WO2020104104A1 - Acrylat-copolymere für galenische anwendungen - Google Patents

Acrylat-copolymere für galenische anwendungen

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WO2020104104A1
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mas
mma
acid
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PCT/EP2019/077501
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Holger Frey
Erik KERSTEN
Peter Langguth
Johannes Andreas BLECHAR
Jozef AL-GOUSOUS
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Johannes Gutenberg-Universität Mainz
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    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/12—Hydrolysis

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of acrylate copolymers, acrylate copolymers produced by the process and their use for pharmaceuticals
  • Eudragit ® copolymers DE 10 2005 010 108 A1 relates to water-soluble polymers for cosmetic or pharmaceutical applications and discloses copolymers with monomer units (ml) and (m2), where (ml) is selected from acrylic acid, methacrylic acid, ethacrylic acid, a-chloroacrylic acid , Crotonic acid, maleic acid, maleic anhydride, fumaric acid, itaconic acid, citraconic acid, mesaconic acid, glutaconic acid, aconitic acid and mixtures thereof, and (m2) the structure
  • R 1 H or CC 8 alkyl
  • EP 2 679 216 B1 discloses a shell-core tablet for multiphase release of betahistine with an intermediate layer arranged between the core and shell with a film former made from cellulose derivatives, methacrylic acid polymers, polyvinyl derivatives and Mixtures thereof, the core and / or jacket preferably containing an a-hydroxycarboxylic acid as a buffer.
  • WO 2015/000970 A1 relates to a method and a polymer synthesized according to the method and the use thereof for pharmaceutical formulations.
  • an a, b-ethylenically unsaturated carboxylic acid In the process, an a, b-ethylenically unsaturated carboxylic acid,
  • Copolymerized sulfonic acid and / or phosphonic acid and a crosslinking monomer with a polyether component are obtained.
  • copolymers composed of polyacrylic acid and polyethers are obtained.
  • DE69510190T2 describes a bioadhesive (or mucoadhesive) pharmaceutical composition in the form of a spray, which comprises a fatty acid ester with a saturated or unsaturated fatty acid with a total number of carbon atoms from 8 to 22, the fatty acid ester being selected from fatty acid esters of polyvalent ones
  • Alcohols hydroxycarboxylic acids, monosaccharides, glyceryl phosphate derivatives, glyceryl sulfate derivatives and mixtures of the above fatty acid esters.
  • the tablet is the most commonly used pharmaceutical form with a market share of almost fifty percent. The reasons for this are the simple and inexpensive manufacture and packaging, precise dosing of active ingredients, long shelf life, easy storage, handling and ingestion for patients, and good therapeutic compliance. In addition, numerous active ingredients are suitable for compression in tablet form with galenic
  • the digestive tract is associated with a certain hydrophilicity of the active ingredient
  • Solubility in water A tablet cover is used to protect the ingredients of a tablet from moisture and external influences and to mask the taste.
  • Numerous active pharmaceutical ingredients are alkaloids and have an unpleasantly bitter taste.
  • Eudragit ® polymers (Evonik Industries AG) belong to a group of acrylate copolymers that were developed in the 1950s for use as a tablet cover and carrier material for tablets. All Eudragit ® polymers have the common feature of a polyacrylate or polymethacrylate backbone. Depending on the type, the Eudragit ® polymers differ in the substitution pattern of the side chain and in their solution behavior.
  • Eudragit ® analogue polymers are sold by BASF SE under the product name Kollicoat ® . Tablet coatings based on acrylate copolymers are characterized by mechanical stability, high water vapor barrier and acid resistance.
  • pancreatin which is administered to patients with exocrine pancreatic insufficiency, is to be mentioned as an example. If the acid-labile pancreatin is not released immediately after the stomach, severe intestinal complaints often occur because lipids contained in the food are not fully digested.
  • novel acrylate monomers of the Ayl-OR-OP or MAyl-OR-OP type are synthesized, in which "Ayl” acryloyl, “MAyl” methacryloyl, "R” is a radical of an a-hydroxycarboxylic acid and "P” is a protective group .
  • the a-hydroxycarboxylic acid is selected from hydroxyethanoic acid (glycolic acid), 2-hydroxypropanoic acid (lactic acid), 2-hydroxybutanoic acid, 2-hydroxyisobutanoic acid, 2-hydroxy-2-methyl-3-oxobutanoic acid, phenylhydroxyethanoic acid, 2-hydroxy-4-methylthiobutanoic acid , 2-Hydroxybutane-l, 4-diacid
  • the protecting group P is a benzyl group (-CH 2 Ph), a tert-butyl group (- C (CH 3 ) 3 ) or an allyl group.
  • the protected monomers methacryloyloxy-ethanoate-benzyl (MAylO-Gly-Bn), (2S) -2-methacryloyloxy-propionate-benzyl (MAylO-L-La-Bn) and (R, S) -2-methacryloyloxy propionate benzyl (MAylO-D, L-La-Bn) synthesized.
  • the protected monomers described above are obtained by means of free radical polymerization with methyl acrylate (MA), methyl methacrylate (MMA), ethyl acrylate (EA) or ethyl methacrylate (EMA) and optionally with protected acrylic acid or protected
  • Copolymerized methacrylic acid The protective group P is then reductively removed from the synthesized copolymers.
  • P Bn Benzyl protecting group substituted by hydrogenolysis using heterogeneous palladium catalysis in a hydrogen atmosphere.
  • the esterification of the a-hydroxycarboxylic acid with acrylic acid or methacrylic acid or with the functional side arms of a polymer from the Eudragit ® family is carried out in three steps (i) introduction of a protective group, (ii) esterification and (iii) deprotection to prevent the formation of To avoid oligomers of the bifunctional a-hydroxycarboxylic acid.
  • step (i) the carboxyl function of the a-hydroxycarboxylic acid is first blocked by means of a protective group, such as, for example, benzyl (Bn).
  • the benzyl protecting group is acid and base stable and is removed in step (iii) after the esterification of the protected a-hydroxycarboxylic acid in step (ii) hydrolytically.
  • R H or CH 3
  • R H or CH 3
  • Carboxyl groups due to a-hydroxycarboxylic acid residues have so far not been satisfactorily elucidated. It is assumed that at least some of the substitution sites increase the free volume and the relaxation (mobility) of due to steric effects
  • the invention encompasses the synthesis of copolymers with monomer units which contain residues of an a-hydroxycarboxylic acid, such as, for example, glycolic acid, L-lactic acid or D, L-lactic acid.
  • an a-hydroxycarboxylic acid such as, for example, glycolic acid, L-lactic acid or D, L-lactic acid.
  • the copolymers of the invention have a structure that an analogous modification of the acrylate copolymers of the type Eudragit ® or Kollicoat ® embodied.
  • a considerable advantage of the polymers according to the invention is good physiological compatibility.
  • glycolic acid or lactic acid is released in the gastrointestinal tract.
  • Lactic acid is an endogenous substance and is approved as a food additive (E 270).
  • Glycolic acid has a very low, physiologically irrelevant toxicity.
  • the polymers according to the invention are suspended at room temperature in a snap-lid glass with buffer solution in a concentration of 5 mg polymer per ml buffer solution.
  • the solvation either takes place within a few minutes (table 2: + signs) or is practically completely omitted - even with a suspension of several days in the buffer solution (table 2: - signs).
  • Eudragit ® L 100 (Evonik Industries AG) as well as an analog produced with controlled free radical polymerization (CFRP), with "L 100 analog” or "MA-co-EA”
  • the object of the invention is to provide polymers for galenic
  • the copolymer has the structure poly (MA x -stat- [AS- (0-R) n -OH] y-stat- [AS-OH] z ),
  • - x is a real number; - is l ⁇ x ⁇ 12 or 8 ⁇ x ⁇ 20; is 1 ⁇ x ⁇ 6, 4 ⁇ x ⁇ 8, 6 ⁇ x ⁇ 10, 8 ⁇ x ⁇ 12, 10 ⁇ x ⁇ 14, 12 ⁇ x ⁇ 16, 14 ⁇ x ⁇ 18 or 16 ⁇ x ⁇ 20;
  • - is 1 ⁇ y ⁇ 12 or 8 ⁇ y ⁇ 20; - is 1 ⁇ y ⁇ 6, 4 ⁇ y ⁇ 8, 6 ⁇ y ⁇ 10, 8 ⁇ y ⁇ 12, 10 ⁇ y ⁇ 14, 12 ⁇ y ⁇ 16, 14 ⁇ y ⁇ 18 or
  • 16 ⁇ y ⁇ 20 is 1 ⁇ y ⁇ 3, 2 ⁇ y ⁇ 4, 3 ⁇ y ⁇ 5, 4 ⁇ y ⁇ 6, 5 ⁇ y ⁇ 7, 6 ⁇ y ⁇ 8, 7 ⁇ y ⁇ 9, 8 ⁇ y ⁇ 10,
  • 16 ⁇ z ⁇ 20 is 1 ⁇ z ⁇ 3, 2 ⁇ z ⁇ 4, 3 ⁇ z ⁇ 5, 4 ⁇ z ⁇ 6, 5 ⁇ z ⁇ 7, 6 ⁇ z ⁇ 8, 7 ⁇ z ⁇ 9, 8 ⁇ z ⁇ 10,
  • - is y ⁇ z ⁇ 6-y, 5-y ⁇ z ⁇ 11-y, 8-y ⁇ z ⁇ 14-y, 11-y ⁇ z ⁇ 17-y or 14-y ⁇ z ⁇ 20-y; - is y ⁇ z ⁇ 3-y, 2-y ⁇ z ⁇ 4-y, 3-y ⁇ z ⁇ 5-y, 4-y ⁇ z ⁇ 6-y, 5-y ⁇ z ⁇ 7-y,
  • the copolymer has the structure poly (MA x -co- [AS-0-R-OH] y -co- [AS-OH] z ); the copolymer has the structure poly (MA x -co- [MAS-0 -R-OH] y -co- [MAS-OH] z );
  • the copolymer has the structure poly (MMA x -co- [AS-0 -R-OH] y -co- [AS-OH] z );
  • the copolymer has the structure poly (MMA x -co- [MAS- -0-R-OH] y-co- [MAS-OH] z );
  • the copolymer has the structure poly (EA x -co- [AS-0-R- -OH] y -co- [AS-OH] z );
  • the copolymer has the structure poly (EA x -co- [MAS-0-R-OH] y -co- [MAS-OH] z );
  • the copolymer has the structure poly (EMA x -co- [AS-0-R-OH] y -co- [AS-OH] z );
  • the copolymer has the structure poly (EMA x -co- [MAS- (DR-OH] y -co- [MAS-OH] z );
  • the copolymer has the structure poly (MAi-co- [MAS-0 -R-OH] i);
  • the copolymer has the structure poly (MA 2 -co- [MAS-0 -R-OH] i);
  • the copolymer has the structure poly (MAi-co- [MAS-0 -R-OH] 2 );
  • the copolymer has the structure poly (MMAi-co- [MAS- -0-R-0H] i);
  • the copolymer has the structure poly (MMA2-co- [MAS- -0-R-0H] i);
  • the copolymer has the structure poly (MMAi-co- [MAS- -O-R-OHh);
  • the copolymer has a molar mass M w with 4000 g-mol 1 ⁇ M w ⁇ 500000 g-mol 1 ;
  • the copolymer has a molar mass M w with 4000 g-mol 1 ⁇ M w ⁇ 30,000 g-mol 1 , 20,000 g-mol 1 ⁇ M w ⁇ 60,000 g-mol 1 , 40,000 g-mol 1 ⁇ M w ⁇ 80,000 g-mol 1 ,
  • the copolymer has a polydispersity M w / M n ⁇ 3; and or
  • the copolymer has a polydispersity M w / M n ⁇ 2.5, M w / M n ⁇ 2, M w / M n ⁇ 1.8 or M w / M n ⁇ 1.6.
  • the present invention has the task of a method for the synthesis of
  • Acrylic acid ((CH2) HC-COOH) or methacrylic acid ((CH2) (CH 3 ) C-COOH) to a compound with structure
  • step (b) optionally one or more esterifications of the compound (Ia) or (Ila) obtained in step (a) with an a-hydroxycarboxylic acid to give a compound of the structure ayl- (0-R) m -OH (Ib) or
  • step (f) deprotecting and hydrolyzing the copolymer obtained in step (e) to a
  • step (a) the a-hydroxycarboxylic acid before the esterification with acrylic acid or
  • step (b) When carrying out step (b) one or more times, the a-hydroxycarboxylic acid before the esterification with the compound Ayl- (0-R) q -0H or MAyl- (0-R) q -0H with
  • the protective group P is selected from the group comprising benzyl (-ChhPh), tert-butyl (-C (CH 3 ) 3) and ally groups; - a radical polymerization is carried out in step (e);
  • step (e) an RAFT polymerization (reversible addition fragmentation chain transfer polymerization) is carried out using a chain transfer reagent;
  • an RAFT (reversible addition fragmentation chain transfer polymerization) polymerization is carried out using a chain transfer reagent selected from the group comprising dithioesters and trithiocarbonates;
  • step (f) Deprotection and hydrolysis in step (f) using a catalyst
  • - x is a real number; - l ⁇ x ⁇ 12 or 8 ⁇ x ⁇ 20;
  • - is y ⁇ z ⁇ 6-y, 4-y ⁇ z ⁇ 11-y, 8-y ⁇ z ⁇ 14-y, 11-y ⁇ z ⁇ 17-y or 14-y ⁇ z ⁇ 20-y; and or
  • - is y ⁇ z ⁇ 3-y, 2-y ⁇ z ⁇ 4-y, 3-y ⁇ z ⁇ 5-y, 4-y ⁇ z ⁇ 6-y, 5-y ⁇ z ⁇ 7-y,
  • the present method comprises
  • Invention also processes in which a known acrylate copolymer with a stoichiometric or statistical repeat unit of the type with v molar proportions of an unprotected a-hydroxycarboxylic acid or with a protective group P protected a-hydroxycarboxylic acid, selected from the group comprising hydroxyethanoic acid, 2-hydroxypropanoic acid, 2-hydroxybutanoic acid, 2-hydroxyisobutanoic acid, 2-hydroxy-2-methyl-3-oxobutanoic acid, Phenyl-hydroxyethanoic acid, 2-hydroxy-4-methylthiobutanoic acid,
  • OH-R-OH or OH-R-P is conjugated, where u, v, w are real numbers with
  • - Glycolic acid is used as a-hydroxycarboxylic acid
  • - Lactic acid is used as a-hydroxycarboxylic acid
  • v ⁇ w ⁇ 6-v 5-v ⁇ w ⁇ 11-v, 8-v ⁇ w ⁇ 14-v, 11-v ⁇ w ⁇ 17-v or 14-v ⁇ w ⁇ 20-v; - v ⁇ w ⁇ 3-v, 2-v ⁇ w ⁇ 4-v, 3-v ⁇ w ⁇ 5-v, 4-v ⁇ w ⁇ 6-v, 5-v ⁇ w ⁇ 7-v,
  • DIPC diisopropylcarbodiimide
  • DMAP diisopropylcarbodiimide
  • This polymer-analogous process can be carried out for copolymers with any molecular weight.
  • Eudragit L100 has a molecular weight of approximately 125,000 g / mol and Eudragit L100-55 has a molecular weight of approximately 320,000 g / mol. These copolymers are produced by means of suspension or emulsion polymerization and can be combined in one
  • additional reaction step can be modified polymer-analogously, as described above.
  • the invention further relates to copolymers which can be prepared by one of the processes described above.
  • the invention further relates to the use of the copolymers described above for the production of pharmaceutical formulations, tablet or capsule coatings.
  • Table 3 shows a radical R for each of the a-hydroxycarboxylic acids, from which the
  • Side arm comprises 1 to 20 of the radicals R.
  • the stoichiometric or statistical repeating unit of the acrylate copolymers has the following structure
  • Fulfill conditions - 1 ⁇ x ⁇ 20, 1 ⁇ y ⁇ 20, 1 ⁇ z ⁇ 20;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 are independently -H or -CH3.
  • Example 1 Synthesis strategy for acrylate copolymers containing a-hydroxycarboxylic acid residues.
  • A-Hydroxycarboxylic acids are bifunctional. Therefore, a mixture of different oligomers would form in the direct esterification of an a-hydroxycarboxylic acid with acrylic acid or methacrylic acid. To prevent this, the acid group is reversibly protected.
  • Protective groups such as benzyl, tert-butyl or allyl groups are suitable for this, since they are easy to introduce and are stable with respect to the reaction conditions in subsequent process steps.
  • the protected a-hydroxycarboxylic acid can be conjugated to a monomer in a Steglich esterification with acrylic acid or methacrylic acid.
  • the monomer obtained is copolymerized with methyl methacrylate or ethyl acrylate and then the protective group is removed. This synthesis strategy is illustrated in Scheme 3.
  • the protective group is removed by palladium / carbon-catalyzed reduction with hydrogen.
  • Scheme 4 illustrates the synthesis strategy for the modification of acrylate copolymers with a protected a-hydroxycarboxylic acid, for example with benzyl-protected glycolic acid (hydroxyethanoate-benzyl or "Gly-Bn").
  • Scheme 4 Modification of acrylate copolymers
  • Scheme 5 illustrates the principle of the Steglich esterification, which is used in the context of the present invention for the simple or iterative conjugation of acrylic acid or methacrylic acid with a protected a-hydroxycarboxylic acid.
  • an esterification reaction converts an organic acid with an alcohol to an ester. Due to the low carbonyl activity of the acid, the reaction with the alcohol takes place slowly. The reaction speed decreases with increasing space filling by educts.
  • Carboxylic acid chlorides and anhydrides are generally used to increase the carbonyl activity. However, carboxylic acid chlorides are not suitable for the starting materials used in the present invention.
  • the principle of the Steglich esterification is preferably used. The Steglich esterification gives good yields under mild reaction conditions.
  • DIPC diisopropylcarbodiimide
  • DMAP Aj ⁇ / V-dimethylaminojpyridine
  • the reaction mechanism is shown in Scheme 5.
  • DIPC forms an O-acylisourea with the acid, the carbonyl activity of which is comparable to that of the anhydride of the acid.
  • DMAP which is a stronger nucleophile than the alcohol used, forms an N, N'-diisopropylurea and a reactive amide with the acylisourea, which is also referred to as an "active ester".
  • the latter forms with the alcohol one of the esters and DMAP provided according to the invention, which is also available as an acyl transfer reagent.
  • RAFT polymerization is a process for the synthesis of polymers with a narrow molecular weight distribution.
  • a so-called chain transfer agent is added to the reaction solution in addition to the solvent, monomer and initiator. This reacts in the kinetic equilibrium with the radical chain and inactivates it.
  • Dithioesters and trithiocarbonates are particularly suitable as chain transfer agents.
  • Molecular chain on a chain transfer agent so forms in an adduct radical, which in is in a temporary equilibrium with the polymer dithioester and the radical R.
  • the radical R can initiate the formation of a new radical chain.
  • the primary RAFT balance is between the polymer dithioester and another radical chain.
  • the adduct radical does not react with the monomer and is referred to as a "sleeping" species. This greatly reduces the concentration of active radicals. Due to the kinetic equilibrium, all chains have the same average growth time and achieve the same degree of polymerization.
  • the polydispersity achieved in the RAFT polymerization is in the range from 1.1 to 1.3.
  • the polymers according to the invention are preferably synthesized by means of RAFT polymerization in order to have a low polydispersity and, associated therewith, a defined one
  • the chain transfer agent used in RAFT polymerization enables the introduction of a group with an NMR signature.
  • Glycolic acid was dissolved with 150 mL methanol in a 250 mL single neck flask. With stirring, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene was added dropwise using a syringe. After stirring for 30 minutes, methanol was removed at 50 ° C under reduced pressure. The resulting oily liquid was dissolved in 240 mL TV, TV-dimethylformamide, cooled to 15 ° C and benzyl bromide was added slowly with a dropping funnel. This solution was stirred at room temperature for 18 hours. The solution was mixed with 250 ml of ethyl acetate and 400 ml of water.
  • the aqueous phase was then extracted four times with 150 mL ethyl acetate each time.
  • the combined organic phases were washed with 150 ml of water, three times with 100 ml of 5% citric acid and twice with 150 ml of a saturated sodium chloride solution and then dried with anhydrous sodium sulfate.
  • the ethyl acetate was removed at 50 ° C under reduced pressure.
  • the hydroxyethanoate benzyl ester was purified by fractional distillation at 1-10 3 bar and 98 ° C.
  • Boiling point 96 ° C at 1 ⁇ IO 3 bar
  • the precipitate was filtered off and 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of water were added to the yellowish solution.
  • the aqueous phase was extracted three times with 150 ml of ethyl acetate each time.
  • the combined organic phases were washed with 150 mL
  • Table 10 Table of the copolymerization of MAylO-L-La-Bn with MMA in
  • the monomers MAylO-L-La-Bn and methyl methacrylate were columnar over neutral aluminum oxide and placed in a Schlenk tube.
  • the Schlenk tube was placed in front of a UV lamp for 14 hours.
  • the polymers were precipitated twice in ice-cold petroleum ether and dried on the Schlenk apparatus.
  • the monomers ethyl acrylate and methyl methacrylate were columnar over neutral aluminum oxide and thus freed from the stabilizer. They were then placed in a Schlenk tube.
  • the initiator 2,2-azobis (2-methylpropionitrile) was dissolved in benzene and transferred to the Schlenk tube.
  • the Schlenk tube was closed with a glass stopper and a freeze pump was performed three times.
  • the solution was then heated to 70 ° C. with stirring for 16 h.
  • the polymers were precipitated twice in ice-cold petroleum ether and dried on the Schlenk apparatus.
  • Table 18 Preparation table for the copolymerization of MAylO-L-La-Bn with MMA in
  • Table 20 Preparation table for the copolymerization of MAylO-L-La-Bn with MMA in
  • Table 21 Preparation table for the copolymerization of MAylO-L-La-Bn with MMA in
  • Ratio 1 1 with AIBN as initiator
  • the monomers MAylO-L-La-Bn and methyl methacrylate were columnar over neutral aluminum oxide and placed in a Schlenk tube.
  • the initiator dissolved in benzene, was then added and the tube was sealed with a septum.
  • a freeze pump was performed three times with this solution.
  • the Schlenk tube was placed in front of a UV lamp with DM PA as the initiator for 14h, with AIBN as the initiator it was heated to 70 ° C for 16h.
  • the polymers were precipitated twice in ice-cold petroleum ether and dried on the Schlkennlk apparatus. Characterization Appearance: colorless solids
  • Table 22 Preparation table for the copolymerization of MAylO-D, L-La-Bn with MMA in
  • Table 23 Preparation table for the copolymerization of MAylO-D, L-La-Bn with MMA in
  • Table 24 Preparation table for the copolymerization of MAylO-D, L-La-Bn with MMA in
  • Table 25 Preparation table for the copolymerization of MAylO-D, L-La-Bn with MMA in
  • Ratio 1 1 with AIBN as initiator
  • Scheme 28 Synthesis of poly (MAylO-Gly-Bn-co-MMA) with DMPA as initiator
  • Scheme 29 Synthesis of poly (MAylO-Gly-Bn-co-MMA) with AIBN as initiator
  • Table 27 Preparation table for the copolymerization of MAylO-Gly-Bn with MMA in
  • Table 28 Preparation table for the copolymerization of MAylO-Gly-Bn with MMA in
  • Ratio 2 1 with AIBN as initiator
  • Table 30 Preparation table for the copolymerization of MAylO-L-La-Bn with EA in
  • the monomers MAylO-L-La-Bn and ethyl acrylate were columnar over neutral aluminum oxide and placed in a Schlenk tube.
  • a freeze pump was carried out three times with this solution and then placed in front of a UV lamp for 14 hours.
  • the polymers were precipitated three times in ice-cold petroleum ether and dried on the Schlenk apparatus.
  • Table 31 Preparation table for the copolymerization of MAylO-D, L-La-Bn with EA im
  • Table 32 Approach table for the copolymerization of MAylO-Gly-Bn with EA in
  • the monomers methacrylic acid and methyl methacrylic acid were columnarized over neutral aluminum oxide. They were then placed in a Schlenk tube and the initiator, dissolved in benzene, was added. The Schlenk tube was closed with a septum. A freeze pump was carried out with this solution three times and then placed in front of a UV lamp for 14 hours. The polymers were precipitated twice in ice-cold petroleum ether and dried on the Schlenk apparatus.
  • Example 20 RAFT polymerization of polv (MAylO-Glv-Bn-co-MMA)
  • Table 35 Approach table for the RAFT polymerization of MAylO-Gly-Bn with
  • Methyl methacrylate to achieve a molecular weight of 10 kg / mol
  • Table 36 Approach table for the RAFT polymerization of MAylO-Gly-Bn with
  • Methyl methacrylate to achieve a molecular weight of 20 kg / mol
  • the monomers methyl methacrylate and MAylO-Gly-Bn were columnar over neutral aluminum oxide. They were then placed in a Schlenk tube. The initiator AIBN and the
  • RAFT agent 2-cyano-2-propyl dodecyl trithiocarbonate were dissolved in benzene and in the
  • the Schlenk tube was closed with a glass stopper and with the
  • Solution performed a freeze pump three times. The solution was heated to 70 ° C for 4 days.
  • the yellowish solution was precipitated twice in ice-cold petroleum ether and the polymer was dried on the Schlenk apparatus.
  • Table 37 Approach table for the RAFT polymerization of poly (MAylO-D, L-La-Bn) with methyl methacrylate to achieve a molecular weight of 10 kg / mol
  • Table 38 Approach table for the RAFT polymerization of MAylO-L-La-Bn with
  • Methyl methacrylate to achieve a molecular weight
  • the polymer MA-co-MMA and DMAP were placed in a 100 mL round bottom flask and dissolved in dioxane. Then DMAP and Gly-Bn were added. The flask was for two Heated to 70 ° C for days. The resulting solution was precipitated twice in ice-cold petroleum ether and dried on the Schlenk apparatus.
  • the molecular weight of the polymers relates to the repeat unit, the
  • Palladium / carbon catalyst has a palladium content of 5 wt%.
  • the polymer was dissolved in 100 ml of ethyl acetate and transferred to a pressure reactor using the Pd / C catalyst. This was sealed and H2 gas was introduced up to a pressure of 40 bar. The solution was heated to 40 ° C for 4 days with stirring. The reactor was then carefully opened and the black liquid was filtered through a Celite column. The colorless liquid was concentrated under reduced pressure and dried on the Schlenk apparatus. Colorless, more porous solids are obtained.
  • Fig. 1 shows an apparatus for determining the solubility of polymers as a function of
  • Fig. 2 shows the result of solubility measurements on Eudragit ® L 100 and analog
  • FIG. 3 shows the results of solubility measurements of Eudragit ® L 100-55, and this analog polymers according to the invention in diagram form;
  • Fig. 4 shows the release of paracetamol with Eudragit ® L 100 and analog
  • Fig. 5 shows the release of paracetamol from Eudragit ® L 100-55 and analog
  • Figs. 2 and 3 show the Messeregbnisse the solubility of polymers of the type Eudragit ® L 100 and Eudragit ® L 100-55 as compared to polymers of the invention in the form of
  • Diagrams In addition to the measured values represented as points, the diagrams show fitting curves (fit curves), each of which is dependent on a pH-dependent function of the type
  • T (pH,) denotes the transmission measured at pH
  • n the number of measured values
  • the inventive polymers as compared to Eudragit ® polymers of type L 100 and L 100-55 at lower pH solvate.
  • the light transmission of an Eudragit ® L 100 suspension is less than 20% compared to 90% to 100% for polymers of the type MAylO-Gly-co-MMA, MAylO-L-La- according to the invention. co-MMA and MAylO-D, L-La-co-MMA.
  • the inventors also used radical polymerization to synthesize Eudragit ® L 100 and Eudragit ® L 100-55 analog polymers, designated “L 100 analog” and “L 100-55 analog", respectively, and investigated their solubility.
  • the polymers of the types “L 100 analog” and “L 100-55 analog” dissolve at a slightly lower pH than the Eudragit ® polymers produced by anionic polymerization.
  • the solution behavior of the polymers "L 100 analog” and "L 100-55 analog” is probably due to a lower molecular weight.
  • FIGS. 4 and 5 show measurement results for the release of the active ingredient paracetamol from coated capsules under physiological conditions, i.e. at a temperature of 37 ° C, pH 2 in the time interval 0-60 min and pH 6.5 for the time interval> 60 min.
  • the diagrams show discrete measured values or measuring points as well as fitting curves.
  • the adaptation curves are based on a function of the same type as described above under Example 24, time being used as an independent variable instead of the pH value.
  • the term "radical polymerization” includes methods such as free radical polymerization, "controlled free radical polymerization” (CFRP), reversible addition fragmentation chain transfer polymerization “(RAFT) and” atom transfer radical polymerization “(ATRP)
  • CFRP controlled free radical polymerization
  • RAFT reversible addition fragmentation chain transfer polymerization
  • ATRP atom transfer radical polymerization
  • the copolymers according to the invention can be both random copolymers and block copolymers - ".
  • the weights and weight distributions of the copolymers produced were determined by means of gel permeation chromatography (GPC or SEC) in dimethylformamide (DMF) at a temperature in the range from 25 to 30 ° C., normal pressure (985-1010 hPa) and typical atmospheric humidity (40 -100% rH) (source: measuring station Institute for Atmospheric Physics, Johannes Gutenberg University Mainz).
  • GPC gel permeation chromatography
  • DMF dimethylformamide
  • the solubility of the present invention and known polymers of the Eudragit ® class is determined by means of optical transmission measurements at a temperature of 37 ° C.
  • the polymer to be investigated is dissolved or suspended in a concentration of 5 mg / ml in a basic NaOH-buffered bath and the pH is gradually lowered by titration with 0.1 M HCl solution. When the pH is lowered, the polymer is protonated and precipitates, causing the light to scatter and diminish.
  • the apparatus used for measuring the solubility is shown schematically in FIG. 1.
  • the polymer solution or suspension is located in a glass container closed with a lid and tempered to 37 ° C using Peltier elements.
  • a magnetic stirrer is arranged in the glass container or in the polymer suspension and is rotated with the aid of a magnetic drive.
  • a light beam emitted by a light source passes through the walls of the glass container and the polymer suspension in between and strikes one Photoelectric sensor, such as a photodiode, with which the transmitted
  • the apparatus comprises a storage container for HCl, not shown in FIG. 1, which is connected to the interior of the light beam
  • a metering or titration valve not shown in FIG. 1, is arranged, with which the amount of HCl supplied to the polymer suspension per unit time is regulated.
  • Optical transmission measurement is performed using a Jasco V-640
  • paracetamol-containing capsules with polymers of this invention as well as Eudragit ® L 100 and Eudragit ® L 100-55 are coated and examined the release of acetaminophen under simulation of the physiological conditions in the gastrointestinal tract.
  • the apparatus used for the simulation as for example available from Erweka GmbH - corresponds to apparatus 1 of the European Pharmacopoeia.
  • At predetermined times fixed amounts of liquid, which are negligible in comparison to the contents of the test container, are withdrawn and the paracetamol concentration is determined photometrically at a wavelength of 243 nm.

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Abstract

Ein Copolymer für galenische Anwendungen umfasst ein Acrylat-Rückgrat und Seitenarme, die Reste von α-Hydroxycarbonsäuren enthalten.

Description

Acrylat-Copolymere für galenische Anwendungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Acrylat-Copolymeren, nach dem Verfahren erzeugte Acrylat-Copolymere sowie deren Verwendung für galenische
Formulierungen und Beschichtungen. Im Stand der Technik sind Acrylat-Copolymere für galenische Anwendungen bekannt.
Beispielsweise werden von den Firmen Evonik Industries AG und BASF SE Acrylat-Copolymere für Tablettenbeschichtungen unter den Produktbezeichnungen Eudragit® und Kollicoat® angeboten. Tabelle 1 enthält eine Übersicht verschiedener Eudragit®-Copolymere.
Figure imgf000003_0001
Tabelle 1: Eudragit®-Copolymere DE 10 2005 010 108 Al betrifft wasserlösliche Polymere für kosmetische oder pharmazeutische Anwendungen und offenbart Copolymere mit Monomereinheiten (ml) und (m2), wobei (ml) gewählt ist aus Acrylsäure, Methacrylsäure, Ethacrylsäure, a-Chloracrylsäure, Crotonsäure, Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid, Fumarsäure, Itaconsäure, Citraconsäure, Mesaconsäure, Glutaconsäure, Aconitsäure und Mischungen davon, und (m2) die Struktur
.1 R1 = H oder C C8-Alkyl
R O
I I I 1 2 mit Y1 = O, NH oder NR3
H2c=c— c— Y— R R2, R3 = C1-C30-Alkyl oder C5-C8-Cycloalkyl, ggf. O, S, NH substituiert hat.
EP 2 679 216 Bl offenbart eine Mantel-Kern-Tablette zur mehrphasigen Freisetzung von Betahistin mit einer zwischen Kern und Mantel angeordneten Zwischenschicht mit einem Filmbildner aus Cellulosederivaten, Methacrylsäurepolymeren, Polyvinylderivaten und Mischungen davon, wobei Kern und/oder Mantel vorzugsweise eine a-Hydroxycarbonsäure als Puffer enthalten.
WO 2015/000970 Al betrifft ein Verfahren und ein nach dem Verfahren synthetisiertes Polymer sowie dessen Verwendung für galenische Formulierungen. In dem Verfahren wird mittels radikalischer Polymerisation eine a,b-ethylenisch ungesättigte Carbonsäure,
Sulfonsäure und/oder Phosphonsäure und ein vernetzend wirkendes Monomer mit einer Polyetherkomponente copolymerisiert. Dabei werden unter anderem aus Polyacrylsäure und Polyethern zusammengesetzte Copolymere erhalten.
Im Weiteren beschreibt DE69510190T2 eine bioadhäsive (bzw. mucoadhäsive) pharma zeutische Zusammensetzung in Form eines Sprays, die einen Fettsäureester mit einer gesättigten oder ungesättigten Fettsäure mit einer Gesamtkohlenstoffatomzahl von 8 bis 22 umfasst, wobei der Fettsäureester gewählt ist aus Fettsäureestern von mehrwertigen
Alkoholen, Hydroxycarbonsäuren, Monosacchariden, Glycerylphosphatderivaten, Glyceryl- sulfatderivaten und Mischungen der vorstehenden Fettsäureester.
Die Tablette ist die am häufigsten verwendete Arzneiform mit einem Marktanteil von fast fünfzig Prozent. Gründe hierfür sind die einfache und preiswerte Herstellung und Verpackung, präzise Wirkstoffdosierung, lange Haltbarkeit, die für Patienten einfache Aufbewahrung, Handhabung und Einnahme und damit verbunden gute therapeutische Compliance. Zudem eignen sich zahlreiche Wirkstoffe für die Verpressung in Tablettenform mit galenischen
Hilfsstoffen.
Voraussetzung für perorale Verabreichung von Medikamenten und Resorption im
Verdauungstrakt ist eine gewisse Hydrophilie des Wirkstoffes und damit verbunden
Wasserlöslichkeit. Ein Tablettenüberzug wird eingesetzt zum Schutz der Inhaltsstoffe einer Tablette vor Feuchtigkeit und äußeren Einflüssen und zur Geschmacksmaskierung. Zahlreiche pharmazeutische Wirkstoffe sind Alkaloide und haben einen unangenehm bitteren Geschmack.
Bei peroraler Verabreichung ist es manchmal zwingend erforderlich, den pharmazeutischen Wirkstoff vor den harschen Bedingungen des Magens zu schützen. Der pH-Wert des
nüchternen Magens liegt bei etwa 2 und kann bei Nahrungszufuhr auf Werte über 4,5 ansteigen. Bei säurelabilen Wirkstoffen, wie beispielsweise Omeprazol kann dies zu irreversiblen Veränderungen führen. Für eine Reihe von Arzneimitteln (z.B. 5-Aminosalicyl- säure) ist therapeutisch eine kontrollierte Freisetzung in einem vorgegebenen Bereich des Verdauungstraktes angestrebt. In Fachkreisen wird eine kontrollierte Freisetzung häufig auch als "Drug Targeting" bezeichnet. Im Weiteren gibt es magenschleimhautreizende Wirkstoffe (z.B. Acetylsalicylsäure), für die ein magensaftresistenter Überzug angezeigt ist, um gastrische Nebenwirkungen zu mindern. Die Anwendung magensaftresistenter Beschichtungen ist nicht auf Tabletten beschränkt. Auch andere orale Arzneiformulierungen, wie Kapseln und Granulate werden mit magensaftresistenten Überzügen beschichtet. Für magensaftresistente Überzüge werden vorzugsweise leicht saure Copolymere verwendet, die im Magen protoniert vorliegen und somit schlecht löslich sind. Der Markt für galenische Formulierungen und Beschichtungen war lange von Celluloseacetatphthalaten (CAP) dominiert, die in jüngster Zeit zunehmend durch Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymere verdrängt werden.
Eudragit®-Polymere (Evonik Industries AG) zählen zu einer Gruppe von Acrylat-Copolymeren, die in den 1950er Jahren für den Einsatz als Tablettenüberzug und Trägermaterial für Tabletten entwickelt wurden. Sämtliche Eudragit®-Polymere weisen das gemeinsame Merkmal eines Polyacrylat- oder Polymethacrylat-Rückgrats auf. Je nach Typ unterscheiden sich die Eudragit®- Polymere in dem Substitutionsmuster der Seitenkette und in ihrem Lösungsverhalten.
Eudragit®-analoge Polymere werden von der Firma BASF SE unter der Produktbezeichnung Kollicoat® vertrieben. Tablettenüberzüge auf Basis von Acrylat-Copolymeren zeichnen sich durch mechanische Stabilität, hohe Wasserdampfbarriere und Säurebeständigkeit aus.
Laut Herstellerangaben steigt die Löslichkeit der etablierten Acrylat-Copolymere ab einem pH- Wert von 5,5 rasch an. In vivo Studien zeigen jedoch, dass die Solvation von Tabletten überzügen auf Basis von Acrylat-Copolymeren und damit verbunden die Wirkstofffreisetzung für ein Targeting des Duodenums (Zwölffingerdarm) zu langsam erfolgt (Cole, E. T.; Scott, R. A.; Connor, A. L; Wilding, I. R.; Petereit, H.-U.; Schminke, C; Beckert, T.; Code, D. International Journal of Pharmaceutics 2002, 231 (1), 83-95. DOI : 10.1016/50378-5173(01)00871-7; Al- Gousous, J.; Amidon, G. L; Langguth, P. Molecular pharmaceutics 2016, 13 (6), 1927-1936; DOI : 10.1021/acs.molpharmaceut.6b00077; Liu, F. ; Basit, A. W. Journal of controlled release :
official journal of the Controlled Release Society 2010, 147 (2), 242-245; DOI :
10.1016/j.jconrel.2010.07.105). Dies ist besonders problematisch für Wirkstoffe, die primär im Duodenum resorbiert werden. Weitere therapeutische Probleme werden durch ortsunspezifische Wirkstofffreisetzung verursacht. In diesem Zusammenhang ist beispielhaft das Enzym Pankreatin zu nennen, das Patienten mit exokriner Pankreasinsuffizienz verabreicht wird. Wird das säurelabile Pankreatin nicht unmittelbar nach dem Magen freigesetzt, treten gehäuft starke Darmbeschwerden auf, weil in der Nahrung enthaltene Lipide nicht vollständig verdaut werden.
In Anbetracht der vorstehend beschriebenen Probleme besteht ein Bedarf für galenische Beschichtungen, die sich nach Verlassen des Magens schneller auflösen als die im Stand der Technik bekannten Materialien.
Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens werden neuartige Acrylatmonomere des Typs Ayl-O-R-OP oder MAyl-O-R-OP synthetisiert, worin "Ayl" Acryloyl, "MAyl" Methacryloyl, "R" ein Rest einer a-Hydroxycarbonsäure und "P" eine Schutzgruppe ist. Die a-Hydroxycarbonsäure ist gewählt aus Hydroxyethansäure (Glycolsäure), 2-Hydroxypropansäure (Milchsäure), 2-Hydroxybutansäure, 2-Hydroxyisobutansäure, 2-Hydroxy-2-methyl-3-oxobutansäure, Phenyl- hydroxyethansäure, 2-Hydroxy-4-methylthiobutansäure, 2-Hydroxybutan-l,4-disäure
(Äpfelsäure), 2-Hydroxypropan-disäure, 2-Hydroxypropan-l,2,3-tricarbonsäure,
Hydroxypropan-l,2,3-tricarbonsäure oder 2,3-Dihydroxybutan-disäure und hat die Struktur OH-R-OH worin R gleich -CH2(C=0)- , -CH(CH3)(C=0)- , -CH(CH CH3)(C=0)- ,
-C(CH3)2(C=0)- , -C(CH3)(C0CH3)(C=0)- , -CH(Ph)(C=0)- , -CH[(CH2)2SCH3](C=0)- ,
-CH(CH2COOH)(C=0)- , -CH(COOH)(C=0)- , -C(CH2C00H)2(C=0)- ,
-CH(COOH)CH(CH2COOH)(C=0)- oder -CH(COOH)(CHOH)(C=0)- ist. Die Schutzgruppe P ist eine Benzylgruppe (-CH2Ph), eine tert-Butyl-Gruppe (— C(CH3)3) oder eine Allylgruppe. In zweck mäßigen Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die geschützten Monomere Methacryloyloxy-ethanoat-benzyl (MAylO-Gly-Bn), (2S)-2-Methacryloyloxy- propionat-benzyl (MAylO-L-La-Bn) und (R,S)-2-Methacryloyloxy-propionat-benzyl (MAylO-D,L- La-Bn) synthetisiert.
Die vorstehend bezeichneten geschützten Monomere werden mittels freier radikalischer Polymerisation mit Methylacrylat (MA), Methylmethacrylat (MMA), Ethylacrylat (EA) oder Ethylmethacrylat (EMA) sowie optional mit geschützter Acrylsäure oder geschützter
Methacrylsäure copolymerisiert. Anschließend wird die Schutzgruppe P reduktiv von den synthetisierten Copolymeren entfernt. Beispielsweise wird im Fall von P = Bn die Benzylschutzgruppe mittels heterogener Palladium-Katalyse in einer Wasserstoffatmosphäre hydrogenolytisch substituiert.
Die Veresterung der a-Hydroxycarbonsäure mit Acrylsäure oder Methacrylsäure bzw. mit den funktionellen Seitenarmen eines Polymers aus der Eudragit®-Familie wird in drei Schritten (i) Einführung einer Schutzgruppe, (ii) Veresterung und (iii) Entschützung durchgeführt, um die Bildung von Oligomeren der bifunktionellen a-Hydroxycarbonsäure zu vermeiden. Zunächst wird in Schritt (i) die Carboxylfunktion der a-Hydroxycarbonsäure mittels einer Schutzgruppe, wie beispielsweise Benzyl (Bn) blockiert. Die Benzyl-Schutzgruppe ist säure- und basestabil und wird in Schritt (iii) nach der Veresterung der geschützen a-Hydroxycarbonsäure in Schritt (ii) hydrolytisch entfernt.
Figure imgf000007_0001
R = H oder CH3 R = H oder CH3
Schema 1: Acrylmonomer mit a-Hydroxycarbonsäure, links mit Benzyl-Schutzgruppe, rechts ungeschützt
Um die Vorzüge etablierter Acrylat-Copolymere für die Anwendung als magensaftresistenter Tablettenüberzug zu wahren, wird an die Grundstruktur der zugelassenen Eudragit®-Polymere angeknüpft. Das Poly(meth)acrylat-Rückgrat wird beibehalten und die Seitenkette modifiziert.
Völlig überraschend hat sich gezeigt, dass schon eine geringfügige Modifikation der etablierten Acrylat-Copolymere, bei der ein Anteil von lediglich 5 bis 20 % der Carboxyl-OH-Gruppen durch Reste einer a-Hydroxycarbonsäure, insbesondere durch Glycolsäure- oder Milchsäure reste substituiert wird, das Lösungsverhalten stark beeinflußt und in Richtung niedriger pH-Werte verschiebt. Die sprunghafte Änderung des Wirkmechanismuses der Substitution von
Carboxylgruppen durch a-Hydroxycarbonsäurereste konnte bisher nicht befriedigend aufgeklärt werden. Es wird vermutet, dass zumindest ein Teil der Substitutionsstellen aufgrund sterischer Effekte das freie Volumen erhöht und die Entspannung (Mobilität) von
Polymerketten zunimmt. Die Substituenten wirken wie ein interner Weichmacher. Es wird von der Hypothese ausgegangen, dass dabei auf die Carboxylgruppe der a-Hydroxy- carbonsäure-Substituenten ein negativ induktiver Effekt wirkt. Die in Schema 2 gezeigte Resonanzstruktur illustriert die durch die partiell positive Ladung des Sauerstoff-Atoms an der Carboxylgruppe bewirkte Induktion.
Figure imgf000008_0001
Schema 2: Resonanzstruktur erfindungsgemäßer Polymere
Die Erfindung umfasst die Synthese von Copolymeren mit Monomer-Einheiten, die Reste einer a-Hydroxycarbonsäure, wie beispielsweise Glycolsäure, L-Milchsäure oder D,L-Milchsäure enthalten. In einer zweckmäßigen Ausführungsform haben die erfindungsgemäßen Copolymere eine Struktur, die eine analoge Modifikation der Acrylat-Copolymere des Typs Eudragit® oder Kollicoat® verkörpert.
Ein erheblicher Vorteil der erfindungsgemäßen Polymere besteht in guter physiologischer Veträglichkeit. Bei hydrolytischer Spaltung der Esterbindung wird Glycolsäure oder Milchsäure im Magen-Darm-Trakt freigesetzt. Milchsäure ist ein körpereigener Stoff und als Lebensmittel zusatzstoff (E 270) zugelassen. Glycolsäure weist eine sehr geringe, physiologisch irrelevante Toxizität auf.
Untersuchungen zeigen, dass die erfindungsgemäßen Polymere bei pH-Werten von 4 bis 5 eine höhere Löslichkeit als Eudragit®-Polymere aufweisen.
Zur qualitativen Bestimmung der Löslichkeit werden die erfindungsgemäßen Polymere bei Raumtemperatur in einem Schnappdeckelglas mit Pufferlösung in einer Konzentration von 5 mg Polymer pro mL Pufferlösung suspendiert. Die Solvation erfolgt entweder innerhalb weniger Minuten (Tabelle 2: + Zeichen) oder unterbleibt - auch bei mehrtägiger Suspension in der Pufferlösung - praktisch vollständig (Tabelle 2: - Zeichen).
Figure imgf000009_0001
Tabelle 2: Löslichkeit
Eudragit® L 100 (Evonik Industries AG) sowie ein mittels kontrollierter freier radikalischer Polymerisation (CFRP) hergestelltes analoges, mit "L 100 analog" oder "MA-co-EA"
bezeichnetes Polymer weisen praktisch das gleiche Lösungsverhalten auf. Demgegenüber lösen sich mit einer a-Hydroxy-Carbonsäure, wie Glycolsäure, L-Milchsäure oder D, L-Milchsäure modifizierte Eudragit®-Polymere des Typs "MAylO-Gly-co-EA", "MAylO-L- La-co-EA" und "MAylO-D,L-La-co-EA" bei niedrigerem pH-Wert als die bekannten Eudragit®- Polymere und schaffen somit die Basis für magensaftresistente Formulierungen mit schnellerer Wirkstofffreisetzung und -resorption. Wie vorstehend dargelegt, hat die Erfindung die Aufgabe, Polymere für galenische
Formulierungen zu schaffen, die ein von bekannten Acrylat-Copolymeren abweichendes Lösungsverhalten aufweisen.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Copolymer mit der Struktur po ly ( M Ax-co- [AS— ( 0-R)n-0 H ]y-co- [ AS-0 H]z) , poly(MMAx-co-[AS-(0-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z) , poly( EAx-co-[AS-(0-R)n-0 H ]y-co-[AS-0 H]z) , po ly ( E M Ax-co-[ AS-( O-R) n-0 H ]y-co-[ AS-0 H]z) , po ly ( M Ax-co- [ AS-( 0-R)n-0 H]y-co- [ M AS-0 H]z) , po ly ( M M Ac-co- [AS-( O-R )n-0 H]y-co-[M AS-0 H]z) , poly(EAx-co-[AS-(0-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z) , poly(EMAx-co-[AS-(0-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z) , poly(MAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z) , po ly ( M M Ax-co-[ M AS-( O-R) n-0 H ]y-co-[ AS-0 H]z) , po ly ( E Ax-co-[ M AS-( O-R) n-0 H ]y-co-[ AS-0 H]z) , poly(EMAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z) , poly(MAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z) , poly(MMAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z) , poly(EAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z) , oder poly(EMAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z) , worin MA = Methylacrylat-Rest (-CH[(C=0)0CH3]CH2-), MMA = Methylmethacrylat-Rest
(-C(CH3)[(C=0)0CH3]CH2-), EA = Ethylacrylat-Rest (-CH[(C=0)0CH2CH3]CH2-),
EMA = Ethylmethacrylat-Rest (-C(CH3)[(C=0)0CH2CH3]CH2-); AS = Acrylsäure-Rest (-CH[(C=0)-]CH2-), MAS = Methacrylsäure-Rest (-C(CH3)[(C=0)-]CH2-);
R = -CH2(C=0)- , R = -CH(CH3)(C=0)- , R = -CH(CH2CH3)(C=0)- , R = -C(CH3)2(C=0)- , R = -C(CH3)(C0CH3)(C=0)- , R = -CH(Ph)(C=0)- , R = -CH[(CH2)2SCH3](C=0)- ,
R = -CH(CH2C00H)(C=0)- , R = -CH(C00H)(C=0)- , R = -C(CH2C00H)2(C=0)- ,
R = -CH(C00H)CH(CH2C00H)(C=0)- oder R = -CH(C00H)(CH0H)(C=0)- ; n eine ganze Zahl mit 1 < n < 20 ist und x, y, z die relativen molaren Anteile der Monomereinheiten mit l < x < 20 , l < y < 20 und 0 < z < 20 bezeichnen. In zweckmäßigen Ausführungsformen der Erfindung
- hat das Copolymer die Struktur poly(MAx-stat-[AS-(0-R)n-OH]y-stat-[AS-OH]z) ,
poly(MMAx-stat-[AS-(0-R)n-OH]y-stat-[AS-OH]z) , poly(EAx-stat-[AS-(0-R)n-OH]y- stat-[AS-OH]z) , poly(EMAx-stat-[AS-(0-R)n-OH]y-stat-[AS-OH]z) , poly(MAx-stat-[AS- (0-R)n-OH]y-stat-[MAS-OH]z) , poly(MMAx-stat-[AS-(0-R)n-OH]y-stat-[MAS-OH]z) , poly(EAx-stat-[AS-(0-R)n-OH]y-stat-[MAS-OH]z) , poly(EMAx-stat-[AS-(0-R)n-OH]y- stat-[MAS-OH]z) , poly(MAx-stat-[MAS-(0-R)n-OH]y-stat-[AS-OH]z) , poly(MMAx-stat- [MAS-(0-R)n-OH]y-stat-[AS-OH]z) , poly(EAx-stat-[MAS-(0-R)n-OH]y-stat-[AS-OH]z) , poly(EMAx-stat-[MAS-(0-R)n-OH]y-stat-[AS-OH]z) , poly(MAx-stat-[MAS-(0-R)n-OH]y- stat-[MAS-OH]z) , poly(MMAx-stat-[MAS-(0-R)n-OH]y-stat-[MAS-OH]z) , poly(EAx- stat-[MAS-(0-R)n-OH]y-stat-[MAS-OH]z) oder poly(EMAx-stat-[MAS-(0-R)n-OH]y-stat- [MAS-OH]z) ;
- ist n = 1, n = 2, n = 3, n = 4, n = 5, n = 6, n = 7, n = 8, n = 9, n = 10, n = 11, n = 12, n = 13, n = 14, n = 15, n = 16, n = 17, n = 18, n = 19 oder n = 20;
- ist n = 1, n = 2 oder n = 3;
- ist x eine relle Zahl; - ist l<x<12 oder 8<x<20; ist 1 < x < 6, 4 < x < 8, 6 < x < 10, 8 < x < 12, 10 < x < 14, 12 < x < 16, 14 < x < 18 oder 16 < x < 20;
- ist l<x<3, 2<x<4, 3<x<5, 4<x<6, 5<x<7, 6<x<8, 7<x<9, 8<x<10,
9 < x < 11, 10 < x < 12, 11 < x < 13, 12 < x < 14, 13 < x < 15, 14 < x < 16, 15 < x < 17, 16<x<18, 17<x<19 oder 18 < x < 20;
- ist x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19 oder x = 20;
- ist y eine relle Zahl;
- ist 1 < y < 12 oder 8 < y < 20; - ist 1 < y < 6, 4 < y < 8, 6 < y < 10, 8 < y < 12, 10 < y < 14, 12 < y < 16, 14 < y < 18 oder
16 < y < 20; ist 1 < y < 3, 2 < y < 4, 3 < y < 5, 4 < y < 6, 5 < y < 7, 6 < y < 8, 7 < y < 9, 8 < y < 10,
9 < y < 11, 10 < y < 12, 11 < y < 13, 12 < y < 14, 13 < y < 15, 14 < y < 16, 15 < y < 17, 16 < y < 18, 17 < y < 19 oder 18 < y < 20; ist y = 1, y = 2, y = 3, y = 4, y = 5, y = 6, y = 7, y = 8, y = 9, y = 10, y = 11, y = 12, y = 13, y = 14, y = 15, y = 16, y = 17, y = 18, y = 19 oder y = 20;
- ist z eine relle Zahl;
- ist z = 0; - ist 1 < z < 12 oder 8 < z < 20; ist 1 < z < 6, 4 < z < 8, 6 < z < 10, 8 < z < 12, 10 < z < 14, 12 < z < 16, 14 < z < 18 oder
16 < z < 20; ist 1 < z < 3, 2 < z < 4, 3 < z < 5, 4 < z < 6, 5 < z < 7, 6 < z < 8, 7 < z < 9, 8 < z < 10,
9 < z < 11, 10 < z < 12, 11 < z < 13, 12 < z < 14, 13 < z < 15, 14 < z < 16, 15 < z < 17, 16 < z < 18, 17 < z < 19 oder 18 < z < 20;
- ist z = 1, z = 2, z = 3, z = 4, z = 5, z = 6, z = 7, z = 8, z = 9, z = 10, z = 11, z = 12, z = 13, z = 14, z = 15, z = 16, z = 17, z = 18, z = 19 oder z = 20;
- ist 0,8-x < y + z < 1,2-x;
- ist 0,9-x < y + z < 1,1-x; - ist y + z = x;
- ist 0,3-x < y + z < 0,7-x;
- ist 0,4-x < y + z < 0,6-x;
- ist y + z = 0,5-x;
- ist y < z < 6-y, 5-y < z < 11-y, 8-y < z < 14-y, 11-y < z < 17-y oder 14-y < z < 20-y; - ist y < z < 3-y, 2-y < z < 4-y, 3-y < z < 5-y, 4-y < z < 6-y, 5-y < z < 7-y,
6-y < z < 8-y, 7-y < z < 9-y, 8-y < z < 10-y, 9-y < z < 11-y, 10-y < z < 12-y,
11-y < z < 13-y, 12-y < z < 14-y, 13-y < z < 15-y, 14-y < z < 16-y, 15-y < z < 17-y,
16-y < z < 18-y, 17-y < z < 19-y oder 18-y < z < 20-y; hat das Copolymer die Struktur poly(MAx-co-[AS-0-R-OH]y-co-[AS-OH]z); hat das Copolymer die Struktur poly(MAx-co-[MAS-0 -R-OH]y-co-[MAS-OH]z);
- hat das Copolymer die Struktur poly(MMAx-co-[AS-0 -R-OH]y-co-[AS-OH]z);
- hat das Copolymer die Struktur poly(MMAx-co-[MAS- -0-R-OH]y-co-[MAS-OH]z);
- hat das Copolymer die Struktur poly(EAx-co-[AS-0-R- -OH]y-co-[AS-OH]z);
- hat das Copolymer die Struktur poly(EAx-co-[MAS-0-R-OH]y-co-[MAS-OH]z);
- hat das Copolymer die Struktur poly(EMAx-co-[AS-0-R-OH]y-co-[AS-OH]z);
- hat das Copolymer die Struktur poly(EMAx-co-[MAS-( D-R-OH]y-co-[MAS-OH]z);
- hat das Copolymer die Struktur poly(MAi-co-[MAS-0 -R-OH]i) ;
- hat das Copolymer die Struktur poly(MA2-co-[MAS-0 -R-OH]i) ;
- hat das Copolymer die Struktur poly(MAi-co-[MAS-0 -R-OH]2) ;
- hat das Copolymer die Struktur poly(MMAi-co-[MAS- -0-R-0H]i) ;
- hat das Copolymer die Struktur poly(MMA2-co-[MAS- -0-R-0H]i) ;
- hat das Copolymer die Struktur poly(MMAi-co-[MAS- -O-R-OHh) ;
- ist R = -CH2(C=0)- ;
- ist R = -CH(CH3)(C=0)- ;
hat das Copolymer eine molare Masse Mw mit 4000 g-mol 1 < Mw < 500000 g-mol 1 ;
- hat das Copolymer eine molare Masse Mw mit 4000 g-mol 1 < Mw < 30000 g-mol 1 , 20000 g-mol 1 < Mw < 60000 g-mol 1 , 40000 g-mol 1 < Mw < 80000 g-mol 1 ,
60000 g-mol 1 < Mw < 100000 g-mol 1 , 80000 g-mol 1 < Mw < 120000 g-mol 1 ,
100000 g-mol 1 < Mw < 140000 g-mol 1 , 120000 g-mol 1 < Mw < 160000 g-mol 1 ,
140000 g-mol 1 < Mw < 180000 g-mol 1 , 160000 g-mol 1 < Mw < 200000 g-mol 1 ,
180000 g-mol 1 < Mw < 220000 g-mol 1, 200000 g-mol 1 < Mw < 240000 g-mol 1 ,
220000 g-mol 1 < Mw < 260000 g-mol 1 , 240000 g-mol 1 < Mw < 280000 g-mol 1 ,
260000 g-mol 1 < Mw < 300000 g-mol 1 , 280000 g-mol 1 < Mw < 320000 g-mol 1 ,
300000 g-mol 1 < Mw < 3400000 g-mol 1 , 320000 g-mol 1 < Mw < 360000 g-mol 1 ,
340000 g-mol 1 < Mw < 380000 g-mol 1 , 360000 g-mol 1 < Mw < 400000 g-mol 1 ,
380000 g-mol 1 < Mw < 420000 g-mol 1 , 400000 g-mol 1 < Mw < 440000 g-mol 1 ,
420000 g-mol 1 < Mw < 460000 g-mol 1 , 440000 g-mol 1 < Mw < 480000 g-mol 1 oder 460000 g-mol 1 < Mw < 500000 g-mol 1 ;
- hat das Copolymer eine Polydispersität Mw/Mn < 3 ; und/oder
- hat das Copolymer eine Polydispersität Mw/Mn < 2,5 , Mw/Mn < 2 , Mw/Mn < 1,8 oder Mw/Mn < 1,6 .
Im Weiteren hat die vorliegende Erfindung die Aufgabe, ein Verfahren für die Synthese von
Polymeren für galenische Formulierungen, die ein von bekannten Acrylat-Copolymeren abweichendes Lösungsverhalten aufweisen, bereitzustellen.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren, umfassend die Schritte
(a) Verestern einer a-Hydroxycarbonsäure, gewählt aus der Gruppe, umfassend Hydroxy- ethansäure, 2-Hydroxypropansäure, 2-Hydroxybutansäure, 2-Hydroxyisobutansäure, 2-Hydroxy-2-methyl-3-oxobutansäure, Phenyl-hydroxyethansäure, 2-Hydroxy-4- methylthiobutansäure, 2-Hydroxybutan-l,4-disäure, 2-Hydroxypropan-disäure, 2-Hydroxypropan-l,2,3-tricarbonsäure, Hydroxypropan-l,2,3-tricarbonsäure oder 2,3-Dihydroxybutan-disäure mit Struktur
OH-R-OH mit R = -CH2(C=0)- , R = -CH(CH3)(C=0)- , R = -CH(CH CH3)(C=0)- ,
R = -C(CH3)2(C=0)- , R = -C(CH3)(C0CH3)(C=0)- , R = -CH(Ph)(C=0)- ,
R = -CH[(CH )2SCH3](C=0)- , R = -CH(CH C00H)(C=0)- , R = -CH(C00H)(C=0)- ,
R = -C(CH C00H) (C=0)- , R = -CH(C00H)CH(CH C00H)(C=0)- oder
R = -CH(C00H)(CH0H)(C=0)- ; mit
Acrylsäure ( (CH2)HC-COOH ) oder Methacrylsäure ( (CH2)(CH3)C-COOH ) zu einer Verbindung mit Struktur
Ayl-O-R-OH (la) oder
MAyl-O-R-OH (lla) worin "Ayl" = Acryloyl ( (CH2)HC-CO- ) und "MAyl" = Methacryloyl ( (CH2)(CH3)C-CO- ) ist;
(b) optional ein- oder mehrfache Veresterung der in Schritt (a) erhaltenen Verbindung (la) oder (lla) mit einer a-Hydroxycarbonsäure, um eine Verbindung der Struktur Ayl-(0-R)m-OH (Ib) oder
MAyl-(0-R)m-OH (Mb) mit 2 < m < 20 zu erhalten;
Konjugation der in Schritt (a) oder (b) erhaltenen Verbindung (la), (Ib), (lla) oder (Mb) mit einer Schutzgruppe P, um eine Verbindung der Struktur
Ayl-(0-R)n-OP (Ic) oder
MAyl-(0-R)n-OP (llc) mit 1 < n < 20 zu erhalten;
(d) optional Konjugation von Acrylsäure oder Methacrylsäure mit der Schutzgruppe P, um geschützte Acrylsäure ( (CEhjHC-COOP ) oder geschützte Methacrylsäure ( (CEhKCHsjC- COOP ) zu erhalten; (e) Polymerisation der Verbindung (Ic) oder (llc) in einem relativen molaren Anteil y mit
Methylacrylat, Methylmethacrylat, Ethylacrylat oder Ethylmethacrylat in einem relativen molaren Anteil x sowie optional mit geschützter Acrylsäure oder geschützter
Methacrylsäure in einem relativen molaren Anteil z zu einem Copolymer des Typs poly(MAx-co-[AS-(0-R)n-OP]y-co-[AS-OP]z) , poly(MMAx-co-[AS-(0-R)n-OP]y-co-[AS-OP]z) , poly(EAx-co-[AS-(0-R)n-OP]y-co-[AS-OP]z) , poly(EMAx-co-[AS-(0-R)n-OP]y-co-[AS-OP]z) , poly(MAx-co-[AS-(0-R)n-OP]y-co-[MAS-OP]z) , poly(MMAx-co-[AS-(0-R)n-OP]y-co-[MAS-OP]z) , poly(EAx-co-[AS-(0-R)n-OP]y-co-[MAS-OP]z) , poly(EMAx-co-[AS-(0-R)n-OP]y-co-[MAS-OP]z) , poly(MAx-co-[MAS-(0-R)n-OP]y-co-[AS-OP]z) , poly(MMAx-co-[MAS-(0-R)n-OP]y-co-[AS-OP]z), poly(EAx-co-[MAS-(0-R)n-OP]y-co-[AS-OP]z) , poly(EMAx-co-[MAS-(0-R)n-OP]y-co-[AS-OP]z) , poly(MAx-co-[MAS-(0-R)n-OP]y-co-[MAS-OP]z) , poly(MMAx-co-[MAS-(0-R)n-OP]y-co-[MAS-OP]z), poly(EAx-co-[MAS-(0-R)n-OP]y-co-[MAS-OP]z) , oder poly(EMAx-co-[MAS-(0-R)n-OP]y-co-[MAS-OP]z) , worin MA = Methylacrylat-Rest (-CH[(C=0)0CH3]CH2-), MMA = Methylmethacrylat-Rest (-C(CH3)[(C=0)0CH3]CH2-), EA = Ethylacrylat-Rest (-CH[(C=0)0CH2CH3]CH2-),
EMA = Ethylmethacrylat-Rest (-C(CH3)[(C=0)0CH2CH3]CH2-); AS = Acrylsäure-Rest
(-CH[(C=0)-]CH2-), MAS = Methacrylsäure-Rest (— C(CH3)[(C=0)— ]CH2— ); 1 < x < 20 , l < y < 20 und 0 < z < 20 ist; und
(f) Entschützen und Hydrolysieren des in Schritt (e) erhaltenen Copolymers, um ein
Copolymer des Typs poly(MAx-co-[AS-(0-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z), poly( M M Ax-co-[AS-(0-R)n-0 H ]y-co-[AS-0 H]z), poly( EAx-co-[AS-(0-R)n-0 H]y-co-[AS-0 H]z), po ly ( E M Ax-co-[ AS-( O-R) n-0 H ]y-co-[ AS-0 H]z), po ly ( M Ax-co- [ AS-( 0-R)n-0 H]y-co- [ M AS-0 H]z), poly(MMAx-co-[AS-(0-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z), po ly ( E Ac-co- [AS-( O-R )n-0 H]y-co-[M AS-0 H]z), poly(EMAx-co-[AS-(0-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z), poly(MAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z), poly(MMAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z), po ly ( E Ax-co-[ M AS-( O-R) n-0 H ]y-co-[ AS-0 H]z), poly(EMAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z) poly(MAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z), poly(MMAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z), poly(EAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z), oder poly(EMAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z) zu erhalten. Zweckmäßige Ausführungsformen des Verfahrens sind dadurch gekennzeichnet, dass
- in Schritt (a) die a-Hydroxycarbonsäure vor der Veresterung mit Acrylsäure oder
Methacrylsäure mit einer Schutzgruppe P geschützt und nach der Veresterung die Schutzgruppe P entfernt wird;
- bei der ein- oder mehrfachen Ausführung des Schrittes (b) die a-Hydroxycarbonsäure vor der Veresterung mit der Verbindung Ayl- (0-R)q-0H oder MAyl- (0-R)q-0H mit
1 < q < m-1 mit einer Schutzgruppe P geschützt und nach der Veresterung die
Schutzgruppe P entfernt wird;
- die Schutzgruppe P gewählt ist aus der Gruppe, umfassend Benzyl ( -ChhPh ) , tert-Butyl ( -C(CH3)3 ) und Allygruppen; - in Schritt (e) eine radikalische Polymerisation ausgeführt wird;
- in Schritt (e) eine RAFT-Polymerisation (reversible addition fragmentation chain transfer polymerization) unter Einsatz eines Kettentransferreagenzes ausgeführt wird;
- in Schritt (e) eine RAFT-Polymerisation (reversible addition fragmentation chain transfer polymerization) unter Einsatz eines Kettentransferreagenzes, gewählt aus der Gruppe, umfassend Dithioester und Trithiocarbonate, ausgeführt wird;
- die Entschützung und Hydrolysierung in Schritt (f) unter Einsatz eines Katalysators
ausgeführt wird;
- die Entschützung und Hydrolysierung in Schritt (f) unter erhöhtem Druck im Bereich von 5 bis 100 bar ausgeführt wird; - n = 1, n = 2, n = 3, n = 4, n = 5, n = 6, n = 7, n = 8, n = 9, n = 10, n = 11, n = 12, n = 13, n = 14, n = 15, n = 16, n = 17, n = 18, n = 19 oder n = 20 ist;
- n = 1, n = 2 oder n = 3 ist;
- x eine relle Zahl ist; - l<x<12 oder 8<x<20 ist;
1 < x < 6, 4 < x < 8, 6 < x < 10, 8 < x < 12, 10 < x < 14, 12 < x < 16, 14 < x < 18 oder 16 < x < 20 ist;
1 < x < 3, 2 < x < 4, 3 < x < 5, 4 < x < 6, 5 < x < 7, 6 < x < 8, 7 < x < 9, 8 < x < 10, 9 < x < 11, 10 < x < 12, 11 < x < 13, 12 < x < 14, 13 < x < 15, 14 < x < 16, 15 < x < 17, 16 < x < 18, 17<x<19 oder 18 < x < 20 ist;
- x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19 oder x = 20 ist;
- y eine relle Zahl ist;
- l<y<12 oder 8 < y < 20 ist; - 1 < y < 6, 4 < y < 8, 6 < y < 10, 8 < y < 12, 10 < y < 14, 12 < y < 16, 14 < y < 18 oder
16 < y < 20 ist;
- l<y<3, 2<y<4, 3<y<5, 4<y<6, 5<y<7, 6<y<8, 7<y<9, 8<y<10,
9 < y < 11, 10 < y < 12, 11 < y < 13, 12 < y < 14, 13 < y < 15, 14 < y < 16, 15 < y < 17, 16<y<18, 17<y<19 oder 18 < y < 20 ist; - y = 1, y = 2, y = 3, y = 4, y = 5, y = 6, y = 7, y = 8, y = 9, y = 10, y = 11, y = 12, y = 13, y = 14, y = 15, y = 16, y = 17, y = 18, y = 19 oder y = 20 ist;
- z eine relle Zahl ist; z = 0 ist;
1 < z < 12 oder 8 < z < 20 ist; 1 < z < 6, 4 < z < 8, 6 < z < 10, 8 < z < 12, 10 < z < 14, 12 < z < 16, 14 < z < 18 oder 16 < z < 20 ist;
1 < z < 3, 2 < z < 4, 3 < z < 5, 4 < z < 6, 5 < z < 7, 6 < z < 8, 7 < z < 9, 8 < z < 10, 9 < z < 11,
10 < z < 12, 11 < z < 13, 12 < z < 14, 13 < z < 15, 14 < z < 16, 15 < z < 17, 16 < z < 18, 17 < z < 19 oder 18 < z < 20 ist;
- z = 1, z = 2, z = 3, z = 4, z = 5, z = 6, z = 7, z = 8, z = 9, z = 10, z = 11, z = 12, z = 13, z = 14, z = 15, z = 16, z = 17, z = 18, z = 19 oder z = 20 ist;
- 0,8-x < y + z < 1,2-x ist;
- 0,9-x < y + z < 1,1-x ist; - y + z = x ist;
- 0,3-x < y + z < 0,7-x ist;
- 0,4-x < y + z < 0,6-x ist;
- y + z = 0,5-x ist;
- ist y < z < 6-y, 4-y < z < 11-y, 8-y < z < 14-y, 11-y < z < 17-y oder 14-y < z < 20-y; und/oder
- ist y < z < 3-y, 2-y < z < 4-y, 3-y < z < 5-y, 4-y < z < 6-y, 5-y < z < 7-y,
6-y < z < 8-y, 7-y < z < 9-y, 8-y < z < 10-y, 9-y < z < 11-y, 10-y < z < 12-y,
11-y < z < 13-y, 12-y < z < 14-y, 13-y < z < 15-y, 14-y < z < 16-y, 15-y < z < 17-y,
16-y < z < 18-y, 17-y < z < 19-y oder 18-y < z < 20-y.
Alternativ zu den vorstehenden "ab initio" Syntheseverfahren umfasst die vorliegende
Erfindung zudem Verfahren, bei denen ein bekanntes Acrylat-Copolymer mit stöchiometrischer bzw. statistischer Wiederholeinheit des Typs mit v Molanteilen einer ungeschützten a-Hydroxycarbonsäure oder mit einer Schutzgruppe P geschützten a-Hydroxycarbonsäure, gewählt aus der Gruppe, umfassend Hydroxyethansäure, 2-Hydroxypropansäure, 2-Hydroxybutansäure, 2-Hydroxyisobutansäure, 2-Hydroxy-2-methyl-3- oxobutansäure, Phenyl-hydroxyethansäure, 2-Hydroxy-4-methylthiobutansäure,
2-Hydroxybutan-l,4-disäure, 2-Hydroxypropan-disäure, 2-Hydroxypropan-l,2,3-tricarbonsäure, Hydroxypropan-l,2,3-tricarbonsäure oder 2,3-Dihydroxybutan-disäure mit Struktur
OH-R-OH oder OH-R-P konjugiert wird, wobei u, v, w relle Zahlen sind mit
1 < u < 20 ; 1 < w < 20 ;
1 < v < w ; und bei Verwendung einer geschützten a-Hydroxycarbonsäure in einem weiteren Verfahrens schritt die Schutzgruppe P entfernt wird.
Hierbei haben R und P die gleiche Bedeutung, wie vorstehend dargelegt, d.h. R = -CH (C=0)- , R = -CH(CH3)(C=0)- , R = -CH(CH2CH3)(C=0)- ,
R = -C(CH3)2(C=0)- , R = -C(CH3)(C0CH3)(C=0)- , R = -CH(Ph)(C=0)- ,
R = -CH[(CH2)2SCH3](C=0)- , R = -CH(CH2COOH)(C=0)- , R = -CH(COOH)(C=0)- ,
R = -C(CH2C00H)2(C=0)- , R = -CH(COOH)CH(CH2COOH)(C=0)- oder
R = -CH(COOH)(CHOH)(C=0)- ; und P = Benzyl ( -CH2Ph ) , P = tert-Butyl ( -C(CH3)3 ) oder P = Allylgruppe. Zweckmäßige Ausführungsformen des Verfahrens zur Modifikation bekannter Acrylat- Copolymere mit ungeschützter oder geschützter a-Hydroxycarbonsäure sind dadurch gekennzeichnet, dass:
- Glycolsäure als a-Hydroxycarbonsäure eingesetzt wird; - Milchsäure als a-Hydroxycarbonsäure eingesetzt wird;
- 0,8-u < w < 1,2-u ist;
- 0,3-u < w < 0,7-u ist;
- v < w < 6-v, 5-v < w < 11-v, 8-v < w < 14-v, 11-v < w < 17-v oder 14-v < w < 20-v ist; - v < w < 3-v, 2-v < w < 4-v, 3-v < w < 5-v, 4-v < w < 6-v, 5-v < w < 7-v,
6-v < w < 8-v, 7-v < w < 9-v, 8-v < w < 10-v, 9-v < w < 11-v, 10-v < w < 12-v,
11-v < w < 13-v, 12-v < w < 14-v, 13-v < w < 15-v, 14-v < w < 16-v,
15-v < w < 17-v, 16-v < w < 18-v, 17-v < w < 19-v oder 18-v < w < 20-v ist;
- DIPC (Diisopropylcarbodiimid) als Kupplungsreagenz eingesetzt wird; - DMAP ( 4-(/V,/V-Dimethylamino)pyridin ) als Katalysator eingesetzt wird; und/oder
- die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Dioxan oder DMF
durchgeführt wird.
Dieses polymeranaloge Verfahren kann für Copolymere mit einem beliebigen Molekulargewicht durchgeführt werden. Eudragit L100 hat ein Molekulargewicht von etwa 125 000 g/mol und Eudragit L100-55 hat ein Molekulargewicht von etwa 320 000 g/mol. Diese Copolymere werden mittels Suspensions- oder Emulsionspolymerisation hergestellt und können in einem
zusätzlichen Reaktionsschritt polymeranalog modifiziert werden, wie vorstehend beschrieben.
Im Weiteren betrifft die Erfindung Copolymere, die nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren herstellbar sind. Im Weiteren betrifft die Erfindung die Verwendung der vorstehend beschriebenen Copolymere für die Herstellung von galenischen Formulierungen, Tabletten- oder Kapselbeschichtungen.
Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendeten Bezeichnungen "AS" und "MAS" für einen Acrylsäure-Rest AS = -CH[(C=0)-]CH2- und einen Methacrylsäure-Rest
MAS = -C(CH3)[(C=0)-]CH2- sowie diese Reste enthaltende Monomere haben die folgende Bedeutung:
[AS-OH] = -CH[(C=0)-0H]CH2- ;
[MAS-OH] = -C(CH3)[(C=0)-0H]CH2- ;
[AS-(0-R)n-0H] = -CH[(C=0)-(0-R)n-0H]CH2- ; [MAS-(0-R)n-OH] = -C(CH3)[(C=0)-(0-R)n-0H]CH2- .
Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendeten a-Hydroxycarbonsäuren sind in der nachfolgenden Tabelle 3 aufgelistet
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Tabelle 3: a-Hydroxycarbonsäuren
In Tabelle 3 ist für jede der a-Hydroxycarbonsäuren ein Rest R angeben, aus dem die
Seitenarme der erfindungsgemäßen Copolymere im Wesentlichen aufgebaut sind. Ein
Seitenarm umfasst 1 bis 20 der Reste R. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung hat die stöchiometrische bzw. statistische Wiederholeinheit der Acrylat-Copolymere die folgende Struktur
Schema 2a: Stöchiometrische bzw. statistische Wiederholeinheit
erfindungsgemäß bevorzugter Acrylat-Copolymere
In der Wiederholeinheit des Schema 2a bezeichnen x, y, z reelle Zahlen, die folgende
Bedingungen erfüllen: - 1 < x < 20 , 1 < y < 20 , 1 < z < 20 ;
- 0,8-x < y + z < 1,2-x oder 0,3-x < y + z < 0,7-x ;
- y < z < 6-y, 5-y < z < 11-y, 8-y < z < 14-y, 11-y < z < 17-y oder 14-y < z < 20-y ; und/oder
- y < z < 3-y, 2-y < z < 4-y, 3-y < z < 5-y, 4-y < z < 6-y, 5-y < z < 7-y, 6-y < z < 8-y, 7-y < z < 9-y, 8-y < z < 10-y, 9-y < z < 11-y, 10-y < z < 12-y, 11-y < z < 13-y,
12-y < z < 14-y, 13-y < z < 15-y, 14-y < z < 16-y, 15-y < z < 17-y, 16-y < z < 18-y, 17-y < z < 19-y oder 18-y < z < 20-y .
Die Reste R1, R2, R3, R4, R5 sind unabhängig voneinander gleich -H oder -CH3.
In besonders bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung sind die Reste R3 und R5 in der in Schema 2a gezeigten Wiederholeinheit gleich, d.h. R3 = R5 = -H oder R3 = R5 = -CH3 . Acrylat- Copolymere gemäß Schema 2a mit R3 = R5 werden vorzugsweise nach einem einfachen Verfahren synthetisiert mit den folgenden Schritten:
(a') Copolymerisation von Methylacrylat, Methylmethacrylat, Ethylacrylat oder
Ethylmethacrylat mit ungeschützter oder geschützter Acrylsäure oder Methacrylsäure; (b') falls in Schritt (a') geschützte Acyrlsäure oder geschützte Methacrylsäure eingesetzt wurde, Entschützen des in Schritt (a') erhaltenen Acrylat-Copolymers;
(c') Verestern des in Schritt (a') oder (b') erhaltenen Acrylat-Copolymers mit geschützter
Glycolsäure oder geschützter Milchsäure; und (d') Entschützen des in Schritt (c') erhaltenen Acrylat-Copolymers.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen näher erläutert, wobei die Indices n, x und y eine von der vorstehenden Beschreibung und den Patentansprüchen unabhängige Bedeutung haben. Beispiel 1: Synthesestrategie für a-Hydroxycarbonsäure-Reste enthaltende Acrylat-Copolymere a-Hydroxycarbonsäuren sind bifunktionell. Daher würde sich bei der direkten Veresterung einer a-Hydroxycarbonsäure mit Acrylsäure oder Methacrylsäure ein Gemisch aus verschiedenen Oligomeren bilden. Um dies zu verhindern, wird die Säure-Gruppe reversibel geschützt. Dafür eignen sich Schutzgruppen wie Benzyl, tert-Butyl oder Allylgruppen, da sie einfach einzuführen und gegenüber den Reaktionsbedingungen in nachfolgenden Verfahrensschritten stabil sind.
Die geschützte a-Hydroxycarbonsäure kann in einer Steglich-Veresterung mit Acrylsäure oder Methacrylsäure zu einem Monomer konjugiert werden. Das erhaltene Monomer wird mit Methylmethacrylat oder Ethylacrylat copolymerisiert und anschließend die Schutzgruppe entfernt. Diese Synthesestrategie ist in Schema 3 illustriert.
Schema 3: Synthesestrategie für erfindungsgemäße Copolymere
Nach der Polymerisation wird die Schutzgruppe durch Palladium/Kohle katalysierte Reduktion mit Wasserstoff entfernt.
Beispiel 2: Modifikation von Acrylat-Copolymeren
Schema 4 illustriert die Synthesestrategie für die Modifikation von Acrylat-Copolymeren mit einer geschützten a-Hydroxycarbonsäure, beispielsweise mit Benzyl geschützter Glycolsäure (Hydroxyethanoat-benzyl bzw. "Gly-Bn"). Schema 4: Modifikation von Acrylat-Copolymeren
Beispiel 3: Prinzip der Steglich-Veresterung
Schema 5 illustriert das Prinzip der Steglich-Veresterung, das im Rahmen der vorliegenden Erfindung für die einfache oder iterative Konjugation von Acrylsäure oder Methacrylsäure mit einer geschützten a-Hydroxycarbonsäure angewendet wird.
Figure imgf000029_0001
Schema 5: Prinzip der Steglich-Veresterung
Allgemein wird in einer Veresterungsreaktion eine organische Säure mit einem Alkohol zu einem Ester umgesetzt. Aufgrund der geringen Carbonylaktivität der Säure erfolgt die Reaktion mit dem Alkohol langsam. Mit zunehmender Raumfüllung durch Edukte nimmt die Reaktions geschwindigkeit ab. Zur Erhöhung der Carbonylaktivität werden in der Regel Carbonsäure chloride und Anhydride eingesetzt. Bei den in der vorliegenden Erfindung verwendeten Edukten sind Carbonsäurechloride jedoch nicht geeignet. In der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise das Prinzip der Steglich-Veresterung angewendet. Die Steglich-Veresterung liefert bei schonenden Reaktionsbedingungen gute Ausbeuten. Zweckmäßig wird als Kupplungsreagenz DIPC (Diisopropylcarbodiimid) und als Katalysator DMAP ( A-j^/V-Dimethylaminojpyridin ) eingesetzt. Der Reaktionsmechanismus ist in Schema 5 dargestellt. Zunächst bildet DIPC mit der Säure einen O-Acylisoharnstoff, dessen Carbonylaktivität mit der des Anhydrids der Säure vergleichbar ist. DMAP, das ein stärkeres Nukleophil als der verwendete Alkohol ist, bildet mit dem Acylisoharnstoff einen N,N'- diiso- propylharnstoff und ein reaktives Amid, das auch als "Aktivester" bezeichnet wird. Letzteres bildet mit dem Alkohol einen der erfindungsgemäß vorgesehenen Ester sowie DMAP, welches im Weiteren als Acyltransferreagenz zur Verfügung steht.
Beispiel 4: Prinzip der RAFT-Polymerisation
Zweckmäßig werden die erfindungsgemäßen Polymere nach dem in Schema 6 dargestellten RAFT-Prinzip copolymerisiert. Die RAFT-Polymerisation ist ein Verfahren zur Synthese von Polymere mit einer engen Molekulargewichtsverteilung. Dafür wird der Reaktionslösung neben Lösungsmittel, Monomer und Initiator ein sogenanntes Kettenübertragungsreagenz zugesetzt. Dieses reagiert im kinetischen Gleichgewicht mit der Radikalkette und inaktiviert diese. Als Kettenübertragungsreagenzien eignen sich insbesondere Dithioester und Trithiocarbonate.
Initierung: Initiator 2 1
Startreaktion: I + M Pi
Figure imgf000030_0003
Figure imgf000030_0001
-► Pn+m Rekombination
Kettenabbruch:
Figure imgf000030_0002
-► Dn + Dm Disproportionierung
Schema 6: RAFT-Prinzip Als Initiator werden herkömmliche Initiatoren wie AIBN (Azoisobutyronitril) oder Dibenzoyl- peroxid eingesetzt. Diese reagieren nach ihrer Spaltung in reaktive Radikale mit dem
eingesetzten Monomer. Nach der Startreaktion bzw. Initialisierung wächst die Kette gemäß dem Mechanismus der freien Radikalik. Trifft das radikalische Ende einer wachsenden
Molekülkette auf ein Kettenübertragungsreagenz, so bildet sich in ein Adduktradikal, das in einem temporären Gleichgewicht mit dem Polymerdithioester und dem Radikal R steht. Das Radikal R kann die Bildung einer neuen Radikalkette initiieren. Das primäre RAFT-Gleichgewicht besteht zwischen dem Polymerdithioester und einer weiteren Radikalkette. Das Adduktradikal reagiert nicht mit dem Monomer und wird als "schlafende" Spezies bezeichnet. Hierdurch wird die Konzentration an aktiven Radikalen stark vermindert. Aufgrund des kinetischen Gleich gewichts haben alle Ketten die gleiche mittlere Wachstumszeit und erlangen den gleichen Polymerisationsgrad. Die bei der RAFT-Polymerisation erzielte Polydispersität liegt im Bereich von 1,1 bis 1,3.
Die erfindungsgemäßen Polymere werden vorzugsweise mittels RAFT-Polymerisation synthetisiert, um eine geringe Polydispersität und damit verbunden ein definiertes
Lösungsverhalten zu erhalten. Im Weiteren ermöglicht das bei der RAFT-Polymerisation eingesetzte Kettenübertragungsreagenz die Einführung einer Gruppe mit NMR-Signatur.
Mithilfe der NMR-Signatur kann die Gesamtzahl der Monomere in der Polymerkette bestimmt werden. Beispiel 5: Hydroxyethanoat-benzylester (Gly-Bn)
Reaktionsgleichung
Figure imgf000031_0001
Schema 7: Synthese von Hydroxyethanoat-benzylester
Ansatz
Figure imgf000031_0002
Tabelle 4: Ansatztabelle für die Synthese von Hydroxyethanoat-benzylester Durchführung
Glycolsäure wurde mit 150 mL Methanol in einem 250 mL Einhalskolben gelöst. Unter Rühren wurde l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en tropfenweise mit einer Spritze zugegeben. Nach 30 Minuten rühren, wurde Methanol bei 50 °C unter reduziertem Druck entfernt. Die dabei entstan- dende ölige Flüssigkeit wurde in 240 mL TV, TV-Dimethylformamid gelöst, auf 15 °C gekühlt und unter Rühren mit einem Tropftrichter langsam Benzylbromid hinzugegeben. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit 250 mL Ethylacetat und 400 mL Wasser versetzt. Die wässrige Phase wurde daraufhin viermal mit jeweils 150 mL Ethylacetat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 150mL Wasser, dreimal mit 100 mL 5% Zitronensäure und zweimal mit 150 mL einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschließend mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wurde bei 50°C unter vermindertem Druck entfernt. Der Hydroxyethanoat-benzylester wurde durch eine fraktionierte Destillation bei 1-10 3 bar und 98 °C gereinigt.
Charakterisierung Aussehen: farblose Flüssigkeit
Ausbeute: 51,11 g, 0,3076 mol, 78%
Siedepunkt: 98°C bei 1-10 3 bar M = 166,17 g/mol
Figure imgf000032_0001
Schema 8: Zuordnung der 1H-NMR Signale von Hydroxyethanoat-benzylester 1H-NMR: (400 MHz; CDCI3): d [ppm] = 2,36 (s, 1H, Ha), 4,20 (s, 2H, Hb), 5,24 (s, 2H, Hc), 7,34- 7,40 (m, 5H, Hd) Beispiel 6: (S)-2-Hydroxypropionat-benzylester (L-La-Bn)
Reaktionsgleichung
Figure imgf000033_0001
Schema 9: Synthese von (S)-2-Hydroxypropionat-benzylester
Ansatz
Figure imgf000033_0003
Tabelle 5: Ansatztabelle für die Synthese von (S)-2-Hydroxypropionat-benzylester
(L-La-Bn)
Durchführung
Es wurde analog zur Synthese des Hydroxyethanoat-benzylester vorgegangen. Charakterisierung
Aussehen: farblose Flüssigkeit
Ausbeute: 34,66 g, 0,1923 mol, 71,6%
Siedepunkt: 96 °C bei 1 · IO 3 bar
M = 180,20 g/mol
Figure imgf000033_0002
Schema 10: Zuordnung der 1H-NMR Signale von (S)-2-Hydroxypropionat- benzylester
1H-NMR: (400 MHz; CDCI3): d [ppm] = 1,44 (d,3H, Ha), 2,83 (s, 1H, Hc),4,32 (q, 1H, Hb), 5,21 (s, 2H, Hd), 7,33-7,40 (m, 5H, He)
Beispiel 7: 2-Hvdroxypropionat-benzylester (D.L-La-Bn)
Reaktionsgleichung
Figure imgf000034_0001
Schema 11: Synthese von 2-Hydroxypropionat-benzylester
Ansatz
Figure imgf000034_0002
Tabelle 6: Ansatztabelle für die Synthese von 2-Hydroxypropionat-benzylester Durchführung
Es wurde analog zur Synthese des Hydroxyethanoat-benzylester vorgegangen,
Charakterisierung
Aussehen: farblose Flüssigkeit
Ausbeute: 13,02 g, 0,0723 mol, 65,1% Siedepunkt: 91 °C bei 4,8 · 10 3 bar Schema 12: Zuordnung der 1H-NMR Signale von 2-Hydroxypropionat-benzylester
1H-NMR: (400 MHz; CDCI3): d [ppm] = 1,44 (d,3H, Ha), 2,77 (s, 1H, Hc), 4,32 (q, 1H, Hb), 5,22 (s, 2H, Hd), 7,32-7,41 (m, 5H, He)
Beispiel 8: 2-Methacryloyloxy-ethanoat-benzylester (MAylO-Gly-Bn)
Reaktionsgleichung
Figure imgf000035_0001
Schema 13: Synthese von 2-Methacryloyloxy-ethanoat-benzylester
Ansatz
Figure imgf000035_0002
Tabelle 7: Ansatztabelle für die Synthese von 2-Methacryloyloxy-ethanoat- benzylester
Durchführung
Gly-Bn, Methacrylsäure und DMAP wurden in einem 500 mL UV-undurchlässigen Einhalskolben überführt und mit 35 mL in Lösung gebracht. Anschließend wurde die Lösung im Eisbad auf 0°C gekühlt und DIPC, welches in 15 mL DMF gelöst wurde unter Rühren mit einem Tropftrichter mit Druckausgleich zugetropft und mit 10 mL DMF nachgespült. Während der Reaktion kam es zur Bildung eines Niederschlages. Nach der Zugabe wurde die Kühlung entfernt und die Lösung für 5 Tage gerührt.
Zur Aufarbeitung des Produktes wurde der Niederschlag abfiltriert und die gelbliche Lösung mit 100 mL Ethylacetat und 100 mL Wasser versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit jeweils 150 mL Ethylacetat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 150 mL
Wasser und zweimal mit 150 mL einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Es wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und 0,1g BHT als Stabilisator hinzugefügt. Das Lösungsmittel wurde bei 50 °C bei vermindertem Druck entfernt. Dabei kam es zum Ausfallen eines farblosen Niederschlags. Die Lösung wurde über Nacht bei -26 °C gelagert. Der Niederschlag wurde ab- filtriert und mit eiskaltem Ethylacetat gewaschen. Das Lösungsmittel wurde wieder bei 50 °C und vermindertem Druck entfernt. Anschließend wurde das Produkt säulenchromatographisch gereinigt (EtAc:PE, 1:5).
Charakterisierung Aussehen: farblose Flüssigkeit Ausbeute: 8,45 g , 0,0361 mol, 58,5%
M = 234,25 g/mol
Figure imgf000036_0001
Schema 14: Zuordnung der 1H-NMR Signale von 2-Methacryloyloxy-ethanoat- benzylester 1H-NMR: (400 MHz; CDCI3): d [ppm] = 1,99 (m, 3H, Hb), 4,73 (s, 2H, Hc), 5,21 (s, 2H, Hd), 5,66 (m, 1H, Ha), 6,23 (m, 1H, Ha), 7,33-7,38 (m, 5H, He) Beispiel 9: (S)-2-Methacryloyloxy-propionat-benzylester (MAylO-L-La-Bn)
Reaktionsgleichung
Figure imgf000037_0001
Schema 15: Synthese von (S)-2-Methacryloyloxy-propionat- benzylester
Ansatz
Figure imgf000037_0003
Tabelle 8: Ansatztabelle für die Synthese von (S)-2-Methacryloyloxy- propionat-benzylester
Durchführung
Es wurde analog zur Synthese des 2-Methacryloyloxy-ethanoat-benzylester vorgegangen.
Charakterisierung
Aussehen: farblose Flüssigkeit
Ausbeute: 28,31 g , 0,1140 mol, 59,4% M = 248,28 g/mol
Figure imgf000037_0002
Schema 16: Zuordnung der 1H-NMR Signale von (S)-2-Methacryloyloxy-propionat- benzylester 1H-NMR: (400 MHz; CDCI3): d [ppm] = 1,55 (d, 3H, Hd), 1,97 (m, 3H, Hb), 5,18 (q, 1H, Hc), 5,20 (s, 2H, He), 5,63 (m, 1H, Ha), 6,20 (m, 1H, Ha), 7,32-7,38 (m, 5H, Hf)
Beispiel 10: 2-Methacryloyloxy-propionat-benzylester (MAylO-D.L-La-Bn) Reaktionsgleichung
Figure imgf000038_0001
Schema 17: Synthese von 2-Methacryloyloxy-propionat- benzylester
Ansatz
Figure imgf000038_0002
Tabelle 9: Ansatztabelle für die Synthese von 2-Methacryloyloxy- propionat-benzylester
Durchführung
Es wurde analog zur Synthese des 2-Methacryloyloxy-ethanoat-benzylester vorgegangen,
Charakterisierung
Aussehen: farblose Flüssigkeit
Ausbeute: 8,19 g , 0,0330 mol, 45,8% M = 248,28 g/mol Schema 18: Zuordnung der 1H-NMR Signale von 2-Methacryloyloxy- propionat-benzylester
1H-NMR: (400 MHz; CDCI3): d [ppm] = 1,54 (d, 3H, Hd), 1,97 (m, 3H, Hb), 5,18 (q, 1H, Hc), 5,20 (s, 2H, He), 5,63 (m, 1H, Ha), 6,21 (m, 1H, Ha), 7,32-7,37 (m, 5H, Hf).
Beispiel 11: Copolymerisationen
Initiator DMPA
Reaktionsgleichung
Figure imgf000039_0001
Schema 19: Synthese von poly(MAylO-L-La-Bn-co-MMA) mit DMPA als Initiator
Ansatz
Figure imgf000040_0001
Tabelle 10: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-L-La-Bn mit MMA im
Verhältnis 1:1
Figure imgf000040_0002
Tabelle 11: Variationen der Initiatorkonzentrationen in Massenprozent für DMPA
und die dazugehörige Ausbeuten, bei einer Monomerkonzentration von 1 mol/L
Figure imgf000040_0003
Tabelle 12: Variationen der verwendeten Benzolmengen; es wurde 0,021 g DMPA
verwendet, dies entspricht 5 wt%
Durchführung Die Monomere MAylO-L-La-Bn und Methacrylsäuremethylesterwurden über neutralem Alumini umoxid gesäult und in einem Schlenkrohr vorgelegt. Anschließend wurde der Initiator, gelöst in Benzol hinzugegeben und das Rohr mit einem Septum verschlossen. Mit dieser Lösung wurde dreimal ein Freeze-Pump durchgeführt. Das Schlenkrohr wurde für 14h vor eine UV-Lampe plaziert. Die Polymere wurden zweimal in eiskaltem Petrolether gefällt und an der Schlenk Apparatur getrocknet.
Charakterisierung
Aussehen: farbloser Feststoff
Figure imgf000041_0003
Tabelle 13: DMF-GPC Daten der Polymere dargestellt mit verschiedenen
Monomerkonzentrationen; als Standard wurde Toluol verwendet und die Kalibrationskurve mittels Polyethylenglycol erstellt wurde
Figure imgf000041_0001
Schema 20: Zuordnung der 1H-NMR Signale von poly(MAylO-L-La-Bn-co-MMA) 1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): d [ppm] = 0,66-1,20 (6H, Hf), 1,32-1,48 (3H, Hd), 1,62-2,08 (4H, He), 3,43-3,62 (3H, Hg), 4,85-5,07 (1H, Hc), 5,07-5,24 (2H, Hb), 7,28-7,41 (5H, Ha)
Initiator AIBN
Reaktionsgleichung
Figure imgf000041_0002
Schema 21: Synthese von poly(EA-co-MMA)
mit AIBN als Initiator Ansatz
Figure imgf000042_0001
Tabelle 14: Ansatztabelle der Copolymerisation von EA mit MMA im Verhältnis 1:1,
bei einer Monomerkonzentration von 2,5 mol/L
Figure imgf000042_0002
Tabelle 15: Variationen an Initiatorkonzentrationen in Massenprozent für AIBN
und die dazugehörige Ausbeuten
Figure imgf000042_0003
Tabelle 16: Variationen der verwendeten Benzolmengen; es wurde 0,016 g AIBN
als Initiator eingesetzt, dies entspricht 4 wt%
Durchführung
Die Monomere Ethylacrylat und Methylmethacrylat wurden über neutralem Aluminiumoxid ge- säult und somit vom Stabilisator befreit. Anschließend wurden sie in einem Schlenkrohr vorgelegt. Der Initiator 2,2-Azobis(2-methylpropionitrile) wurde in Benzol gelöst und in das Schlenkrohr überführt. Das Schlenkrohr wurde mit einem Glasstopfen verschlossen und dreimal ein Freeze- Pump durchgeführt. Anschließend wurde die Lösung unter Rühren für 16h auf 70 °C erwärmt. Die Polymere wurden zweimal in eiskaltem Petrolether gefällt und an der Schlenk Apparatur getrocknet.
Charakterisierung Aussehen: farbloser Feststoff
Auf eine Charakterisierung mittels 1H-NMR wurde verzichtet, da hier lediglich die Ausbeuten und Massenverteilungen für die Untersuchung des Initiatorsystems relevant waren.
Figure imgf000043_0003
Tabelle 17: DMF-GPC Daten der Untersuchung des Initiatorsystems AIBN
Beispiel 12: polv(MAylO-L-La-Bn-co-MMA)
Reaktionsgleichung
Figure imgf000043_0001
Schema 22: Synthese von poly(MAylO-L-La-Bn-co-MMA) mit DMPA als Initiator
Figure imgf000043_0002
Schema 23: Synthese von poly(MAylO-L-La-Bn-co-MMA) mit AIBN als Initiator Ansatz
Figure imgf000044_0001
Tabelle 18: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-L-La-Bn mit MMA im
Verhältnis 1:1
Figure imgf000044_0002
Tabelle 19: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-L-La-Bn mit MMA im
Verhältnis 1:2
Figure imgf000044_0003
Tabelle 20: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-L-La-Bn mit MMA im
Verhältnis 2:1
Figure imgf000044_0004
Tabelle 21: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-L-La-Bn mit MMA im
Verhältnis 1:1 mit AIBN als Initiator
Durchführung
Die Monomere MAylO-L-La-Bn und Methacrylsäuremethylesterwurden über neutralem Alumini umoxid gesäult und in einem Schlenkrohr vorgelegt. Anschließend wurde der Initiator, gelöst in Benzol hinzugegeben und das Rohr mit einem Septum verschlossen. Mit dieser Lösung wurde dreimal ein Freeze-Pump durchgeführt. Das Schlenkrohr wurde bei DM PA als Initiator für 14h vor eine UV-Lampe plaziert, bei AIBN als Initiator wurde es für 16h auf 70 °C erwärmt. Die Polymere wurden zweimal in eiskaltem Petrolether gefällt und an der Schlkennlk-Apparatur getrocknet. Charakterisierung Aussehen: farblose Feststoffe
Ausbeute: poly(MAylO-L-La-Bn-co-MMA) 1:1 (DMPA): 0,951 g, 85%, Mn = 3130 g/mol, D = 1,95
poly(MAylO-L-La-Bn-co-MMA) 1:2 (DMPA): 0,455 g, 84%, Mn = 3130 g/mol, D = 1,83
poly(MAylO-L-La-Bn-co-MMA) 2:1 (DMPA): 0,323 g, 90%, Mn = 2750 g/mol, D = 1,63
poly(MAylO-L-La-Bn-co-MMA) 1:1 (AIBN): 1,523 g, 99%, Mn = 14480 g/mol, D = 2,42
Figure imgf000045_0001
Schema 24: Zuordnung der 1H-NMR Signale von poly(MAylO-L-La-Bn-co-MMA)
1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): d [ppm] = 0,66-1,20 (6H, Hf), 1,32-1,48 (3H, Hd), 1,62-2,08 (4H, He), 3,43-3,62 (3H, Hg), 4,85-5,07 (1H, Hc), 5,07-5,24 (2H, Hb), 7,28-7,41 (5H, Ha)
Beispiel 13: polv(MAylO-D.L-La-Bn-co-MMA)
Reaktionsgleichung
Figure imgf000046_0001
Schema 25: Synthese von poly(MAylO-D,L-La-Bn-co-MMA) mit DMPA als Initiator
Figure imgf000046_0002
Schema 26: Synthese von poly(MAylO-D,L-La-Bn-co-MMA) mit AIBN als Initiator
Ansatz
Figure imgf000046_0003
Tabelle 22: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-D,L-La-Bn mit MMA im
Verhältnis 1:1
Figure imgf000047_0001
Tabelle 23: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-D,L-La-Bn mit MMA im
Verhältnis 1:2
Figure imgf000047_0002
Tabelle 24: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-D,L-La-Bn mit MMA im
Verhältnis 2:1
Figure imgf000047_0003
Tabelle 25: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-D,L-La-Bn mit MMA im
Verhältnis 1:1 mit AIBN als Initiator
Durchführung
Es wurde analog zur Synthese des Polymers MAylO-L-La-Bn-co-MMA vorgegangen.
Charakterisierung Aussehen: farbloser Feststoff
Ausbeute: poly(MAylO-D,L-La-Bn-co-MMA) 1:1 (DMPA): 0,809 g, 72%, Mn = 3200 g/mol, D = 1,78 poly(MAylO-D,L-La-Bn-co-MMA) 1:2 (DMPA): 0,434 g, 81%, Mn = 2830 g/mol, D = 1,69 poly(MAylO-D,L-La-Bn-co-MMA) 2:1 (DMPA): 0,333 g, 93%, Mn = 2330 g/mol, D = 1,74 poly(MAylO-D,L-La-Bn-co-MMA) 1:1 (AIBN): 1,533 g, 99%, Mn = 14990 g/mol, D = 2,46 Schema 27: Zuordnung der 1H-NMR Signale von poly(MAylO-D,L-La-Bn-co-MMA)
1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): d [ppm] = 0,64-1,07 (6H, Hf), 1,30-1,49 (3H, Hd), 1,62-2,08 (4H, He), 3,42-3,66 (3H, Hg), 4,85-5,06 (1H, Hc), 5,06-5,25 (2H, Hb), 7,23-7,46 (5H, Ha)
Beispiel 14: polv(MAylO-Glv-Bn-co-MMA)
Reaktionsgleichungen
Figure imgf000048_0001
Schema 28: Synthese von poly(MAylO-Gly-Bn-co-MMA) mit DMPA als Initiator Schema 29: Synthese von poly(MAylO-Gly-Bn-co-MMA) mit AIBN als Initiator
Ansatz
Figure imgf000049_0001
Tabelle 26: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-Gly-Bn mit MMA im
Verhältnis 1:1
Figure imgf000049_0002
Tabelle 27: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-Gly-Bn mit MMA im
Verhältnis 1:2
Figure imgf000049_0003
Tabelle 28: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-Gly-Bn mit MMA im
Verhältnis 2:1 mit AIBN als Initiator
Figure imgf000050_0002
Tabelle 29: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-Gly-Bn mit MMA im
Verhältnis 1:1
Durchführung
Es wurde analog zur Synthese des Polymers MAylO-L-La-Bn-co-MMA vorgegangen. Charakterisierung
Aussehen: farbloser Feststoff
Ausbeute: poly(MAylO-Gly-Bn-co-MMA) 1:1 (DMPA): 0,896 g, 79%, Mn = 2790 g/mol, D = 1,87 poly(MAylO-Gly-Bn-co-MMA) 1:2 (DMPA): 0,391 g, 70%, Mn = 2680 g/mol, D = 1,66 poly(MAylO-Gly-Bn-co-MMA) 2:1 (DMPA): 0,336 g, 92%, Mn = 2760 g/mol, D = 1,77 poly(MAylO-Gly-Bn-co-MMA) 1:1 (AIBN): 1,460 g, 93%, Mn = 9800 g/mol, D = 2,63
Figure imgf000050_0001
Schema 30: Zuordnung der 1H-NMR Signale von poly(MAylO-Gly-Bn-co-MMA)
1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): 3 [ppm] = 0,61-1,26 (6H, He), 1,44-2,27 (4H, Hd), 3,43-3,68 (3H, Hf), 4,55-4,82 (2H, Hc), 5,09-5,26 (2H, Hb), 7,24-7,44 (5H, Ha) Beispiel 15: polv(MAylO-L-La-Bn-co-EA)
Reaktionsgleichung
Figure imgf000051_0001
Schema 31: Synthese von poly(MAylO-L-La-Bn-co-EA) mit DM PA als Initiator
Ansatz
Figure imgf000051_0002
Tabelle 30: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-L-La-Bn mit EA im
Verhältnis 1:1
Durchführung
Die Monomere MAylO-L-La-Bn und Ethylacrylat wurden über neutralem Aluminiumoxid gesäult und in einem Schlenkrohr vorgelegt. Anschließend wurde der Initiator, gelöst in Benzol hinzu- gegeben und das Rohr mit einem Septum verschlossen. Mit dieser Lösung wurde dreimal ein Freeze-Pump durchgeführt und anschließend für 14h vor eine UV-Lampe platziert. Die Polymere wurden dreimal in eiskaltem Petrolether gefällt und an der Schlenk Apparatur getrocknet.
Charakterisierung
Aussehen: farbloser Feststoff Ausbeute: poly(MAylO-L-La-Bn-co-EA) : 1,448 g, 86%, Mn = 7830 g/mol, D = 2,35 Schema 32: Zuordnung der 1H-NMR Signale von poly(MAylO-L-La-Bn-co-EA)
1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): d [ppm] = 0,78-1,02 (3H, Hf), 1,02-1,22 (3H, Hh), 1,28-1,45 (3H, Hd), 1,44-2,31 (5H, He), 3,80-4,12 (2H, Hg), 4,78-5,02 (1H, Hc), 5,02-5,23 (2H, Hb), 7,20-7,43 (5H, Ha)
Beispiel 16: polv(MAylO-D.L-La-Bn-co-EA)
Reaktionsgleichung
Figure imgf000052_0001
Schema 33: Synthese von poly(MAylO-D,L-La-Bn-co-EA) mit DMPA als Initiator Ansatz
Figure imgf000053_0002
Tabelle 31: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-D,L-La-Bn mit EA im
Verhältnis 1:1
Durchführung Es wurde analog zur Synthese des Polymers MAylO-L-La-Bn-co-EA vorgegangen.
Charakerisierung
Aussehen: farbloser Feststoff
Ausbeute: poly(MAylO-D,L-La-Bn-co-EA) : 1,234 g, 74%, Mn = 5930 g/mol, D = 2,15
Figure imgf000053_0001
Schema 34: Zuordnung der 1H-NMR Signale von poly(MAylO-D,L-La-Bn-co-EA)
1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): d [ppm] = 0,79-1,00 (3H, Hf), 1,00-1,20 (3H, Hh), 1,25-1,46 (3H, Hd), 1,46-2,35 (5H, He), 3,76-4,11 (2H, Hg), 4,78-5,01 (1H, Hc), 5,01-5,20 (2H, Hb), 7,18-7,42 (5H, Ha) Beispiel 17: polv(MAylO-Glv-Bn-co-EA)
Reaktionsgleichung
Figure imgf000054_0001
Schema 35: Synthese von poly(MAylO-Gly-Bn-co-EA) mit DM PA als I nitiator
Ansatz
Figure imgf000055_0002
Tabelle 32: Ansatztabelle für die Copolymerisation von MAylO-Gly-Bn mit EA im
Verhältnis 1:1
Durchführung Es wurde analog zur Synthese des Polymers MAylO-L-La-Bn-co-EA vorgegangen,
Charakterisierung
Aussehen: farbloser Feststoff
Ausbeute: poly(MAylO-Gly-Bn-co-EA) : 1,197 g, 76%, Mn = 4680 g/mol, D = 2,28
Figure imgf000055_0001
Schema 36: Zuordnung der 1H-NMR Signale von poly(MAylO-Gly-Bn-co-EA)
1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): d [ppm] = 0,73-1,03 (3H, He), 1,03-1,21 (3H, Hg), 1,24-2,38 (5H, Hd), 3,79-4,14 (2H, Hf), 4,48-4,82 (2H, Hc), 5,03-5,23 (2H, Hb), 7,21-7,45 (5H, Ha) Beispiel 18: poly(MA-co-MMA)
Reaktionsgleichung
Figure imgf000056_0001
Schema 37: Synthese von poly(MA-co-MMA) mit DMPA als Initiator
Ansatz
Figure imgf000056_0002
Tabelle 33: Ansatztabelle für die Copolymerisation von Methacrylsäure mit
Methylmethacrylat
Durchführung
Die Monomere Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester wurden über neutralem Alumi niumoxid gesäult. Anschließend wurden sie in einem Schlenkrohr vorgelegt und der Initiator, gelöst in Benzol hinzugegeben. Das Schlenkrohr wurde mit einem Septum verschlossen. Mit die ser Lösung wurde dreimal ein Freeze-Pump durchgeführt und anschließend für 14h vor eine UV- Lampe plaziert. Die Polymere wurden zweimal in eiskaltem Petrolether gefällt und an der Schlenk Apparatur getrocknet.
Charakterisierung Aussehen: farbloser Feststoff
Ausbeute: poly(MA-co-MMA): 3,166 g, 98%, eine Analyse mittels DMF-GPC war nicht möglich, da das Po lymer auf der verwendeten Säule nicht nachgewiesen werden konnte. Schema 38: Zuordnung der 1H-NMR Signale von poly(MA-co-MMA)
1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): d [ppm] = 0,61-1,21 (6H, Hc), 1,60-2,03 (4H, Hb), 3,48-3,59 (3H, Hd), 12,29-12,55 (1H, Ha)
Beispiel 19: poly(MA-co-EA)
Reaktionsgleichung
Figure imgf000057_0001
Schema 39: Synthese von poly(MA-co-EA) mit DMPA als Initiator
Ansatz
Figure imgf000057_0002
Tabelle 34: Ansatztabelle für die Copolymerisation von Methacrylsäure mit
Ethylacrylat
Durchführung
Es wurde analog zur Synthese des Polymers MA-co-MMA vorgegangen
Charakterisierung
Aussehen: farbloser Feststoff Ausbeute: poly(MA-co-EA): 3,122 g, 96%, eine Analyse mittels GPC war nicht möglich
Figure imgf000058_0001
Schema 40: Zuordnung der 1H-NMR Signale von poly(MA-co-EA)
1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): d [ppm] = 0,79-1,08 (3H, Hc), 1,10-1,24 (3H, He), 1,30-2,39 (5H, Hb), 3,84-4,16 (2H, Hd), 12,25-12,48 (1H, Ha)
Beispiel 20: RAFT-Polymerisation von polv(MAylO-Glv-Bn-co-MMA)
Reaktionsgleichung
Figure imgf000058_0002
Schema 41: Synthese von poly(MAylO-Gly-Bn-co-MMA) mit AIBN als Initiator und
2-Cyano-2-propyldodecyl trithiocarbonat als RAFT-Agent Ansatz
Figure imgf000059_0001
Tabelle 35: Ansatztabelle für die RAFT-Polymerisation von MAylO-Gly-Bn mit
Methylmethacrylat zum Erreichen eines Molekulargewichtes von 10 kg/mol
Figure imgf000059_0002
Tabelle 36: Ansatztabelle für die RAFT-Polymerisation von MAylO-Gly-Bn mit
Methylmethacrylat zum Erreichen eines Molekulargewichtes von 20 kg/mol
Durchführung
Die Monomere Methylmethacrylat und MAylO-Gly-Bn wurden über neutralem Aluminiumoxid ge- säult. Anschließend wurden sie in einem Schlenkrohr vorgelegt. Der Initiator AIBN und der
RAFT-Agent 2-Cyano-2-propyl dodecyl trithiocarbonate wurden in Benzol gelöst und in das
Schlenkrohr überführt. Das Schlenkrohr wurde mit einem Glasstopfen verschlossen und mit der
Lösung dreimal ein Freeze-Pump durchgeführt. Die Lösung wurde für 4 Tage auf 70 °C erwärmt.
Die gelbliche Lösung wurde zweimal in eiskaltem Petrolether gefällt und das Polymer an der Schlenk Apparatur getrocknet.
Charakterisierung
10 kg/mol: 0,242 g, 86%, Mn = 5810 g/mol, D = 1,33 , gelblicher Feststoff
20 kg/mol: 0,275 g, 97% Mn = 10730 g/mol, D = 1,42 , gelblicher Feststoff Schema 42: Zuordnung der 1H-NMR Signale von poly(MAylO-Gly-Bn-co-MMA) mit
dem Kettentransferreagenz 2-Cyano-2-propyl-dodecyl-trithiocarbonat
Zuordnung der 1H-NMR Signale:
10 kg/mol: 1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): d [ppm] = 0,68-1,09 (172H, Hg), 1,13-1,33 (36H, Ha), 1,33- 2,11 (104H, Hf), 3,23-3,29 (2H, Hb), 3,42-3,63 (81H, Hh), 4,56-4,79 (69H, He), 5,08-5,24 (72H, Hd), 7,25-7,43 (180H, Hc)
20 kg/mol:
1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): d [ppm] = 0,68-1,09 (445H, Hg), 1,13-1,33 (26H, Ha), 1,33- 2,11 (260H, Hf), 3,23-3,29 (2H, Hb), 3,42-3,63 (225H, Hh), 4,56-4,79 (152H, He), 5,08-5,24
(161H, Hd), 7,25-7,43 (412H, Hc)
Beispiel 21: RAFT-Polymerisation von polv(MAylO-L-La-Bn-co-MMA) Reaktionsgleichung
Figure imgf000060_0001
Schema 43: Synthese von poly(MAylO-L-La-Bn-co-MMA) mit AIBN als Initiator und
2-Cyano-2-propyldodecyl trithiocarbonat als RAFT-Agent Ansatz
Figure imgf000061_0002
Tabelle 37: Ansatztabelle für die RAFT-Polymerisation von poly(MAylO-D,L-La-Bn) mit Methylmethacrylat zum Erreichen eines Molekulargewichtes von 10 kg/mol
Figure imgf000061_0003
Tabelle 38: Ansatztabelle für die RAFT-Polymerisation von MAylO-L-La-Bn mit
Methylmethacrylat zum Erreichen eines Molekulargewichtes
von 20 kg/mol
Durchführung
Es wurde analog zur Synthese des Polymers MAylO-Gly-Bn-co-MMA nach RAFT vorgegangen
Figure imgf000061_0001
Schema 44: Zuordnung der 1H-NMR Signale von poly(MAylO-L-La-Bn-co-MMA) mit dem Kettentransferreagenz 2-Cyano-2-propyl dodecyl trithiocarbonat
Charakterisierung
10 kg/mol: 0,182 g, 65%, Mn = 4670 g/mol, D = 1,29 , gelblicher Feststoff
20 kg/mol: 0,264 g, 94%, Mn = 10930 g/mol, D = 1,34 , gelblicher Feststoff Zuordnung der 1H-NMR Signale:
10 kg/mol:
1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): d [ppm] = 0,67-1,08 (126H, Hg), 1,17-1,27 (21H, Ha), 1,27- 1,48 (91H, Hi), 1,52-2,21 (85H, Hf), 3,21-3,30 (2H, Hb), 3,42-3,66 (58H, Hh), 4,86-5,05 (27H, He), 5,05-5,24 (53H, Hd), 7,25-7,41 (134H, Hc)
20 kg/mol:
1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): d [ppm] = 0,67-1,08 (317H, Hg), 1,17-1,27 (23H, Ha), 1,27- 1,48 (194H, Hi), 1,52-2,21 (195H, Hf), 3,21-3,30 (2H, Hb), 3,42-3,66 (162H, Hh), 4,86-5,05 (56H, He), 5,05-5,24 (107H, Hd), 7,25-7,41 (280H, Hc)
Beispiel 22: Modifikationen am Polymer Reaktionsgleichung
Figure imgf000062_0001
Schema 45: Reaktionsgleichung der Veresterung von poly(MA-co-MMA) mit Gly-Bn
Ansatz
Figure imgf000062_0002
Tabelle 39: Ansatztabelle für die Kupplung von poly(MA-co-M MA) mit Gly-Bn
Durchführung
Das Polymer MA-co-MMA und DMAP wurden in einem 100 mL Rundkolben vorgelegt und in Dioxan gelöst. Anschließend wurde DMAP und Gly-Bn hinzugegeben. Der Kolben wurde für zwei Tage auf 70 °C erwärmt. Die entstandene Lösung wurde zweimal in eiskaltem Petrolether gefällt und an der Schlenk Apparatur getrocknet.
Charakterisierung
Aussehen: farbloser Feststoff Ausbeute: Ausbeute: poly(MAylO-Gly-Bn-co-MMA): 0,165 g, 92%, Mn = 5880 g/mol, D = 3,83
Das 1H-NMR-Spektrum und die Zuordnung entspricht der von poly(MAylO-Gly-Bn-co-MMA) in Schema 42.
Beispiel 23: Hydrierung
Reaktionsgleichung
Figure imgf000063_0001
R, R" s H, CH3
R* s CH3, CH2CH3
Schema 46: Reaktionsgleichung der Hydrierung der Benzyl-geschützten Polymere Ansatz
Figure imgf000064_0001
Tabelle 40: Ansatztabelle der Hydrierungen, der mit Benzyl geschützten Polymere
Das Molekulargewicht der Polymere bezieht sich auf die Wiederholungseinheit, der
Palladium/Kohlenstoff-Katalysator besitzt einen Palladium-Anteil von 5 wt%.
Durchführung
Das Polymer wurde in 100 mL Ethylacetat gelöst und mit dem Pd/C-Katalysator in einen Druckreaktor überführt. Dieser wurde verschlossen und H2-Gas bis zu einem Druck von 40 bar eingeleitet. Die Lösung wurde für 4 Tage unter Rühren auf 40 °C erwärmt. Anschließend wurde der Reaktor vorsichtig geöffnet und die schwarze Flüssigkeit über eine Celite-Säule filtriert. Die farblose Flüssigkeit wurde unter vermindertem Druck eingeengt und an der Schlenk Apparatur getrocknet. Man erhält farblose porösere Feststoffe.
Charakterisierung
Aussehen: farblose Feststoffe Ausbeuten: quantitativ
Zudem wird die Erfindung anhand von Figuren näher erläutert. Im Einzelnen zeigt
Fig. 1 eine Apparatur zur Bestimmung der Löslichkeit von Polymeren als Funktion des
pH-Wertes;
Fig. 2 das Ergebnis von Löslichkeitsmessungen an Eudragit® L 100 und hierzu analogen
erfindungsgemäßen Polymeren in Diagrammform;
Fig. 3 das Ergebnis von Löslichkeitsmessungen an Eudragit® L 100-55 und hierzu analogen erfindungsgemäßen Polymeren in Diagrammform;
Fig. 4 die Freisetzung von Paracetamol aus mit Eudragit® L 100 und hierzu analogen
Polymeren beschichteten Kapseln;
Fig. 5 die Freisetzung von Paracetamol aus mit Eudragit® L 100-55 und hierzu analogen
Polymeren beschichteten Kapseln.
Beispiel 24: Löslichkeit
Fig. 2 und 3 zeigen die Messeregbnisse zur Löslichkeit von Polymeren des Typs Eudragit® L 100 und Eudragit® L 100-55 im Vergleich zu erfindungsgemäßen Polymeren in Form von
Diagrammen. Neben den als Punkten wiedergebenen Messwerten zeigen die Diagramme Anpasskurven (Fitkurven), die jeweils auf einer pH-Wert abhängigen Funktion des Typs
Figure imgf000065_0001
beruhen mit den anzupassenden Parametern a, pKi/2 und c. Hierbei entspricht pKi/2 dem pH-Wert, bei dem etwa 50% des jeweiligen Polymers solvatisiert ist. Im Weiteren ist in den Diagrammen für jede Anpasskurve ein Standardfehler s angegeben, der als Wurzel des gemittelten Abweichungsquadrates zwischen der Anpasskurve und den Messwerten berechnet wird, gemäß der Beziehung: s =
Figure imgf000066_0001
worin T(pH,) die bei pH, gemessene Transmission und n die Zahl der Messwerte bezeichnet.
Aus den in Fig. 2 und 3 wiedergebenen Messergebnissen zur Löslichkeit ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäßen Polymere im Vergleich zu Eudragit®-Polymeren des Typs L 100 und L 100-55 bei niedrigerem pH-Wert solvatisieren. So beträgt bei einem pH-Wert von 4,5 die Lichttransmission einer Eudragit® L 100 Suspension weniger als 20% im Vergleich zu 90% bis 100% für erfindungsgemäße Polymere des Typs MAylO-Gly-co-MMA, MAylO-L-La-co-MMA und MAylO-D,L-La-co-MMA. Ähnliches gilt für Eudragit® L 100-55 und erfindungsgemäße Polymere des Typs MAylO-Gly-co-EA, MAylO-L-La-co-EA und MAylO-D,L-La-co-EA.
Zu Vergleichszwecken haben die Erfinder mittels radikalischer Polymerisation außerdem zu Eudragit® L 100 und Eudragit® L 100-55 analoge, mit "L 100 analog" und respektive "L 100-55 analog" bezeichnete Polymere synthetisiert und deren Löslichkeit untersucht. Die Polymere des Typs "L 100 analog" und "L 100-55 analog" lösen sich bei geringfügig niedrigerem pH-Wert als die mittels anionischer Polymerisation hergestellten Eudragit®-Polymere. Das Lösungsverhalten der Polymere "L 100 analog" und "L 100-55 analog" ist vermutlich auf ein geringeres Molekular gewicht zurückzuführen.
Beispiel 25: Freisetzung von Paracetamol
Fig. 4 und 5 zeigen Messergebnisse für die Freisetzung des Wirkstoffs Paracetamol aus beschichteten Kapseln unter physiologischen Bedingungen, d.h. bei einer Temperatur von 37 °C, pH-Wert 2 im Zeitintervall 0-60 min und pH-Wert 6,5 für das Zeitintervall > 60 min. In den Diagrammen sind diskrete Messwerte bzw. Messpunkte sowie Anpasskurven wieder gegeben. Die Anpasskurven beruhen auf einer Funktion des gleichen Typs, wie vorstehend unter Beispiel 24 beschrieben, wobei als unabhängige Variable die Zeit anstelle des Ph-Wertes tritt.
Aus Fig. 4 und 5 ist ersichtlich, dass bei keinem der getesteten Kapselüberzüge in den ersten 60 Minuten bei einem pH-Wert von 2 Paracetamol freigesetzt wird. Im Weiteren zeigen die Messergebnisse, dass aus den mit erfindungsgemäßen Polymeren überzogenen Kapseln im Vergleich zu Eudragit® L 100 und Eudragit® L 100-55 der Wirkstoff Paracetamol um etwa 60 Minuten bzw. etwa 25 Minuten früher freigesetzt wird. Der geringere Zeitunterschied von etwa 25 Minuten bei der Freisetzung aus mit MAylO-Gly-co-EA, MAylO-L-La-co-EA und MAylO-D,L-La- co-EA überzogenen Kapseln im Vergleich zu Eudragit® L 100-55 ist darauf zurückzuführen, dass die Auflösung der betreffenden Polymere bei einem pH-Wert im Bereich von 4,0 bis 4,7 erfolgt (cf. Beispiel 24). Demgegenüber lösen sich die Polymere des Typs MAylO-Gly-co-MMA, MAylO- L-La-co-MMA und MAylO-D,L-La-co-MMA bereits bei einem pH-Wert im Bereich von 3,5 bis 3,7.
Liste der Abkürzungen
Die im Rahmen der vorliegenden Beschreibung verwendeten Abkürzungen haben die nachfolgend angegebene Bedeutung, wobei die Abkürzungen für Copolymere teilweise unter Voranstellung des Wortes "poly" in Klammern gefasst sind, z.B. bezeichen die Abkürzungen "MAylO-Gly-Bn-co-EA" und "poly(MAylO-Gly-Bn-co-EA)" das gleiche Copolymer:
AIBN . Azoisobutyronitril
ATRP . atom transfer radical polymerization
Äq . Äquivalente
AS . Acrylsäure-Rest (-CH[(C=0)-]CH2-)
Ayl . Acryloyl-Gruppe ( CH2=CH-(C=0)- )
AylO . Acryloyloxy-Gruppe ( CH2=CH-(C=0)-0- )
AylO-Gly-Bn . 2-Acryloyloxy-ethanoat-benzylester
AylO-L-La-Bn . (S)-2-Acryloyloxy-propionat-benzylester
AylO-D,L-La-Bn . 2-Acryloyloxy-propionat-benzylester
AylO-Gly-Bn-co-EA . 2-Acryloyloxy-ethanoat-benzyl-Ethylacrylat-Copolymer
AylO-L-La-Bn-co-EA . (S)-2-Acryloyloxy-propionat-benzyl-Ethylacrylat-Copolymer
AylO-D,L-La-Bn-co-EA . 2-Acryloyloxy-propionat-benzyl-Ethylacrylat-Copolymer
AylO-Gly-Bn-co-MMA . 2-Acryloyloxy-ethanoat-benzyl-Methylmethacrylat-Copolymer
AylO-L-La-Bn-co-MMA . (S)-2-Acryloyloxy-propionat-benzyl-Methylmethacrylat-
Copolymer
AylO-D,L-La-Bn-co-MMA . 2-Acryloyloxy-propionat-benzyl-Methylmethacrylat-Copolymer BHT . Butylhydroxytoluol
CFRP . controlled free radical polymerization
DBU . l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene
DIPC . Diisopropylcarbodiimid
D, L-La-Bn . 2-Hydroxypropionat-benzylester
DMAP . 4-(N;N-Dimethylamino)pyridin)
DMF . N;N-Dimethylformamid
DM PA . 2,2-Dimethoxy-2-phenylacetophenon
DMSO . Dimethylsulfoxid
EA . Ethylacrylat-Rest (-CH[(C=0)0CH CH3]CH -)
EMA . Ethylmethacrylat-Rest (-C(CH3)[(C=0)0CH2CH3]CH2-)
EtAc . Ethylacetat
Gly-Bn . Hydroxyethanoat-benzylester
GPC . Gel-Permeations-Chromatographie
L-La-Bn . (S)-2-Hydroxypropionat-benzylester
MA . Methylacrylat-Rest (-CH[(C=0)0CH3]CH2-)
MA-co-MMA . Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer
MA-co-EA . Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer
MAS . Methacrylsäure-Rest (-C(CH3)[(C=0)-]CH2-)
MAyl . Methacryloyl-Gruppe ( CH2=C(CH3)-(C=0)- )
MAylO . Methacryloyloxy-Gruppe ( CH2=C(CH3)-(C=0)-0- )
MAylO-Gly-Bn . 2-Methacryloyloxy-ethanoat-benzylester
MAylO-L-La-Bn . (S)-2-Methacryloyloxy-propionat-benzylester
MAylO-D, L-La-Bn . 2-Methacryloyloxy-propionat-benzylester
MAylO-Gly-Bn-co-EA . 2-Methacryloyloxy-ethanoat-benzyl-Ethylacrylat-Copolymer
MAylO-L-La-Bn-co-EA . (S)-2-Methacryloyloxy-propionat-benzyl-Ethylacrylat-Copolymer
MAylO-D, L-La-Bn-co-EA . 2-Methacryloyloxy-propionat-benzyl-Ethylacrylat-Copolymer
MAylO-Gly-Bn-co-MMA . 2-Methacryloyloxy-ethanoat-benzyl-Methylmethacrylat-
Copolymer
MAylO-L-La-Bn-co-MMA . (S)-2-Methacryloyloxy-propionat-benzyl-Methylmethacrylat-
Copolymer MAylO-D,L-La-Bn-co-MMA . 2-Methacryloyloxy-propionat-benzyl-Methylmethacrylat-
Copolymer
MMA . Methylmethacrylat-Rest (-C(CH3)[(C=0)0CH3]CH -)
RAFT . reversible addition fragmentation chain transfer polymerization
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind unter dem Begriff "radikalische Polymerisation" Methoden, wie freie radikalische Polymerisation, "controlled free radical polymerization" (CFRP), reversible addition fragmentation chain transfer polymerization" (RAFT) und "atom transfer radical polymerization" (ATRP) subsumiert. Die erfindungsgemäßen Copolymere können sowohl statistische Copolymere als auch Block- Copolymere sein. Dementsprechend umfasst die lUPAC-konforme Bezeichnung "-co-" in den Polymer-Strukturformeln der vorliegenden Erfindung die lUPAC-konformen Bezeichnungen "-stat-" und "-block-".
Messverfahren
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurden die Gewichte und Gewichtsverteilungen der erzeugten Copolymere mittels Gelpermeationschromatographie (GPC bzw. SEC) in Dimethylformamid (DMF) bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 30 °C, Normaldruck (985- 1010 hPa) und typischer Luftfeuchte (40-100 %rH) (Quelle: Messstation Institut für Physik der Atmosphäre, Johannes Gutenberg-Universität Mainz) bestimmt.
Alle Chemikalien und Lösungsmittel wurden, sofern nicht gesondert angegeben, von kommerziellen Anbietern (Acros, Sigma-Aldrich, Fisher Scientific, Fluka, Riedel-de-Haen, Roth) bezogen und - abgesehen von Trocknung der Lösungsmittel und Monomere - ohne weitere Reinigung verwendet. Deuterierte Lösungsmittel wurden von der Firma Deutero GmbH (Kastellaun, Deutschland) bezogen.
Gelpermentationschromatographie (GPC bzw. SEC)
GPC- bzw. SEC-Messungen wurden gemäß DIN 55672-3 2016-01 bei einerTemperatur von 25 bis 30 °C auf einem HPLC-System des Typs Agilent 1100 mit Brechnugsindex-Detektor (Rl-Detektor Agilent 2160 Infinity), UV-Detektor (275 nm), Online-Viskosimeter und einem SDV-Säulensatz (SDV 103, SDV 105, SDV 106) der Polymer Standard Service GmbH (nachfolgend als PSS bezeichnet) durchgeführt. Als Lösungsmittel für die zu analysierenden Polymere und als Eluent mit einem Volumenstrom von 1 ml-min 1 diente Dimethylformamid (DMF). Die zu analysierenden, in DMF gelösten Polymere wurden mittels eines Autosamplers des Typs Waters 717 plus in die GPC-Säule injiziert. Die Kalibrierung erfolgte anhand von Polystyrol- Standards von PSS. Die Elugramme wurden mithilfe der Software PSS WinGPC Unity von PSS ausgewertet.
NMR-Spektroskopie 1H- und 13C-NMR-Spektren wurden auf einem Avance II 400 (400 MHz, 5 mm BBFO-Kopf mit z-
Gradient und ATM) der Firma Bruker aufgenommen mit einer Frequenz von 400 MHz (1H) bzw. 101 MHz (13C) aufgenommen. Für kinetische ln-situ-1H-NMR Messungen wurde ein mit einem 5 mm BBFO-SmartProbe Sensor (Z-Gradientensonde), ATM und SampleXPress 60-Autosampler ausgestattetes Bruker Avance III HD 400 Spektrometer verwendet. Die chemischen Verschiebungen sind in ppm angegeben und beziehen sich auf das Protonensignal des deuterierten Lösungsmittels.
Löslichkeit und Wirkstofffreisetzung
Die Löslichkeit erfindungsgemäßer sowie bekannter Polymere der Eudragit®-Klasse wird mittels optischer Transmissionsmessungen bei einer Temperatur von 37°C bestimmt. Hierzu wird das jeweils zu untersuchende Polymer in einer Konzentration von 5 mg/mL in einem basischen NaOH-gepufferten Bad gelöst bzw. suspendiert und der pH-Wert mittels Titration von 0,1 M HCI-Lösung schrittweise gesenkt. Bei Erniedrigung des pH-Wertes wird das Polymer protoniert und fällt aus, wodurch der Licht gestreut und abgeschwächt wird.
Die für die Messung der Löslichkeit verwendete Apparatur ist in Fig. 1 schematisch dargestellt. Die Polymerlösung bzw. -Suspension befindet sich in einem mit einem Deckel verschlossenen und mithilfe von Peltier-Elementen auf 37 °C temperierten Glasbehälter. In dem Glasbehälter bzw. in der Polymersuspension ist ein Magnetrührer angeordnet, der mithilfe eines Magnet antriebs rotiert wird. Ein von einer Lichtquelle emittierter Lichtstrahl tritt durch die Wände des Glasbehälters und die dazwischen befindliche Polymersuspension und trifft auf einen fotoelektrischen Sensor, wie beispielsweise eine Fotodiode, mit dem die transmittierte
Intensität des Lichtstrahls gemessen wird. Im Weiteren umfasst die Apparatur einen, in Fig. 1 nicht gezeigten Vorlagebehälter für HCl, der über eine Leitung mit dem Innenraum des
Glasbehälters verbunden ist. In der Leitung ist ein, in Fig. 1 nicht gezeigtes Dosier- bzw. Titrier ventil angeordnet, mit dem die der Polymersuspension pro Zeiteinheit zugeführte Menge an HCl geregelt wird. Die optische Transmissionsmessung wird mithilfe eines Jasco V-640
Spektrophotometers durchgeführt.
Im Weiteren werden Paracetamol-haltige Kapseln mit erfindungsgemäßen Polymeren sowie Eudragit® L 100 und Eudragit® L 100-55 beschichtet und die Freisetzung von Paracetamol unter Simulation der physiologischen Bedingungen im Magen-Darm-Trakt untersucht. Die für die Simulation verwendete Apparatur - wie beispielweise von der Firma Erweka GmbH erhältlich - entspricht der Apparatur 1 des Europäischen Arzneibuchs. Zu vorgegebenen Zeitpunkten werden festgelegte, im Vergleich zu dem Inhalt des Testbehälters vernachlässigbar kleine Flüssigkeitsmengen entnommen und die Paracetamolkonzentration bei einer Wellenlänge von 243 nm photometrisch bestimmt.
Mehrere Paracetamol-haltige Kapseln mit identischer Form werden jeweils mit einer
Beschichtung aus Eudragit® L 100 und Eudragit® L 100-55 sowie den erfindungsgemäßen Polymeren des Typs MAylO-Gly-co-MMA, MAylO-L-La-co-MMA, MAylO-D,L-La-co-MMA, MAylO-Gly-co-EA, MAylO-L-La-co-EA und MAylO-D,L-La-co-EA überzogen. Im Rahmen einer Versuchsreihe wird die Viskosität der jeweiligen Polymerlösung derart eingestellt, dass das Flächengewicht der Beschichtung bzw. die Gewichtszunahme der Kapseln durch die
Beschichtung mit einer Genauigkeit von ±3% übereinstimmt.
Jeweils drei bis vier, mit einem der zu untersuchenden Polymere überzogene Kapseln werden in 900 ml einer Testlösung mit einem pH-Wert von 2 eingebracht. Über einen Zeitraum von 60 Minuten wird die Testlösung mit den Kapseln unter Beibehaltung des pH-Wertes 2 und einer Temperatur von 37 °C gerührt, um das saure Milieu des Magens zu simulieren. Anschließend wird der pH-Wert durch Austausch der Testlösung durch Phosphatpuffer auf 6,5 angehoben.

Claims

Patentansprüche
1. Copolymer mit der Struktur po ly ( M Ax-co- [AS— ( 0-R)n-0 H ]y-co- [ AS-0 H]z) , poly( M M Ax-co-[AS-(0-R)n-0 H ]y-co-[AS-0 H]z) , poly(EAx-co-[AS-(0-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z) , po ly ( E M Ax-co-[ AS-( O-R) n-0 H ]y-co-[ AS-0 H]z) , po ly ( M Ax-co- [AS— ( 0-R)n-0 H]y-co- [ M AS-0 H]z) , po ly ( M M Ac-co- [AS-( O-R )n-0 H]y-co-[M AS-0 H]z) , po ly ( E Ac-co- [AS-( O-R )n-0 H]y-co-[M AS-0 H]z) , poly(EMAx-co-[AS-(0-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z) , poly(MAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z) , po ly ( M M Ac-co- [M AS-( O-R) n-0 H ]y-co-[ AS-0 H]z) , po ly ( E Ax-co-[ M AS-( O-R) n-0 H ]y-co-[ AS-0 H]z) , poly(EMAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z) , po ly ( M Ac-co- [ M AS-( 0-R)n-0 H ]y-co-[ M AS-0 H ] z) , poly(MMAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z) , poly(EAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z) , oder poly(EMAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z) , worin MA = Methylacrylat-Rest (-CH[(C=0)0CH3]CH2-), MMA = Methylmethacrylat-Rest (-C(CH3)[(C=0)0CH3]CH2-), EA = Ethylacrylat-Rest (-CH[(C=0)0CH2CH3]CH2-), EMA = Ethylmethacrylat-Rest (-C(CH3)[(C=0)0CH2CH3]CH2-); AS = Acrylsäure-Rest
(— CH[(C=0)— ]CH2— ), MAS = Methacrylsäure-Rest (— C(CH3)[(C=0)— ]CH2— );
R = -CH (C=0)- , R = -CH(CH3)(C=0)- , R = -CH(CH CH3)(C=0)- , R = -C(CH3)2(C=0)- ,
R = -C(CH3)(C0CH3)(C=0)- , R =— CH(Ph)(C=0)— , R = -CH[(CH )2SCH3](C=0)- ,
R = -CH(CH C00H)(C=0)- , R = -CH(C00H)(C=0)- , R = -C(CH C00H) (C=0)- ,
R = -CH(C00H)CH(CH C00H)(C=0)- oder R = -CH(C00H)(CH0H)(C=0)- ; n eine ganze Zahl mit 1 < n < 20 ist und x, y, z die relativen molaren Anteile der Monomereinheiten mit l < x < 20 , l < y < 20 und 0 < z < 20 bezeichnen.
2. Copolymer nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass es die Struktur
po ly ( M Ax-co- [ AS-O-R-O H ]y-co-[ AS-0 H]z),
po ly ( M Ax-co- [ M AS-O-R-O H ]y-co-[ M AS-0 H]z),
poly(MMAx-co-[AS-0-R-OH]y-co-[AS-OH]z),
po ly ( M M Ac-co- [M AS-O-R-O H]y-co-[M AS-0 H]z),
poly( EAx-co-[AS-0-R-0 H]y-co-[AS-0 H ]z),
po ly ( E Ax-co-[ M AS-O-R-O H ] y-co-[M AS-0 H ]z),
po ly ( E M Ax-co- [AS-O-R-O H ] y-co-[ AS-0 H]z) oder
po ly ( E M Ax-co-[ M AS-O-R-O H ]y-co-[ M AS-0 H ]z) hat.
3. Copolymer nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass es die Struktur
po ly ( M Ai-co-[ M AS-O-R-O H ] i) , poly(MA -co-[MAS-0-R-OH]i) ,
po ly ( M Ai-co-[ M AS-O-R-O H ] 2) , poly(MMAi-co-[MAS-0-R-OH]i) ,
po ly ( M M A2-co-[ M AS-O-R-O H ] i) oder poly(MMAi-co-[MAS-0-R-OH] ) hat.
4. Copolymer nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet dass R = -CH2(C=0)- oder R = -CH(CH3)(C=0)- ist.
5. Copolymer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet dass es eine eine molare Masse Mw mit 4000 g-mol 1 < Mw < 500000 g-mol 1 hat.
6. Copolymer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet dass es eine Polydispersität Mw/Mn < 3 , Mw/Mn < 2,5 , Mw/Mn < 2 ,
Mw/Mn < 1,8 oder Mw/Mn < 1,6 aufweist.
7. Verwendung eines Copolymers nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 in einer galenischen Formulierung oder zur Beschichtung von Tabletten oder Kapseln.
8. Verfahren zur Herstellung eines Copolymers, umfassend die Schritte
(a) Verestern einer a-Hydroxycarbonsäure, gewählt aus der Gruppe, umfassend Hydroxy- ethansäure, 2-Hydroxypropansäure, 2-Hydroxybutansäure, 2-Hydroxyisobutansäure,
2-Hydroxy-2-methyl-3-oxobutansäure, Phenyl-hydroxyethansäure, 2-Hydroxy-4- methylthiobutansäure, 2-Hydroxybutan-l,4-disäure, 2-Hydroxypropan-disäure, 2-Hydroxypropan-l,2,3-tricarbonsäure, Hydroxypropan-l,2,3-tricarbonsäure oder 2,3-Dihydroxybutan-disäure mit Struktur OH-R-OH mit
R = -CH (C=0)- , R = -CH(CH3)(C=0)- , R = -CH(CH2CH3)(C=0)- ,
R =— C(CH3)2(C=0)— , R = -C(CH3)(C0CH3)(C=0)- , R = -CH(Ph)(C=0)- ,
R = -CH[(CH2)2SCH3](C=0)- , R = -CH(CH2COOH)(C=0)- , R = -CH(COOH)(C=0)- , R = -C(CH2C00H)2(C=0)- , R = -CH(COOH)CH(CH2COOH)(C=0)- oder
R = -CH(COOH)(CHOH)(C=0)- ; mit
Acrylsäure ( (CH2)HC-COOH ) oder Methacrylsäure ( (CH2)(CH3)C-COOH ) zu einer Verbindung mit Struktur
Ayl-O-R-OH (la) oder
MAyl-O-R-OH (lla) worin "Ayl" = Acryloyl ( (CH2)HC-CO- ) und "MAyl" = Methacryloyl ( (CH2)(CH3)C-CO- ) ist; (b) optional ein- oder mehrfache Veresterung der in Schritt (a) erhaltenen Verbindung (la) oder (lla) mit einer a-Hydroxycarbonsäure, um eine Verbindung der Struktur
Ayl-(0-R)m-OH (Ib) oder MAyl-(0-R)m-OH (Mb) mit 2 < m < 20 zu erhalten;
(c) Konjugation der in Schritt (a) oder (b) erhaltenen Verbindung (la), (Ib), (lla) oder (Mb) mit einer Schutzgruppe P, um eine Verbindung der Struktur
Ayl-(0-R)n-OP (Ic) oder
MAyl-(0-R)n-0P (llc) mit 1 < n < 20 zu erhalten;
(d) optional Konjugation von Acrylsäure oder Methacrylsäure mit der Schutzgruppe P, um geschützte Acrylsäure ( (CH2)HC-COOP ) oder geschützte Methacrylsäure
( (CH )(CH3)C-COOP ) zu erhalten;
(e) Polymerisation der Verbindung (Ic) oder (llc) in einem relativen molaren Anteil y mit Methylacrylat, Methylmethacrylat, Ethylacrylat oder Ethylmethacrylat in einem relativen molaren Anteil x sowie optional mit geschützter Acrylsäure oder geschützter Methacrylsäure in einem relativen molaren Anteil z zu einem Copolymer des Typs poly(MAx-co-[AS-(0-R)n-OP]y-co-[AS-OP]z) , poly(MMAx-co-[AS-(0-R)n-OP]y-co-[AS-OP]z) , poly(EAx-co-[AS-(0-R)n-OP]y-co-[AS-OP]z) , poly(EMAx-co-[AS-(0-R)n-OP]y-co-[AS-OP]z) , poly(MAx-co-[AS-(0-R)n-OP]y-co-[MAS-OP]z) , poly(MMAx-co-[AS-(0-R)n-OP]y-co-[MAS-OP]z) , poly(EAx-co-[AS-(0-R)n-OP]y-co-[MAS-OP]z) , poly(EMAx-co-[AS-(0-R)n-OP]y-co-[MAS-OP]z) , poly(MAx-co-[MAS-(0-R)n-OP]y-co-[AS-OP]z) , poly(MMAx-co-[MAS-(0-R)n-OP]y-co-[AS-OP]z), poly(EAx-co-[MAS-(0-R)n-OP]y-co-[AS-OP]z) , poly(EMAx-co-[MAS-(0-R)n-OP]y-co-[AS-OP]z) , poly(MAx-co-[MAS-(0-R)n-OP]y-co-[MAS-OP]z) , poly(MMAx-co-[MAS-(0-R)n-OP]y-co-[MAS-OP]z), poly(EAx-co-[MAS-(0-R)n-OP]y-co-[MAS-OP]z) , oder poly(EMAx-co-[MAS-(0-R)n-OP]y-co-[MAS-OP]z) , worin MA = Methylacrylat-Rest (-CH[(C=0)0CH3]CH2-), MMA = Methylmethacrylat- Rest (-C(CH3)[(C=0)0CH3]CH2-), EA = Ethylacrylat-Rest (-CH[(C=0)0CH2CH3]CH2-),
EMA = Ethylmethacrylat-Rest (-C(CH3)[(C=0)0CH2CH3]CH2-); AS = Acrylsäure-Rest (-CH[(C=0)-]CH2-), MAS = Methacrylsäure-Rest (— C(CH3)[(C=0)— ]CH2— ); 1 < x < 20 , l < y < 20 und 0 < z < 20 ist; und
(f) Entschützen und Hydrolysieren des in Schritt (e) erhaltenen Copolymers, um ein Copolymer des Typs poly(MAx-co-[AS-(0-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z), poly( M M Ax-co-[AS-(0-R)n-0 H ]y-co-[AS-0 H]z), poly( EAx-co-[AS-(0-R)n-0 H]y-co-[AS-0 H]z), po ly ( E M Ax-co-[ AS-( O-R) n-0 H ]y-co-[ AS-0 H]z), poly(M Ax-co- [ AS-( 0-R)n-0 H]y-co- [ M AS-0 H]z), poly(MMAx-co-[AS-(0-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z), poly( E Ax-co-[ AS-( O-R )n-0 H]y-co-[M AS-0 H]z), poly(EMAx-co-[AS-(0-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z), poly(MAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z), poly(MMAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z), poly( E Ax-co-[ M AS-( O-R) n-0 H ]y-co-[ AS-0 H]z), poly(EMAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z) poly(MAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z), poly(MMAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z), poly(EAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z), oder poly(EMAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z) zu erhalten.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (e) eine radikalische Polymerisation ausgeführt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (e) eine RAFT- Polymerisation (reversible addition fragmentation chain transfer polymerization) unter Einsatz eines Kettentransferreagenzes ausgeführt wird.
11. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Entschützung und Hydrolysierung in Schritt (f) unter Einsatz eines Katalysators ausgeführt wird.
12. Copolymer das nach einem Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 8 bis 11 herstellbar ist.
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