ＳＥＣを用いて、数平均モル質量（Ｍn）を測定し、これにより、重合の際の第２のブロックの追加によるモル質量の増加を示す。また、ＳＥＣを用いて、ポリマーおよびコポリマーの多分散指数（ＰＤＩ＝Ｍw／Ｍn、ここで、Ｍwが、重量平均モル質量である）を測定し、低いＰＤＩが、通常のミセルを得るために必要である。
試料をＳＥＣ装置に注入し（２ ＰＬ ｇｅｌ ５ Ｍｉｃｒｏｎ Ｍｉｘｅｄ−ｃカラム）、分析を以下に記載されるように行った。
−溶離剤は、Ｐ（ＥＨＭＡx−ｂ−ＭＡＡy）コポリマーについてはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびＰＳx−ｂ−（ＨＥＭＡy−ｒ−ＰＳz）コポリマーについてはＤＭＦ（溶離流量：１ｍｌ／分、実行時間：３０分間）から構成されていた。
−ポリ（メチルメタクリレート）に基づいた検量線を用いて、計算（データ分析のための）を行った。
−メタクリル酸単位を含有するポリマー試料を注入する前に、分析を行うためにポリマーをＴＨＦに可溶化するために、メチル化剤としてトリメチルシリルジアゾメタンを用いて、メチル化反応を行って、酸基をメチルエステルへと転化した。
−試料（２０ｍｇ）を、溶離剤に溶解させ、次に、０．２μｍのＰＴＦＥフィルタを用いて、ＳＥＣバイアル中にろ過した。
ＳＥＣクロマトグラムの例が、図９．４に示される。Ｐ（ＥＨＭＡ）の第１のブロックのＳＥＣクロマトグラムおよびコポリマーＰ（ＥＨＭＡ−ｂ−ＭＡＡ）のクロマトグラムが示される。クロマトグラムの観察されるシフトは、両方の工程間で鎖の延長と一致している。
1Ｈ ＮＭＲを用いて、各重合の転化率、ひいては各ブロックについて計算される重合度（数平均重合度：ＤＰn）を決定した。５００ＭＨｚ装置（Ｂｒｕｋｅｒ）を用いて、ホモポリマーについてはＣＤＣｌ3において、およびコポリマーについてはＤＭＳＯにおいて、1Ｈ ＮＭＲを行った。
実施例１０：非極性液体媒体中のミセルの形成の実証
ミセル凝集体を、実施例９のコポリマーから形成することができる。Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒを用いたサイズ分布測定を、ドデカン、ヘキサン、Ｅｘｘｓｏｌ Ｄ１４０、Ｓｏｌｖｅｓｓｏ ２００ＮＤおよびＩｓｏｐａｒ Ｖなどの非極性溶媒中の溶液について行った。
１．非極性溶媒中のミセルの形成を実証するために、コポリマー粉末をＴＨＦ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（１重量％）に溶解させることによって、コポリマーの溶液（１０〜２０ｍｌ）を調製した。
２．ポリマーが溶解したら、表１０．１に示される第２の溶媒を、連続相になるのに十分に多い量に達するまで滴下して加えた。サイズ分布測定のために、これは、コポリマーの濃度が約０．０１重量％に達したときであった。
３．確実に平衡に達するように、混合物を、１時間にわたって穏やかに撹拌した（低速に設定したマグネチックスターラーを用いた混合）。
Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒによる正確な測定を確実にするために、試料が、調べられるポリマーための機器の最適な検出範囲内にあるように、コポリマー溶液の濃度を変更した。表１０．１に示されるサイズ分布測定は、コポリマーがミセルを形成することを示し、測定された最小直径が２０ｎｍであったため、コポリマーがユニマーとして存在していた場合、直径は、５ｎｍ未満であったであろう。全ての場合において、透明な溶液が段階１の後に形成された。表１０．１中の結果は、いずれの場合も、ミセルが段階３の後に形成されたことを実証する。
一般的な手順にしたがって調製された疎水性コポリマーミセル溶液の例が、表１０．１に記載される。
実施例１１−結晶粒子のコーティング
コポリマーを、穏やかな撹拌下で良溶媒（トルエン／ＴＨＦ）に溶解させることによって、コポリマー溶液を調製した。均一な溶液が得られたら、滴下添加を用いて、第２の溶媒（例えばヘキサン／Ｉｓｏｐａｒ Ｖ）を混合物に加えた。溶液中のコポリマーの最終濃度は、０．４重量％であった。ブロックの一方については貧溶媒または非溶媒であり、他方のブロックについては良溶媒であるように、第２の溶媒を選択した。混合物を穏やかに撹拌し、コポリマーがミセルへと平衡化するのを可能にするために、２時間超にわたって放置した。ミセル系が平衡に達したら、１ｇのＴＭＸ空気粉砕結晶を混合物に加えた。次に、完全な混合を確実にし、ひいてはミセルが個々のＴＭＸ結晶を被覆する時間を確保するために、試料を、少なくとも２時間にわたってタンブルした。表１１．１は、ミセルを形成し、結晶を被覆するのに使用され得る、コポリマーと有機溶媒との可能ではあるが非限定的な組合せを示す。
既に概説された方法を用いてＴＭＸ粒子を被覆するのに、表１１．１中のコポリマー溶液を使用した。図１１．１および１１．２は、ミセルが有機溶液から堆積されたことを示す。図１１．１および１１．２は、ＴＭＸの角隅部および縁部を含む全ての結晶面への様々な有機溶媒からのミセルの堆積を明らかに示す。
実施例１２：コポリマーミセルの架橋
架橋は、ＡＢジブロックコポリマーの鎖間の物理的および／または化学的相互作用として表される。架橋は、ミセルのコアにおいて、ミセルのコロナにおいておよび／または２つの隣接するミセルのコロナ間のいずれかで行うことができる。
この実施例において、コポリマーミセルの架橋を用いて、被覆された結晶性材料の、水への溶解性を低下させた。ＡＢジ−ブロックコポリマーを含むミセルを、油性の液体媒体中の結晶性材料（例えば医薬品または農薬）の結晶の表面に堆積させた。この系への直鎖状および環状ジアミン分子のいずれかの添加により、ミセルコーティングのトポグラフィーが変更された。また、これにより、架橋されていないコポリマーミセルで被覆された結晶性材料と比較して、水中の結晶性材料の放出速度が低下された。
油性系中の架橋の実施例
実施例１１と同じプロトコルを用いて、ＴＭＸを被覆した。
（ＰＥＨＭＡ51−ｒ−ＰＧＭＡ22）−ｂ−ＰＭＡＡ47コポリマーを、穏やかな撹拌下で良溶媒（ＴＨＦ）に溶解させることによって、コポリマー溶液（１０ｇ）を調製した。均一な溶液が得られたら、滴下添加を用いて、第２の溶媒（ヘキサン）を混合物に加えた。溶液中のコポリマーの最終濃度は、０．４重量％であった。ブロックの一方については貧溶媒または非溶媒であり、他方のブロックについては良溶媒であるように、第２の溶媒を選択した。混合物を穏やかに撹拌し、コポリマーがミセルへと平衡化するのを可能にするために、２４時間にわたって放置した。ミセル系が平衡に達したら、１ｇのＴＭＸ空気粉砕結晶を混合物に加えた。次に、完全な混合を確実にし、ひいてはミセルが個々のＴＭＸ結晶を被覆する時間を確保するために、試料を、２４時間にわたってタンブルした。
次に、架橋を行った。
５．ジアミン化合物（コポリマー中のＭＡＡ官能基と比較した質量およびモル比については表１２．１を参照）を溶液に加え、２４時間にわたってタンブルした。
６．次に、混合物を、２０００ｒｐｍで２分間遠心分離し、約９ｍｌの上清液体を除去した。同じ量の水性ＴＭＸ飽和ストック溶液を加え、混合物を、３０分間にわたって再度タンブルした。
７．次に、混合物を、２０００ｒｐｍで２分間遠心分離し、９ｍｌの上清液体を除去した。
８．次に、試料を、５０℃で８時間、減圧下で乾燥させることで、全ての残りの溶媒を除去した。
放出速度分析を行うために、４５〜５５ｍｇの各試料を、６０ｍｌのパウダージャー中に正確に量り入れ、５０ｍｌの分散剤溶液（脱イオン水中、０．１％ｗ／ｗのＡｅｒｏｓｏｌ ＯＴＢ、０．５％ｗ／ｗのＭｏｒｗｅｔ Ｄ４２５）を、時間ゼロの時点で加えた。次に、試料を、２０ｒｐｍで移動するローラ上に置いた。３ｍｌの溶液を抽出し、それを０．４５μｍのフィルタに通すことによって、溶液中のＴＭＸの時点測定を行った。次に、ろ液を、ＨＰＬＣによって分析して、ＴＭＸの濃度を測定した。Ａｇｉｌｅｎｔ １１００（自動注入装置を備えた）、ＡＣＥ製の５０×３．０ＭＭのＡＣＥ ３μΜ Ｃ１８カラム、パーツ番号ＡＣＥ−１１１−０５０３ならびに（Ａ）アセトニトリル＋０．１％のギ酸および（Ｂ）ＡＳＴＭ ＩＩ Ｗａｔｅｒ＋０．１％のギ酸の移動相を用いた高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、分析を行った。５μｌの注入負荷および４０℃のカラム温度を用いて、分析を行った。データを、様々な時点で収集した。
３０〜５０ｍｇの各乾燥粉末を、アルミニウム計量ボート中に正確に量り入れることによって、試料の全ＴＭＸ含量を測定した。次に、計量ボートを、容量フラスコに入れ、５０ｍｌのアセトニトリルを加えた。無色の溶液が形成されるまで、フラスコを穏やかに回転させた。この溶液を、上述されるＨＰＬＣ条件を用いて分析した。
表１２．２は、上述される方法によって測定される全ＴＭＸ濃度に対するパーセンテージとして、１時間後および４時間後に放出されたＴＭＸの量を示す。
実施例１３：洗濯分野で使用される活性成分を被覆するための、非極性溶液からのミセルの使用。
ＤＭＦ／Ｓｏｌｖｅｓｓｏ中０．４および５重量％のポリ（ＰＳ42−ｂ−ＨＥＭＡ69）のコポリマーミセル溶液を加えることによって、過炭酸ナトリウム結晶を被覆した。
実施例１１に記載されるプロトコルを用いて、過炭酸ナトリウムを被覆した（図１３．１を参照）。
実施例１１に記載されるプロトコルを用いて、ＤＭＦ／Ｓｏｌｖｅｓｓｏ（商標）２００液体媒体を介してポリ（ＰＳ42−ｂ−ＨＥＭＡ45）のミセルで炭酸ナトリウム結晶を被覆した（図１３．２を参照）。
実施例１４：味のマスキングの分野で使用される活性成分を被覆するための油性のミセルの使用
Ｂｉｔｒｅｘは、世に知られている最も苦い薬品として選択され、多くの医薬品と同様の物理的および化学的特性を有する。
実施例１１に記載されるプロトコルを用いて、Ｂｉｔｒｅｘ、安息香酸デナトニウムを、ＤＭＦ／Ｓｏｌｖｅｓｓｏ（商標）２００液体媒体を介してポリ（ＥＨＭＡ60−ｂ−ＭＡＡ55）のコポリマーミセルで被覆した（図１４．１を参照）。
視覚的な放出速度試験
被覆されていないＢｉｔｒｅｘを、５重量％の被覆されたＢｉｔｒｅｘ粒子と比較するために、放出速度を視覚的に監視した。０．４ｍｇの試料を、１０ｍｌの水中で撹拌し、８時間にわたって観察した。１５分後、被覆されていないＢｉｔｒｅｘは、完全に溶解したが、８時後、被覆された粒子はまだ存在していた（図１４．２を参照）。
ＵＶ／Ｖｉｓ放出速度測定
４０ｍｌの水中１００ｍｇの被覆されていないＢｉｔｒｅｘおよび５重量％の被覆されたＢｉｔｒｅｘを、１０分間かけて振とうし、様々な時間間隔で試料を採取した。２ｍｌの混合物を、分析のために各時間間隔で取り出した。１７．５ｍｇの５重量％の被覆されたＢｉｔｒｅｘ粒子を正確に秤量することによって、試料の全含量を測定し、被覆された粒子が２５ｍｌの水に完全に溶解するまで超音波で分解し、ＵＶ／Ｖｉｓによって分析した。５７．７５％の全含量測定が得られた（図１４．２を参照）。

Claims (25)

  1. ＡＢブロックコポリマーをそれ自体が含むミセルで被覆された結晶粒子。
  2. 有機結晶粒子である、請求項１に記載の結晶粒子。
  3. 生物学的に活性な化合物であるかまたは生物学的に活性な化合物を含む、請求項１または２に記載の結晶粒子。
  4. 前記生物学的に活性な化合物が、農薬または医薬品である、請求項３に記載の結晶粒子。
  5. 粒子の最大寸法が、５ｍｍ〜１０ｎｍである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶粒子。
  6. 前記ポリマーが、３０００〜１０００００ダルトンの分子量を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶粒子。
  7. 前記ミセルが、３〜５００ｎｍの最大寸法を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶粒子。
  8. 前記ミセルがそれぞれ、１０〜１０００個のコポリマー分子を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の結晶粒子。
  9. 前記ミセルが、架橋可能であり、任意に架橋される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の結晶粒子。
  10. 少なくとも１０個のミセルによって被覆される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の結晶粒子。
  11. 前記ミセルによって全体的に被覆される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の結晶粒子。
  12. 前記ミセルのコアが、化学物質を含有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の結晶粒子。
  13. 前記ミセルの前記コアに含まれる前記化学物質が、光防護剤である、請求項１２に記載の結晶粒子。
  14. 前記ミセルの前記コアに含まれる前記化学物質が、生物学的に活性な化合物である、請求項１２に記載の結晶粒子。
  15. 前記ミセルの前記コアに含まれる前記化学物質が、補助剤である、請求項１２に記載の結晶粒子。
  16. 粒子のそれぞれが請求項１〜１５のいずれか一項に記載の粒子である複数の被覆された結晶粒子を含む組成物。
  17. 固体組成物である、請求項１６に記載の組成物。
  18. 前記粒子が、液体中に分散される、請求項１６に記載の組成物。
  19. 前記コポリマー対前記液体の重量比が、１：１０００００〜１：１である、請求項１８に記載の組成物。
  20. 前記液体が水を含む、請求項１８または１９に記載の組成物。
  21. 前記液体が非水性である、請求項１８または１９に記載の組成物。
  22. 前記ミセルが逆ミセルである、請求項２１に記載の組成物。
  23. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の粒子を調製するための方法であって、
    （ａ）前記コポリマーのミセルを形成する工程と；
    （ｂ）前記ミセルを前記結晶粒子と混合する工程と
    を含む方法。
  24. 前記ミセルを前記結晶粒子と混合する工程の前、その間またはその後に、前記ミセルが架橋される、請求項２３に記載の方法。
  25. 農業有害生物に対処するかまたは農業有害生物を防除するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の粒子の使用または請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の組成物の使用。
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