KR100773078B1 - 결정성이 높은 난용성 약물을 함유하는 고분자 미셀형약물 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 친수성 폴리알킬렌글리콜과 소수성 생분해성 고분자로 구성된 양친성 블록 공중합체의 코어-쉘(core-shell) 형 약물 담체의 내부에 비결정성인 저분자량의 생분해성 고분자와 결정성이 높은 난용성 약물을 동시에 봉입시키므로써, 난용성 약물의 봉입량을 증가시킬 뿐 아니라, 결정성 난용성 약물을 효과적으로 가용화 하여 결정화 속도를 지연시키므로 결정성 난용성 약물이 석출되는 것을 방지하고 물리적인 안정성을 향상시킨 생체적합성 및 생분해성인 고분자 미셀형 약물 조성물에 관한 것이다.

Description

결정성이 높은 난용성 약물을 함유하는 고분자 미셀형 약물 조성물{Polymeric micelle-type drug composition comprising poorly water soluble crystalline drugs}

도1은 본 발명의 양친성 블록 공중합체로부터 형성된 코어-쉘(core-shell)형 약물 전달체의 모식도이다.

도2는 본 발명의 고분자 미셀에 의한 난용성 약물의 가용화 정도를 나타낸 그래프이다.

본 발명은 결정성이 높은 난용성 약물을 함유하는 고분자 미셀형 약물 조성물에 관한 것이다.

물에 난용성인 약물의 가용화는 약물을 경구 및 주사제형으로 체내에 투여하기 위해서 필수적인 기술이다. 물에 난용성인 약물을 가용화시키는 방법으로는 첫째, 수혼화성 유기용매와 물의 혼합 용매에 약물을 용해시키는 방법; 둘째, 약물의 구조식을 변화시켜 물에 용해되는 산 또는 염기의 염 형태로 개량하는 방법; 셋째, 약물을 제3의 물질과 결합시켜 물에 용해되는 복합체(complex)를 형성시키는 방법; 넷째, 계면활성제를 가하여 약물을 수용액 중에 미셀화 시키는 방법 등이 사용되고 있다(Leon Lachman, "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lea & Febiger, Philadelphia, 1986).

상기 가용화 방법들 중에서 계면활성제를 사용하여 약물의 화학적인 구조를 변화시키지 않고 가용화하는 방법은 다양한 약물을 가용화할 수 있는 방법으로서 널리 사용되고 있다. 계면활성제로는 소르비탄 지방산 에스테르 유도체(Tween) 및 폴리옥시에틸렌 모노알킬에테르 유도체(BRIJ 및 MYRJ 계열) 등의 비이온성 계면활성제가 널리 사용된다. 그러나 이들 계면활성제는 과민반응 등의 부작용으로 사용이 매우 제한되며, 미셀의 안정성이 매우 낮아서 비교적 장시간 방치할 경우 약물이 석출되는 단점이 있다.

미국특허 제5,510,103호 및 제5,449,513호에는 친수성 고분자와 소수성 고분자의 양친성 블록 공중합체를 수용액에 가하였을 때, 소수성 블록이 코어를 형성하고 친수성 블록이 쉘을 형성하는 특징을 이용하여, 고분자 미셀의 내부 코어에 난용성 약물을 봉입시켜 가용화시키는 기술이 공지되어 있다.

쟝(Zhang) 등은 혈관 체류성 향상 및 항암 효과 개선을 위하여 생분해성 고분자인 폴리락트산과 모노메톡시 폴리에틸렌글리콜의 이중 블록 공중합체를 이용한 아드리아마이신(adriamycin) 및 파클리탁셀(paclitaxel) 등의 가용화 기술을 보고한바 있고(X. Zhang et al., Int. J. Pharm., 132, 195-206(1996)), 신(Shin) 등은 메톡시 폴리에틸렌글리콜과 폴리카프로락톤의 이중 블록 공중합체를 이용한 인도메타신의 가용화에 관한 기술을 보고하고 있다(I. Gyun Shin et al., J. Contr. Rel., 51, 13-22(1998)).

고분자 미셀의 소수성 코어에 난용성 약물을 봉입(trap) 시키는 방법에는 크게 두 가지가 알려져 있다. 첫째, 블록 공중합체와 난용성 약물을 물과 혼합되는 유기용매[예: 에탄올, N,N-디메틸포름아미드(DMF)] 에 용해시킨 후 수용액에서 투석(dialysis) 하는 방법, 둘째, 난용성 약물을 물과 혼합되지 않는 유기용매(예: 디클로로메탄, 클로로포름)에 용해시킨 유기용액을 블록 공중합체 수용액에 가하여 O/W 형 에멀젼을 형성시킨 후 유기용매를 천천히 증발시키는 O/W 형 에멀젼-용매 증발법이 알려져 있다(G. Kwon 등, Block copolymer micelles for drug delivery: loading and release of doxorubicine, J. Control. Rel. 48 (1997) 195~201; G. Kwon 등, Physical entrapment of Adriamycin in A-B block copolymer micelles, Pharm. Res. 12 (1995) 192~195).

친수성 고분자와 소수성 고분자의 블록 공중합체로 제조된 고분자 미셀이 난용성 약물의 효과적인 가용화 방법이기는 하나, 결정성이 높은 약물은 빠른 시간내에 고분자 미셀로부터 분리되어 석출되는 단점이 있으며, 또한 양친성 블록에 대하여 결정성 약물의 봉입양이 5% 이하로 낮은 단점이 있다. 이는 고분자 미셀 내부에 봉입된 결정성 약물이 소수성 블록의 고분자내에서 빠른 속도로 결정화되어 고분자로부터 상분리되기 때문이다.

안정한 고분자 미셀 시스템을 제조하기 위해 생분해성과 생체적합성이 뛰어난 공중합체를 사용하여 약물을 안정하게 봉입하려는 시스템으로서 유럽 특허출원 공개 제 0 552 802 A2 호에서는 친수성 부분으로 폴리에틸렌옥시드를 사용하고, 소 수성 부분으로는 연속상인 수용액상에서 교차결합(crosslinking)될 수 있는 생분해성 고분자를 사용하여 화학적으로 고정된 미셀을 제조하는 방법을 개시하였다. 즉, 고분자 미셀을 안정화 시키기 위해 소수성 부분인 내핵을 교차결합에 의해 화학적으로 고정함으로써 미셀을 화학적으로 안정화시키는 것이다. 그러나, 이 방법은 연속상인 물에서 내핵을 구성하는 고분자가 교차 결합을 통해 안정한 구조를 이루기 위해서는 AB 또는 ABA 형의 2중 또는 3중 블록 공중합체의 소수성 부분에 교차결합 물질(crosslinker)을 도입하여야 하는 제조상의 어려움이 있고, 이들 교차결합 물질들은 인체에 적용한 예가 없어 안전성이 확보되지 않는 문제점이 있다.

본 발명은 상기 문제점을 해결하고, 결정성이 높은 난용성 약물과 비결정성인 저분자량의 생분해성 고분자를 동시에 고분자 미셀의 내부에 봉입함으로써, 고분자 미셀의 물리적 안정성을 향상시킬 수 있는 약물 조성물을 제공하는데 목적이 있다.

본 발명의 고분자 미셀형 약물 조성물은 1)친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)으로 구성된 양친성 블록 공중합체, 2) 상기 소수성 블록(B)과 동일한 계열의 비결정성인 저분자량의 생분해성 고분자, 및 3) 난용성 생리활성 물질로 이루어짐을 특징으로 한다.

본 발명은 친수성 폴리알킬렌글리콜과 소수성 생분해성 고분자로 구성된 양친성 블록 공중합체의 코어-쉘(core-shell) 형 약물 담체의 내부에 비결정성인 저 분자량의 생분해성 고분자를 함유시킴으로써, 난용성 약물의 봉입량을 증가시킬 뿐 아니라, 결정성 난용성 약물을 효과적으로 가용화 하여 결정화 속도를 지연시키므로 결정성 난용성 약물이 석출되는 것을 방지하고 물리적인 안정성을 향상시킨다.

본 발명의 구성을 하기에 더욱 상세히 설명한다.

본 발명의 약물 조성물중 양친성 블록 공중합체의 함량은 50 내지 99.8 중량% 이다. 상기 양친성 블록 공중합체에서 친수성 폴리알킬렌글리콜 블록(A)는 40 내지 80 중량% 이고, 바람직하게는 40 내지 70 중량% 이다. 또한 양친성 블록 공중합체에서 소수성 생분해성 고분자 블록(B)는 20 내지 60 중량% 이고, 바람직하게는 30 내지 60 중량% 이다.

본 발명에서 사용되는 비결정성인 저분자량의 생분해성 고분자의 함량은 약물 조성물중 0.1 내지 50 중량% 이며, 바람직하게는 20 내지 50 중량% 이다.

본 발명에서 사용되는 결정성이 높은 난용성 약물의 함량은 약물 조성물중 0.1 내지 50 중량% 이며, 바람직하게는 0.1 내지 30 중량% 이다.

본 발명의 양친성 블록 공중합체는 체액 또는 수용액에서 소수성 생분해성 고분자로 이루어진 코어와 친수성 폴리알킬렌글리콜로 이루어진 쉘을 갖는 코어-쉘 구조의 고분자 미셀을 형성한다(도1).

본 발명의 친수성 폴리알킬렌글리콜 블록(A)는 폴리에틸렌글리콜, 디히드록시폴리에틸렌글리콜, 모노알콕시폴리에틸렌글리콜 또는 모노아실폴리에틸렌글리콜 중의 하나이고, 중량 평균 분자량이 500~50,000 달톤이며, 바람직하게는 500~20,000 달톤이다.

또한 소수성 생분해성 고분자 블록(B)는 폴리락타이드, 락타이드와 글리콜라이드의 공중합체, 락타이드와 1,4-디옥산-2-온의 공중합체, 폴리카프로락톤 또는 폴리아미노산 중의 하나이고, 평균 분자량이 500~50,000 달톤이며, 바람직하게는 500~20,000 달톤이다.

상기 양친성 블록 공중합체는 AB형의 이중 블록 공중합체 또는 ABA 또는 BAB형의 삼중 블록 공중합체일 수 있으며, 바람직하게는 AB형 이중 블록 공중합체이다.

본 발명에서 약물과 함께 봉입되는 비결정성인 저분자량의 생분해성 고분자는 양친성 블록 공중합체의 소수성 생분해성 고분자 블록(B)와 동일한 계열이다.

본 발명의 비결정성인 저분자량의 생분해성 고분자는 폴리락타이드, 락타이드와 글리콜라이드의 공중합체, 락타이드와 1,4-디옥산-2-온의 공중합체, 폴리카프로락톤 또는 폴리아미노산등이 가능하고, 중량 평균 분자량이 500~10,000 달톤이며, 500~5,000 달톤 범위인 것이 바람직하다.

본 발명의 양친성 블록 공중합체로 이루어진 고분자 미셀 코어에 비결정성인 저분자량의 생분해성 고분자를 함유시킴으로써, 난용성 약물의 봉입량을 증가시킬 뿐 아니라, 결정성 난용성 약물을 효과적으로 가용화 하여 결정화 속도를 지연시키므로 고분자 미셀 조성물의 물리적인 안정성을 증가시킨다.

본 발명의 약물전달체에 봉입될 수 있는 난용성 생리활성 물질은 물에 대한 용해도가 10 ㎎/㎖ 이하이고, 난용성 항암제, 항균제, 스테로이드류, 소염진통제, 성호르몬, 면역 억제제, 항바이러스제, 마취제, 항구토제 또는 항히스타민제 등이 사용될 수 있으며, 결정성이 높은 난용성 약물이 바람직하다.

본 발명의 약물전달체에 봉입될 수 있는 생리학적으로 활성인 난용성 약물로서는 파클리탁셀(paclitaxel), 파클리탁셀 유도체, 탁소티어(taxotere), 아드리아마이신(adriamycin), 테니포사이드(teniposide), 에토포사이드(etoposide), 다우노마이신(daunomycin), 메토트렉세이트(methotrexate), 미토마이신 C(mitomycin C), 카르무스틴(carmustine), 부설판(busulfan), 닥티노마이신(dactinomycin), 로무스틴(lomustine), 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate), 멜파란(melphalan), 마이토잔트론(mitoxantrone), 인도메타신(indomethacin), 에토도락(etodolac), 이부프로펜(ibuprofen), 캄토테신(camptothecin), 토포테칸(topotecan), 아스피린(aspirin), 피록시캄(piroxicam), 시메티딘(cimetidine), 에스트로겐(estrogen), 프레드니솔론(prednisolone), 코티손(cortisone), 하이드로코티손(hydrocortisone), 디플로라손(diflorasone), 페네스테린(phenesterine), 다우노루비신(daunorubicin), 미토탄(mitotane), 비사딘(visadine), 할로니트로소레아류(halonitrosouureas), 앤트로사이클린류(antrocyclines), 엘립티신(ellipticine), 디아제팜(diazepam), 오메프라졸(omeprazole), 메톡시플루오란(methoxyfluorane), 이소플루오란(isofluorane), 엔플루오란(enfluorane), 할로탄(halothane), 벤조카인(benzocaine), 단트롤린(dantrolene), 바르비투레이트(barbiturates), 사이클로스포린 A(cyclosporin A), 아자티오프린(azathioprine), 암포테리신 B(amphotericin B), 나이스타틴(nystatine), 이트라코나졸(itraconazole), 비페닐 디메칠 디카르복실레 이트(biphenyl dimethyl dicarboxylate(BDD)), 이데베논(idebenone), 피포술판(piposulfan), 다나졸(danazole), 헤모글로빈(hemoglobin) 및 그의 유도체 등이 있으나 여기에 한정되지 않는다.

한편 동결건조시에는 안정화제로서 만니톨, 솔비톨, 수크로스 또는 락토스를 추가로 사용할 수 있으며, 약물 조성물 총 중량에 대하여 0.1~200 중량부로 첨가하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 고분자 미셀의 제조방법은 교반, 가열, 초음파 조사, 유화법을 이용한 용매증발법, 매트릭스 형성 또는 유기 용매를 이용한 투석법 등의 방법을 단독으로 또는 병행하여 사용한다.

(1) 교반법

블록 공중합체의 수성 용액에 약물을 넣고 3 내지 24 시간 동안 교반하여 약물이 봉입된 미셀을 얻는다.

(2) 가열법

블록 공중합체의 수성 용액에 약물을 첨가한 혼액을 40 내지 120℃에서 5분 내지 24 시간 동안 교반한 다음 상온으로 냉각시키면서 교반하여 약물이 봉입된 미셀을 얻는다.

(3) 초음파 조사

블록 공중합체의 수성 용액에 약물을 첨가한 혼액을 1 내지 250W 에서 10초 내지 1시간 동안 초음파 조사한 후 상온에서 교반하여 약물이 봉입된 미셀을 얻는다.

(4) 용매증발법

약물을 적절한 유기용매에 녹인 후, 블록 공중합체의 수성 용액에 첨가하고, 유기 용매를 서서히 증발시켜 약물이 봉입된 미셀을 얻는다.

(5) 매트릭스 형성법

약물과 블록 공중합체를 적절한 유기 용매에 녹이고, 유기용매를 질소기류하에서 60℃, 2시간 동안 휘발시킨 후 생성된 약물-고분자 매트릭스에 수성용액을 첨가하여 약물이 봉입된 미셀을 얻는다.

(6) 투석법

약물을 적절한 유기용매에 녹이고, 여기에 블록 공중합체를 가하고 교반한 후 완충액에 대하여 투석하고 다시 물에 대하여 재투석하여 약물이 봉입된 미셀을 얻는다.

본 발명에 의해 제조된 고분자 미셀은 그 크기가 직경 10~500 ㎚ 이며, 바람직하게는 10~200 nm 이다.

투석법, 용매증발법 및 매트릭스 형성법에서 약물을 녹이는 유기용매로는 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭시드(DMSO), 디메틸아세트아미드(DMAc), 디옥산, 클로로포름, n-헥산, 톨루엔, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤 등이 사용될 수 있다.

상기 방법으로 제조된 결정성 난용성 약물이 봉입된 블록 공중합체 용액을 여과한 후 동결건조 전후에 약학적으로 허용되는 담체로서, 부형제, 안정화제, pH 조정제, 항산화제, 보존제, 결합제, 붕해제 등을 첨가할 수 있다.

상기 난용성 약물이 함유된 고분자 미셀 조성물은 경구제 또는 비경구제의 형태로 제제화 하여 사용할 수 있다. 또한 증류수나 생리 식염수 등을 사용하여 정맥, 근육 또는 피하 주사제로 제조할 수 있다.

본 발명의 약물 조성물은 약물을 화학적으로 결합시키기 위한 기능기를 도입할 필요가 없기 때문에, 다양한 난용성 약물을 미셀 내부에 봉입시켜 가용화 시킨 후 치료시스템에 적절히 사용할 수 있다.

본 발명에 의해서 제조된 약물 조성물은 체액 또는 수용액에서 고분자 미셀을 형성하여 약물을 가용화 시킬 수 있으며, 최소한 24시간 이상 약물이 석출되지 않는 것을 특징으로 한다.

또한 본 발명은 고분자 미셀의 안정성을 향상시키므로, 결정성 약물이 고분자 미셀에서 방출되는 것을 지연시킬수 있고, 인체에 투여 되었을때 약물의 혈중 농도를 향상시킬 수 있다.

이하 본 발명의 대표적인 실시예를 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 이에 국한되는 것은 아니다.

실시예 1 : mPEG-PLA(분자량 : 2,000~1,850 달톤) 블록 공중합체의 합성

모노메톡시폴리에틸렌글리콜(mPEG, 분자량 : 2,000 달톤) 5g을 2구 100㎖ 둥근바닥 플라스크에 넣은 후 감압(1 ㎜Hg)하에서 약 3시간 동안 100℃로 가열하여 수분을 제거하였다. 반응 플라스크내를 건조시킨 질소로 충진하고, 주사기를 이용하여 반응 촉매로서 톨루엔에 용해된 스테이너스 옥토에이트를 모노메톡시폴리에틸 렌글리콜의 1.0 몰%(10.13 ㎎, 0.025 m㏖)의 양으로 가하고, 30분 동안 교반한 후 110℃에서 1시간 동안 감압(1 ㎜Hg)하여 톨루엔을 증발시켰다. 이어서 에틸아세테이트에서 재결정한 D,L-락타이드 12g을 가하고, 80℃ 에서 24시간 가열하였다. 생성된 고분자를 디클로로메탄에 녹이고 차가운 디에틸에테르(4℃)에 천천히 가하여 고분자를 석출시켰다. 상기 석출과정을 2회 반복하여 고분자를 정제한 후 진공오븐에서 48시간 동안 건조하였다.

수득량 : 16g(94%)

실시예 2 : mPEG-PLGA(분자량 : 10,000~6,000 달톤, LA/GA=7/3) 블록 공중합체의 합성

mPEG(분자량 : 2,000) 50g, D, L-락타이드 32g, 글리콜라이드 11.3g, 스태너스 옥토에이트 20㎎을 사용하여 실시예 1의 방법으로 합성하였다.

수득량 : 88.6(95%)

실시예 3 : mPEG-PLDO(분자량 : 2,000~1,190 달톤) 블록 공중합체의 합성

mPEG(분자량 : 2,000) 20g, 1,4-다이옥산-2-온 12g, 스태너스 옥토에이트 20㎎을 사용하여 80℃ 반응온도에서 72시간 반응시켜 실시예 1의 방법으로 합성하였다.

수득량 : 28.2g(88%)

실시예 4 : mPEG-PLDO(분자량 : 2,000~1,400 달톤, LA/DO=7/3) 블록 공중합체의 합성

mPEG(분자량 : 2,000) 20g, D,L-락타이드 11g, 1,4-다이옥산-2-온 3.4g, 스태너스 옥토에이트 20㎎을 사용하여 실시예 1의 방법으로 합성하였다.

수득량 : 33g(95%)

실시예 5 : mPEG-PCL(분자량 : 2,000~1,720 달톤) 블록 공중합체의 합성

mPEG(분자량 : 2,000) 20g, 카프로락톤 17g, 스태너스 옥토에이트 20㎎을 사용하여 실시예 1의 방법으로 합성하였다.

수득량 : 36g(97%)

실시예 6 : D,L-PLA(분자량 : 870 달톤)의 합성

젖산(D,L-lactic acid, 85%) 30g을 페달젖개가 장치된 삼구 둥근바닥 플라스크에 가한 다음,?120℃에서 질소를 직접 반응물에 흘려 주면서 6시간 반응시켜 젖산에 불순물로 포함된 수분을 제거하였다. 반응온도를 160℃로 올리고 상기의 과정으로 12시간 반응시켜, 반응 중에 생성되는 수분을 제거하면서 중합하였다. 생성된 고분자는 아세톤에 녹이고, 증류수에 천천히 가하여 고분자를 석출시켰다. 상기 석출 과정을 3회 반복하여 고분자를 정제하고, 여과에 의해 회수하여 상온에서 진공오븐으로 24시간 동안 건조하였다.

수득량 : 17.4g(58%)

실시예 7 : PLGA(분자량 : 1,120, LA/GA = 7/3)의 합성

젖산 30g과 글리콜산 11g을 실시예 6의 방법으로 합성하였다.

수득량 : 29.1g(71%)

실시예 8 : PLDO(분자량 : 2,480, LA/DO=7/3)의 합성

D,L-락타이드 11g, 1,4-다이옥산-2-온 5g을 실시예 6의 방법으로 합성하였다.

수득량 : 12.2g(76%)

실시예 9 : PCL(분자량 : 1,890)의 합성

카프로락톤 20g 을 실시예 6의 방법으로 합성하였다.

수득량 : 16.6g(83%)

실시예 10 : 비결정성인 저분자량의 생분해성 고분자를 포함한 mPEG-PLA 블록 공중합체 고분자 미셀의 제조

(1) 난용성 약물 5 중량%

난용성 약물 10㎎과, 실시예 6에서 합성한 D,L-PLA(분자량 : 870 달톤) 90㎎과, 실시예 1에서 합성한 mPEG-PLA 블록 공중합체(분자량 : 2,000~1,850 달톤) 100㎎를 3㎖의 디클로로메탄에 용해시킨후, 디클로로메탄을 감압 증발시켰다. 충분히 디클로로메탄을 제거한 후, 60℃로 가열한 만니톨 용액(50 ㎎/㎖) 2㎖를 가한 후 교반하여 공극 크기가 0.22㎚인 멤브레인 필터로 여과하여 멸균하였다.

(2) 난용성 약물 2.5 중량%

난용성 약물 5㎎과, 실시예 6에서 합성한 D,L-PLA(분자량 : 870 달톤) 95㎎과, 실시예 1에서 합성한 mPEG-PLA 블록 공중합체(분자량 : 2,000~1,850 달톤) 100㎎를 3㎖의 디클로로메탄에 용해시킨후, 디클로로메탄을 감압 증발시켰다. 충분히 디클로로메탄을 제거한 후, 60℃로 가열한 만니톨 용액(50 ㎎/㎖) 2㎖를 가한 후 교반하여 공극 크기가 0.22㎚인 멤브레인 필터로 여과하여 멸균하였다.

(3) 블록 공중합체 미셀의 동결건조 및 재분산

상기 (1), (2)에서 제조한 양친성 블록 공중합체 미셀 용액을 동결건조한 후 여기에 0.9% 생리식염수를 넣어 재분산 시켰을 때 투명한 고분자 미셀 용액이 얻어졌다.

(4) 고분자 미셀의 수용액 안정성 시험

재분산하여 얻은 고분자 미셀 용액을 25℃ 에서 보관하며, 0, 6, 12, 24 시간에 상기 고분자 미셀 용액을 취하여 구멍 크기가 0.22㎚인 필터로 거른 후 미셀에 봉입되어 있는 약물의 양을 HPLC로 정량하였고, 입자 크기를 동적 광산란법(dynamic light scattering method)으로 분석하였다.

비교예 : mPEG-PLA 블록 공중합체 고분자 미셀

(1) 난용성 약물 5 중량%

난용성 약물 10㎎과, 실시예 1에서 합성한 mPEG-PLA 블록 공중합체(분자량 : 2,000~1,850 달톤) 190㎎를 3㎖의 디클로로메탄에 용해시킨 후, 디클로로메탄을 감압 증발시켰다. 충분히 디클로로메탄을 제거한 후, 60℃로 가열한 만니톨 용액(50 ㎎/㎖) 2㎖를 가한 후 교반하여 공극 크기가 0.22㎚인 멤브레인 필터로 여과하여 멸균하였다.

(2) 난용성 약물 2.5 중량%

난용성 약물 5㎎과, 실시예 1에서 합성한 mPEG-PLA 블록 공중합체(분자량 : 2,000~1,850 달톤) 195㎎을 3㎖의 디클로로메탄에 용해시킨후, 디클로로메탄을 감압 증발시켰다. 충분히 디클로로메탄을 제거한 후, 60℃로 가열한 만니톨 용액(50 ㎎/㎖) 2㎖를 가한 후 교반하여 공극 크기가 0.22㎚인 멤브레인 필터로 여과하여 멸균하였다.

(3) 블록 공중합체 미셀의 동결건조 및 재분산

상기 (1), (2)에서 제조한 양친성 블록 공중합체 미셀 용액을 동결건조한 후 여기에 0.9% 생리식염수를 넣어 재분산 시켰다.

(4) 고분자 미셀의 수용액 안정성 시험

재분산하여 얻은 고분자 미셀 용액을 25℃ 에서 보관하며, 0, 6, 12, 24 시간에 상기 고분자 미셀 용액을 취하여 구멍 크기가 0.22㎚ 인 필터로 거른 후 미셀에 봉입되어 있는 약물의 양을 HPLC로 정량하였고, 입자 크기를 동적 광산란법(dynamic light scattering method)으로 분석하였다.

상기 실시예 1~10 및 비교예의 조성비와 결과를 표 1과 도 2에 나타내었다. 표 1 및 도 2에서 보듯이, 본 발명의 양친성 블록 공중합체에 소수성 블록과 동일한 계열의 비결정성인 저분자량의 생분해성 고분자를 함유시키면, 결정성 난용성 약물 함유 고분자 미셀의 안정성이 현저히 증가함을 확인할 수 있다.

	블록공중합체	소수성고분자	약물	봉입율 (%)	24시간후의 봉입율(%)	입자크기 (nm)
조성물 1	mPEG-PLA (2,000-1,850) 100 mg	D,L-PLA (870) 90 mg	이부프로펜 10 mg	100	97	30
조성물 2	mPEG-PLGA (10,000-6,000, LA/GA=7/3) 100 mg	PLGA (1,120) 90 mg	인도메타신 10 mg	100	94	40
조성물 3	mPEG-PLDO (2,000-1,190) 100mg	PLDO (2,480) 95 mg	이부프로펜 5 mg	100	99	49
조성물 4	mPEG-PLDO (2,000-1,400, LA/DO=7/3) 100 mg	PLDO (2,480) 80 mg	이부프로펜 20 mg	100	95	32
조성물 5	mPEG-PCL (2,000-1,720) 100 mg	PCL (1,890) 40 mg	이부프로펜 60 mg	97	91	30
비교조성물 1	mPEG-PLA (2,000-1,850) 190 mg	-	이부프로펜 10 mg	90	7	30
비교조성물 2	mPEG-PLGA (10,000-6,000, LA/GA=7/3) 190 mg	-	인도메타신 10 mg	91	5	31

* 봉입율(%) = (용해된 난용성 약물양/가해진 난용성 약물양) ×100

본 발명의 약물 조성물은 비결정성인 저분자량의 생분해성 고분자와 난용성 생리활성 물질을 고분자 미셀에 동시에 봉입함으로써, 난용성 약물의 봉입량을 증 가시키고, 결정성이 높은 난용성 약물을 효율적으로 가용화 하여 안정한 용액의 형태로 저장할 수 있는 효과를 나타낸다.

Claims (16)

1) 폴리에틸렌글리콜, 디히드록시폴리에틸렌글리콜, 모노알콕시폴리에틸렌글리콜 또는 모노아실폴리에틸렌글리콜 중에서 선택된 하나인 친수성 폴리알킬렌글리콜 블록(A)과 폴리락타이드, 락타이드와 글리콜라이드의 공중합체, 락타이드와 1,4-디옥산-2-온의 공중합체, 폴리카프로락톤 또는 폴리아미노산 중에서 선택된 하나인 소수성 생분해성 고분자 블록(B)으로 구성된 양친성 블록 공중합체,

2) 상기 소수성 생분해성 고분자 블록(B)과 동일한 계열의 비결정성인 저분자량의 생분해성 고분자로서 폴리락타이드, 락타이드와 글리콜라이드의 공중합체, 락타이드와 1,4-디옥산-2-온의 공중합체, 폴리카프로락톤 또는 폴리아미노산 중에서 선택된 하나인 저분자량의 생분해성 고분자, 및

3) 물에 대한 용해도가 10 ㎎/㎖ 이하의 약물인 난용성 생리활성 물질로 이루어짐을 특징으로 하는 고분자 미셀형 약물 조성물

제1항에 있어서, 양친성 블록 공중합체 50 내지 99.8 중량%, 비결정성인 저분자량의 생분해성 고분자 0.1 내지 50 중량%, 및 난용성 생리활성 물질 0.1 내지 50 중량%로 이루어짐을 특징으로 하는 고분자 미셀형 약물 조성물

제2항에 있어서, 상기 양친성 블록 공중합체에서 친수성 폴리알킬렌글리콜 블록(A)는 40 내지 80 중량% 이고, 소수성 생분해성 고분자 블록(B)는 20 내지 60 중량%로 이루어짐을 특징으로 하는 고분자 미셀형 약물 조성물

제2항에 있어서, 비결정성인 저분자량의 생분해성 고분자의 함량은 20 내지 50 중량% 임을 특징으로 하는 고분자 미셀형 약물 조성물

제2항에 있어서, 난용성 생리활성 물질의 함량은 0.1 내지 30 중량% 임을 특징으로 하는 고분자 미셀형 약물 조성물

삭제

제1항에 있어서, 친수성 폴리알킬렌글리콜 블록(A)의 중량 평균 분자량이 500~50,000 달톤임을 특징으로 하는 고분자 미셀형 약물 조성물

삭제

제1항에 있어서, 소수성 생분해성 고분자 블록(B)의 중량 평균 분자량이 500~50,000 달톤이고, 비결정성인 저분자량의 생분해성 고분자의 중량 평균 분자량이 500~10,000 달톤임을 특징으로 하는 고분자 미셀형 약물 조성물

제9항에 있어서, 소수성 생분해성 고분자 블록(B)의 중량 평균 분자량이 500~20,000 달톤이고, 비결정성인 저분자량의 생분해성 고분자의 중량 평균 분자량 이 500~5,000 달톤임을 특징으로 하는 고분자 미셀형 약물 조성물

제1항에 있어서, 상기 양친성 블록 공중합체가 AB형 이중 블록 공중합체임을 특징으로 하는 고분자 미셀형 약물 조성물

제1항 내지 제5항, 제7항, 제9항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 난용성 생리활성 물질은 난용성 항암제, 항균제, 스테로이드류, 소염진통제, 성호르몬, 면역 억제제, 항바이러스제, 마취제, 항구토제 또는 항히스타민제임을 특징으로 하는 고분자 미셀형 약물 조성물

제12항에 있어서, 난용성 생리활성 물질은 파클리탁셀(paclitaxel), 파클리탁셀 유도체, 탁소티어(taxotere), 아드리아마이신(adriamycin), 테니포사이드(teniposide), 에토포사이드(etoposide), 다우노마이신(daunomycin), 메토트렉세이트(methotrexate), 미토마이신 C(mitomycin C), 카르무스틴(carmustine), 부설판(busulfan), 닥티노마이신(dactinomycin), 로무스틴(lomustine), 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate), 멜파란(melphalan), 마이토잔트론(mitoxantrone), 인도메타신(indomethacin), 에토도락(etodolac), 이부프로펜(ibuprofen), 캄토테신(camptothecin), 토포테칸(topotecan), 아스피린(aspirin), 피록시캄(piroxicam), 시메티딘(cimetidine), 에스트로겐(estrogen), 프레드니솔론(prednisolone), 코티손(cortisone), 하이드로 코티손(hydrocortisone), 디플로라손(diflorasone), 페네스테린(phenesterine), 다우노루비신(daunorubicin), 미토탄(mitotane), 비사딘(visadine), 할로니트로소레아류(halonitrosouureas), 앤트로사이클린류(antrocyclines), 엘립티신(ellipticine), 디아제팜(diazepam), 오메프라졸(omeprazole), 메톡시플루오란(methoxyfluorane), 이소플루오란(isofluorane), 엔플루오란(enfluorane), 할로탄(halothane), 벤조카인(benzocaine), 단트롤린(dantrolene), 바르비투레이트(barbiturates), 사이클로스포린 A(cyclosporin A), 아자티오프린(azathioprine), 암포테리신 B(amphotericin B), 나이스타틴(nystatine), 이트라코나졸(itraconazole), 비페닐 디메칠 디카르복실레이트(biphenyl dimethyl dicarboxylate(BDD)), 이데베논(idebenone), 피포술판(piposulfan), 다나졸(danazole), 헤모글로빈(hemoglobin) 및 그의 유도체로 부터 선택된 물질로 이루어짐을 특징으로 하는 고분자 미셀형 약물 조성물

폴리에틸렌글리콜, 디히드록시폴리에틸렌글리콜, 모노알콕시폴리에틸렌글리콜 또는 모노아실폴리에틸렌글리콜 중에서 선택된 하나인 친수성 폴리알킬렌글리콜(A)과 폴리락타이드, 락타이드와 글리콜라이드의 공중합체, 락타이드와 1,4-디옥산-2-온의 공중합체, 폴리카프로락톤 또는 폴리아미노산 중에서 선택된 하나인 소수성 생분해성 고분자(B)의 양친성 블록 공중합체, 상기 소수성 생분해성 고분자(B)와 동일한 계열의 비결정성인 저분자량의 생분해성 고분자로서 폴리락타이드, 락타이드와 글리콜라이드의 공중합체, 락타이드와 1,4-디옥산-2-온의 공중합체, 폴리카프로락톤 또는 폴리아미노산 중에서 선택된 하나인 저분자량의 생분해성 고분자 및 물에 대한 용해도가 10 ㎎/㎖ 이하의 약물인 난용성 생리활성 물질을 수용액에서 가열하거나 용해보조제를 가한 후 가열하는 단계, 또는 유기용매를 가하여 용해시킨 후 유기용매를 증발시키는 단계를 포함하는 고분자 미셀형 약물 조성물의 제조방법

제14항에 있어서, 동결건조 단계를 추가로 포함하는 고분자 미셀형 약물 조 성물의 제조방법

제15항에 있어서, 동결건조시 안정화제로서 만니톨, 솔비톨, 수크로스 또는 락토스를 약물 조성물 총 중량에 대하여 0.1~200 중량부로 첨가하는 것을 특징으로 하는 고분자 미셀형 약물 조성물의 제조방법

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