JPH11310618A - モノエチレン性不飽和カルボン酸のコポリマ―の使用、それを含有する医薬および化粧品調剤、かかるコポリマ―ならびにその製造方法 - Google Patents

モノエチレン性不飽和カルボン酸のコポリマ―の使用、それを含有する医薬および化粧品調剤、かかるコポリマ―ならびにその製造方法

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JPH11310618A JP11072408A JP7240899A JPH11310618A JP H11310618 A JPH11310618 A JP H11310618A JP 11072408 A JP11072408 A JP 11072408A JP 7240899 A JP7240899 A JP 7240899A JP H11310618 A JPH11310618 A JP H11310618A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 水への十分な溶解度、高い可溶化作用を有す
る、医薬および化粧品および食品の適用のための可溶化
剤。 【解決手段】 可溶化剤として、 ａ）少なくとも１つのモノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−
カルボン酸８２〜９９．９モル％、 ｂ） ｂ1）モノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸のＮ
−Ｃ8〜Ｃ30−アルキル置換アミド、 ｂ2）モノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸の
Ｎ，Ｎ−Ｃ8〜Ｃ30−ジアルキル置換アミド、 ｂ3）モノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸のＣ8
〜Ｃ30−アルキルエステル の群から選択される少なくとも１つのモノマー０．１〜
１８モル％ ｃ） ｃ1）脂肪族Ｃ8〜Ｃ30−カルボン酸のビニルエステル、 ｃ2）Ｃ8〜Ｃ30−アルキルビニルエーテル の群から選択される少なくとも１つのモノマー０〜１
７．９モル％からなり、その際、個々の成分のモル％の
データは１００％まで加える、コポリマーを使用する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、可溶化剤としての
モノエチレン性不飽和カルボン酸のコポリマーの使用に
関する。
【０００２】
【従来の技術】均質な医薬または化粧品調剤の製造にお
いて、疎水性物質の可溶化は、実際に極めて大きな重要
性を達成した。
【０００３】可溶化は、水に不溶性または水に実質的に
不溶性である物質を、澄明な、多くの場合に乳白色の水
溶液に、処理中にこの物質の化学構造が変化せずに変換
させることができる表面活性化合物を使用することによ
り溶解度を改善するという意味である。
【０００４】形成された可溶化質は、水に不溶性または
水に実質的に不溶性である物質が水溶液中で形成される
表面活性化合物との分子会合、いわゆるミセル中で溶解
された形で存在する。生じた溶液は、光学的に澄明ない
し乳白色を表し、エネルギーの導入なしで製造されるこ
とができる安定な単相系である。
【０００５】可溶化剤は、例えば、処方剤を透明にする
ことにより、化粧品処方剤および食品調剤の外観を改善
することができる。さらに、医薬の場合には、生物学的
利用能、ひいては薬剤の活性は、可溶化剤を使用するこ
とによって増大させることもできる。
【０００６】医薬品用薬剤および化粧品用の活性成分の
ために使用される主な可溶化剤は、次の製品である： ・ エトキシル化（水素添加）ヒマシ油（例えばクレモ
フォル(Cremophor)(R)製品、ＢＡＳＦ）； ・ エトキシル化ソルビタン脂肪酸エステル（例えばト
ゥイーン(Tween)(R)製品、ＩＣＩ）； ・ エトキシル化ヒドロキシステアリン酸（例えばソル
トール(Solutol)(R)製品、ＢＡＳＦ）。
【０００７】しかし、上記の、ここに使用される可溶化
剤は、多数の技術的欠点を示す。
【０００８】例えば、これらの可溶化剤の腸管外適用
は、ヒスタミンの放出および結果として血圧の低下に関
連する(Lorenz他,Agents and Actions,第12巻,1/2,198
2)。
【０００９】公知の可溶化剤だけでは、同じく実質的に
不溶性の薬剤、例えばクロトリマゾールには低い可溶化
作用を有する。
【００１０】表面活性化合物は、しばしば、高い溶血活
性を有し、これは、薬剤学分野で、殊に腸管外投与され
る物質での使用が避けられる。
【００１１】G.Eisenmann(Prof.Bauer,Freivburg Unive
rsity,1994,44/45頁,93〜95)による論文には、Ｍw約２
０００を有するポリアクリル酸と、Ｃ6〜Ｃ18の鎖長の
線状アルキルアミンとの、ジクロロヘキシルカルボジイ
ミドを用いてカルボキシル基を活性化させながらポリマ
ー類似反応させて相応するアミドを得ることが記載され
ている。アミド化されたカルボキシル基の割合は、２０
％〜３３％である。しかし、該論文に記載されている可
溶化剤としてのコポリマーは、これらは水に５重量％を
上回る濃度で不十分な可溶性であるという欠点を有す
る。
【００１２】C.Tribet他(Proc.Natl.Acad.Sci.1996,93,
15047〜15050)により、Ｍw約８０００〜３４０００の分
子量を有するポリアクリル酸を、ポリマー類似の方法
で、オクチルアミンおよびイソプロピルアミンと反応さ
せることが記載されている。その性質のプロフィール
（水への不十分な溶解度、低すぎる可溶化作用）は、こ
れらのポリマーが医薬および化粧品調剤において可溶化
剤として使用するのに不十分である。
【００１３】米国特許第４４３２８８１号明細書には、
分子量２０００００〜５００００００を有する疎水的に
変性されたポリアクリル酸が記載されており、このポリ
アクリル酸は、アクリル酸と相応するＮ−アルキルアク
リルアミドまたはアクリレートとの共重合により得られ
る。生じたポリマーは、分散可能な疎水性シックナーと
して使用される。
【００１４】米国特許第４３９５５２４号明細書には、
親水性成分（例えばアクリルアミド、アクリル酸、Ｎ−
ビニルピロリドン等）とＮ−アルキルアクリルアミドと
の共重合が記載されている。分子量３００００〜２００
００００を有する生じたポリマーは、シックナー、沈降
安定剤または分散剤として使用される。
【００１５】欧州特許出願公開第０２６８１６４号明細
書には、Ｏ／Ｗ乳濁液の安定化のためのモノオレフィン
性不飽和酸とモノオレフィン性不飽和酸のアルキルエス
テルのコポリマーの使用が記載されている。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、上記
欠点を有しない医薬、化粧品および食品の適用のための
新規可溶化剤を提供することである。
【００１７】
【課題を解決するための手段】この課題は、 ａ）少なくとも１つのモノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−
カルボン酸８２〜９９．９モル％、 ｂ） ｂ1）モノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸のＮ
−Ｃ8〜Ｃ30−アルキル置換アミド、 ｂ2）モノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸の
Ｎ，Ｎ−Ｃ8〜Ｃ30−ジアルキル置換アミド、 ｂ3）モノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸のＣ8
〜Ｃ30−アルキルエステル の群から選択される少なくとも１つのモノマー０．１〜
１８モル％ ｃ） ｃ1）脂肪族Ｃ8〜Ｃ30−カルボン酸のビニルエステル、 ｃ2）Ｃ8〜Ｃ30−アルキルビニルエーテル の群から選択される少なくとも１つのモノマー０〜１
７．９モル％からなり、その際、個々の成分のモル％の
データは１００％まで加える、可溶化剤としてコポリマ
ーを使用することにより達成されることが見出された。
【００１８】親水性成分ａ）としては、次の共重合可能
なモノマーとして挙げられることができる：３〜８個の
炭素原子を有するモノエチレン性不飽和カルボン酸、例
えばアクリル酸、メタクリル酸、ジメタクリル酸、エタ
クリル酸、マレイン酸、シトラコン酸、メチレンマロン
酸、アリル酢酸、ビニル酢酸、クロトン酸、フマル酸、
メサコン酸およびイタコン酸。
【００１９】モノマーのこの種類からは、アクリル酸、
メタクリル酸、マレイン酸または前記カルボン酸の混合
物が使用される。
【００２０】モノエチレン性不飽和カルボン酸は、遊離
酸として、無水物として、ならびに部分的にまたは完全
に中和された形で共重合に使用されることができる。
【００２１】上記カルボン酸の中和のためには、有利に
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩基、アンモニ
アまたはアミンが使用され、好ましくは水酸化ナトリウ
ム水溶液、水酸化カリウム水溶液、ソーダ、カリ、炭酸
水素ナトリウム、酸化マグネシウム、水酸化カルシウ
ム、酸化カルシウム、気体アンモニアもしくはアンモニ
ア水、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノ
ールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ジエ
チレントリアミンまたはテトラエチレンペンタミンが使
用される。
【００２２】使用されることができる他のコモノマー
は、０〜１７．９モル％、有利に０〜１４．９モル％、
殊に０〜１２．９モル％の量の次の共重合可能な親水性
モノマーである：アクリルアミドグリコール酸、ビニル
スルホン酸、アリルスルホン酸、メタリルスルホン酸、
スチレンスルホン酸、３−スルホプロピルアクリレー
ト、３−スルホプロピルメタクリレートおよびアクリル
アミドメチルプロパンスルホン酸；ホスホン酸基を有す
るモノマー、ビニルホスホン酸、アリルホスホン酸およ
びアクリルアミドメタンプロパンホスホン酸；Ｎ−ビニ
ルピロリドン、Ｎ−ビニルカプロラクタム、Ｎ−ビニル
イミダゾール、Ｎ−ビニル−２−メチルイミダゾールお
よびＮ−ビニル−４−メチルイミダゾール。
【００２３】もちろん、前記モノマーの混合物を使用す
ることも可能である。
【００２４】親水性モノマー単位ａ）の割合は、８２〜
９９．９モル％、有利に８５〜９５モル％、殊に８７〜
９３モル％の範囲である。
【００２５】疎水性成分ｂ）として、次の重合可能なコ
モノマーを挙げることができる：モノエチレン性不飽和
Ｃ3〜C8−カルボン酸のＮ−Ｃ8〜Ｃ30−アルキル−また
はＮ，Ｎ−Ｃ8〜Ｃ30−ジアルキル−置換アミド、その
際、アルキルラジカルが８〜３０、有利に８〜１８個の
炭素原子を有する脂肪族または環式脂肪族アルキルラジ
カルである。
【００２６】３〜８個の炭素原子を有するモノエチレン
性不飽和ジカルボン酸は、既に上記の酸、有利にアクリ
ル酸、メタクリル酸、ジメタクリル酸、エタクリル酸、
マレイン酸、シトラコン酸、メチレンマロン酸、アリル
酢酸、ビニル酢酸、クロトン酸、フマル酸、メサコン酸
およびイタコン酸を包含することが理解される。
【００２７】モノマーのこの群からは、アクリル酸、メ
タクリル酸、マレイン酸または前記カルボン酸の混合物
が、同様に特に好ましく使用される。
【００２８】好ましいアミド化されたコモノマーは、例
えばＮ−ステアリルアクリルアミド、Ｎ−ステアリルメ
タクリルアミド、Ｎ−（１−メチル）ウンデシルアクリ
ルアミド、Ｎ−（１−メチル）ウンデシルメタクリルア
ミド、Ｎ−ドデシルアクリルアミド、Ｎ−ドデシルメタ
クリルアミド、Ｎ−オクチルアクリルアミド、Ｎ−オク
チルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジオクチルアクリルア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジオクチルメタクリルアミド、Ｎ−セチ
ルアクリルアミド、Ｎ−セチルメタクリルアミド、Ｎ−
ドデシルアクリルアミド、Ｎ−ドデシルメタクリルアミ
ド、Ｎ−ミリスチルアクリルアミド、Ｎ−ミリスチルメ
タクリルアミド、Ｎ−（２−エチル）ヘキシルアクリル
アミドおよびＮ−（２−エチル）ヘキシルメタクリルア
ミドである。
【００２９】無水マレイン酸がコモノマーである場合に
は、ポリマー類似の方法で、Ｎ−アルキルアミンと、開
環により反応させて相応するアミドを得てもよい。
【００３０】使用される他の疎水性コモノマーｂ）は、
Ｃ8〜Ｃ30−アルコール、有利にＣ8〜Ｃ18−アルコール
とのモノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸エステ
ルであってよい。
【００３１】特に、これに関連して、８〜１８個の炭素
原子の鎖長を有する脂肪アルコールとのアクリレートお
よびメタクリレートが重要である。
【００３２】次のものは、これに関連して、特に挙げる
ことができる：オクチルアクリレート、２−エチルヘキ
シルアクリレート、ノニルアクリレート、デシルアクリ
レート、ラウリルアクリレート、ミリスチルアクリレー
ト、セチルアクリレート、ステアリルアクリレート、オ
レイルアクリレート、ベヘニルアクリレート、オクチル
メタクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、
ノニルメタクリレート、デシルメタクリレート、ラウリ
ルメタクリレート、ミリスチルメタクリレート、セチル
メタクリレート、ステアリルメタクリレート、オレイル
メタクリレート、ベヘニルメタクリレートおよび第三ブ
チルシクロヘキシルアクリレート。
【００３３】群ｂ）からの疎水性単位の中では、特に好
ましい代表例は、モノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カル
ボン酸のＮ−Ｃ8〜Ｃ30−アルキル−またはＮ，Ｎ−Ｃ8
〜Ｃ 30−ジアルキル置換アミドである。
【００３４】コポリマー中の疎水性モノマー単位ｂ）の
量は、０．１〜１８モル％の範囲、有利に０．１〜１５
モル％の範囲、殊に０．１〜１３モル％の範囲である。
【００３５】さらに、必要に応じて、使用されてもよい
付加的な成分ｃ）は、長鎖の脂肪族、飽和または不飽和
Ｃ8〜Ｃ30−カルボン酸、例えばカプリル酸、カプリン
酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステア
リン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セ
ロチン酸およびメリシン酸のビニルエステルである。前
記のＣ8〜Ｃ18−カルボン酸のビニルエステルを使用す
るのが好ましい。
【００３６】付加的に、Ｃ8〜Ｃ30−アルキルビニルエ
ーテル、有利にＣ8〜Ｃ18−アルキルビニルエーテル
が、共重合されてもよい。
【００３７】挙げることができるビニルエーテルの好ま
しいアルキルラジカルは、例えば分枝鎖または非分枝鎖
のＣ8〜Ｃ18−アルキル鎖、例えばｎ−オクチル、２−
エチルヘキシル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデ
シル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシ
ル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタ
デシルおよびｎ−オクタデシルである。
【００３８】コポリマー中の疎水性モノマー単位ｃ）の
量は、０〜１７．９モル％の範囲内、有利に０〜１４．
９モル％の範囲内、殊に０〜１２．９モル％の範囲内に
ある。
【００３９】もちろん、群ａ）〜ｃ）からのそれぞれの
モノマーの混合物を重合することも可能である。
【００４０】いくつかの状況では、すでに述べたモノマ
ー単位ａ）〜ｃ）の他に、別の適したコモノマー、例え
ば短鎖のＣ1〜Ｃ4−アルコール、アミドおよびニトリル
のモノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボキシレート
を、０〜５モル％の量で重合に使用してもよい。
【００４１】次のものは、例示的に挙げることができ
る：メチルアクリレート、エチルアクリレート、エチル
メタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタク
リレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシ
プロピルアクリレート、ヒドロキシブチルアクリレー
ト、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロ
ピルメタクリレート、ヒドロキシイソブチルアクリレー
ト、ヒドロキシイソブチルメタクリレート、モノメチル
マレエート、ジメチルマレエート、モノエチルマレエー
ト、ジエチルマレエート、２−エチルヘキシルアクリレ
ート、２−エチルヘキシルメタクリレート、アクリルア
ミド、メタクリルアミド、Ｎ−ジメチルアクリルアミ
ド、Ｎ−第三ブチルアクリルアミド、アクリロニトリ
ル、メタクリロニトリル、ジメチルアミノエチルアクリ
レート、ジエチルアミノエチルアクリレート、ジエチル
アミノエチルメタクリレートならびにジエチルアミノエ
チルメタクリレートとカルボン酸または鉱酸との塩、な
らびに四級化生成物。
【００４２】本発明によるコポリマーは、１０００〜３
００００ｇ／モル、有利に２０００〜２００００ｇ／モ
ル、殊に３０００〜８０００ｇ／モルの分子量を有す
る。
【００４３】適用：本発明は、医薬または化粧品調剤な
らびに食品調剤の可溶化剤としての使用のために両親媒
性化合物に有用である。これらは、薬剤学および化粧品
学の分野において実質的に不溶性の活性成分、実質的に
不溶性の食品添加物、例えばビタミンおよびカロチノイ
ド、作物保護組成物における使用のための実質的に不溶
性の活性成分ならびに獣医学用薬剤の使用のための活性
成分を可溶化する能力を有する。
【００４４】意外なことに、特許の保護が請求された化
合物は、薬剤学的および化粧品学の活性成分のために良
好な可溶化力を有することが見出された。その上、特許
の保護が請求された化合物は、極めて低い溶血速度およ
び腸管外、経口および皮膚または粘膜への局所適用に続
く副作用のない相容性が顕著である適用を可能にする。
殊に、化合物は、血球膜との相互作用により生じる副作
用を有しない。腸管外適用に続くヒスタミンの放出はな
いかまたはほんの僅かである。これらの低い分子量のた
めに、可溶化剤は、腎臓にも通すことができる。
【００４５】化粧品のための可溶化剤：本発明によるコ
ポリマーは、化粧品処方剤における可溶化剤として使用
されることができる。例えば、このコポリマーはコスメ
ティックオイルのための可溶化剤として適している。こ
のコポリマーは、脂肪および油、例えば落花生油、ホホ
バ油、ココナツ油、アーモンド油、オリーブ油、パーム
油、ヒマシ油、大豆油もしくは麦芽油のため、または精
油、例えばハイマツ油、ラベンダー油、ローズマリー
油、トウヒ葉油、松葉油、ユーカリ油、ぺぺーミント
油、セージ油、ベルガモント油、テルペンチン油、メリ
ッサ油、サルビア油、シトラス油、アニス油、カルダモ
ン油；ペパーミント油、樟脳油等またはこれらの油の混
合物のために良好な可溶化力を有する。
【００４６】その上、本発明によるポリマーは、水に不
溶性または水に実質的に不溶性であるＵＶ吸収剤、例え
ば２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン（ウヴ
ィヌル(Uvinul)(R)Ｍ４０、ＢＡＳＦ）、２，２’、
４，４’−テトラヒドロキシベンゾフェノン（ウヴィヌ
ル(Uvinul)(R)Ｄ５０）、２，２’−ジヒドロキシ−
４，４’−ジメトキシベンゾフェノン（ウヴィヌル(Uvi
nul)(R)Ｄ４９）、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノ
ン（ウヴィヌル(Uvinul)(R)Ｄ４００）、２’−エチル
ヘキシル２−シアノ−３，３’−ジフェニルアクリレー
ト（ウヴィヌル(Uvinul)(R)Ｎ５３９）、２，４，６−
トリアニリノ−ｐ−（カルボ−２’−エチルヘキシル−
１’−オキシ）−１，３，５−トリアジン（ウヴィヌル
(Uvinul)(R)Ｔ１５０）、３−（４−メトキシベンジリ
デン）カンファー（オウソレクス(Eusolex)(R)６３０
０、メルク(Merck)）、２−エチルヘキシルＮ，Ｎ−ジ
メチル−４−アミノベンゾエート（オウソレクス(Eusol
ex)(R)６００７）、３，３，５−トリメチルシクロヘキ
シルサリチレート、４−イソプロピルジベンゾイルメタ
ン（オウソレクス(Eusolex)(R)８０２０）、２−エチル
ヘキシルｐ−メトキシシンナメートおよび２−イソアミ
ルｐ−メトキシシンナメートならびにそれらの混合物の
ための可溶化剤として使用されることができる。
【００４７】従って、本発明は、可溶化剤として、冒頭
に挙げられた組成を有する本発明によるコポリマー少な
くとも１つを含有する化粧品調剤を提供する。可溶化剤
の他に、少なくとも１つの実質的に不溶性の化粧品の活
性成分、例えば上記の油またはＵＶ吸収剤を含有する調
剤が好ましい。
【００４８】これらの処方剤は、水または水／アルコー
ルを基礎とした可溶化質である。本発明による可溶化剤
は、実質的に不溶性の化粧品の活性成分に関連して０．
２：１〜２０：１、有利に１：１〜１５：１、殊に２：
１〜１２：１の比で使用される。
【００４９】化粧品調剤において、本発明による可溶化
剤の含量は、活性成分に依存して、１〜５０重量％、有
利に３〜４０重量％、殊に５〜３０重量％の範囲で使用
される。
【００５０】その上、他の助剤、例えば非イオン性、カ
チオン性またはアニオン性表面活性剤、例えばアルキル
ポリグリコシド、脂肪アルコールスルフェート、脂肪ア
ルコールエーテルスルフェート、アルカンスルホネー
ト、脂肪アルコールエトキシレート、脂肪アルコールホ
スフェート、アルキルベタイン、ソルビタンエステル、
ＰＯＥ−ソルビタンエステル、糖脂肪酸エステル、脂肪
酸ポリグリセリンエステル、脂肪酸部分グリセリド、脂
肪酸カルボキシレート、脂肪アルコールスルホスクシネ
ート、脂肪酸サクロシネート、脂肪酸イソチオネート、
脂肪酸タウリネート、クエン酸エステル、シリコーンコ
ポリマー、脂肪酸−ポリグリコールエステル、脂肪酸ア
ミド、脂肪酸アルカノールアミド、第四級アンモニウム
化合物、アルキルフェノールエトキシレート、脂肪アミ
ンエトキシレート、共溶剤、例えばエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、グリセロール等をこの処方
剤に添加することも可能である。
【００５１】添加されてもよい他の成分は、天然または
合成の化合物、例えばラノリン誘導体、コレステロール
誘導体、イソプロピルミリステート、イソプロピルパル
ミテート、電解質、染料、保存剤、酸（例えば乳酸、ク
エン酸）である。
【００５２】これらの処方剤は、例えば浴用調剤、例え
ばバスオイル、シェービングローション、フェイスロー
ション、マウスウォッシュ、ヘアローション、オーデコ
ロン、オードトワレにおいて、および日焼け止め組成物
において使用されることができる。
【００５３】可溶化方法の記載：化粧品処方剤のための
可溶化剤の製造において、本発明によるコポリマーは、
１００％濃度の物質として、または有利に水溶液として
使用されることができる。
【００５４】可溶化剤は、通常、水中に溶解し、そのつ
ど使用すべき実質的に不溶性の化粧品の活性成分と十分
に混合される。
【００５５】しかしながら、可溶化剤を、そのつど使用
すべき実質的に不溶性の化粧品の活性成分と十分に混合
し、次いで、連続的に撹拌しながら脱塩水を添加するこ
とも可能である。
【００５６】薬剤学的適用のための可溶化剤：特許の保
護が請求されたコポリマーは、同様に、水に不溶性また
は水に実質的に不溶性である１つまたはそれ以上の薬剤
ならびにビタミンおよび／またはカロチノイドを含有す
るという事実によって区別される任意の型の医薬におけ
る可溶化剤としての使用に適している。殊に、このコポ
リマーは経口または殊に腸管外適用のための水溶液また
は可溶化質、例えば静脈内、筋肉内もしくは皮下適用ま
たは腹膜内適用のための注射液である。
【００５７】更に、特許の保護が請求されたコポリマー
は、経口投与形、例えば錠剤、カプセル剤、粉剤および
溶液での使用に適している。この場合に、このコポリマ
ーは、増大した生物有効性を有する実質的に不溶性の薬
剤を利用することも可能である。
【００５８】可溶化質と同様に、腸管外投与のために
は、乳濁液、例えば脂肪乳濁液を使用することも可能で
ある。この目的のためにも、特許の保護が請求されたコ
ポリマーは、実質的に不溶性である薬剤を加工するのに
適している。
【００５９】上記型の医薬処方剤は、常法により、およ
び公知かつ新規の活性成分を用いることにより、特許の
保護が請求されたポリマーと薬剤学的活性成分を加工す
ることによって得ることができる。
【００６０】本発明による使用は、付加的に薬剤学的な
助剤および／または希釈剤を含有していてよい。特別な
助剤は、共溶剤、安定剤および保存剤である。
【００６１】使用される薬剤学的活性成分は、水への溶
解度が低いかまたはゼロである物質である。ＤＡＢ９
（ドイツ薬局方）によれば、薬剤学的活性成分の溶解度
の等級は、次のようである：微溶（溶剤３０〜１００部
中に可溶）；難溶（溶剤１００〜１０００部中に可
溶）；実質的に不溶（１００００部を上回る溶剤中に可
溶）。活性成分は、任意の示される範囲であってよい。
【００６２】挙げられうる前記活性成分の例は、ベンゾ
ジアゼピン、抗高血圧剤、ビタミン、細胞分裂阻止剤、
殊にタキソール、麻酔剤、神経弛緩剤、抗鬱剤、抗生物
質、抗真菌剤、抗カビ剤、化学療法剤、泌尿器薬、血小
板凝集抑制剤、スルホンアミド、けいれん薬、ホルモ
ン、免疫グロブリン、血清、甲状腺治療剤、向精神薬、
パーキンソン病治療剤および他の抗運動過剰症剤(antih
yperkinetic agents)、眼病薬(ophthalmics)、神経病調
剤、カルシウム代謝調節剤、筋肉弛緩剤、麻酔薬、抗高
脂肪血症剤(antilipemics)、肝臓治療剤、冠動脈薬(cor
onary agents)、強心剤、免疫治療剤、調整ペプチド(re
gulartory peptides)およびその抑制剤、催眠剤、鎮痛
剤、婦人科薬(gynecological agents)、痛風剤、フィブ
リン溶解剤、酵素調剤および輸送タンパク、酵素阻害
剤、催吐剤、血行促進剤、利尿剤、診断剤、コルチコイ
ト、コリン作用薬、胆管治療剤(bile duct therapeutic
s)、抗喘息剤、気管支炎剤(broncholytics)、ベータレ
セプターブロッカー、カルシウムアンタゴニスト、ＡＣ
Ｅ阻害剤、動脈硬化症治療剤、消炎薬、抗凝血剤、抗低
血圧症剤、抗低血糖症剤、抗高血圧症剤、抗フィブリン
溶解剤、抗てんかん剤、抗嘔吐剤、解毒剤、糖尿病治療
剤、抗不整脈剤、抗貧血剤、抗アレルギー剤、駆虫剤、
鎮痛剤、興奮剤、アルドステロンアンタゴニストおよび
減量剤である。
【００６３】１つの可能な調剤の変形は、水相中に可溶
化剤を溶解させ、場合により僅かに温め、引続き水性可
溶化剤溶液中に活性成分を溶解させることを包含する。
水相中の可溶化剤および活性成分の同時溶解は同様に可
能である。
【００６４】本発明によるコポリマーは、可溶化剤とし
て、例えば可溶化剤中に活性成分を分散させ、場合によ
り温め、撹拌しながらこれを水と混合する方法で、使用
されることもできる。
【００６５】従って、本発明は、可溶化剤として本発明
によるコポリマー少なくとも１つを含有する医薬も提供
する。可溶化剤に加えて、例えば上記の適用分野から
の、水に不溶性または水に実質的に不溶性である薬剤学
的活性成分を含有する調剤が好ましい。
【００６６】上記の医薬の中では、腸管外投与される処
方剤であるものが特に好ましい。
【００６７】医薬における本発明による可溶化剤の含量
は、活性成分に依存し、１〜５０重量％、有利に３〜４
０重量％、殊に５〜３０重量％の範囲である。
【００６８】食品調剤のための可溶化剤：化粧品学およ
び薬剤学における使用と同じように、本発明によるコポ
リマーは、水に不溶性または水に実質的に不溶性の栄養
素、助剤または添加剤、例えば脂溶性ビタミンまたはカ
ロチノイドのための食品分野における可溶化剤としても
適している。挙げられうる例は、カロチノイドで着色さ
れた澄明な飲料である。
【００６９】作物保護調剤のための可溶化剤：農業化学
における可溶化剤としての本発明によるコポリマーの使
用は、とりわけ、農薬、除草剤、殺真菌剤または殺虫剤
を含有する処方剤、殊にスプレー混合物または注入混合
物として使用されることができる作物保護剤の調剤を包
含することができる。
【００７０】更に、本発明は、 ａ）少なくとも１つのモノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−
カルボン酸８２〜９９．９モル％、 ｂ） ｂ1）モノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸のＮ
−Ｃ8〜Ｃ30−アルキル置換アミド、 ｂ2）モノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸の
Ｎ，Ｎ−Ｃ8〜Ｃ30−ジアルキル置換アミド、 ｂ3）モノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸のＣ8
〜Ｃ30−アルキルエステル の群から選択される少なくとも１つのモノマー０．１〜
１８モル％ ｃ） ｃ1）脂肪族Ｃ8〜Ｃ30−カルボン酸のビニルエステル、 ｃ2）Ｃ8〜Ｃ30−アルキルビニルエーテル の群から選択される少なくとも１つのモノマー０〜１
７．９モル％からなり、その際、個々の成分のモル％の
データは１００％まで加える、コポリマーを提供する。
【００７１】ａ）少なくとも１つのモノエチレン性不飽
和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸８５〜９５モル％、 ｂ） ｂ1）モノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸のＮ
−Ｃ12〜Ｃ22−アルキル置換アミド、 ｂ2）モノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸の
Ｎ，Ｎ−Ｃ12〜Ｃ22−ジアルキル置換アミド、 ｂ3）モノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸のＣ8
〜Ｃ18−アルキルエステル の群から選択される少なくとも１つのモノマー０．１〜
１５モル％ ｃ） ｃ1）脂肪族Ｃ8〜Ｃ18−カルボン酸のビニルエステル、 ｃ2）Ｃ8〜Ｃ18−アルキルビニルエーテル の群から選択される少なくとも１つのモノマー０〜１
４．９モル％からなり、その際、個々の成分のモル％の
データは１００％まで加える、コポリマーが好ましい。
【００７２】個々のモノマー単位ａ）〜ｃ）の一般的な
定義および好ましい定義ならびに本発明によるコポリマ
ーの組成および分子量には、冒頭に既に与えられている
記載が参照される。
【００７３】コポリマーは、少なくとも７、有利に１０
〜３０、殊に１０〜２５のＫ値を有する。Ｋ値は、H. F
ikentscher, Cellulose-Chemie, 第13巻, (1932), 58〜
64および71〜74により、２５℃で、Ｋ値に依存する０．
１％〜５％の濃度で測定される。
【００７４】コポリマーは、相応するモノマーのラジカ
ル重合により製造される。
【００７５】製造は、公知方法、例えば、重合条件下で
フリーラジカルを形成する化合物を用いての溶液重合、
沈殿重合または逆懸濁重合により実施される。
【００７６】重合温度は、一般に３０〜２００℃、有利
に４０〜１１０℃の範囲である。適した開始剤の例は、
アゾ化合物およびペルオキシ化合物ならびに常用のレド
ックス開始剤系、例えば過酸化水素および還元性化合
物、例えば亜硫酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、ナ
トリウムホルムアルデヒドスルホキシレートおよびヒド
ラジンの組合せ物である。
【００７７】使用される反応媒体は、モノマーが可溶性
である任意の常用の溶剤である。アルコール性溶剤、例
えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたは
イソプロパノールが好ましい。
【００７８】反応により均質な生成物が得られるのを確
実にするために、モノマーおよび開始剤を反応溶液に別
個に導入することは有利である。これは、例えば個々の
反応体のための別個の供給管路を用いることにより達成
されることができる。
【００７９】生じた有機溶液中の固体含量は、通常、２
０〜６０重量％、殊に２５〜４０重量％である。
【００８０】重合のために使用される溶剤は、ついで水
蒸気蒸留を用いて除去し、水に交換されてもよい。
【００８１】コポリマーの水溶液は、様々な乾燥方法、
例えば噴霧乾燥、流動化された噴霧乾燥、ローラー乾燥
または凍結乾燥により、粉末形に変換されてもよく、こ
れは水中に再分散させることにより水性懸濁液または溶
液を製造するのに使用されることができる。
【００８２】次の例は、より詳細に本発明によるコポリ
マーの製造および使用を説明する。
【００８３】
【実施例】例１ アクリル酸／ステアリルメタクリレートコポリマーの製
造 （８９．７：１０．３モル％） イソプロパノール３５０ｇ中のアクリル酸１０ｇを、窒
素でフラッシした、４個の別個の供給装置を備えた２ｌ
ガラスフラスコ中に導入した。供給原料１はイソプロパ
ノール４００ｇ中のステアリルメタクリレート１４０ｇ
を含有し、供給原料２はイソプロパノール４００ｇ中の
アクリル酸２５０ｇを含有し、供給原料３はイソプロパ
ノール１００ｇ中の第三ブチルペルピバレート１９ｇ
（７５％濃度溶液）を含有し、供給原料４はイソプロパ
ノール中の第三ブチルペルピバレート５．３ｇ（７５％
濃度）を含有していた。初期充てん物を８０℃で保護ガ
ス下に撹拌した。供給原料１を５．５時間に亘って、供
給原料２を６時間に亘って、供給原料３を６．５時間に
亘って導入した。更に１時間後、供給原料４を１時間に
亘って添加した。ついで混合物を１時間、後重合させ
た。ついでイソプロパノールを水蒸気蒸留により水に交
換した。水性懸濁液を、水酸化ナトリウム水溶液を用い
てｐＨ７に調節した。これにより、固体含量２０．７％
を有するポリマーの澄明な溶液が得られた。
【００８４】例２ アクリル酸／Ｎ−オクタデシルアクリルアミドコポリマ
ーの製造 （９２：８モル％） イソプロパノール２５０ｇ中のアクリル酸１０ｇを、窒
素でフラッシした、４個の別個の供給装置を備えた２ｌ
ガラスフラスコ中に導入した。供給原料１はイソプロパ
ノール３００ｇ中にＮ−オクタデシルアクリルアミド５
５ｇを含有し、供給原料２はイソプロパノール１００ｇ
中にアクリル酸１３１ｇを含有し、供給原料３はイソプ
ロパノール５０ｇ中に第三ブチルペルピバレート９ｇ
（７５％濃度溶液）を含有し、供給原料４はイソプロパ
ノール中に第三ブチルペルピバレート２．５ｇ（７５％
濃度）を含有していた。初期充てん物を、更に窒素でフ
ラッシし、撹拌しながら８０℃に加熱した。供給原料１
を５．５時間に亘って、供給原料２を６時間に亘って、
供給原料３を６．５時間に亘って導入した。更に１時間
後、供給原料４を１時間に亘って添加した。ついで混合
物を１時間、後重合させた。ついでイソプロパノールを
水蒸気蒸留により水に交換した。水性懸濁液を、水酸化
ナトリウム溶液を用いてｐＨ７に調節した。これにより
固体含量１６．９％を有するポリマーの澄明な溶液が得
られた。
【００８５】化粧品処方剤 例３ 例１および例２のようにして製造した可溶化剤６ｇを、
電磁撹拌機を用いて、第１表に挙げられたそれぞれの精
油または香油１ｇに十分に混合した。連続的に撹拌しな
がら、蒸留水を、ビュレットを用いてゆっくりと添加し
て１００ｇにした。生じた処方剤は次の組成を有してい
た： 精油またはコスメティックオイル １重量％、 可溶化剤 ６重量％、 水 ９３重量％
【００８６】
【表１】
【００８７】例４ 日焼け止め組成物 例２のようにして製造したコポリマー２５ｇを、約６０
℃で二回蒸留した水６２．５ｇおよびグリセロール１０
ｇの混合物中に溶解させ、日焼け止めウヴィヌル(Uvinu
l)(R)Ｔ１５０（ＢＡＳＦ）２．５ｇを６０℃で温和に
撹拌しながら、溶液に添加した。形成された澄明な溶液
を、室温に冷却後、注ぎ移した。
【００８８】例５ 一例としてジアゼパムを用いた可溶化作用 過剰のジアゼパムを、第２表に与えられているコポリマ
ーの１重量％濃度ポリマー溶液にそのつど添加した（リ
ン酸塩緩衝剤中、ｐＨ７）。連続的に振とうしながら、
ポリマー、活性成分および水の間の平衡が達成された。
過剰の固体を濾別した。濾液中の活性成分の含量を測定
した。
【００８９】
【表２】
【００９０】例６ 複数の例として１７−β−エストラジオールおよびクロ
トリマゾールを用いた可溶化作用 １７−β−エストラジオールおよびクロトリマゾール
を、１０重量％濃度のポリマー溶液［アクリル酸／Ｎ−
ステアリルアクリルアミドコポリマー、（９０：１０重
量％）、リン酸塩緩衝剤中、ｐＨ７］にそのつど過剰に
添加し、６５℃に加熱し、混合物を平衡が達成されるま
でゆっくりと撹拌した。過剰の固体を濾別し、濾液中の
溶解した活性成分の含量を測定した（第３表参照）。
【００９１】
【表３】
【００９２】例７ ジアゼパム注射溶液 アクリル酸／Ｎ−ステアリルアクリルアミドコポリマー
２５０ｍｇ（６６．８：３３．２重量％）、Ｎａ塩を、
二回蒸留した水１７２８ｍｇ中に溶解させた。ついでジ
アゼパム１０ｍｇを可溶化剤溶液に添加し、薬剤が溶解
するまで撹拌した。溶液を二亜硫酸ナトリウム２ｍｇお
よびベンジルアルコール１０ｍｇを用いて貯蔵し、常法
を用いて濾過することにより滅菌し、注射用バイアル中
に注入した。
【００９３】例８ １７−β−エストラジオールゼラチンカプセル剤 １７−β−エストラジオール１００ｍｇを、アクリル酸
／Ｎ−ステアリルアクリルアミドコポリマー１０ｇ（９
０：１０重量％）Ｎａ塩、融解ＰＥＧ ６０００ ８０
ｇおよびエタノール１０ｇと混合し、ついで混合物を液
体形で直接にカプセルに入れた。
【００９４】例９ 腸管外適用のためのジアゼパム乳濁液 アクリル酸／Ｎ−ステアリルアクリルアミドコポリマー
（６６．８：３３．２重量％）８０ｇを、二回蒸留した
水７２０ｇ中に溶解させた。ジアゼパム１０ｇを、大豆
油およびミグリオル(miglyol)油の１：１混合物（油相
は２００ｇであった）中に懸濁させた。更に、大豆レシ
チン１０ｇを使用し、これを油相中に溶解させた。２つ
の相を前分散させ、ついで高圧均質化により乳化した。
【００９５】例１０ １７−β−エストラジオール錠剤 １７−β−エストラジオール１０ｇをアクリル酸／Ｎ−
ステアリルアクリルアミドコポリマー（９０：１０重量
％）２００ｇおよびルジプレス(Ludipress)(R)（ＢＡＳ
Ｆ）２９０ｇおよびステアリン酸マグネシウム０．５ｇ
と混合した。ついで混合物を直接に打錠した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０８Ｆ 220:12 218:10 216:18） (72)発明者 グンター ベルンドル ドイツ連邦共和国 ヘルクスハイム アム デルリング ７ (72)発明者 フォルカー ルヒャッツ ドイツ連邦共和国 ノイシュタット ロー トクロイツシュトラーセ 21ツェー (72)発明者 カール コルター ドイツ連邦共和国 リムブルガーホーフ ズデーテンシュトラーセ １ (72)発明者 クルト ハインツ バウアー ドイツ連邦共和国 フライブルク イム フィンケラー ４

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ａ）少なくとも１つのモノエチレン性不
    飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸８２〜９９．９モル％、 ｂ） ｂ1）モノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸のＮ
    −Ｃ8〜Ｃ30−アルキル置換アミド、 ｂ2）モノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸の
    Ｎ，Ｎ−Ｃ8〜Ｃ30−ジアルキル置換アミド、 ｂ3）モノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸のＣ8
    〜Ｃ30−アルキルエステルの群から選択される少なくと
    も１つのモノマー０．１〜１８モル％ ｃ） ｃ1）脂肪族Ｃ8〜Ｃ30−カルボン酸のビニルエステル、 ｃ2）Ｃ8〜Ｃ30−アルキルビニルエーテル の群から選択される少なくとも１つのモノマー０〜１
    ７．９モル％からなり、その際、個々の成分のモル％の
    データは１００％まで加える、可溶化剤としてのコポリ
    マーの使用。
  2. 【請求項２】 ａ）少なくとも１つのモノエチレン性不
    飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸８５〜９５モル％、 ｂ） ｂ1）モノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸のＮ
    −Ｃ12〜Ｃ22−アルキル置換アミド、 ｂ2）モノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸の
    Ｎ，Ｎ−Ｃ12〜Ｃ22−ジ アルキル置換アミド、 ｂ3）モノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸のＣ8
    〜Ｃ18−アルキルエステル の群から選択される少なくとも１つのモノマー０．１〜
    １５モル％ ｃ） ｃ1）脂肪族Ｃ8〜Ｃ18−カルボン酸のビニルエステル、 ｃ2）Ｃ8〜Ｃ18−アルキルビニルエーテル の群から選択される少なくとも１つのモノマー０〜１
    ４．９モル％からなり、その際、個々の成分のモル％の
    データは１００％まで加える、可溶化剤としての請求項
    １記載のコポリマーの使用。
  3. 【請求項３】 コポリマーが１０００〜３００００ｇ／
    モルの分子量を有する、請求項１または２記載のコポリ
    マーの使用。
  4. 【請求項４】 医薬および化粧品調剤における可溶化剤
    としての請求項１から３までのいずれか１項記載のコポ
    リマーの使用。
  5. 【請求項５】 請求項１から３までのいずれか１項記載
    のポリマー少なくとも１つを含有することを特徴とす
    る、医薬。
  6. 【請求項６】 水に不溶性または実質的に水に不溶性で
    ある薬剤学的活性成分を含有する、請求項５記載の医
    薬。
  7. 【請求項７】 腸管外投与可能な形である、請求項５ま
    たは６記載の医薬。
  8. 【請求項８】 請求項１から３までのいずれか１項記載
    のポリマー少なくとも１つを含有する、化粧品調剤。
  9. 【請求項９】 水に不溶性または実質的に水に不溶性で
    ある化粧品用活性成分を含有する、請求項８記載の化粧
    品調剤。
  10. 【請求項１０】 ａ）少なくとも１つのモノエチレン性
    不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸８２〜９９．９モル％、 ｂ） ｂ1）モノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸のＮ
    −Ｃ8〜Ｃ30−アルキル置換アミド、 ｂ2）モノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸の
    Ｎ，Ｎ−Ｃ8〜Ｃ30−ジアルキル置換アミド、 ｂ3）モノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸のＣ8
    〜Ｃ30−アルキルエステル の群から選択される少なくとも１つのモノマー０．１〜
    １８モル％ ｃ） ｃ1）脂肪族Ｃ8〜Ｃ30−カルボン酸のビニルエステル、 ｃ2）Ｃ8〜Ｃ30−アルキルビニルエーテル の群から選択される少なくとも１つのモノマー０〜１
    ７．９モル％からなり、その際、個々の成分のモル％の
    データは１００％まで加える、コポリマー。
  11. 【請求項１１】 ａ）少なくとも１つのモノエチレン性
    不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸８５〜９５モル％、 ｂ） ｂ1）モノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸のＮ
    −Ｃ12〜Ｃ22−アルキル置換アミド、 ｂ2）モノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸の
    Ｎ，Ｎ−Ｃ12〜Ｃ22−ジアルキル置換アミド、 ｂ3）モノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸のＣ8
    〜Ｃ18−アルキルエステル の群から選択される少なくとも１つのモノマー０．１〜
    １５モル％ ｃ） ｃ1）脂肪族Ｃ8〜Ｃ18−カルボン酸のビニルエステル、 ｃ2）Ｃ8〜Ｃ18−アルキルビニルエーテル の群から選択される少なくとも１つのモノマー０〜１
    ４．９モル％からなり、その際、個々の成分のモル％の
    データは１００％まで加える、請求項１０記載のコポリ
    マー。
  12. 【請求項１２】 分子量１０００〜３００００ｇ／モル
    を有する、請求項１０または１１記載のコポリマー。
  13. 【請求項１３】 請求項１０記載のコポリマーの製造法
    において、成分ａ）〜ｃ）をラジカル重合させることを
    特徴とする、請求項１０記載のコポリマーの製造法。
  14. 【請求項１４】 成分ａ）〜ｃ）を重合反応に別個に導
    入する、請求項１３記載の方法。
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