EP1913041A1 - Copolymere auf basis von n-vinylpyrrolidon und verzweigten aliphatischen carbonsäuren und deren verwendung als solubilisatoren - Google Patents

Copolymere auf basis von n-vinylpyrrolidon und verzweigten aliphatischen carbonsäuren und deren verwendung als solubilisatoren

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Publication number
EP1913041A1
EP1913041A1 EP06777915A EP06777915A EP1913041A1 EP 1913041 A1 EP1913041 A1 EP 1913041A1 EP 06777915 A EP06777915 A EP 06777915A EP 06777915 A EP06777915 A EP 06777915A EP 1913041 A1 EP1913041 A1 EP 1913041A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
copolymers
preparations
water
acid
monomers
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06777915A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Maximilian Angel
Kathrin MEYER-BÖHM
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BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of EP1913041A1 publication Critical patent/EP1913041A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F226/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen
    • C08F226/06—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen by a heterocyclic ring containing nitrogen
    • C08F226/10—N-Vinyl-pyrrolidone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F226/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen
    • C08F226/02—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen by a single or double bond to nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F218/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by an acyloxy radical of a saturated carboxylic acid, of carbonic acid or of a haloformic acid
    • C08F218/02—Esters of monocarboxylic acids
    • C08F218/04—Vinyl esters
    • C08F218/08—Vinyl acetate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F218/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by an acyloxy radical of a saturated carboxylic acid, of carbonic acid or of a haloformic acid
    • C08F218/02—Esters of monocarboxylic acids
    • C08F218/04—Vinyl esters
    • C08F218/10—Vinyl esters of monocarboxylic acids containing three or more carbon atoms

Definitions

  • the invention relates to copolymers based on N-vinyllactams or N-vinylamides and vinyl esters of branched aliphatic carboxylic acids, their preparation and their use as solubilizers of sparingly water-soluble substances. Furthermore, the invention relates to corresponding preparations for use on humans, animals and plants.
  • Solubilization is the solubilization of in a certain solvent, in particular water, difficultly or insoluble substances by surface-active compounds, the solubilizers to understand.
  • Such solublisers are able to convert poorly water-soluble or water-insoluble substances into clear, at most opalescent aqueous solutions, without the chemical structure of these substances undergoing any change (see Römpp Chemie Lexikon, 9th edition, Bd.5. P. 4203, Thieme Verlag, Stuttgart, 1992).
  • the solubilizates prepared are characterized in that the poorly water-soluble or water-insoluble substance is colloidally dissolved in the molecular associates of the surface-active compounds which form in aqueous solution - the so-called micelles.
  • the resulting solutions are stable single-phase systems that appear optically clear to opalescent and can be prepared without energy input.
  • solubilizers can improve the appearance of cosmetic formulations as well as food preparations by rendering the formulations transparent.
  • the bioavailability and thus the effect of drugs can be increased by the use of solubilizers.
  • solubilizers for pharmaceutical drugs and cosmetic agents mainly surfactants such as ethoxylated (hydrogenated) castor oil, ethoxylated sorbitan fatty acid esters or ethoxylated hydroxystearic acid are used.
  • solubilizers described above used so far, show a number of application disadvantages. So z.
  • their parenteral administration is associated with a release of histamine and a resulting drop in blood pressure (Lorenz et al., Agents and Actions, Vol. 12, 1/2, 1982).
  • solubilizers have, for some sparingly soluble drugs, e.g. Clotrimazole only a small solubilizing effect.
  • solid solutions refers to a state in which a substance is dispersed in a solid matrix, for example a polymer matrix, in a molecular dispersion Example when used in solid pharmaceutical administration forms of a sparingly soluble active ingredient for improved release of the active ingredient
  • An important requirement of such solid solutions is that they are stable even after storage for a prolonged period of time, ie that the active ingredient should not crystallize out.
  • the hygroscopicity of the solubilizers also plays an important role. Solubilizers that absorb too much water from the ambient air, lead to a flow of the solid solution and the unwanted crystallization of the active ingredients. Even when processed into dosage forms too great hygroscopicity can cause problems.
  • US 4,432,881 describes hydrophobically modified polyacrylic acid having a molecular weight between 200,000 and 5,000,000 obtained by copolymerization of acrylic acid with the corresponding N-alkylacrylamides or acrylates.
  • the polymers obtained are used as dispersible hydrophobic thickeners.
  • U.S. 4,395,524 discloses the copolymerization of hydrophilic components (e.g., acrylamide, acrylic acid, N-vinylpyrrolidone, and the like) with N-alkylacrylamides.
  • hydrophilic components e.g., acrylamide, acrylic acid, N-vinylpyrrolidone, and the like
  • the polymers thus obtained having a molecular weight of from 30,000 to 2,000,000 are used as thickeners, sedimentation stabilizers or dispersants.
  • EP-A-0 268 164 describes the use of copolymers of monoolefinically unsaturated acids and alkyl esters of monoolefinically unsaturated acids for the stabilization of O / W emulsions.
  • EP-A 876 819 describes the use of copolymers of at least 60% by weight of N-vinylpyrrolidone and amides or esters with long-chain alkyl groups.
  • EP-A 948 957 describes the use of copolymers of monoethylenically unsaturated carboxylic acids such as, for example, acrylic acid and hydrophobically modified comonomers such as N-alkyl or N, N-dialkylamides of unsaturated carboxylic acids with Ce-C3o-alkyl radicals.
  • polymeric solubilizers have the disadvantages that they either do not form stable solid solutions or are too hygroscopic. They also leave room for improvement in terms of solubilization in aqueous systems.
  • the object was to provide new solubilizers for pharmaceutical, cosmetic, food-processing and agro-technical applications.
  • wt .-% information of the individual components add up to 100 wt .-%, and with the proviso that the sum of the amounts of b) and c) is 1 to 40 wt .-% of the total amount.
  • the invention relates to their use as solubilizers for sparingly soluble in water substances and corresponding preparations.
  • Suitable monomers a) are N-vinyllactams such as N-vinylpyrrolidone, N-vinylpiperidone and N-vinylcaprolactam or N-vinylamides such as N-methyl-N-vinylacetamide, N-vinylacetamide and N-vinylformamide
  • Preferred monomers a) are N-vinylpyrrolidone and N-vinylcaprolactam.
  • the proportion of the monomer a) in the copolymer is preferably in the range of 70 to 95 wt .-%, particularly preferably in the range of 74 to 94 wt .-%.
  • hydrophobic components b) are according to the invention Vinylester of aliphatic branched rule, especially saturated branched, C 8 -C 3 -carboxylic acids.
  • vinyl esters of the so-called Versatic® acids having at least 8 carbon atoms are suitable.
  • the Versatic acids are highly branched saturated monocarboxylic acids having tertiary carboxyl groups, wherein the ⁇ -branching site carries at least one methyl group and the number refers to the total number of carbon atoms, so Versatic 8 is for example 2,2-dimethyl-hexanoic acid .
  • Other suitable acids are, for example, 2,2-dimethylheptanoic acid, 2-ethyl-2-methylheptanoic acid, 2,2-dimethyloctanoic acid, 2-ethyl-2-methyloctanoic acid or 2,2-dimethylnonanoic acid; vinyl esters are preferred Versatic 9 and Versatic 10 acids. Such vinyl esters of Versatic acids are commercially available.
  • the proportion of hydrophobic monomer units b) in the copolymer is preferably in the range of 5 to 30 wt .-%, particularly preferably 10 to 20 wt .-%.
  • monomer c) vinyl acetate is used in amounts of up to 30 wt .-%.
  • the sum of the amounts of monomers b) and c) is preferably 8 to 30, particularly preferably 10 to 30 wt .-%.
  • the sum of components a) to c) is 100% by weight.
  • copolymers may contain the following radically copolymerizable monomers d):
  • NC 8 -C 3 O-AlkVl- or N NC 8 -C 3 o-dialkyl-substituted amides of monoethylenically unsaturated C 3 -C 8 -carboxylic acids, wherein the alkyl radicals are straight-chain or branched aliphatic or cycloaliphatic alkyl radicals with 8 to 30, preferably 8 to 18 carbon atoms.
  • acrylic acid, methacrylic acid, dimethacrylic acid, ethacrylic acid, maleic acid, citraconic acid, methylenemalonic acid, allyligetic acid, vinylacetic acid, crotonic acid, fumaric acid, mesaconic acid and itaconic acid are suitable, preferably acrylic acid, methacrylic acid , Maleic acid or mixtures of said carboxylic acids.
  • Preferred amidated comonomers are, for example, N-stearylacrylamide, N-stearylmethacrylamide, N- (1-methyl) undecylacrylamide, N- (1-methyl) undecylmethacrylamide, N-dodecylacrylamide, N-dodecylmethacrylamide, N-octylacrylamide, N-octylmethacrylic amide, N, N-dioctylacrylamide, N, N-dioctylmethacrylamide, N-cetylacrylamide, N-cetylmethacrylamide, N-dodecylacrylamide, N-dodecylmethacrylamide, N-myristylacrylamide, N-myristylmethacrylamide, N- (2-ethyl) -hexylacrylamide, N- (2-ethyl) -hexylmethacrylamid.
  • maleic anhydride as a comonomer, this can be polymer-analogously reacted with N-alkylamines by ring-opening to the corresponding amides.
  • Further comonomers d) are monoethylenically unsaturated C3-Ce-carboxylic klareester with a C 8 -C 3 O--alcohol, preferably a C 8 -C 8 -alcohol, advertising used to.
  • acrylic or methacrylic esters with fatty alcohols having a chain length of 8 to 18 carbon atoms, where the alkyl radicals may be branched or unbranched.
  • octyl acrylate 2-ethylhexyl acrylate, nonyl acrylate, decyl acrylate, lauryl acrylate, myristyl acrylate, cetyl acrylate, stearyl acrylate, oleyl acrylate, behenyl acrylate, octyl methacrylate, 2-ethylhexyl methacrylate, nonyl methacrylate, decyl methacrylate, lauryl methacrylate, myristyl methacrylate, cetyl methacrylate, stearyl methacrylate, oleyl methacrylate, behenyl methacrylate , tert-butylcyclohexyl acrylate.
  • vinyl esters of long-chain aliphatic, saturated or unsaturated, unbranched C 8 -C 30 -carboxylic acids such as, for example, caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, arachidic acid, behenic acid, lignoceric acid, cerotic acid and melissic acid be used.
  • C 8 -C 30 -alkyl vinyl ethers may be copolymerized as monomers d).
  • Preferred alkyl radicals of the vinyl ethers are branched or unbranched C 1 -C 6 -alkyl chains, such as, for example, n-octyl, 2-ethylhexyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-tridecyl, n-tetradecyl, n-pentadecyl, n-hexadecyl, n-heptadecyl and n-octadecyl called.
  • Suitable additional free-radically copolymerizable monomers d) are:
  • Monoethylenically unsaturated carboxylic acids having 3 to 8 carbon atoms such as e.g. Acrylic acid, methacrylic acid, dimethacrylic acid, ethacrylic acid, maleic acid, citraconic acid, methylmalonic acid, allylacetic acid, crotonic acid, fumaric acid, mesaconic acid and itaconic acid.
  • Acrylic acid, methacrylic acid or mixtures of said carboxylic acids are preferably used from this group of monomers.
  • the monoethylenically unsaturated carboxylic acids can be used as free acid, as anhydrides and in partially or completely neutralized form in the copolymerization.
  • alkali metal or alkaline earth metal bases ammonia or amines, preferably sodium hydroxide, potassium hydroxide, soda, potash, sodium bicarbonate, magnesium oxide, calci um hydroxide, calcium oxide, gaseous or aqueous ammonia, triethylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine , Morpholine, diethylenetriamine or tetraethylenepentamine.
  • ammonia or amines preferably sodium hydroxide, potassium hydroxide, soda, potash, sodium bicarbonate, magnesium oxide, calci um hydroxide, calcium oxide, gaseous or aqueous ammonia, triethylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine , Morpholine, diethylenetriamine or tetraethylenepentamine.
  • suitable comonomers d) are, for example, monoethylenically unsaturated C3-Ce carboxylic esters of short-chain C 1 -C 4 alcohols or nitriles in proportions of 0 to 5 mol% for the polymerization.
  • Examples include: methyl acrylate, ethyl acrylate, methyl methacrylate, ethyl methacrylate, hydroxyethyl acrylate, hydroxypropyl acrylate, hydroxybutyl acrylate, hydroxyethyl methacrylate, hydroxypropyl methacrylate, hydroxyisobutyl methacrylate, monomethyl maleate, dimethyl maleate, monoethyl maleate, diethyl maleate, 2-ethylhexyl acrylate, 2-ethylhexyl methacrylate, N-dimethylacrylamide, N-tert-butylacrylamide, acrylonitrile, methacrylonitrile, dimethylaminoethyl acrylate, diethylaminoethyl acrylate, dimethylaminoethyl methacrylate, diethylaminoethyl methacrylate and the salts of the last-mentioned monomers with carboxylic acids
  • Phosphonic acid group-containing monomers such as vinylphosphonic acid, allylphosphonic acid and acrylamidomethanepropanephosphonic acid;
  • Preferred monomers d) are acrylic acid, methacrylic acid, methyl methacrylate, ethyl acrylate, vinyl laurate, stearyl methacrylate and lauryl acrylate.
  • the proportion of monomer building blocks d) in the copolymer is preferably in the range from 0 to 5% by weight, more preferably 0% by weight.
  • the copolymers used according to the invention may have Fikentscher K values, measured at 1% strength by weight in ethanol, of from 10 to 200, preferably from 15 to 100, particularly preferably from 20 to 50.
  • the copolymers are prepared by free-radically polymerizing the corresponding monomers.
  • the preparation is carried out by known methods, e.g. solution, precipitation, or by reverse suspension polymerization using compounds which form radicals under the polymerization conditions.
  • the polymerization temperatures are usually in the range of 30 to 200, preferably 40 to 110 0 C.
  • Suitable initiators are xyharmen example, azo and peroxy and the customary redox initiator systems, such as combinations of hydrogen peroxide and reducing compounds, such as sodium sulfite, sodium bisulfite, sodium formaldehyde sulfoxylate and hydrazine.
  • the reaction medium used are all customary solvents in which the monomers are soluble.
  • water or alcoholic solvents e.g. Methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol or mixtures of such alcohols with water used.
  • the polymerization can also be carried out in the presence of conventional regulators, if relatively lower molecular weights are to be set.
  • the solids content of the resulting organic solution is usually 20 to 60 wt .-%, in particular 25 to 40 wt .-%.
  • a nonaqueous solvent used for the polymerization may then be removed by steam distillation and exchanged for water.
  • the aqueous solutions of the copolymers can by various drying methods such as spray drying, fluidized spray drying, drum drying or Freeze-drying can be converted into powder form, from which an aqueous solution can be prepared by redispersing in water again.
  • copolymers to be used according to the invention can in principle be used in all fields in which only sparingly soluble or insoluble substances in water are to be used either in aqueous preparations or to exert their effect in an aqueous medium. Accordingly, the copolymers are used as solubilizers of substances sparingly soluble in water, in particular biologically active substances.
  • the term "poorly water-soluble” also encompasses practically insoluble substances and means that at least 30 to 100 g of water per g of substance is required for a solution of the substance in water at 20 ° C. In the case of practically insoluble substances, at least 10,000 g of water per g substance needed.
  • water-sparingly soluble biologically active substances are pharmaceutical active substances for humans and animals, cosmetic or agrochemical active substances or dietary supplements or dietary active substances.
  • Also suitable as the sparingly soluble substances to be solubilized are also dyes such as inorganic or organic pigments.
  • amphiphilic compounds for use as solubilizers for pharmaceutical and cosmetic preparations and food preparations are provided. They possess the property of solubilizing sparingly soluble active ingredients in the field of pharmacy and cosmetics, sparingly soluble food supplements, for example vitamins and carotenoids, but also sparingly soluble active substances for use in crop protection agents and veterinary active ingredients.
  • the copolymers can be used as solubilizers in cosmetic formulations.
  • they are suitable as solubilizers for cosmetic oils. They have a good solubility for fats and oils, such as peanut oil, jojoba oil, coconut oil, almond oil, olive oil, palm oil, castor oil, soybean oil or wheat germ oil or for essential oils such as mountain pine oil, lavender oil, rosemary oil, pine needle oil, pine oil, eucalyptus oil, peppermint oil, sage oil, bergamot oil , Turpentine oil, lemon balm oil, sage oil, juniper oil, lemon oil, aniseed oil, cardamom oil; Peppermint oil, camphor oil etc. or for mixtures of these oils.
  • fats and oils such as peanut oil, jojoba oil, coconut oil, almond oil, olive oil, palm oil, castor oil, soybean oil or wheat germ oil or for essential oils such as mountain pine oil, lavender oil, rosemary oil, pine needle oil, pine oil, eucalyptus oil,
  • inventive polymers can be used as solubilizers for sparingly soluble in water or insoluble UV absorbers such as 2-hydroxy-4-methoxy benzophenone (Uvinul ® M 40, Fa. BASF), 2,2 ', 4,4'-tetrahydroxybenzophenone ( Uvinul ® D 50), 2,2'-dihydroxy-4,4'-dimethoxybenzophenone (Uvinul ® D49), 2,4-Dihydroxybenzo- phenone (Uvinul ® 400), 2-cyano-3,3-diphenylacrylate 2 ' -ethylhexylester (Uvinul ® N 539), 2,4,6-trianilino-p- (carbo-2'-ethylhexyl-1 '-oxi) -1, 3,5-triazine (Uvinul ® T 150), 3- ( 4- methoxybenzylidene) camphor (Eusolex ® 6300, Fa.
  • UV absorbers such as 2-hydroxy-4-me
  • the present invention therefore also cosmetic preparations containing at least one of the copolymers of the invention mentioned above as solubilizers. Preference is given to those preparations which, in addition to the solubilizer, contain one or more sparingly soluble cosmetic active ingredients, for example the abovementioned oils or UV absorbers.
  • formulations are water or water / alcohol based solubilisates.
  • the solubilizers according to the invention are used in a ratio of 0.2: 1 to 20: 1, preferably 1: 1 to 15: 1, more preferably 2: 1 to 12: 1 to the sparingly soluble cosmetic active ingredient.
  • the content of solubilizer according to the invention in the cosmetic preparation is, depending on the active ingredient, in the range of 1 to 50 wt .-%, preferably 3 to 40 wt .-%, particularly preferably 5 to 30 wt .-%.
  • auxiliaries may be added to this formulation, for example nonionic, cationic or anionic surfactants such as alkylpolyglycosides, fatty alcohol sulfates, fatty alcohol ether sulfates, alkanesulfonates, fatty alcohol ethoxylates, fatty alcohols.
  • nonionic, cationic or anionic surfactants such as alkylpolyglycosides, fatty alcohol sulfates, fatty alcohol ether sulfates, alkanesulfonates, fatty alcohol ethoxylates, fatty alcohols.
  • hydrophosphates alkyl betaines, sorbitan esters, POE sorbitan esters, sugar fatty acid esters, fatty acid polyglycerol esters, fatty acid partial glycerides, fatty acid carboxylates, fatty alcohol sulfosuccinates, fatty acid sarcosinates, fatty acid isethionates, fatty acid taurinates, citric acid esters, silicone copolymers, fatty acid polyglycol esters, fatty acid amides, fatty acid alkanolamides, quaternary ammonium compounds, alkylphenol oxethylates, fatty amine oxethylates , Cosolvents such as ethylene glycol, propylene glycol, glycerin and others.
  • natural or synthetic compounds e.g. Lanolin derivatives, cholesterol derivatives, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, electrolytes, dyes, preservatives, acids (e.g., lactic acid, citric acid).
  • formulations are used, for example, in bath-supplement preparations such as bath oils, shaving waters, face lotions, hair lotions, colognes, toilet water and in sunscreens. Furthermore, they are used in the field of oral care, for example in toothpastes, mouthwashes or mouth creams.
  • the copolymers of the invention can be used as a 100% substance or preferably as an aqueous solution.
  • the solubilizer is usually dissolved in water and intensively mixed with the sparingly soluble cosmetic active ingredient to be used in each case.
  • solubilizer it is also possible for the solubilizer to be intensively mixed with the sparingly soluble cosmetic active ingredient to be used in each case and then mixed with demineralized water with constant stirring.
  • the claimed copolymers are also suitable for use as solubilizers in pharmaceutical preparations of any kind, which are characterized in that they may contain one or more sparingly soluble in water or insoluble in water drugs and vitamins and / or carotenoids.
  • these are aqueous solutions or solubilisates for oral or particularly preferably for parenteral administration, such as injection solutions for intravenous, intramuscular or subcutaneous or intraperitoneal administration.
  • the claimed copolymers are suitable for use in oral dosage forms such as tablets, capsules, powders, solutions. Here you can provide the poorly soluble drug with increased bioavailability.
  • emulsions for example fat emulsions
  • the claimed copolymers are suitable for processing a sparingly soluble drug.
  • compositions of the above type may be obtained by processing the claimed copolymers with pharmaceutically active agents by conventional methods and using known and novel drugs.
  • the application according to the invention may additionally contain pharmaceutical excipients and / or diluents.
  • Cosolvents, stabilizers, preservatives are listed as auxiliary substances.
  • the pharmaceutical active ingredients used are water-insoluble or sparingly soluble substances. According to DAB 9 (German Pharmacopoeia), the classification of the solubility of active pharmaceutical ingredients is as follows: sparingly soluble (soluble in 30 to 100 parts of solvent); poorly soluble (soluble in 100 to 1000 parts of solvent); practically insoluble (soluble in more than 10,000 parts solvent).
  • the active ingredients can come from any indication.
  • Examples include benzodiazepines, antihypertensives, vitamins, cytostatics - in particular taxol, anesthetics, neuroleptics, antidepressants, antibiotics, antifungals, fungicides, chemotherapeutics, urologics, platelet aggregation inhibitors, sulfonamides, spasmolytics, hormones, immunoglobulins, sera, thyroid therapeutics, psychotropic drugs, Parkinsonstoff and other antihyperkinetics, ophthalmics, neuropathy preparations, calcium metabolism regulators, muscle relaxants, anesthetics, lipid lowering agents, liver therapeutics, coronary agents, cardiakats, immunotherapeutics, regulatory peptides and their inhibitors, hypnotics, sedatives, gynecologics, gout agents, fibrinolytics, enzyme preparations and transport proteins, enzyme inhibitors, emetics, perfusion promoters , Diuretics, diagnostics, corticoids, cholinergics
  • a possible manufacturing variant is the dissolution of the solubilizer in the aqueous phase, optionally with gentle heating and the subsequent dissolution of the Active ingredient in the aqueous solubilizer solution.
  • the simultaneous dissolution of solubilizer and active ingredient in the aqueous phase is also possible.
  • copolymers according to the invention can also be carried out, for example, by dispersing the active ingredient in the solubilizer, if appropriate with heating, and mixing it with water while stirring.
  • compositions containing at least one of the copolymers of the invention as a solubilizer.
  • Particularly preferred of the abovementioned pharmaceutical preparations are those which are parenterally administrable formulations.
  • the content of solubilizer according to the invention in the pharmaceutical preparation is, depending on the active ingredient, in the range from 1 to 50 wt .-%, preferably 3 to 40 wt .-%, particularly preferably 5 to 30 wt .-%.
  • copolymers according to the invention are also suitable as solubilizers in the food industry for nutrients, auxiliaries or adjuvants which are sparingly soluble in water or insoluble in water, for example.
  • fat-soluble vitamins or carotenoids examples include clear, colored with carotenoids drinks.
  • compositions include pesticides, herbicides, fungicides or insecticides, especially those preparations of pesticides used as spray or pouring broths.
  • the water-soluble copolymers according to the invention are distinguished by a particularly good solubilizing action. They are also ideal for the production of stable solid solutions.
  • VEOVA is used in the following examples for vinyl esters of Versatic acids.
  • the number after the abbreviation indicates the number of carbon atoms.
  • the monomers are commercially available.
  • HWS pot with water bath, anchor stirrer and thermometer.
  • the HWS pot had connections for 3 inlets, a reflux condenser and an inlet pipe, for the introduction of nitrogen or water vapor.
  • Feed 1 was metered in in 4 hours, feed 2 in 6 hours. Then, polymerization was continued for a further two hours. Subsequently, 400 g of deionized water were added and steam introduced into the polymer solution for about 3 hours.
  • Feed 1 was metered in in 4 hours, feed 2 in 6 hours. Then, polymerization was continued for a further two hours.
  • the K value was 35 (measured 1 wt .-% in ethanol).
  • Feed 1 was added in 4 hours. 37 g of feed 2 were added in 5 hours. After completion of feed 1, feed 3 was added in 1 hour. After completion of the subset of feed 2 was further polymerized at 70 0 C for one hour. It was then heated to an internal temperature of 75 ° C. In parallel with the heating process, the feed 2 (residual amount 52 g) was started and added in 2 hours. After the end of feed 2, polymerization was continued at 75 ° C. for a further 2 hours.
  • the active ingredient and the polymer were weighed into a suitable glass vessel in a weight ratio of 1: 1 (in each case 2 g). and then added 16 ml of dimethylformamide as solvent.
  • the reaction was stirred at 20 0 C for 24 hours on a magnetic stirrer.
  • the solution was then pulled out on a glass plate with the aid of a 120 ⁇ m doctor blade. This was dried for 0.5 hours at RT in a fume hood and then dried in a drying oven at 50 ° C. and 10 mbar for a further 0.5 hours in order to remove the solvent quantitatively.
  • the samples were then visually inspected. If the drug did not crystallize after 7 days, a stable solid solution had formed.
  • phosphate buffer pH 7.0 was added until solubilizer and phosphate buffer in the weight ratio of 1: 9 were present.
  • phosphate buffer pH 7.0 was added until solubilizer and phosphate buffer in the weight ratio of 1: 9 were present.

Abstract

Die Erfindung betrifft Copolymere auf Basis von N-Vinyllactamen oder N-Vinylamiden und Vinylestern verzweigter aliphatischer Carbonsäuren, deren Herstellung und deren Verwendung als Solubilisatoren von in Wasser schwerlöslichen Substanzen.

Description

Copolymere auf Basis von N-Vinylpyrrolidon und verzweigten aliphatischen Carbonsäuren und deren Verwendung als Solubilisatoren
Beschreibung
Die Erfindung betrifft Copolymere auf Basis von N-Vinyllactamen oder N-Vinylamiden und Vinylestem verzweigter aliphatischer Carbonsäuren, deren Herstellung und deren Verwendung als Solubilisatoren von in Wasser schwerlöslichen Substanzen. Weiterhin betrifft die Erfindung entsprechende Zubereitungen für die Anwendung an Mensch, Tier und Pflanze.
Bei der Herstellung homogener Zubereitungen biologisch aktiven Substanzen hat die Solubilisierung von hydrophoben, also in Wasser schwerlöslichen Stoffen, eine sehr große praktische Bedeutung erlangt.
Unter Solubilisierung ist das Löslichmachen von in einem bestimmtem Lösungsmittel, insbesondere wasser, schwer- oder unlöslichen Substanzen durch grenzflächenaktive Verbindungen, die Solubilisatoren, zu verstehen. Solche Solublisatoren sind in der Lage, schlecht wasserlösliche oder wasserunlösliche Stoffe in klare, höchstens opaleszie- rende wässrige Lösungen zu überführen, ohne dass hierbei die chemische Struktur dieser Stoffe eine Veränderung erfährt (Vgl. Römpp Chemie Lexikon, 9. Auflage, Bd.5. S. 4203, Thieme Verlag, Stuttgart, 1992).
Die hergestellten Solubilisate sind dadurch gekennzeichnet, dass der schlecht wasser- lösliche oder wasserunlösliche Stoff in den Molekülassoziaten der oberflächenaktiven Verbindungen, die sich in wässriger Lösung bilden - den sogenannten Mizellen - kolloidal gelöst vorliegt. Die resultierenden Lösungen sind stabile einphasige Systeme, die optisch klar bis opaleszent erscheinen und ohne Energieeintrag hergestellt werden können.
Solubilisatoren können beispielsweise das Aussehen von kosmetischen Formulierungen sowie von Lebensmittelzubereitungen verbessern, indem sie die Formulierungen transparent machen. Außerdem kann im Falle von pharmazeutischen Zubereitungen auch die Bioverfügbarkeit und damit die Wirkung von Arzneistoffen durch die Verwen- düng von Solubilisatoren gesteigert werden.
Als Solubilisatoren für pharmazeutische Arzneistoffe und kosmetische Wirkstoffe werden hauptsächlich Tenside wie ethoxiliertes (hydriertes) Ricinusöl, ethoxilierte Sorbitanfettsäureester oder ethoxilierte Hydroxystearinsäure eingesetzt,.
Die oben beschriebenen, bisher eingesetzten Solubilisatoren zeigen jedoch eine Reihe anwendungstechnischer Nachteile. So ist z. B. deren parenterale Applikation mit einer Freisetzung von Histamin und einem daraus resultierenden Blutdruckabfall verbunden (Lorenz et al., Agents and Actions, Vol. 12, 1/2, 1982).
Die bekannten Solubilisatoren besitzen für einige schwerlösliche Arzneistoffe wie z.B. Clotrimazol nur eine geringe lösungsvermittelnde Wirkung.
Grenzflächenaktive Verbindungen besitzen häufig eine hohe hämolytische Aktivität, die einer Anwendung auf dem Gebiet der Pharmazie, insbesondere in Parenteralia entgegensteht.
Eine weitere wünschenswerte Anforderung an Solubilisatoren ist die Fähigkeit, mit schwerlöslichen Substanzen sogenannte „feste Lösungen" auszubilden. Der Begriff feste Lösungen bezeichnet einen Zustand, in dem eine Substanz molekulardispers in einer festen Matrix, beispielsweise einer Polymermatrix, verteilt ist. Solche festen Lösungen führen zum Beispiel bei Verwendung in festen pharmazeutischen Darreichungsformen eines schwerlöslichen Wirkstoffs zu einer verbesserten Freisetzung des Wirkstoffs. Eine wichtige Anforderung an solche feste Lösungen ist, dass sie auch bei Lagerung über längere Zeit stabil sind, d.h., dass der Wirkstoff nicht auskristallisieren soll.
Bei der Ausbildung von festen Lösungen spielt neben der grundsätzlichen Fähigkeit der Solublisatoren zur Bildung von festen Lösungen auch die Hygroskopizität der SoIu- bilisatoren eine bedeutende Rolle. Solubilisatoren, die aus der Umgebungsluft zuviel Wasser aufnehmen, führen zu einem Zerfliessen der festen Lösung und der unerwünschten Kristallisation der Wirkstoffe. Auch bei der Verarbeitung zu Darreichungsformen kann eine zu große Hygroskopizität Probleme bereiten.
US 4,432,881 beschreibt hydrophob modifizierte Polyacrylsäure mit einem Molekulargewicht zwischen 200000 und 5000000, die durch Copolymerisation von Acrylsäure mit den entsprechenden N-Alkylacrylamiden oder Acrylaten erhalten werden. Verwendet werden die erhaltenen Polymere als dispergierbare hydrophobe Verdicker.
In der US 4,395,524 wird die Copolymerisation von hydrophilen Komponenten (z.B. Acrylamid, Acrylsäure, N-Vinylpyrrolidon u.a.) mit N-Alkylacrylamiden beschrieben. Die so erhaltenen Polymere mit einem Molekulargewicht von 30000 bis 2000000 werden als Verdicker, Sedimentationsstabilisatoren oder Dispergiermittel verwendet.
EP-A-O 268 164 beschreibt die Verwendung von Copolymerisaten von monoolefinisch ungesättigten Säuren und Alkylester monoolefinisch ungesättigter Säuren zur Stabilisierung von O/W-Emulsionen. In der EP-A 876 819 ist die Verwendung von Copolymeren aus mindestens 60 Gew.-% N-Vinylpyrrolidon und Amiden oder Estern mit langkettigen Alkylgruppen beschrieben.
In der EP-A 948 957 ist die Verwendung von Copolymerisaten aus monoethylenisch ungesättigten Carbonsäuren wie beispielsweise Acrylsäure und hydrophob modifizierten Comonomeren wie beispielsweise N-Alkyl- oder N, N-Dialkyl- Amiden ungesättigter Carbonsäuren mit Ce-C3o-Alkylresten beschrieben.
Die bisher bekannten polymeren Solubilisatoren weisen die Nachteile auf, dass sie entweder keine stabilen festen Lösungen ausbilden oder zu hygroskopisch sind. Aus- serdem lassen sie noch Raum für Verbesserungen, was die Solubilisierung in wässri- gen Systemen betrifft.
Es bestand die Aufgabe, neue Solubilisatoren für pharmazeutische, kosmetische, lebensmitteltechnische sowie agrotechnische Anwendungen bereitzustellen.
Diese Aufgabe wurde gelöst durch Copolymere, enthaltend
a) 60 bis 99 Gew.-% mindestens eines Monomeren ausgewählt aus der Gruppe der N-Vinyllactame und N-Vinylamide,
b) 1 bis 40 Gew.-% mindestens eines Monomeren ausgewählt aus der Gruppe der Vinylester von aliphatischen verzweigten C8-C3o-Carbonsäuren,
c) 0 bis 30 Gew.-% Vinylacetat,
d) 0 bis 39 Gew.-% mindestens eines weiteren radikalisch copolymerisierbaren Monomeren,
wobei sich die Gew.-% Angaben der Einzelkomponenten zu 100 Gew.-% addieren, und mit der Maßgabe, dass die Summe der Mengen an b) und c) 1 bis 40 Gew.-% der Gesamtmenge beträgt.
Weiterhin betrifft die Erfindung deren Verwendung als Solubilisatoren für in Wasser schwerlösliche Substanzen sowie entsprechende Zubereitungen.
Als Monomere a) eignen sich N-vinyllactame wie N-Vinylpyrrolidon, N-Vinylpiperidon und N-Vinylcaprolactam oder N-Vinylamide wie N-Methyl-N-Vinylacetamid, N-Vinyl- acetamid und N-Vinylformamid
Bevorzugte Monomere a) sind N-Vinylpyrrolidon und N-Vinylcaprolactam. Der Anteil des Monomeren a) im Copolymerisat liegt bevorzugt im Bereich von 70 bis 95 Gew.-%, besonders bevorzugt im Bereich von 74 bis 94 Gew.-%.
Als hydrophobe Komponenten b) kommen erfindungsgemäß Vinylester von aliphati- schen verzweigten, insbesondere von gesättigten verzweigten, C8-C3o-Carbonsäuren in Betracht. Dabei eignen sich insbesondere die Vinylester der sogenannten Versatic®- Säuren mit mindestens 8 C-Atomen. Bei den Versatic-Säuren handelt es sich um stark verzweigte gesättigte Monocarbonsäuren mit tertiären Carboxylgruppen, wobei die α-Verzweigungsstelle mindestens eine Methylgruppe trägt und die Zahlenangabe sich auf die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome bezieht, sodass Versatic 8 beispielsweise für 2,2-Dimethyl-hexansäure steht. Geeignete Säuren sind weiterhin beispielsweise 2,2-Dimethyl-heptansäure, 2-Ethyl-2-methyl-heptansäure, 2,2-Dimethyl-octansäure, 2-Ethyl-2-methyl-octansäure oder 2,2-Dimethylnonansäure, bevorzugt sind Vinylester der Versatic 9 und Versatic 10-Säuren. Solche Vinylester von Versatic-säuren sind kommerziell erhältlich.
Der Anteil der hydrophoben Monomerbausteine b) im Copolymerisat liegt bevorzugt im Bereich von 5 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 10 bis 20 Gew.-%.
Als Monomer c) wird Vinylacetat in Mengen von bis zu 30 Gew.-% eingesetzt. Die Summe der Mengen an Monomeren b) und c) beträgt vorzugsweise 8 bis 30, besonders bevorzugt 10 bis 30 Gew.-%.
Besonders bevorzugt beträgt die Summe der Komponenten a) bis c) 100 Gew.-%.
Weiterhin können die Copolymere die folgenden radikalisch copolymerisierbaren Monomere d) enthalten:
N-C8-C3O-AIkVl- oder N,N-C8-C3o-Dialkyl-substituierte Amide von monoethylenisch ungesättigten C3-C8-Carbonsäuren, wobei es sich bei den Alkylresten um geradkettige oder verzweigte aliphatische oder cycloaliphatische Alkylreste mit 8 bis 30, bevorzugt 8 bis 18 Kohlenstoffatomen handelt. Unter den monoethylenisch ungesättigten Carbonsäuren mit 3 bis 8 C-Atomen kommen hierbei Acrylsäure, Methacrylsäure, Dimethac- rylsäure, Ethacrylsäure, Maleinsäure, Citraconsäure, Methylenmalonsäure, Allylessig- säure, Vinylessigsäure, Crotonsäure, Fumarsäure, Mesaconsäure und Itaconsäure in Betracht, bevorzugt Acrylsäure, Methacrylsäure, Maleinsäure oder Mischungen der genannten Carbonsäuren.
Bevorzugte amidierte Comonomere sind beispielsweise N-Stearylacrylamid, N-Stearyl- methacrylamid, N-(1 -Methyl)undecylacrylamid, N-(1 -Methyl)undecylmethacrylamid, N-Dodecylacrylamid, N-Dodecylmethacrylamid, N-Octylacrylamid, N-Octylmethacryl- amid, N.N-Dioctylacrylamid, N,N-Dioctylmethacrylamid, N-Cetylacrylamid, N-Cetyl- methacrylamid, N-Dodecylacrylamid, N-Dodecylmethacrylamid, N-Myristylacrylamid, N-Myristylmethacrylamid, N-(2-Ethyl)-hexylacrylamid, N-(2-Ethyl)-hexylmethacrylamid.
Im Falle von Maleinsäureanhydrid als Comonomer kann diese polymeranalog mit N-Alkylaminen durch Ringöffnung zu den entsprechenden Amiden umgesetzt werden.
Als weitere Comonomere d) können monoethylenisch ungesättigte C3-Ce-Carbon- säureester mit einem C8-C3O-AIkOhOl, bevorzugt einem C8-Ci8-AIkOhOl, eingesetzt wer- den.
Besondere Bedeutung kommt hierbei den Acryl- bzw. Methacrylsäureestem mit Fettalkoholen einer Kettenlänge von 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylreste verzeigt oder unverzweigt sein können, zu.
Insbesondere seien hier genannt: Octylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, Nonylacrylat, Decy- lacrylat, Laurylacrylat, Myristylacrylat, Cetylacrylat, Stearylacrylat, Oleylacrylat, Behenylacrylat, Octylmethacrylat, 2-Ethylhexylmethacrylat, Nonylmethacrylat, Decylmethacrylat, Laurylmethacrylat, Myristylmethacrylat, Cetylmethacrylat, Stearylmethacrylat, Oleylmethacrylat, Behenylmethacrylat, tert.-Butylcyclohexylacrylat.
Als weitere zusätzliche Komponente d) können Vinylester langkettiger aliphatischer, gesättigter oder ungesättigter, unverzweigter C8-C3o-Carbonsäuren, wie z.B. Capryl- säure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachin- säure, Behensäure, Lignocerinsäure, Cerotinsäure sowie Melissensäure eingesetzt werden.
Ferner können als Monomere d) C8-C3o-Alkyl-Vinylether, bevorzugt C8-Ci8-Alkyl- Vinylether einpolymerisiert werden.Als bevorzugte Alkylreste der Vinylether seien ver- zweigte oder unverzweigte Ce-Cie-Alkylketten wie z.B. n-Octyl, 2-Ethylhexyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Tridecyl, n-Tetradecyl, n-Pentadecyl, n-Hexadecyl, n-Heptadecyl sowie n-Octadecyl genannt.
Als zusätzliche radikalisch copolymerisierbare Monomere d) kommen in Betracht:
Monoethylenisch ungesättigte Carbonsäuren mit 3 bis 8 C-Atomen, wie z.B. Acrylsäu- re, Methacrylsäure, Dimethacrylsäure, Ethacrylsäure, Maleinsäure, Citraconsäure, Me- thylenmalonsäure, Allylessigsäure, Crotonsäure, Fumarsäure, Mesaconsäure und Ita- consäure.
Aus dieser Gruppe von Monomeren werden bevorzugt Acrylsäure, Methacrylsäure oder Mischungen der genannten Carbonsäuren verwendet. Die monoethylenisch ungesättigten Carbonsäuren können als freie Säure, als Anhydride sowie in partiell oder vollständig neutralisierter Form bei der Copolymerisation eingesetzt werden.
Für die Neutralisation der oben genannten Carbonsäuren verwendet man vorzugsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbasen, Ammoniak oder Amine, bevorzugt Natronlauge, Kalilauge, Soda, Pottasche, Natriumhydrogencarbonat, Magnesiumoxid, Calci um hydroxid, Calciumoxid, gasförmiges oder wässriges Ammoniak, Triethylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Morpholin, Diethylentriamin oder Tetra- ethylenpentamin.
Weitere geeignete Comonomere d) sind beispielsweise monoethylenisch ungesättigte C3-Ce-Carbonsäureester von kurzkettigen Ci-C4-Alkoholen oder Nitrile in Anteilen von 0 bis 5 Mol-% für die Polymerisation zu verwenden.
Beispielhaft seien genannt: Acrylsäuremethylester, Acrylsäureethylester, Methacrylsäu- remethylester, Methacrylsäureethylester, Hydroxyethylacrylat, Hydroxypropylacrylat, Hydroxybutylacrylat, Hydroxyethylmethacrylat, Hydroxypropylmethacrylat, Hydroxyiso- butylacrylat, Hydroxyisobutylmethacrylat, Maleinsäuremonomethylester, Maleinsäure- dimethylester, Maleinsäuremonoethylester, Maleinsäurediethylester, 2-Ethylhexyl- acrylat,2-Ethylhexylmethacrylat, N-Dimethylacrylamid, N-tert.-butylacrylamid, Acrylnitril, Methacrylnitril, Dimethylaminoethylacrylat, Diethyl-aminoethylacrylat, Dimethylami- noethylmethacrylat, Diethylaminoethylmethacrylat sowie die Salze der zuletzt genann- ten Monomeren mit Carbonsäuren oder Mineralsäuren sowie die quaternierten Produkte.
Weitere geeignete Monomere d) sind beispielsweise:
- Acrylamidoglycolsäure, Vinylsulfonsäure, Allylsulfonsäure, Methallylsulfonsäure, Styrolsulfonsäure, Acrylsäure-(3-sulfo-propyl)ester, Methacrylsäure(3-sulfopro- pyl)ester und Acrylamidomethylpropansulfonsäure;
Phosphonsäuregruppen enthaltende Monomere, wie Vinylphosphonsäure, Allylphosphonsäure und Acrylamidomethanpropanphosphonsäure;
Es ist selbstverständlich auch möglich, Mischungen der genannten Monomeren einzusetzen.
Bevorzugte Monomere d) sind Acrylsäure, Methacrylsäure, Methylmethacrylat, Ethyl- acrylat, Vinyllaurat, Stearylmethacrylat und Laurylacrylat. Der Anteil der Monomerbausteine d) im Copolymer liegt bevorzugt im Bereich von 0 bis 5 Gew.-%, besonders bevorzugt beträgt er 0 Gew.-%.
Die erfindungsgemäß verwendeten Copolymere können K-Werte nach Fikentscher, gemessen 1 Gew.-%ig in Ethanol, von 10 bis 200, bevorzugt 15 bis 100, besonders bevorzugt 20 bis 50, aufweisen.
Die Copolymere werden dadurch hergestellt, dass man die entsprechenden Monomeren radikalisch polymerisiert.
Die Herstellung erfolgt nach bekannten Verfahren, z.B. der Lösungs-, Fällungs-, oder durch umgekehrte Suspensions- Polymerisation unter Verwendung von Verbindungen, die unter den Polymerisationsbedingungen Radikale bilden.
Die Polymerisationstemperaturen liegen üblicherweise in dem Bereich von 30 bis 200, vorzugsweise 40 bis 1100C. Geeignete Initiatoren sind beispielsweise Azo- und Pero- xyverbindungen sowie die üblichen Redoxinitiatorsysteme, wie Kombinationen aus Wasserstoffperoxid und reduzierend wirkenden Verbindungen, z.B. Natriumsulfit, Natriumbisulfit, Natriumformaldehydsulfoxilat und Hydrazin.
Als Reaktionsmedium finden alle üblichen Lösungsmittel Verwendung, in denen die Monomere löslich sind. Vorzugsweise werden Wasser oder alkoholische Lösungsmittel wie z.B. Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol oder Gemische solcher Alkohole mit Wasser, eingesetzt.
Um zu gewährleisten, dass die Reaktion zu homogenen Produkten führen, ist es vorteilhaft, die Monomere und den Starter separat der Reaktionslösung zuzuführen. Dies kann beispielsweise in Form von getrennten Zuläufen für die einzelnen Reaktionspartner erfolgen.
Die Polymerisation kann auch in Gegenwart üblicher Regler durchgeführt werden, falls relativ niedrigere Molekulargewichte eingestellt werden sollen.
Der Feststoffgehalt der erhaltenen organischen Lösung beträgt üblicherweise 20 bis 60 Gew.-%, insbesondere 25 bis 40 Gew.-%.
Ein für die Polymerisation verwendetes nicht-wässriges Lösungsmittel kann anschließend mittels Wasserdampfdestillation entfernt und gegen Wasser ausgetauscht werden.
Die wässrigen Lösungen der Copolymere können durch verschiedene Trocknungsverfahren wie z.B. Sprühtrocknung, Fluidized Spray Drying, Walzentrocknung oder Gefriertrocknung in Pulverform überführt werden, aus der sich durch Redispergieren in Wasser erneut eine wässrige Lösung herstellen lässt.
Anwendungen:
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Copolymere lassen sich grundsätzlich auf allen Gebieten einsetzen, bei denen in Wasser nur schwerlösliche oder unlösliche Substanzen entweder in wässrigen Zubereitungen zum Einsatz kommen sollen oder ihre Wirkung in wässrigem Milieu entfalten sollen. Die Copolymere finden demgemäss Ver- wendung als Solubilisatoren von in Wasser schwerlöslichen Substanzen, insbesondere biologisch aktiven Substanzen.
Der Begriff „in Wasser schwerlöslich" umfasst erfindungsgemäß auch praktisch unlösliche Substanzen und bedeutet, dass für eine Lösung der Substanz in Wasser bei 200C mindestens 30 bis 100 g Wasser pro g Substanz benötigt wird. Bei praktisch unlöslichen Substanzen werden mindestens 10.000 g Wasser pro g Substanz benötigt.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind unter in Wasser schwerlösliche biologisch aktive Substanzen pharmazeutische Wirkstoffe für Mensch und Tier, kosmetische oder agrochemische Wirkstoffe oder Nahrungsergänzungsmittel oder diätetische Wirkstoffe zu verstehen.
Weiterhin kommen als zu solubilisierende schwerlösliche Substanzen auch Farbstoffe wie anorganische oder organische Pigmente in Betracht.
Durch die vorliegende Erfindung werden insbesondere amphiphile Verbindungen für die Anwendung als Lösungsvermittler für pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen sowie für Lebensmittelzubereitungen zur Verfügung gestellt. Sie besitzen die Eigenschaft, schwer lösliche Wirkstoffe auf dem Gebiet der Pharmazie und Kosmetik, schwerlösliche Nahrungsergänzungsmittel, beispielsweise Vitamine und Carotinoide aber auch schwerlösliche Wirkstoffe für den Einsatz in Pflanzenschutzmitteln sowie veterinärmedizinische Wirkstoffe zu solubilisieren.
Überraschend wurde bei den beanspruchten Verbindungen ein gutes Solubilisations- vermögen für pharmazeutische und kosmetische Wirkstoffe gefunden. Ferner werden mit den beanspruchten Verbindungen Anwendungen erhalten, die sich durch eine sehr geringe Hämolyserate, einer nebenwirkungsfreien Verträglichkeit nach parenteraler, oraler und topischer Applikation auf Haut- und Schleimhaut auszeichnen. Die Verbindungen besitzen insbesondere keine Nebenwirkungen durch Wechselwirkungen mit Blutkörperchenmembranen. Nach parenteraler Applikation findet keine bzw. nur eine geringe Histaminfreisetzung statt. Das Molekulargewicht der Solubilisatoren kann ge- wünschtenfalls so eingestellt werden, dass die Solubilisatoren nierengängig sind. Solubilisatoren für Kosmetik:
Erfindungsgemäßen können die Copolymere als Solubilisatoren in kosmetischen For- mulierungen eingesetzt werden. Beispielsweise eignen sie sich als Solubilisatoren für kosmetische Öle. Sie besitzen ein gutes Solubilisiervermögen für Fette und Öle, wie Erdnußöl, Jojobaöl, Kokosnußöl, Mandelöl, Olivenöl, Palmöl, Ricinusöl, Sojaöl oder Weizenkeimöl oder für etherische Öle wie Latschenkiefernöl, Lavendelöl, Rosmarinöl, Fichtennadelöl, Kiefemnadelöl, Eukalyptusöl, Pfefferminzöl, Salbeiöl, Bergamottöl, Terpentinöl, Melissenöl, Salbeiöl, Wacholderöl, Zitronenöl, Anisöl, Kardamonöl; Pfefferminzöl, Campheröl etc. oder für Mischungen aus diesen Ölen.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Polymere als Solubilisatoren für in Wasser schwerlösliche oder unlösliche UV-Absorber wie beispielsweise 2-Hydroxy-4-methoxy- benzophenon (Uvinul® M 40, Fa. BASF), 2,2',4,4'-Tetrahydroxybenzophenon (Uvinul® D 50), 2,2'-Dihydroxy-4,4'-dimethoxybenzophenon (Uvinul® D49), 2,4-Dihydroxybenzo- phenon (Uvinul® 400), 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2'-ethylhexylester (Uvinul® N 539), 2,4,6-Trianilino-p-(carbo-2'-ethylhexyl-1 '-oxi)-1 , 3,5-triazin (Uvinul® T 150), 3-(4- Methoxybenzyliden)-campher (Eusolex® 6300, Fa. Merck), N,N-Dimethyl-4-amino- benzoesäure-2-ethylhexylester (Eusolex® 6007), Salicylsäure-3,3,5-trimethylcyclo- hexylester, 4-lsopropyl-dibenzoylmethan (Eusolex® 8020), p-Methoxyzimtsäure-2- ethylhexylester und p-Methoxyzimtsäure-2-isoamylester sowie Mischungen davon verwendet werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher auch kosmetische Zubereitungen, die mindestens einen der erfindungsgemäßen Copolymere der eingangs genannten Zusammensetzung als Solubilisatoren enthalten. Bevorzugt sind solche Zubereitungen, die neben dem Solubilisator einen oder mehrere schwerlösliche kosmetische Wirkstoffe, beispielsweise die oben genannten Öle oder UV-Absorber enthalten.
Bei diesen Formulierungen handelt es sich um Solubilisate auf Wasser oder Wasser/Alkohol Basis. Die erfindungsgemäßen Solubilisatoren werden im Verhältnis von 0,2:1 bis 20:1 , bevorzugt 1 :1 bis 15:1 , besonders bevorzugt 2:1 bis 12:1 zum schwerlöslichen kosmetischen Wirkstoff eingesetzt.
Der Gehalt an erfindungsgemäßem Solubilisator in der kosmetischen Zubereitung liegt, abhängig vom Wirkstoff, im Bereich von 1 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 3 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt 5 bis 30 Gew.-%.
Zusätzlich können dieser Formulierung weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden, beispielsweise nichtionische, kationische oder anionische Tenside wie Alkylpolyglycoside, Fettalkoholsulfate, Fettalkoholethersulfate, Alkansulfonate, Fettalkoholethoxilate, Fettalko- holphosphate, Alkylbetaine, Sorbitanester, POE-Sorbitanester, Zuckerfettsäureester, Fettsäurepolyglycerinester, Fettsäurepartialglyceride, Fettsäurecarboxylate, Fettalko- holsulfosuccinate, Fettsäuresarcosinate, Fettsäureisethionate, Fettsäuretaurinate, Zitronensäureester, Silikon-Copolymere, Fettsäurepolyglykolester, Fettsäureamide, Fett- säurealkanolamide, quartäre Ammoniumverbindungen, Alkylphenoloxethylate, Fett- aminoxethylate, Cosolventien wie Ethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin u.a..
Als weitere Bestandteile können natürliche oder synthetische Verbindungen, z.B. Lanolinderivate, Cholesterinderivate, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Elektrolyte, Farb- Stoffe, Konservierungsmittel, Säuren (z.B. Milchsäure, Zitronensäure) zugesetzt werden.
Diese Formulierungen finden beispielsweise in Badezusatzpräparaten wie Badeölen, Rasierwässern, Gesichtswässern, Haarwässern, Eau de Cologne, Eau de Toilette so- wie in Sonnenschutzmitteln Verwendung. Weiterhin finden sie Anwendung im Bereich Oral Care, beispielsweise in Zahnpasten, Mundwässern oder Mundcremes.
Beschreibung der Solubilisierungsmethode:
Bei der Herstellung der Solubilisate für kosmetische Formulierugen können die erfindungsgemäßen Copolymere als 100 %ige Substanz oder bevorzugt als wässrige Lösung eingesetzt werden.
Üblicherweise wird der Solubilisator in Wasser gelöst und mit dem jeweils zu verwen- denden schwerlöslichen kosmetischen Wirkstoff intensiv vermischt.
Es kann aber auch der Solubilisator mit dem jeweils zu verwendenden schwerlöslichen kosmetischen Wirkstoff intensiv vermischt werden und anschließend unter ständigem Rühren mit demineralisiertem Wasser versetzt werden.
Solubilisatoren für pharmazeutische Anwendungen:
Die beanspruchten Copolymerisate eignen sich ebenso für die Verwendung als Solubilisator in pharmazeutischen Zubereitungen jeder Art, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie einen oder mehrere in Wasser schwer lösliche oder wasserunlösliche Arzneistoffe sowie Vitamine und/oder Carotinoide enthalten können. Insbesondere handelt es sich dabei um wässrige Lösungen bzw. Solubilisate zur oralen oder besonders bevorzugt zur parenteralen Applikation, wie z.B. Injektionslösungen zur intravenösen, intramuskulären oder subkutaner oder intraperitonealer Applikation. Des weiteren eignen sich die beanspruchten Copolymere zum Einsatz in oralen Darreichungsformen wie Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen. Hier können Sie den schwerlöslichen Arzneistoff mit einer erhöhten Bioverfügbarkeit zur Verfügung stellen.
Bei der parenteralen Applikation können neben Solubilisaten auch Emulsionen, beispielsweise Fettemulsionen eingesetzt werden. Auch für diesen Zweck eignen sich die beanspruchten Copolymere um einen schwerlöslichen Arzneistoff zu verarbeiten.
Pharmazeutische Formulierungen der oben genannten Art können durch Verarbeiten der beanspruchten Copolymere mit pharmazeutischen Wirkstoffen nach herkömmlichen Methoden und unter Einsatz bekannter und neuer Wirkstoffe erhalten werden.
Die erfindungsgemäße Anwendung kann zusätzlich pharmazeutische Hilfsstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthalten. Als Hilfsstoffe werden Cosolventien, Stabilisa- toren, Konservierungsmittel besonders aufgeführt.
Die verwendeten pharmazeutischen Wirkstoffe sind in Wasser unlösliche bzw. wenig lösliche Substanzen. Gemäß DAB 9 (Deutsches Arzneimittelbuch) erfolgt die Einstufung der Löslichkeit pharmazeutischer Wirkstoffe wie folgt: wenig löslich (löslich in 30 bis 100 Teilen Lösungsmittel); schwer löslich (löslich in 100 bis 1000 Teilen Lösungsmittel); praktisch unlöslich (löslich in mehr als 10000 Teilen Lösungsmittel). Die Wirkstoffe können dabei aus jedem Indikationsbereich kommen.
Als Beispiele seien hier Benzodiazepine, Antihypertensiva, Vitamine, Cytostatika - ins- besondere Taxol, Anästhetika, Neuroleptika, Antidepressiva, Antibiotika, Antimykotika, Fungizide, Chemotherapeutika, Urologika, Thrombozytenaggregationshemmer, Sulfonamide, Spasmolytika, Hormone, Immunglobuline, Sera, Schilddrüsentherapeutika, Psychopharmaka, Parkinsonmittel und andere Antihyperkinetika, Ophthalmika, Neuropathiepräparate, Calciumstoffwechselregulatoren, Muskelrelaxantia, Narkosemittel, Lipidsenker, Lebertherapeutika, Koronarmittel, Kardiaka, Immuntherapeutika, regulatorische Peptide und ihre Hemmstoffe, Hypnotika, Sedativa, Gynäkologika, Gichtmittel, Fibrinolytika, Enzympräparate und Transportproteine, Enzyminhibitoren, Emetika, Durchblutungsfördernde Mittel, Diuretika, Diagnostika, Corticoide, Cholinergika, GaI- lenwegstherapeutika, Antiasthmatika, Broncholytika, Betarezeptorenblocker, Calcium- antagonisten, ACE-Hemmer, Arteriosklerosemittel, Antiphlogistika, Antikoagulantia, Antihypotonika, Antihypoglykämika, Antihypertonika, Antifibrinolytika, Antiepileptika, Antiemetika, Antidota, Antidiabetika, Antiarrhythmika, Antianämika, Antiallergika, Anthelmintika, Analgetika, Analeptika, Aldosteronantagonisten, Abmagerungsmittel genannt.
Eine mögliche Herstellvariante ist das Auflösen des Solubilisators in der wässrigen Phase, gegebenenfalls unter leichtem Erwärmen und das anschließende Lösen des Wirkstoffs in der wässrigen Solubilisatorlösung. Das gleichzeitige Auflösen von Solubi- lisator und Wirkstoff in der wässrigen Phase ist ebenfalls möglich.
Die Verwendung der erfindungsgemäßen Copolymere als Lösungsvermittler kann bei- spielsweise auch in der Weise erfolgen, dass der Wirkstoff in dem Solubilisator, gegebenenfalls unter Erwärmen, dispergiert wird und unter Rühren mit Wasser vermischt wird.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die min- destens einen der erfindungsgemäßen Copolymere als Solubilisator enthalten. Bevorzugt sind solche Zubereitungen, die neben dem Solubilisator einen in Wasser schwerlöslichen oder wasserunlöslichen pharmazeutischen Wirkstoff, beispielsweise aus den oben genannten Indikationsgebieten enthalten.
Besonders bevorzugt sind von den oben genannten pharmazeutischen Zubereitungen solche, bei denen es sich um parenteral applizierbare Formulierungen handelt.
Der Gehalt an erfindungsgemäßem Solubilisator in der pharmazeutischen Zubereitung liegt, abhängig vom Wirkstoff, im Bereich von 1 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 3 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt 5 bis 30 Gew.-%.
Solubilisatoren für Lebensmittelzubereitungen:
Neben der Anwendung in der Kosmetik und Pharmazie eignen sich die erfindungsge- mäßen Copolymeren auch als Solubilisatoren im Lebensmittelbereich für schwer wasserlösliche oder wasserunlösliche Nähr-, Hilfs- oder Zusatzstoffe, wie z.B. fettlösliche Vitamine oder Carotinoide. Als Beispiele seien klare, mit Carotinoiden gefärbte Getränke genannt.
Solubilisatoren für Pflanzenschutzzubereitungen:
Die Anwendung der erfindungsgemäßen Copolymere als Solubilisatoren in der Agrochemie kann u.a. Formulierungen umfassen, die Pestizide, Herbizide, Fungizide oder Insectizide enthalten, vor allem auch solche Zubereitungen von Pflanzenschutzmitteln, die als Spritz- oder Gießbrühen zum Einsatz kommen.
Die erfindungsgemäßen wasserlöslichen Copolymere zeichnen sich durch eine besonders gute solubilisierende Wirkung aus. Sie eignen sich auch hervorragend zur Herstellung von stabilen festen Lösungen.
In den folgenden Beispielen wird die Herstellung und Verwendung der erfindungsgemäßen Copolymere näher erläutert. Beispiele
Die Abkürzung VEOVA wird in den folgenden Beispielen für Vinylester von Versatic- Säuren verwendet. Die Ziffer hinter der Abkürzung bezeichnet die Anzahl der C-Atome. Die Monomeren sind kommerziell erhältlich.
Zur Herstellung der Polymere wurde die folgende Apparatur verwendet:
2 I HWS Topf mit Wasserbad, Ankerrührer und Thermometer. Der HWS Topf verfügte über Anschlüsse für 3 Zuläufe, einen Rückflusskühler sowie über ein Einleitungsrohr, für die Einleitung von Stickstoff oder Wasserdampf.
Beispiel 1
Herstellung von Copolymeren aus N-Vinylpyrrolidon / Vinylacetat / VEOVA 9 (Gewichtsverhältnis 70 / 15 /15 )
In der Apparatur wurden in der angegebenen Reihenfolge 12 g Isopropanol und 70 g des Zulaufs 1 bei 180 U/min gemischt. Ein leichter Stickstoffstrom wurde ständig durch die Apparatur geleitet. Gleichzeitig wurde auf eine Innentemperatur von 700C geheizt. Bei 68°C wurde die Teilmenge Zulauf 2 (1 ,0 g) zugegeben und 10 Minuten anpolymeri- siert. Danach wurde der Zulauf 1 und 2 gestartet. Der Zulauf 1 wurde in 4 Stunden zudosiert. 37 g des Zulaufs 2 wurden in 5 Stunden zudosiert. Nach Beendigung des Zulaufs 1 wurde der Zulauf 3 in 1 Stunde zudosiert. Nach Beendigung der Teilmenge des Zulaufs 2 wurde noch eine Stunde bei 700C nachpolymerisiert. Dann wurde auf eine Innentem- peratur von 75°C aufgeheizt. Parallel mit dem Aufheizvorgang wurde der Zulauf 2 (Restemenge 52 g) gestartet und in 2 Stunden zudosiert. Nach Ende von Zulauf 2 wurde noch 2 Stunden bei 75°C nachpolymerisiert.
Anschließend wurden 400 g vollentsalztes Wasser zugegeben und Wasserdampf in die Polymerlösung für 3 Stunden eingeleitet.
Man erhielt eine gelbliche, viskose Lösung mit einem Feststoffgehalt von 32 Gew.-%. Der K-Wert betrug 33 (gemessen 1 gew.-%ig in Ethanol).
Beispiel 2
Herstellung von Copolymeren aus N-Vinylpyrrolidon / VEOVA 9 (Gewichtsverhältnis 80 / 20)
In der Apparatur wurden in der angegebenen Reihenfolge 12 g Isopropanol und 78 g des Zulaufs 1 bei 180 U/min gemischt. Ein leichter Stickstoffstrom wurde ständig durch die Apparatur geleitet. Gleichzeitig wurde auf eine Innentemperatur von 75°C geheizt. Bei 73°C wurde die Teilmenge Zulauf 2 (5,0 g) zugegeben und 10 Minuten anpolymeri- siert.
Danach wurde der Zulauf 1 und 2 gestartet. Der Zulauf 1 wurde in 4 Stunden, der Zulauf 2 in 6 Stunden zudosiert. Dann wurde noch zwei Stunden nachpolymerisiert. Anschließend wurden 400 g vollentsalztes Wasser zugegeben und Wasserdampf in die Polymerlösung für ca. 3 Stunden eingeleitet.
Man erhält eine gelbliche, viskose Lösung mit einem Feststoffgehalt von 27 Gew.-%. Der K-Wert beträgt 35 (gemessen 1 %ig in Ethanol).
Beispiel 3
Herstellung von Copolymeren aus N-Vinylpyrrolidon / VEOVA 9 (Gewichtsverhältnis 90 / 10)
In der Apparatur wurden in der angegebenen Reihenfolge 12 g Isopropanol und 78 g des Zulaufs 1 bei 180 U/min gemischt. Ein leichter Stickstoffstrom wurde ständig durch die Apparatur geleitet. Gleichzeitig wurde auf eine Innentemperatur von 75°C geheizt. Bei 73°C wurde die Teilmenge Zulauf 2 (5,0 g) zugegeben und 10 Minuten anpolymeri- siert.
Danach wurde der Zulauf 1 und 2 gestartet. Der Zulauf 1 wurde in 4 Stunden, der Zu- lauf 2 in 6 Stunden zudosiert. Dann wurde noch zwei Stunden nachpolymerisiert.
Anschließend wurden 400 g vollentsalztes Wasser zugegeben und Wasserdampf in die Polymerlösung für ca. 3 Stunden eingeleitet.
Man erhält eine gelbliche, viskose Lösung mit einem Feststoffgehalt von 34 Gew.-%.
Der K-Wert betrug 35 (gemessen 1 gew.-%ig in Ethanol). Beispiel 4
Herstellung von Copolymeren aus N-Vinylpyrrolidon / N-Vinylcaprolactam / VEOVA 10 (Gewichtsverhältnis 70 / 20 / 10)
In der Apparatur wurden in der angegebenen Reihenfolge 12 g Isopropanol und 70 g des Zulaufs 1 bei 180 U/min gemischt. Ein leichter Stickstoffstrom wurde ständig durch die Apparatur geleitet. Gleichzeitig wurde auf eine Innentemperatur von 700C geheizt. Bei 68°C wurde die Teilmenge Zulauf 2 (1 ,0 g) zugegeben und 10 Minuten anpolymeri- siert.
Danach wurde der Zulauf 1 und 2 gestartet. Der Zulauf 1 wurde in 4 Stunden zudosiert. 37 g des Zulaufs 2 wurden in 5 Stunden zudosiert. Nach Beendigung des Zulaufs 1 wurde der Zulauf 3 in 1 Stunde zudosiert. Nach Beendigung der Teilmenge des Zulaufs 2 wurde noch eine Stunde bei 700C nachpolymerisiert. Dann wurde auf eine Innentemperatur von 75°C aufgeheizt. Parallel mit dem Aufheizvorgang wurde der Zulauf 2 (Restmenge 52 g) gestartet und in 2 Stunden zudosiert. Nach Ende von Zulauf 2 wurde noch 2 Stunden bei 75°C nachpolymerisiert.
Anschließend wurden 400 g vollentsalztes Wasser zugegeben und Wasserdampf in die Polymerlösung für ca. 3 Stunden eingeleitet.
Man erhielt eine gelbliche, viskose Lösung mit einem Feststoffgehalt von 32 Gew.-%. Der K-Wert betrug 47 (gemessen 1 gew.-%ig in Ethanol). tertiär-Butylperpivalat: 75 gew.-%ig aktiv in Aliphatengemisch, TBPPI-75-AL von Fa. Degussa, 82049 Pullach / Deutschland
Tabelle Beispielversuche
Die Herstellung der Polymere gemäß den Beispielen 5 bis 9 erfolgt analog zu den Beispielen 1 bis 4.
Alle Zahlenangaben zur Zusammensetzung in Gew.-%.
VP N-Vinylpyrrolidon
VAc Vinylacetat
VEOVA-9 Vinylversaticsäure-9 VEOVA-10 Vinylversaticsäure-10
VCap Vinylcaprolactam
VIMA N-Vinyl-N-Methylacetamid
LA Laurylacrylat
Herstellung von festen Lösungen: Allgemeine Vorschrift
Zur Herstellung des Polymer-Wirkstoff-Gemischs wurden der Wirkstoff und das Polymer im Gewichtsverhältnis 1 :1 in ein geeignetes Glasgefäß eingewogen (jeweils 2g) und anschließend 16 ml Dimethylfomnamid als Lösungsmittel hinzugefügt. Der Ansatz wurde bei 200C 24 Stunden auf einem Magnetrührer gerührt. Die Lösung wurde anschließend mit Hilfe eines 120 μm-Rakels auf einer Glasplatte ausgezogen. Diese wurde 0,5 Stunden bei RT im Abzug getrocknet und anschließend im Trockenschrank bei 500C und 10 mbar für weitere 0,5 Stunden getrocknet, um das Lösungsmittel quantitativ zu entfernen. Die Proben wurden anschließend visuell begutachtet. Wenn der Wirkstoff nach 7 Tagen nicht auskristallisierte, hatte sich eine stabile feste Lösung ausgebildet.
Herstellung von Solubilisaten
In ein Becherglas wurden 2g des Copolymers eingewogen. Anschließend wurde dem Ansatz jeweils ein Arzneistoff wie folgt zugewogen, um eine übersättigte Lösung zu erhalten. (Falls sich die eingewogene Masse im Medium auflöste, wurde die Einwaage bis zur Ausbildung eines Bodensatzes erhöht).
Anschließend wurde Phosphatpuffer pH 7,0 hinzugegeben, bis Solubilisator und Phosphatpuffer im Gewichtsverhältnis von 1 :9 vorlagen. Mit Hilfe eines Magnetrührers wur- de dieser Ansatz bei 200C 72 Stunden gerührt. Danach erfolgte mindestens eine 1 stündige Ruhezeit. Nach der Filtration des Ansatzes wurde dieser photometrisch vermessen und der Gehalt an Wirkstoff bestimmt.
Ergebnisse: Gehalt an solubilisiertem Wirkstoff [g/100ml]

Claims

Patentansprüche
1. Copolymere, enthaltend
a) 60 bis 99 Gew.-% mindestens eines Monomeren ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus N-Vinyllactamen und N-Vinylamiden,
b) 1 bis 40 Gew.-% mindestens eines Monomeren ausgewählt aus der Gruppe der Vinylester von aliphatischen verzweigten C8-C3o-Carbonsäuren,
c) 0 bis 30 Gew.-% Vinylacetat,
d) 0 bis 39 Gew.-% mindestens eines weiteren radikalisch copolymerisierba- ren Monomeren,
wobei sich die Gew.-% Angaben der Einzelkomponenten a) bis d) zu 100 % addieren, und mit der Maßgabe, dass die Summe der Mengen von b) und c) 1 bis 40 Gew.-% der Gesamtmenge beträgt.
2. Copolymere nach Anspruch 1, wobei die Copolymeren
a) 70 bis 95 Gew.-% mindestens eines Monomeren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N-Vinyllactamen und N-Vinylamiden,
b) 5 bis 30 Gew.-% mindestens eines Monomeren ausgewählt aus der Gruppe der Vinylester von aliphatischen verzweigten C8-C3o-Carbonsäuren,
c) 0 bis 25 Gew.-% Vinylacetat,
d) 0 bis 25 Gew.-% mindestens eines weiteren radikalisch copolymerisierba- ren Monomeren,
enthalten.
3. Copolymere nach den Ansprüchen 1 und 2, wobei die Copolymeren einen K- Wert von 10 bis 200 aufweisen.
4. Copolymere nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Monomere a) ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N-Vinylpyrrolidon, N-Vinylcaprolactam
5. Copolymere nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Copolymere als Monomere b) Vinylester von Versatic-Säuren enthalten.
6. Copolymere nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Copolymeren als Monomere b)Vinylester von Cg-Cio-Versatic-Säuren enthalten.
7. Copolymere nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Summe von b) und c) 8 bis 30 Gew.-% beträgt.
8. Copolymere nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Copolymeren bis 5 Gew.-% an Monomeren d)enthalten.
9. Copolymere nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Summe an Monomeren a) bis c) 100 Gew.-% beträgt.
10. Copolymere nach einem der Ansprüche 1 bis 8 , wobei die Copolymeren als Mo- nomere a)N-Vinylpyrrolidon oder N-Vinylcaprolactam oder Mischungen davon enthalten.
11. Copolymere nach einem der Ansprüche 1 bis 9, erhalten durch radikalisch initiierte Polymerisation der Monomeren a) bis d).
12. Verwendung von Copolymeren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 als Solubi- lisatoren für in Wasser schwerlösliche Substanzen.
13. Verwendung nach Anspruch 12, für in Wasser schwerlösliche biologisch aktive Substanzen.
14. Verwendung nach Anspruch 12 oder 13 zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen für die Behandlung von Krankheiten.
15. Verwendung nach Anspruch 12 oder 13 für kosmetische Zubereitungen.
16. Verwendung nach Anspruch 12 oder 13 für agrochemische Zubereitungen.
17. Verwendung nach Anspruch 12 oder 13 für Nahrungsergänzungsmittel oder diä- tetische Mittel.
18. Verwendung nach Anspruch 12 für Lebensmittel.
19. Verwendung nach Anspruch 12 für Zubereitungen von Farbstoffen.
20. Zubereitungen von in Wasser schwerlöslichen Substanzen, enthaltend als Solubilisatoren Copolymere gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11.
21. Zubereitungen nach Anspruch 20, enthaltend als in Wasser schwerlösliche Substanz eine biologisch aktive Substanz.
22. Zubereitungen nach Anspruch 20 oder 21 , enthaltend als in Wasser schwerlösliche biologisch aktive Substanz einen pharmazeutischen Wirkstoff.
23. Zubereitungen nach Anspruch 22, in Form parenteral applizierbarer Darreichungsformen.
24. Zubereitungen nach Anspruch 20 oder 21 , enthaltend als in Wasser schwerlösliche biologisch aktive Substanz einen kosmetischen Wirkstoff.
25. Zubereitungen nach Anspruch 20 oder 21, enthaltend als in Wasser schwerlösli- che biologisch aktive Substanz einen agrochemischen Wirkstoff.
26. Zubereitungen nach Anspruch 20 oder 21 enthaltend als in Wasser schwerlösliche biologisch aktive Substanz ein Nahrungsergänzungsmittel oder einen dietäti- schen Wirkstoff.
27. Zubereitungen nach Anspruch 20, enthaltend als in Wasser schwerlösliche Substanz einen Farbstoff.
28. Verfahren zur Herstellung von Copolymeren, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass man die Komponenten a) bis c) radikalisch polymerisiert.
29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man die Komponenten a) bis c) getrennt der Polymerisationsreaktion zuführt.
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