JP2009503175A - Ｎ−ビニルピロリドンおよび分枝鎖脂肪族カルボン酸をベースとするコポリマー、および溶解剤としてのその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、Ｎ−ビニルラクタムもしくはＮ−ビニルアミド、および分枝鎖脂肪族カルボン酸のビニルエステルをベースとするコポリマー、それらの調製、および水に難溶性の物質の溶解剤としてその使用に関する。
【選択図】 なし

Description

本発明は、Ｎ−ビニルラクタムもしくはＮ−ビニルアミド、および分枝鎖脂肪族カルボン酸のビニルエステルをベースとするコポリマー、その調製、ならびに水に難溶性の物質の溶解剤としてのその使用に関する。さらに、本発明は、ヒト、動物、および植物で使用するための対応する調製物に関する。

生物活性物質の均質な調製物を生成する際に、疎水性物質、すなわち、水に難溶性の物質を可溶化することは極めて実用上重要である。

可溶化とは、界面活性化合物、つまり溶解剤を通じて、ある種の溶媒に、特に水に、不溶性または難溶性の物質を溶解させることを意味すると理解される。そのような溶解剤は、その過程で物質の化学構造を変化させることなく、水難溶性または非水溶性物質を透明の、せいぜい乳白色の水溶液に変えることができる（参照、非特許文献１）。

水難溶性または非水溶性物質が、水溶液中で形成される表面活性化合物の分子集合体中にコロイド状に溶解した形態、いわゆるミセルで存在することによって調製された溶解液は注目に値する。得られる溶液は、視覚的に透明から乳白色に見える安定した単相系であり、エネルギーを注入しなくても調製することができる。

溶解剤は、例えば、美容製剤および食物調製物を透明にすることによって、それらの外観を改善することができる。さらに、医薬調製物の場合には、溶解剤を用いて、その生物学的利用能、すなわち、薬物効果を高めることもできる。

薬物および美容活性成分に使用する溶解剤は、主として、界面活性剤、例えば、エトキシル化（水素化）ヒマシ油、エトキシル化ソルビタン脂肪酸エステルまたはエトキシル化ヒドロキシステアリン酸である。

しかし、これまで使用されてきた上記溶解剤には利用に伴う多くの欠点がある。

すなわち、例えば、それらの非経口適用には、ヒスタミンの放出、およびそれにより生じる血圧低下が付随する（非特許文献２）。

既知の溶解剤は、数種の難溶性薬物、例えば、クロトリマゾールなどに対してほんのわずかな可溶化効果しか示さない。

界面活性化合物は、しばしば溶血活性が高く、薬学分野、特に非経口的に投与する物質に使用することはできない。

溶解剤のさらに望ましい要件は、難溶性物質といわゆる「固溶体」を形成する能力である。固溶体という用語は、物質が、固体マトリックス、例えば、ポリマーマトリックス中に分子的に分散分布している状態をさす。そのような固溶体は、例えば、難溶性活性成分を固体医薬投与形態で使用するとき、活性成分の放出を向上させる。そのような固溶体の重要な要件は、それらをたとえ長期にわたって保存しても安定であること、すなわち、活性成分が晶出しないということである。

固溶体を形成する場合、固溶体を形成する溶解剤の基本的な能力に加え、溶解剤の吸湿性も重要な役割を果たす。周囲空気から水分を過度に吸収する溶解剤は、固溶体を潮解させ、活性成分の好ましくない結晶化をもたらす。過剰な吸湿性はまた、投与形態にするための加工中に、問題を引き起こす可能性もある。

特許文献１は、疎水的に改変した分子量２００，０００〜５，０００，０００のポリアクリル酸について記載しているが、これは、アクリル酸とその対応するＮ−アルキルアクリルアミドまたはアクリレートとの共重合により得られる。得られたポリマーは、分散可能な疎水性増粘剤として使用される。

特許文献２は、親水性成分（例えば、アクリルアミド、アクリル酸、Ｎ−ビニルピロリドンなど）と、Ｎ−アルキルアクリルアミドとの共重合について記載している。このようにして得られた分子量３０，０００〜２，０００，０００のポリマーは、増粘剤、沈殿安定剤、または分散剤として使用される。

特許文献３は、Ｏ／Ｗ乳濁液を安定化するための、モノオレフィン性不飽和酸と、モノオレフィン性不飽和酸のアルキルエステルとのコポリマーの使用について記載している。

特許文献４は、少なくとも６０重量％のＮ−ビニルピロリドンと、長鎖アルキル基を有するアミドまたはエステルとのコポリマーの使用について記載している。

特許文献５は、例えばアクリル酸などのモノエチレン性不飽和カルボン酸と、疎水的に改変したコモノマー、例えば、Ｃ_８−Ｃ_３０−アルキル基を有する不飽和カルボン酸のＮ−アルキルまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミドなどとのコポリマーの使用について記載している。

現在まで知られているポリマー溶解剤には、安定した固溶体を形成しない、または吸湿性が高すぎるという欠点がある。さらに、水系での可溶化に関して、それらの溶解剤には依然として改善の余地が残されている。
ＵＳ４，４３２，８８１ ＵＳ４，３９５，５２４ ＥＰ−Ａ０２６８１６４ ＥＰ−Ａ８７６８１９ ＥＰ−Ａ９４８９５７ Rompp Chemie Lexikon,第９版, Vol. 5, p. 4203, Thieme Verlag, Stuttgart, 1992 Lorenz et al., Agents and Actions, Vol. 12, 1/2, 1982

本発明の目的は、医薬、美容、食物、および農業技術に使用するための新規な溶解剤を提供することであった。

この目的は、
ａ）Ｎ−ビニルラクタムおよびＮ−ビニルアミドの群から選択される少なくとも１種のモノマーを６０〜９９重量％、
ｂ）分枝鎖脂肪族Ｃ_８−Ｃ_３０−カルボン酸のビニルエステルの群から選択される少なくとも１種のモノマーを１〜４０重量％、
ｃ）酢酸ビニルを０〜３０重量％、
ｄ）フリーラジカル共重合可能な少なくとも１種の別のモノマーを０〜３９重量％
含み、個々の成分の重量％データが合計で１００重量％であるが、ｂ）とｃ）の合計量が全量の１〜４０重量％であるコポリマーによって実現された。

さらに、本発明は、水に難溶性な物質についての溶解剤としてのその使用、および対応する調製物にも関する。

好適なモノマーａ）は、Ｎ−ビニルラクタム、例えば、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピペリドンおよびＮ−ビニルカプロラクタム、あるいはＮ−ビニルアミド、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−ビニルアセトアミド、Ｎ−ビニルアセトアミドおよびＮ−ビニルホルムアミドである。

好ましいモノマーａ）は、Ｎ−ビニルピロリドンおよびＮ−ビニルカプロラクタムである。

コポリマー中のモノマーａ）の割合は、７０〜９５重量％の範囲であることが好ましく、７４〜９４重量％の範囲であることが特に好ましい。

本発明によれば、好適な疎水性成分ｂ）は、分枝鎖脂肪族、特に飽和分枝鎖Ｃ_８−Ｃ_３０−カルボン酸のビニルエステルである。これに関連して適当なものは、特に、少なくとも８個の炭素原子を有する、いわゆる、バーサチック（登録商標）酸のビニルエステルである。バーサチック酸は、三級カルボキシル基を有する高度に分枝した飽和モノカルボン酸であり、α−分岐点は少なくとも１個のメチル基を有し、数値データは炭素原子の総数をさし、バーサチック８は、例えば、２，２−ジメチルヘキサン酸であることを意味する。同様に好適な酸は、例えば、２，２−ジメチルヘプタン酸、２−エチル−２−メチル−ヘプタン酸、２，２−ジメチルオクタン酸、２−エチル−２−メチルオクタン酸、または２，２−ジメチルノナン酸であり、バーサチック９酸およびバーサチック１０酸のビニルエステルが好ましい。そのようなバーサチック酸のビニルエステルは市販されている。

コポリマー中の疎水性モノマー構成要素ｂ）の割合は、５〜３０重量％の範囲であることが好ましく、１０〜２０重量％が特に好ましい。

モノマーｃ）として、酢酸ビニルを３０重量％までの量で使用する。モノマーｂ）とｃ）の合計量は、８〜３０重量％であることが好ましく、１０〜３０重量％が特に好ましい。

成分ａ）〜ｃ）の合計は１００重量％であることが特に好ましい。

さらに、コポリマーは、フリーラジカル共重合可能な以下のモノマーｄ）、すなわち、Ｎ−Ｃ_８−Ｃ_３０−アルキルまたはＮ，Ｎ−Ｃ_８−Ｃ_３０−ジアルキル置換モノエチレン性不飽和Ｃ_３−Ｃ_８−カルボン酸アミド［ここで、アルキル基は、８〜３０個の、好ましくは８〜１８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖脂肪族または脂環式アルキル基である］を含むことができる。ここで、３〜８個の炭素原子を有する好適なモノエチレン性不飽和カルボン酸は、アクリル酸、メタクリル酸、ジメタクリル酸、エタクリル酸、マレイン酸、シトラコン酸、メチレンマロン酸、アリル酢酸、ビニル酢酸、クロトン酸、フマル酸、メサコン酸およびイタコン酸であり、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸または明記したカルボン酸の混合物が好ましい。

好ましいアミド化コモノマーは、例えば、Ｎ−ステアリルアクリルアミド、Ｎ−ステアリルメタクリルアミド、Ｎ−（１−メチル）ウンデシルアクリルアミド、Ｎ−（１−メチル）ウンデシルメタクリルアミド、Ｎ−ドデシルアクリルアミド、Ｎ−ドデシルメタクリルアミド、Ｎ−オクチルアクリルアミド、Ｎ−オクチルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジオクチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジオクチルメタクリルアミド、Ｎ−セチルアクリルアミド、Ｎ−セチルメタクリルアミド、Ｎ−ドデシルアクリルアミド、Ｎ−ドデシルメタクリルアミド、Ｎ−ミリスチルアクリルアミド、Ｎ−ミリスチルメタクリルアミド、Ｎ−（２−エチル）ヘキシルアクリルアミド、Ｎ−（２−エチル）ヘキシルメタクリルアミドである。

コモノマーが無水マレイン酸の場合には、これとＮ−アルキルアミンをポリマーに類似する方式で開環により反応させ、その対応するアミドを得ることができる。

使用できる別のコモノマーｄ）は、Ｃ_８−Ｃ_３０−アルコール、好ましくはＣ_８−Ｃ_１８−アルコールとのモノエチレン性不飽和Ｃ_３−Ｃ_８−カルボン酸エステルである。

これに関連して、特に重要なものは、鎖長が８〜１８炭素原子の脂肪族アルコールとのアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルであり、その際アルキル基は分枝していても、または分枝していなくてもよい。

特に、ここで挙げられるものは、アクリル酸オクチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸ノニル、アクリル酸デシル、アクリル酸ラウリル、アクリル酸ミリスチル、アクリル酸セチル、アクリル酸ステアリル、アクリル酸オレイル、アクリル酸ベヘニル、メタクリル酸オクチル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸ノニル、メタクリル酸デシル、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸ミリスチル、メタクリル酸セチル、メタクリル酸ステアリル、メタクリル酸オレイル、メタクリル酸ベヘニル、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルである。

さらに追加の成分ｄ）として、長鎖脂肪族飽和または不飽和の非分枝Ｃ_８−Ｃ_３０−カルボン酸、例えば、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、およびメリシン酸などのビニルエステルを使用することができる。

さらに、モノマーｄ）として、Ｃ_８−Ｃ_３０−アルキルビニルエーテル、好ましくはＣ_８−Ｃ_１８−アルキルビニルエーテルを共重合させることができる。挙げることができるビニルエーテルの好ましいアルキル基は、分枝または非分枝Ｃ_８−Ｃ_１８−アルキル鎖、例えば、ｎ−オクチル、２−エチルヘキシル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、およびｎ−オクタデシルなどである。

適切な追加のフリーラジカル共重合可能なモノマーｄ）は、３〜８個の炭素原子を有するモノエチレン性不飽和カルボン酸、例えば、アクリル酸、メタクリル酸、ジメタクリル酸、エタクリル酸、マレイン酸、シトラコン酸、メチレンマロン酸、アリル酢酸、クロトン酸、フマル酸、メサコン酸およびイタコン酸などである。

このモノマー群から、アクリル酸、メタクリル酸、または明記したカルボン酸の混合物を使用することが好ましい。

モノエチレン性不飽和カルボン酸は、遊離酸として、無水物として、また部分的もしくは完全に中和した形態で共重合に使用することができる。

上記のカルボン酸の中和には、アルカリ金属塩基またはアルカリ土類金属塩基、アンモニア、またはアミンを使用することが好ましく、水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、気体もしくは液体アンモニア、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ジエチレントリアミン、またはテトラエチレンペンタミンが好ましい。

重合に使用するさらに好適なコモノマーｄ）は、例えば、０〜５ｍｏｌ％の量の短鎖Ｃ_１−Ｃ_４−アルコールのモノエチレン性不飽和Ｃ_３−Ｃ_８−カルボン酸エステルまたはニトリルである。

例を挙げると、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシプロピル、アクリル酸ヒドロキシブチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、メタクリル酸ヒドロキシプロピル、アクリル酸ヒドロキシイソブチル、メタクリル酸ヒドロキシイソブチル、マレイン酸モノメチル、マレイン酸ジメチル、マレイン酸モノエチル、マレイン酸ジエチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアクリルアミド、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、アクリル酸ジメチルアミノエチル、アクリル酸ジエチルアミノエチル、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ジエチルアミノエチル、および最後に記載したモノマー類とカルボン酸または鉱酸との塩、さらにその四級化生成物である。

さらに好適なモノマーｄ）は、例えば、
− アクリルアミドグリコール酸、ビニルスルホン酸、アリルスルホン酸、メタリルスルホン酸、スチレンスルホン酸、アクリル酸（３−スルホプロピル）、メタクリル酸（３−スルホプロピル）、およびアクリルアミドメチルプロパンスルホン酸、
− ホスホン酸基を含むモノマー、例えば、ビニルホスホン酸、アリルホスホン酸およびアクリルアミドメタンプロパンホスホン酸
である。

もちろん、明記したモノマーの混合物を使用することも可能である。

好ましいモノマーｄ）は、アクリル酸、メタクリル酸、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、ラウリン酸ビニル、メタクリル酸ステアリル、およびアクリル酸ラウリルである。

コポリマー中のモノマー構成要素ｄ）の割合は、０〜５重量％の範囲が好ましく、０重量％が特に好ましい。

本発明に従って使用するコポリマーは、１０〜２００、好ましくは１５〜１００、特に好ましくは２０〜５０の、エタノール中１重量％強度で測定したFikentscherによるＫ値を有することができる。

コポリマーは、対応するモノマーをフリーラジカル重合することにより調製される。

その調製は、周知の方法、例えば、溶液重合、沈殿重合、または重合条件下でフリーラジカルを形成する化合物を使用する逆懸濁重合によって実施する。

重合温度は、通常３０〜２００℃の範囲であり、４０〜１１０℃が好ましい。好適な開始剤は、例えば、アゾ化合物、過酸化化合物、および慣用の酸化還元開始系、例えば、過酸化水素と還元化合物（例えば、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、およびヒドラジン）との組合せなどである。

使用する反応媒体は、モノマーが溶解する任意の慣用の溶媒である。水またはアルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、もしくはイソプロパノール、またはそのようなアルコールと水との混合液などを使用するのが好ましい。

反応によって均質な生成物が確実に得られるようにするために、モノマーと開始剤を別々に反応溶液に供給するのが有利である。これは、例えば、それぞれの反応物質に対して別個の供給形態を取ることによって行うことができる。

比較的低分子量を確立するのであれば、慣用の調節剤の存在下で重合を実施することもできる。

得られる有機溶液の固形分は、通常２０〜６０重量％であり、特に２５〜４０重量％である。

次いで、重合に使用した非水性溶媒を水蒸気蒸留によって除去し、水で置換することができる。

コポリマーの水溶液は、様々な乾燥方法、例えば、スプレー乾燥、流動スプレー乾燥、ドラム乾燥、または凍結乾燥などによって粉体形状に変換することができ、それを水に再分散させて、再度水溶液を調製することができる。

利用
原則として、本発明に従って使用するコポリマーは、水に不溶性または極めて難溶性の物質を水性調製物に使用するか、または水性媒体中でその効果を発揮させるあらゆる分野で使用することができる。従って、コポリマーは、水に難溶性の物質、特に生物活性物質の溶解剤として使用される。

本発明では、「水に難溶性」という用語は、事実上不溶性の物質も含み、その物質の２０℃の水溶液には、物質１ｇにつき少なくとも３０〜１００ｇの水が必要であることを意味する。事実上不溶性の物質の場合には、物質１ｇにつき少なくとも１０，０００ｇの水が必要である。

本発明の目的では、水に難溶性の生物活性物質は、ヒトおよび動物用の医薬活性成分、美容もしくは農薬活性成分、または食品サプリメント、または栄養活性成分を意味すると理解される。

さらに、無機または有機色素などの色素も、可溶化させるのに好適な難溶性物質である。

本発明によって、特に医薬および美容調製物、さらに食物調製物の溶解剤として使用するための両親媒性化合物が得られる。これらの化合物は、薬学および美容分野における難溶性活性成分、難溶性食品サプリメント（例えば、ビタミンおよびカロテノイド）だけでなく、作物保護組成物に使用するための難溶性活性成分、そしてさらに獣医薬活性成分を可溶化させる特性を有する。

驚くべきことに、特許請求の範囲に記載した化合物の場合、医薬および美容活性成分に対する良好な可溶化能力が見出された。さらに、特許請求の範囲に記載した化合物によって、非経口適用、経口適用、ならびに皮膚および粘膜への局所適用後に、非常に低い溶血率と副作用のない適合性を特筆とする使用が得られる。特に、本化合物は、血球膜との相互作用による二次反応がない。非経口適用後、ヒスタミンが放出されないか、またはほんのわずかにしか放出されない。必要に応じて、溶解剤が腎臓を通過するように、溶解剤の分子量を調節することができる。

化粧品用溶解剤
本発明によれば、コポリマーは、美容製剤の溶解剤として使用することができる。例えば、それらは、美容オイルの溶解剤として適切である。それらは、油脂、例えば、ピーナッツ油、ホホバ油、ココナッツ油、アーモンド油、オリーブ油、ヤシ油、ヒマシ油、大豆油、またはコムギ胚芽油、あるいは精油、例えば、ドワーフパイン油、ラベンダー油、ローズマリー油、トウヒ葉油、マツ葉油、ユーカリ油、ペパーミント油、セージ油、ベルガモット油、テレピン油、メリッサ油、セージ油、ジュニパー油、レモン油、アニス油、カルダモン油、ペパーミント油、ショウノウ油など、あるいはこれらの油の混合物に対して良好な可溶化能力を有する。

さらに、本発明によるポリマーは、水に不溶性または難溶性のＵＶ吸収剤、例えば、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン（Uvinul（登録商標）Ｍ４０、ＢＡＳＦ）、２，２’，４，４’−テトラヒドロキシベンゾフェノン（Uvinul（登録商標）Ｄ５０）、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノン（Uvinul（登録商標）Ｄ４９）、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン（Uvinul（登録商標）４００）、２’−エチルヘキシル２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレート（Uvinul（登録商標）Ｎ５３９）、２，４，６−トリアニリノ−ｐ−（カルボ−２’−エチルヘキシル−１’−オキシ）−１，３，５−トリアジン（Uvinul（登録商標）Ｔ１５０）、３−（４−メトキシベンジリデン）ショウノウ（Eusolex（登録商標）６３００、メルク）、２−エチルヘキシルＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノベンゾエート（Eusolex（登録商標）６００７）、３，３，５−トリメチルシクロヘキシルサリチレート、４−イソプロピルジベンゾイルメタン（Eusolex（登録商標）８０２０）、２−エチルヘキシルｐ−メトキシシンナメートおよび２−イソアミルｐ−メトキシシンナメート、ならびにそれらの混合物などの溶解剤として使用することができる。

従って、本発明は、溶解剤として最初に明記した組成の本発明によるコポリマーの少なくとも１種を含む美容調製物も提供する。好ましいものは、溶解剤に加え、１種または複数の難溶性美容活性成分、例えば、上記オイルまたはＵＶ吸収剤を含む調製物である。

これらの製剤は、水または水／アルコールをベースとする溶解液である。本発明による溶解剤は、難溶性美容活性成分に対して、０．２：１〜２０：１の比率で、好ましくは１：１〜１５：１の比率で、特に好ましくは２：１〜１２：１の比率で使用する。

美容調製物中の本発明による溶解剤の含有量は、活性成分に応じて、１〜５０重量％、好ましくは３〜４０重量％、特に好ましくは５〜３０重量％の範囲である。

さらに、この製剤に別の助剤、例えば、非イオン性、カチオン性、またはアニオン性界面活性剤、例えば、アルキルポリグリコシド、脂肪アルコールスルフェート、脂肪アルコールエーテルスルフェート、アルカンスルホネート、脂肪アルコールエトキシレート、脂肪アルコールホスフェート、アルキルベタイン、ソルビタンエステル、ＰＯＥソルビタンエステル、糖脂肪酸エステル、脂肪酸ポリグリセロールエステル、脂肪酸部分グリセリド、脂肪酸カルボキシレート、脂肪アルコールスルホスクシネート、脂肪酸サルコシネート、脂肪酸イセチオネート、脂肪酸タウリネート、クエン酸エステル、シリコーンコポリマー、脂肪酸ポリグリコールエステル、脂肪酸アミド、脂肪酸アルカノールアミド、四級アンモニウム化合物、アルキルフェノールオキシエチレート、脂肪アミンオキシエチレート、共溶媒、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールを加えることもできる。

加えてよい別の成分は、天然または合成の化合物、例えばラノリン誘導体、コレステロール誘導体、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、電解質、色素、防腐剤、酸（例えば乳酸、クエン酸）である。

これらの製剤は、例えば、入浴添加調製物、例えば、バスオイル、アフターシェーブ、フェイストニック、ヘアトニック、オーデコロン、オードトワレおよび日焼け防止組成物に使用される。さらに、これらの製剤は、口腔ケア領域、例えば、歯磨剤、洗口剤、またはマウスクリームに使用される。

可溶化法の説明
美容製剤用溶解液の調製では、本発明によるコポリマーを１００％強度の物質、または好ましくは水溶液として使用することができる。

通常、溶解剤は、水に溶解し、各事例で使用する難溶性美容活性成分と一緒に勢いよく混合する。

しかし、溶解剤と各事例で使用する難溶性美容活性成分とを勢いよく混合し、次いで引き続き攪拌しながら脱塩水を加えることもできる。

医薬に使用するための溶解剤
同様に、１種または複数の水に不溶性または難溶性の薬物、さらにビタミンおよび／またはカロテノイドを含みうることが特筆すべきである、あらゆる種類の医薬調製物で、溶解剤として使用するのに、特許請求の範囲に記載したコポリマーは好適である。特に、これらは、経口適用のための水溶液もしくは溶解液、または特に好ましくは非経口適用、例えば、静脈内、筋肉内、または皮下、または腹腔内適用のための注射液などである。

さらに、特許請求の範囲に記載したコポリマーは、錠剤、カプセル、粉末、溶液など、経口投与形態で使用するのに適切である。ここでは、このコポリマーによって、難溶性薬物の生物学的利用能を高めることができる。

非経口適用の場合には、溶解液に加えて、乳濁液、例えば、脂肪乳濁液を使用することも可能である。特許請求の範囲に記載したコポリマーは、難溶性薬物を処理するために、この目的にも適している。

上記の種類の医薬製剤は、従来法によって、そして既知および新規の活性成分を使用して、医薬活性成分と特許請求の範囲に記載したコポリマーを処理することにより得られる。

本発明による使用では、医薬助剤および／または希釈剤をさらに含むことができる。助剤としては、共溶媒、安定剤、防腐剤が特に挙げられる。

使用する医薬活性成分は、水に不溶性または低溶性の物質である。ＤＡＢ９（ドイツ薬局方）によれば、医薬活性成分の溶解度は、低溶性（３０〜１００部の溶媒に溶解）、難溶性（１００〜１０００部の溶媒に溶解）、事実上不溶性（１０，０００部超の溶媒に溶解）に分類される。ここで、活性成分は、指標のいずれかの領域のものである。

ここで例を挙げると、ベンゾジアゼピン、降圧薬、ビタミン、細胞分裂停止薬、特にタキソール、麻酔薬、神経遮断薬、抗うつ剤、抗生物質、抗真菌剤、殺真菌薬、化学療法剤、泌尿器薬、血小板凝集阻害薬、スルホンアミド、鎮痙薬、ホルモン、免疫グロブリン、血清、甲状腺治療剤、精神薬、抗パーキンソン病薬および他の抗多動剤、眼薬、神経障害調製物、カルシウム代謝調節剤、筋弛緩剤、麻薬、抗高脂血症薬、肝臓治療剤、冠血管薬、心臓薬、免疫療法薬、調節ペプチドおよびそれらの阻害薬、催眠薬、鎮静薬、婦人薬、抗痛風薬、線維素溶解剤、酵素調製物および輸送タンパク質、酵素阻害薬、催吐薬、循環促進剤、利尿薬、診断薬、コルチコイド、コリン作動薬、胆管治療薬、抗喘息薬、喀痰溶解剤、β−受容体阻害薬、カルシウム拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、抗動脈硬化薬、抗炎症剤、抗凝血剤、抗低血圧薬、抗低血糖薬、抗高浸透圧薬、抗線溶薬、抗てんかん薬、制吐薬、解毒薬、抗糖尿病薬、抗不整脈薬、抗貧血薬、抗アレルギー薬、駆虫薬、鎮痛薬、滋養強壮剤、アルドステロン拮抗薬、および痩身剤がある。

１つの可能な別の調製は、適宜、穏やかに加熱しながら水相に溶解剤を溶解し、次いで溶解剤水溶液に活性成分を溶解することである。水相に溶解剤と活性成分を同時に溶解することも同様に可能である。

溶解剤としての本発明によるコポリマーの使用は、例えば、適宜、加熱しながら溶解剤に活性成分を分散させ、攪拌しながらそれと水を混合することによっても実施できる。

従って本発明は、溶解剤として本発明によるコポリマーの少なくとも１種を含む医薬調製物も提供する。溶解剤に加え、例えば、上記の指標領域の水に不溶性または難溶性の医薬活性成分を含む調製物が好ましい。

上記の医薬調製物のうち、特に好ましいものは、非経口で適用可能な製剤である。

医薬調製物中の本発明による溶解剤の含有量は、活性成分に応じて１〜５０重量％、好ましくは３〜４０重量％、特に好ましくは５〜３０重量％の範囲である。

食物調製物用の溶解剤
美容および薬学での使用に加え、本発明によるコポリマーは、例えば、脂溶性ビタミンまたはカロテノイドなどの、水に不溶性または難溶性の栄養剤、助剤、または添加物という食物分野における溶解剤としても適している。例を挙げると、カロテノイドで着色した透明飲料である。

作物保護調製物用の溶解剤
農芸化学おける溶解剤としての本発明によるコポリマーの使用には、特に、農薬、除草剤、殺真菌薬、または殺虫剤を含む製剤、特にスプレー混合物または注ぎ用混合物として使用する作物保護組成物の調製物が含まれる。

本発明による水溶性コポリマーは、特に良好な可溶化効果が特筆される。それらは、安定した固溶体の生成においても特に適している。

以下の実施例で、本発明によるコポリマーの調製および使用をさらに詳細に説明する。

実施例
以下の実施例では、バーサチック酸のビニルエステルには略語ＶＥＯＶＡを使用する。略語の後の数字は、炭素原子数をさす。これらのモノマーは市販されている。

ポリマーを調製するために、以下の装置を使用した：
ウォーターバス、アンカースターラー、および温度計を備えた２ Ｉ ＨＷＳポット。ＨＷＳポットは、３供給用のコネクター、還流冷却器、および窒素もしくは蒸気を導入するための吸入管１本を有していた。

Ｎ−ビニルピロリドン／酢酸ビニル／ＶＥＯＶＡ９（重量比７０／１５／１５）のコポリマーの調製

装置内で、１２ｇのイソプロパノールと７０ｇの供給１を１８０ｒｐｍで順に混合した。装置に穏やかな窒素流を継続的に通した。同時に、その系を内部温度７０℃に加熱した。６８℃で供給２の一部（１．０ｇ）を加え、１０分間混合物を重合させた。

次いで、供給１および供給２を開始した。供給１を４時間かけて計り入れた。３７ｇの供給２を５時間かけて計り入れた。供給１が完了したとき、供給３を１時間かけて計り入れた。供給２の一部を加えた後、混合物を７０℃でさらに１時間、後重合させた。次いで、混合物を内部温度７５℃に加熱した。加熱操作と並行して、供給２（残量５２ｇ）を開始し、２時間かけて計り入れた。供給２の最後に、混合物を７５℃でさらに２時間、後重合させた。

次いで、４００ｇの完全脱塩水を加え、ポリマー溶液に３時間蒸気を通した。

これにより、固形分３２重量％の帯黄色の粘稠な溶液が得られた。Ｋ値は３３であった（エタノール中１重量％強度で測定）。

Ｎ−ビニルピロリドン／ＶＥＯＶＡ９（重量比８０／２０）のコポリマーの調製

装置内で、１２ｇのイソプロパノールと７８ｇの供給１を１８０ｒｐｍで順に混合した。装置に穏やかな窒素流を継続的に通した。同時に、その系を内部温度７５℃に加熱した。７３℃で供給２の一部（５．０ｇ）を加え、１０分間混合物を重合させた。

次いで、供給１および２を開始した。供給１を４時間かけて計り入れ、供給２を６時間かけて計り入れた。次いで、混合物をさらに２時間、後重合させた。

次いで、４００ｇの完全脱塩水を加え、ポリマー溶液に約３時間蒸気を通した。

これにより、固形分２７重量％の帯黄色の粘稠な溶液が得られた。Ｋ値は３５であった（エタノール中１％強度で測定）。

Ｎ−ビニルピロリドン／ＶＥＯＶＡ９（重量比９０／１０）のコポリマーの調製

装置内で、１２ｇのイソプロパノールと７８ｇの供給１を１８０ｒｐｍで順に混合した。装置に穏やかな窒素流を継続的に通した。同時に、その系を内部温度７５℃に加熱した。７３℃で供給２の一部（５．０ｇ）を加え、１０分間混合物を重合させた。

次いで、供給１および２を開始した。供給１を４時間かけて計り入れ、供給２を６時間かけて計り入れた。次いで、混合物をさらに２時間、後重合させた。

次いで、４００ｇの完全脱塩水を加え、ポリマー溶液に約３時間蒸気を導入した。

これにより、固形分３４重量％の帯黄色の粘稠な溶液が得られた。

Ｋ値は３５であった（エタノール中１重量％強度で測定）。

Ｎ−ビニルピロリドン／Ｎ−ビニルカプロラクタム／ＶＥＯＶＡ１０（重量比７０／２０／１０）のコポリマーの調製

装置内で、１２ｇのイソプロパノールと７０ｇの供給１を１８０ｒｐｍで順に混合した。装置に穏やかな窒素流を継続的に通した。同時に、その系を内部温度７０℃に加熱した。６８℃で供給２の一部（１．０ｇ）を加え、１０分間混合物を重合させた。

次いで、供給１および２を開始した。供給１を４時間かけて計り入れた。３７ｇの供給２を５時間かけて計り入れた。供給１の最後に、供給３を１時間かけて計り入れた。供給２の一部が完了したとき、７０℃で混合物をさらに１時間、後重合させた。次いで、混合物を内部温度７５℃に加熱した。加熱操作と並行して、供給２（残量５２ｇ）を開始し、２時間かけて計り入れた。供給２の最後に、７５℃でさらに２時間混合物を後重合させた。

次いで、４００ｇの完全脱塩水を加え、ポリマー溶液に約３時間蒸気を通した。

これにより、固形分３２重量％の帯黄色の粘稠な溶液が得られた。

Ｋ値は４７であった（エタノール中１重量％強度で測定）。

三級ブチルペルピバレート：脂肪族混合物中７５重量％強度活性、TBPPI-75-AL（82049 Pullach/Germany、Degussa社製）

実施例５〜９によるポリマーは、実施例１〜４と同様に調製する。

組成物の数値データは全て重量％。

ＶＰ Ｎ−ビニルピロリドン
ＶＡｃ 酢酸ビニル
ＶＥＯＶＡ−９ ビニルバーサチック酸９
ＶＥＯＶＡ−１０ ビニルバーサチック酸１０
ＶＣａｐ ビニルカプロラクタム
ＶＩＭＡ Ｎ−ビニル−Ｎ−メチルアセトアミド
ＬＡ アクリル酸ラウリル

固溶体の調製：基本手順
ポリマー／活性成分混合物を調製するために、活性成分とポリマーを重量比１：１（いずれの場合も２ｇ）で適切なガラス容器に秤量し、次いで溶媒として１６ｍｌのジメチルホルムアミドを加えた。混合物をマグネチックスターラーにより２０℃で２４時間攪拌した。次いで、その溶液を１２０μｍドクターナイフを使用しガラスプレート上に引き延ばした。溶媒全てを除去するために、これを室温のヒュームカップボードで０．５時間乾燥し、次いで５０℃、１０ｍｂａｒの乾燥キャビネットでさらに０．５時間乾燥した。次いで、サンプルを視覚的に評価した。７日後に活性成分が晶出していなければ、安定な固溶体が形成された。

溶解液の調製
ビーカーに２ｇのコポリマーを秤量した。次いで、過飽和溶液を得るために、以下のように、混合物にいずれの場合にも１種の薬物を秤量した。（秤量した質量が媒体に溶解した場合は、沈殿物が形成されるまで初期重量を増量した）。

次いで、溶解剤とリン酸緩衝液の重量比が１：９になるまでリン酸緩衝液ｐＨ７．０を加えた。マグネチックスターラーを使用し、この混合物を２０℃で７２時間攪拌した。次いで、少なくとも１時間の休止時間を置いた。混合物をろ過した後、それを測光法により測定し、活性成分の含有量を定量した。

結果：可溶化活性成分の含有量［ｇ／１００ｍｌ］

Claims (29)

1. ａ）Ｎ−ビニルラクタムおよびＮ−ビニルアミドからなる群から選択される少なくとも１種のモノマーを６０〜９９重量％、
   ｂ）分枝鎖脂肪族Ｃ_８−Ｃ_３０−カルボン酸のビニルエステルの群から選択される少なくとも１種のモノマーを１〜４０重量％、
   ｃ）酢酸ビニルを０〜３０重量％、
   ｄ）フリーラジカル共重合可能な少なくとも１種の別のモノマーを０〜３９重量％
   含むコポリマーであって、個々の成分ａ）〜ｄ）の重量％データが合計で１００％であるが、但しｂ）とｃ）の合計量が全量の１〜４０重量％である、上記コポリマー。
2. ａ）Ｎ−ビニルラクタムおよびＮ−ビニルアミドからなる群から選択される少なくとも１種のモノマーを７０〜９５重量％、
   ｂ）分枝鎖脂肪族Ｃ_８−Ｃ_３０−カルボン酸のビニルエステルの群から選択される少なくとも１種のモノマーを５〜３０重量％、
   ｃ）酢酸ビニルを０〜２５重量％、
   ｄ）フリーラジカル共重合可能な少なくとも１種の別のモノマーを０〜２５重量％
   含む、請求項１に記載のコポリマー。
3. 前記コポリマーのＫ値が１０〜２００である、請求項１または２に記載のコポリマー。
4. 前記モノマーａ）が、Ｎ−ビニルピロリドンおよびＮ−ビニルカプロラクタムからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載のコポリマー。
5. 前記コポリマーが、モノマーｂ）としてバーサチック酸のビニルエステルを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のコポリマー。
6. 前記コポリマーが、モノマーｂ）としてＣ_９−Ｃ_１０−バーサチック酸のビニルエステルを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のコポリマー。
7. ｂ）とｃ）の合計が８〜３０重量％である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のコポリマー。
8. 前記コポリマーがモノマーｄ）を最大で５重量％まで含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載のコポリマー。
9. モノマーａ）〜ｃ）の合計が１００重量％である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のコポリマー。
10. 前記コポリマーが、モノマーａ）として、Ｎ−ビニルピロリドンもしくはＮ−ビニルカプロラクタム、またはそれらの混合物を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載のコポリマー。
11. フリーラジカル的に開始されるモノマーａ）〜ｄ）の重合によって得られる、請求項１〜９のいずれか１項に記載のコポリマー。
12. 水に難溶性の物質に対する溶解剤としての請求項１〜１１のいずれか１項に記載のコポリマーの使用。
13. 水に難溶性の生物活性物質に対する請求項１２に記載の使用。
14. 疾病治療用医薬調製物を製造するための請求項１２または１３に記載の使用。
15. 美容調製物に対する請求項１２または１３に記載の使用。
16. 農芸化学調製物に対する請求項１２または１３に記載の使用。
17. 食品サプリメントまたは栄養剤に対する請求項１２または１３に記載の使用。
18. 食品に対する請求項１２に記載の使用。
19. 色素調製物に対する請求項１２に記載の使用。
20. 溶解剤として請求項１〜１１のいずれか１項に記載のコポリマーを含む、水に難溶性の物質の調製物。
21. 水に難溶性の物質として生物活性物質を含む、請求項２０に記載の調製物。
22. 水に難溶性の生物活性物質として医薬活性成分を含む、請求項２０または２１に記載の調製物。
23. 非経口で適用可能な投与形態の請求項２２に記載の調製物。
24. 水に難溶性の生物活性物質として美容活性成分を含む、請求項２０または２１に記載の調製物。
25. 水に難溶性の生物活性物質として農芸化学活性成分を含む、請求項２０または２１に記載の調製物。
26. 水に難溶性の生物活性物質として食品サプリメントまたは栄養活性成分を含む、請求項２０または２１に記載の調製物。
27. 水に難溶性の物質として色素を含む、請求項２０に記載の調製物。
28. 前記成分ａ）〜ｃ）をフリーラジカル重合する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のコポリマーの調製方法。
29. 重合反応に前記成分ａ）〜ｃ）を別々に供給する、請求項２８に記載の方法。