Verwendung von Vinylacetat-Sulfonat-Copolymeren als Solubilisatoren für in Wasser schwerlösliche Verbindungen
Beschreibung
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Vinylacetat-Sulfonat-Copolymeren als Solubilisatoren von in Wasser schwerlöslichen biologisch aktiven Substanzen. Weiterhin betrifft die Erfindung entsprechende Zubereitungen für die Anwendung an Mensch, Tier und Pflanze sowie spezielle Copolymere.
Bei der Herstellung homogener Zubereitungen biologisch aktiven Substanzen hat die Solubilisierung von hydrophoben, also in Wasser schwerlöslichen Stoffen, eine sehr große praktische Bedeutung erlangt.
Unter Solubilisierung ist das Löslichmachen von in einem bestimmtem Lösungsmittel, insbesondere Wasser, schwer- oder unlöslichen Substanzen durch grenzflächenaktive Verbindungen, die Solubilisatoren, zu verstehen. Solche Solublisatoren sind in der Lage, schlecht wasserlösliche oder wasserunlösliche Stoffe in klare, höchstens opaleszierende wäßrige Lösungen zu überführen, ohne daß hierbei die chemische Struktur die- ser Stoffe eine Veränderung erfährt (Vgl. Römpp Chemie Lexikon, 9. Auflage, Bd.5. S. 4203, Thieme Verlag, Stuttgart, 1992).
Die hergestellten Solubilisate sind dadurch gekennzeichnet, daß der schlecht wasserlösliche oder wasserunlösliche Stoff in den Molekülassoziaten der oberflächenaktiven Verbindungen, die sich in wäßriger Lösung bilden - beispielsweise den sogenannten Mizellen - kolloidal gelöst vorliegt. Die resultierenden Lösungen sind stabile einphasige Systeme, die optisch klar bis opaleszent erscheinen und ohne Energieeintrag hergestellt werden können.
Solubilisatoren können beispielsweise das Aussehen von kosmetischen Formulierungen sowie von Lebensmittelzubereitungen verbessern, indem sie die Formulierungen transparent machen. Außerdem kann im Falle von pharmazeutischen Zubereitungen auch die Bioverfügbarkeit und damit die Wirkung von Arzneistoffen durch die Verwendung von Solubilisatoren gesteigert werden.
Als Solubilisatoren für pharmazeutische Arzneistoffe und kosmetische Wirkstoffe werden hauptsächlich Tenside wie ethoxiliertes (hydriertes) Ricinusöl, ethoxilierte Sorbi- tanfettsäureester oder ethoxilierte Hydroxystearinsäure eingesetzt,. Die oben beschriebenen, bisher eingesetzten Solubilisatoren zeigen jedoch eine Reihe anwendungstechnischer Nachteile.
Die bekannten Solubilisatoren besitzen für einige schwerlösliche Arzneistoffe wie z.B. Clotrimazol nur eine geringe lösungsvermittelnde Wirkung.
Weiterhin sind die bisher bekannten Solubilisatoren meist flüssige oder halbfeste Ver- bindungen, die aufgrund dessen ungünstigere Verarbeitungseigenschaften aufweisen.
Vinylacetat-Sulfonat-Copolymere sind an sich bekannt. Entsprechende Copolymere und deren Verwendung als Textilausrüstungsmittel sind beispielsweise in der US 2,834,759 beschrieben.
Aus der JP-A 51003383 sind Copolymere aus Vinylacetat und Allylsulfonaten und deren Verwendung als Emulgatoren für Epoxyharze bekannt.
Aus der JP-A 50160334 sind Copolymere aus Vinylacetat und Allylsulfonaten und de- ren Verwendung als Emulgatoren für Acrylharz-Beschichtungsmittel bekannt.
Aus der JP-A 09202812 ist die Herstellung von Polyvinylestern in Gegenwart von ge- reingen Mengen an Allylsulfonaten bekannt, wobei die Allylsulfonate als Phasentrans- fermittel bekannt.
Aus der GB 1350282 ist die Verwendung von Copolymeren aus Vinylacetat und geringen Mengen an ungesättigten Sulfonaten als Beschichtungsmittel bekannt.
Es bestand die Aufgabe, neue Solubilisatoren für pharmazeutische, kosmetische, Ie- bensmitteltechnische sowie agrotechnische Anwendungen bereitzustellen, die in der Lage sind in wässrigem Medium als Lösungsvermittler für entsprechende in Wasser schwerlösliche Wirkstoffe zu wirken .
Die Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch die Verwendung von Vinylacetat- Sulfonat-Copolymeren als Solubilisatoren für in Wasser schwerlösliche Stoffe.
Als Vinylacetat-Sulfonat-Copolymere werden erfindungsgemäß Copolymere aus Vinylacetat und Sulfonatgruppen enthaltenden monoethylenisch ungesättigten Monomeren sowie gegebenenfalls weiteren Comonomeren bezeichnet.
Als Sulfonatgruppen enthaltende Monomere kommen erfindungsgemäß monoethylenisch ungesättigte Sulfonsäureverbindungen in Betracht. Geeignete Sulfonsäurever- bindungen sind beispielsweise Sulfonsäurealkylester der Acrylsäure oder der Methac- rylsäure wie Sulfopropylacrylat oder Sulfopropylmethacrylat. Ebenso eignen sich linea- re oder verzweigte Sulfonsäure-Ci-Cio-alkylamide der Acrylsäure oder der Methacryl- säure wie beispielsweise Acrylamidmethylpropansulfonsäure (AMPS). Weiterhin eignen sich ω-Alken-1-Sulfonsäuren mit 2 bis 10 C-Atomen.
Bevorzugte Monomere sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Vinylsulfonat, Allylsulfonat, Methallylsulfonat (2-Methyl-2-propen-sulfonat ), Sulfopropylacrylat und Sulfopropylmethacrylat.
Die Sulfonat-Monomere werden üblicherweise in Form ihrer Salze eingesetzt. Als Salze eignen sich insbesondere die Alkalisalze, beispielsweise Lithium-, Kalium- oder Natriumsalze, wobei die Natriumsalze und Kaliumsalze bevorzugt sind. Die Sulfonat- Monomere werden der Polymerisation üblicherweise in Form wässriger Lösungen zugeführt, wobei die Konzentration des Sulfonatmonomeren 10 bis 70 Gew.-% betragen kann, bevorzugt 20 bis 40 Gew.-%.
Gemäß einer alternativen Ausführungsform können die sulfonsäurehaltigen Monomere auch als Feststoffe eingesetzt und im Lösungsmittel gelöst oder suspendiert werden. Im Zuge der Polymerisation löst sich das Monomer langsam auf.
Die Sulfonatgruppen tragenden Copolymere sind erhältlich durch Copolymerisation von a) 80 bis 99,5Gew.-% Vinylacetat und b) 0,5 bis 20 Gew.-% des Sulfonatmonomeren. Bevorzugt werden a) 85 bis 98 Gew.-% und b) 2 bis 15 Gew.-%, besonders bevorzugt a) 85 bis 95 Gew.-% und b) 5 bis 15 Gew.-% eingesetzt.
Allgemeine Verfahren zur Herstellung der Vinylacetat-Sulfonat-Copolymeren sind an sich bekannt. Die Herstellung erfolgt als radikalisch initiierte Polymerisation unter Ver- wendung von mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, und I- sopropanol sowie Glykole, wie Ethylenglykol und Glycerin. Weiterhin eignen sich als Lösungsmittel Essigsäureester wie beispielsweise Ethylacetat oder Butylacetat. Bevorzugtes Lösungsmittel ist n-Propanol.
Die Polymerisation wird vorzugsweise bei Temperaturen von 60 bis 100°C durchgeführt. Die Polymerisation kann unter Atmosphärendruck oder unter einem Überdruck von bis zu 1 ,5 MPa durchgeführt werden, wobei Atmosphärendruck bevorzugt ist.
Zur Initiierung der Polymerisation werden radikalische Initiatoren als Radikalstarter eingesetzt. Die verwendeten Mengen an Initiator bzw. Initiatorgemischen bezogen auf eingesetztes Monomer liegen zwischen 0,01 und 10 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,3 und 5 Gew.-%.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Polymerisation so ausgeführt, dass zunächst ein öllöslicher Radikalstarter, worunter erfindungsgemäß ein in organischen Lösungsmitteln löslicher und in Wasser unlöslicher Radikalstarter ver-
standen wird, und zu Beginn der Nachpolymerisation ein wasserlöslicher Radikalstarter eingesetzt wird. Die Phase der Nachpolymerisation beginnt im Zulaufverfahren nachdem die Monomerzuläufe vollständig zugegeben sind. Im Batchverfahren setzt die Phase der Nachpolymerisation nach allgemeiner Auffassung nach zwei Drittel der ge- samten Reaktionszeit ein.
Als Radikalstarter eignen sich sowohl organische als auch anorganische Peroxide wie Natriumpersulfat oder Azostarter wie 2,2'-Azobis[2-(2-imidazolin-2- yl)propan]dihydrochlorid, 2,2'-Azobis-(2-methylpropionamid)dihydrochlorid), 2,2'-Azo bis(2-aminidinopropan)-dihydrochlorid, 2,2'-Azobis(2-methylbutyronitril), 2,2'-Azobis[2- (2-imidazolin-2-yl)propan], 2,2'-Azo-bis-(2-methylbutyronitril), 2,2'-Azo-bis- isobutyronitril, 2,2'-Azobis(2,4-dimethylvaleronitril), Dimethyl-2,2'-azobis-(2- methylpropionate), 2,2'-Azobis(4-methoxy-2,4-dimethylvaleronitril).
Peroxidische Initiatoren sind beispielsweise Dibenzoylperoxid, Diacetylperoxid, Succin- ylperoxid, tert.-Butylperpivalat, tert.-Butyl-2-ethylhexanoat, , tert.-Butylperneodecanoat, tert.-Butylpermaleinat, Bis-(tert.-Butylperoxi)-cyclohexan, tert.-Butylperoxi- isopropylcarbonat, tert.-Butylperacetat, 2,2-Bis-(tert.-butylperoxi)-butan, Dicumylpero- xid, Di-tert.-amylperoxid, Di-tert.-butylperoxid, p-Menthanhydroperoxid, Pinanhydrope- roxid, Cumolhydroperoxid, tert.-Butylhydroperoxid, Wasserstoffperoxid sowie Mischungen der genannten Initiatoren. Die genannten Initiatoren können auch in Kombination mit Redoxkomponenten wie Ascorbinsäure verwendet werden.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung von lösungsmittellöslichen (und damit schlecht wasserlöslichen) Radikalstartern während der Polymerisation. Bevorzugte
Lösungsmittellösliche Radikalstarter sind beispielsweise 2,2'-Azobisisobutyronitril, 2,2'- Azo-bis-(2-methyl-butyronitril), 2,2'-Azobis(2,4-dimethylvaleronitril), Dimethyl-2,2'- azobis-(2-methylpropionate), 2,2'-Azobis(4-methoxy-2,4-dimethylvaleronitril), Dibenzoylperoxid, Diacetylperoxid, Succinylperoxid, tert.-Butylperpivalat, tert.-Butyl-2- ethylhexanoat, tert-Butylperneodecanoat, tert.-Butylpermaleinat, Bis-(tert.-Butylperoxi)- cyclohexan, tert.-Butylperoxi-isopropylcarbonat, tert.-Butylperacetat, 2,2-Bis-(tert- butylperoxi)-butan, Dicumylperoxid, Di-tert.-amylperoxid, Di-tert.-butylperoxid, p- Menthanhydroperoxid, Pinanhydroperoxid, Cumolhydroperoxid.
Die radikalische Polymerisation kann gegebenenfalls in Gegenwart von Emulgatoren, gegebenenfalls weiteren Schutzkolloiden, gegebenenfalls Puffersystemen und gegebenenfalls nachfolgender pH-Einstellung mittels Basen oder Säuren stattfinden.
Als Molekulargewichtsregler eignen sich Schwefelwasserstoffverbindungen wie Alkyl- mercaptane, z.B. n-Dodecylmercaptan, tert.-Dodecylmercaptan, Thioglykolsäure und
deren Ester, Mercaptoalkanole wie Mercaptoethanol. Weitere geeignete Regler sind z.B. in der DE 197 12 247 A1 , Seite 4, genannt. Die erforderliche Menge der Molekulargewichtsregler liegt im Bereich von 0 bis 5 Gew.-% bezogen auf die zu polymeri- sierenden Monomerenmenge, insbesondere 0,05 bis 2 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1 bis 1 ,5 Gew.-%. Bevorzugt wird Mercaptoethanol eingesetzt.
Die Herstellung der erfindungsgemäß verwendbaren Copolymere kann auch in gege- wart von geeigneten difunktioneller Vernetzerkomponenten (Vernetzern) und/oder in Gegenwart von geeigneten Reglern durchgeführt werden.
Geeignete Vernetzer sind solche Monomere, die eine vernetzende Funktion besitzen, beispielsweise Verbindungen mit mindestens zwei ethylenisch ungesättigten, nichtkon- jugierten Doppelbindungen im Molekül.
Beispiele hierfür sind Acrylester, Methacrylester, Allylether oder Vinylether von mindestens zweiwertigen Alkoholen. Die OH-Gruppen der zugrundeliegenden Alkohole können dabei ganz oder teilweise verethert oder verestert sein; die Vernetzer enthalten aber mindestens zwei ethylenisch ungesättigte Gruppen.
Beispiele für die zugrundeliegenden Alkohole sind zweiwertige Alkohole wie 1 ,2-
Ethandiol, 1 ,2-Propandiol, 1 ,3-Propandiol, 1 ,2-Butandiol, 1 ,3-Butandiol, 2,3-Butandiol, 1 ,4-Butandiol, But-2-en-1 ,4-diol, 1 ,2-Pentandiol, 1 ,5-Pentandiol, 1 ,2-Hexandiol, 1 ,6- Hexandiol, 1 ,10-Decandiol, 1 ,2-Dodecandiol, 1 ,12-Dodecandiol, Neopentylglykol, 3- Methylpentan-1 ,5-diol, 2,5-Dimethyl-1 ,3-hexandiol, 2,2,4-Trimethyl-1 ,3-pentandiol, 1 ,2- Cyclohexandiol, 1 ,4-Cyclohexandiol, 1 ,4-Bis(hydroxymethyl)cyclohexan, Hydroxypiva- linsäure-neopentylglykolmonoester, 2,2-Bis(4-hydroxyphenyl)-propan, 2,2-Bis[4-(2- hydroxypropyl)phenyl]propan, Diethylenglykol, Triethylenglykol, Tetraethylenglykol, Dipropylenglykol, Tripropylenglykol, Tetrapropylenglykol, 3-Thio-pentan-1 ,5-diol, sowie Polyethylenglykole, Polypropylenglykole und Polytetrahydrofurane mit Molekularge- wichten von jeweils 200 bis 10000. Außer den Homopolymerisaten des Ethylenoxids bzw. Propylenoxids können auch Blockcopolymerisate aus Ethylenoxid oder Propyle- noxid oder Copolymerisate, die Ethylenoxid- und Propylenoxid-Gruppen eingebaut enthalten, eingesetzt werden. Beispiele für zugrundeliegende Alkohole mit mehr als zwei OH-Gruppen sind Trimethylolpropan, Glycerin, Pentaerythrit, 1 ,2,5-Pentantriol, 1 ,2,6-Hexantriol, Triethoxycyanursäure, Sorbitan, Zucker wie Saccharose, Glucose,
Mannose. Selbstverständlich können die mehrwertigen Alkohole auch nach Umsetzung mit Ethylenoxid oder Propylenoxid als die entsprechenden Ethoxylate bzw. Propoxyla- te eingesetzt werden. Die mehrwertigen Alkohole können auch zunächst durch Umsetzung mit Epichlorhydrin in die entsprechenden Glycidylether überführt werden.
Weitere geeignete Vernetzer sind die Vinylester oder die Ester einwertiger, ungesättigter Alkohole mit ethylenisch ungesättigten C3- bis Cβ-Carbonsäuren, beispielsweise
Acrylsäure, Methacrylsäure, Itaconsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure. Beispiele für solche Alkohole sind Allylalkohol, 1-Buten-3-ol, 5-Hexen-1-ol, 1-Octen-3-ol, 9-Decen-1- ol, Dicyclopentenylalkohol, 10-Undecen-1-ol, Zimtalkohol, Citronellol, Crotylalkohol oder cis-9-Octadecen-1-ol. Man kann aber auch die einwertigen, ungesättigten Alkoho- Ie mit mehrwertigen Carbonsäuren verestern, beispielsweise Malonsäure, Weinsäure, Trimellitsäure, Phthalsäure, Terephthalsäure, Citronensäure oder Bernsteinsäure.
Weitere geeignete Vernetzer sind Ester ungesättigter Carbonsäuren mit den oben beschriebenen mehrwertigen Alkoholen, beispielsweise der Ölsäure, Crotonsäure, Zimt- säure oder 10-Undecensäure.
Geeignete Vernetzer sind außerdem geradkettige oder verzweigte, lineare oder cycli- sche, aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, die über mindestens zwei Doppelbindungen verfügen, die bei aliphatischen Kohlenwasserstoffen nicht konjugiert sein dürfen, z.B. Divinylbenzol, Divinyltoluol, 1 ,7-Octadien, 1 ,9-Decadien, 4-Vinyl-1- cyclohexen, Trivinylcyclohexan oder Polybutadiene mit Molekulargewichten von 200 bis 20000.
Als Vernetzer sind ferner geeignet die Acrylsäureamide, Methacrylsäureamide und N- Allylamine von mindestens zweiwertigen Aminen. Solche Amine sind zum Beispiel 1 ,2- Diaminomethan, 1 ,2-Diaminoethan, 1 ,3-Diaminopropan, 1 ,4-Diaminobutan, 1 ,6- Diaminohexan, 1 ,12-Dodecandiamin, Piperazin, Diethylentriamin oder Isophorondia- min. Ebenfalls geeignet sind die Amide aus Allylamin und ungesättigten Carbonsäuren wie Acrylsäure, Methacrylsäure, Itaconsäure, Maleinsäure, oder mindestens zweiwerti- gen Carbonsäuren, wie sie oben beschrieben wurden.
Ferner sind Triallylamin und Triallylmonoalkylammoniumsalze, z.B. Triallylmethylam- moniumchlorid oder -methylsulfat, als Vernetzer geeignet.
Geeignet sind auch N-Vinyl-Verbindungen von Harnstoffderivaten, mindestens zweiwertigen Amiden, Cyanuraten oder Urethanen, beispielsweise von Harnstoff, Ethylen- harnstoff, Propylenharnstoff oder Weinsäurediamid, z.B. N,N'-Divinylethylenharnstoff oder N,N'-Divinylpropylenharnstoff.
Weitere geeignete Vernetzer sind Divinyldioxan, Tetraallylsilan oder Tetravinylsilan.
Selbstverständlich können auch Mischungen der vorgenannten Verbindungen eingesetzt werden. Vorzugsweise werden solche Vernetzer eingesetzt, die in der Monomer- mischung löslich sind.
Das Monomere bzw. eine Monomerenmischung oder die Monomer(en)emulsion werden zusammen mit dem Initiator, der üblicherweise in Lösung vorliegt, in einem Rühr-
reaktor bei der Polymerisationstemperatur vorlegt (Batch-Prozess), oder gegebenenfalls kontinuierlich oder in mehreren aufeinanderfolgenden Stufen in den Polymerisationsreaktor zudosiert (Zulaufverfahren). Beim Zulaufverfahren ist es üblich, dass der Reaktor vor Beginn der eigentlichen Polymerisation neben dem organischen Lösungs- mittel oder Wasser (um eine Rührung des Reaktors zu ermöglichen) bereits mit Teilmengen, selten der gesamten für die Polymerisation vorgesehenen Menge, der Einsatzstoffe wie Emulgatoren, Schutzkolloiden, Monomeren, Regler usw. oder Teilmengen der Zuläufe (i.a. Monomer- oder Emulsionszulauf sowie Initiatorzulauf) befüllt wird.
Die so erhaltenen Copolymere sind wasserlöslich oder wasserdispergierbar. Die Copo- lymerisate können K-Werte nach Fikentscher, gemessen 1 gew.-%ig in Wasser, von 4 bis 30, bevorzugt 5 bis 25, besonders bevorzugt 5 bis 15, aufweisen.
Anwendungen:
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Copolymere lassen sich grundsätzlich auf allen Gebieten einsetzen, bei denen in Wasser nur schwerlösliche oder unlösliche Sub- stanzen entweder in wässrigen Zubereitungen zum Einsatz kommen sollen oder ihre Wirkung in wässrigem Milieu entfalten sollen. Die Copolymere finden demgemäß Verwendung als Solubilisatoren von in Wasser schwerlöslichen Substanzen, insbesondere biologisch aktiven Substanzen.
Der Begriff „in Wasser schwerlöslich" umfasst erfindungsgemäß auch praktisch unlösliche Substanzen und bedeutet, dass für eine Lösung der Substanz in Wasser bei 20 °C mindestens 30 bis 100 g Wasser pro g Substanz benötigt wird. Bei praktisch unlöslichen Substanzen werden mindestens 10.000 g Wasser pro g Substanz benötigt.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind unter in Wasser schwerlösliche biologisch aktive Substanzen pharmazeutische Wirkstoffe für Mensch und Tier, kosmetische oder agrochemische Wirkstoffe oder Nahrungsergänzungsmittel oder diätetische Wirkstoffe zu verstehen.
Weiterhin kommen als zu solubilisierende schwerlösliche Substanzen auch Farbstoffe wie anorganische oder organische Pigmente in Betracht.
Durch die vorliegende Erfindung werden insbesondere amphiphile Verbindungen für die Anwendung als Lösungsvermittler für pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen sowie für Lebensmittelzubereitungen zur Verfügung gestellt. Sie besitzen die Eigenschaft, schwer lösliche Wirkstoffe auf dem Gebiet der Pharmazie und Kosmetik,
schwerlösliche Nahrungsergänzungsmittel, beispielsweise Vitamine und Carotinoide aber auch schwerlösliche Wirkstoffe für den Einsatz in Pflanzenschutzmitteln sowie veterinärmedizinische Wirkstoffe zu solubilisieren.
Solubilisatoren für Kosmetik:
Erfindungsgemäßen können die Copolymere als Solubilisatoren in kosmetischen Formulierungen eingesetzt werden. Beispielsweise eignen sie sich als Solubilisatoren für kosmetische Öle. Sie besitzen ein gutes Solubilisiervermögen für Fette und Öle, wie Erdnußöl, Jojobaöl, Kokosnußöl, Mandelöl, Olivenöl, Palmöl, Ricinusöl, Sojaöl oder Weizenkeimöl oder für etherische Öle wie Latschenkiefernöl, Lavendelöl, Rosmarinöl, Fichtennadelöl, Kiefernnadelöl, Eukalyptusöl, Pfefferminzöl, Salbeiöl, Bergamottöl, Terpentinöl, Melissenöl, Wacholderöl, Zitronenöl, Anisöl, Kardamonöl; Campheröl etc. oder für Mischungen aus diesen Ölen.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Polymere als Solubilisatoren für in Wasser schwerlösliche oder unlösliche UV-Absorber wie beispielsweise 2-Hydroxy-4- methoxybenzophenon (Uvinul® M 40, Fa. BASF), 2,2',4,4'-Tetrahydroxybenzophenon (Uvinul® D 50), 2,2'-Dihydroxy-4,4'-dimethoxybenzophenon (Uvinul®D49), 2,4- Dihydroxybenzophenon (Uvinul® 400), 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2'- ethylhexylester (Uvinul® N 539), 2,4,6-Trianilino-p-(carbo-2'-ethylhexyl-1 '-oxi)-1 ,3,5- triazin (Uvinul® T 150), 3-(4-Methoxybenzyliden)-campher (Eusolex® 6300, Fa. Merck), N,N-Dimethyl-4-aminobenzoesäure-2-ethylhexylester (Eusolex® 6007), Salicylsäure- 3,3,5-trimethylcyclohexylester, 4-lsopropyl-dibenzoylmethan (Eusolex® 8020), p- Methoxyzimtsäure-2-ethylhexylester und p-Methoxyzimtsäure-2-isoamylester sowie Mischungen davon verwendet werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher auch kosmetische Zubereitungen, die mindestens einen der erfindungsgemäßen Copolymere der eingangs genannten Zusammensetzung als Solubilisatoren enthalten. Bevorzugt sind solche Zubereitungen, die neben dem Solubilisator einen oder mehrere schwerlösliche kosmetische Wirkstoffe, beispielsweise die oben genannten Öle oder UV-Absorber enthalten.
Bei diesen Formulierungen handelt es sich um Solubilisate auf Wasser oder Wasser/Alkohol Basis. Die erfindungsgemäßen Solubilisatoren werden im Verhältnis von 0,2:1 bis 20:1 , bevorzugt 1 :1 bis 15:1 , besonders bevorzugt 2:1 bis 12:1 zum schwerlöslichen kosmetischen Wirkstoff eingesetzt.
Der Gehalt an erfindungsgemäßem Solubilisator in der kosmetischen Zubereitung liegt, abhängig vom Wirkstoff, im Bereich von 1 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 3 bis 40 Gew.-%,
besonders bevorzugt 5 bis 30 Gew.-%.
Zusätzlich können dieser Formulierung weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden, beispielsweise nichtionische, kationische oder anionische Tenside wie Alkylpolyglycoside, Fettalkoholsulfate, Fettalkoholethersulfate, Alkansulfonate, Fettalkoholethoxilate, Fettalkoholphosphate, Alkylbetaine, Sorbitanester, POE-Sorbitanester, Zuckerfettsäureester, Fettsäurepolyglycerinester, Fettsäurepartialglyceride, Fettsäurecarboxylate, Fettal- koholsulfosuccinate, Fettsäuresarcosinate, Fettsäureisethionate, Fettsäuretaurinate, Zitronensäureester, Silikon-Copolymere, Fettsäurepolyglykolester, Fettsäureamide, Fettsäurealkanolamide, quartäre Ammoniumverbindungen, Alkylphenoloxethylate, Fet- taminoxethylate, Cosolventien wie Ethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin u.a..
Als weitere Bestandteile können natürliche oder synthetische Verbindungen, z.B. Lanolinderivate, Cholesterinderivate, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Elektrolyte, Farb- Stoffe, Konservierungsmittel, Säuren (z.B. Milchsäure, Zitronensäure) zugesetzt werden.
Diese Formulierungen finden beispielsweise in Badezusatzpräparaten wie Badeölen, Rasierwässern, Gesichtswässern, Haarwässern, Eau de Cologne, Eau de Toilette so- wie in Sonnenschutzmitteln Verwendung. Ein weiteres Einsatzgebiet ist der Bereich Oral Care, beispielsweise in Mundwässern, Zahnpasten, Haftcremes für Zahnprothesen und dergleichen.
Weiterhin eignen sich die Copolymerisate auch für technische Anwendungen, bei- spielsweise für Zubereitungen von schwerlöslichen Farbmitteln, in Tonern, Zubereitungen von Magnetpigmenten und dergleichen.
Beschreibung der Solubilisierungsmethode:
Bei der Herstellung der Solubilisate für kosmetische Formulierugen können die erfindungsgemäßen Copolymere als 100%ige Substanz oder bevorzugt als wäßrige Lösung eingesetzt werden.
Üblicherweise wird der Solubilisator in Wasser gelöst und mit dem jeweils zu verwen- denden schwerlöslichen kosmetischen Wirkstoff intensiv vermischt.
Es kann aber auch der Solubilisator mit dem jeweils zu verwendenden schwerlöslichen kosmetischen Wirkstoff intensiv vermischt werden und anschließend unter ständigem Rühren mit demineralisiertem Wasser versetzt werden.
Solubilisatoren für pharmazeutische Anwendungen:
Die beanspruchten Copolymerisate eignen sich ebenso für die Verwendung als Solubi- lisator in pharmazeutischen Zubereitungen jeder Art, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie einen oder mehrere in Wasser schwer lösliche oder wasserunlösliche Arzneistoffe sowie Vitamine und/oder Carotinoide enthalten können. Insbesondere handelt es sich dabei um wäßrige Lösungen bzw. Solubilisate zur oralen Applikation.
So eignen sich die beanspruchten Copolymere zum Einsatz in oralen Darreichungsformen wie Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen. Hier können Sie den schwerlöslichen Arzneistoff mit einer erhöhten Bioverfügbarkeit zur Verfügung stellen. Insbesondere finden feste Lösungen aus Wirkstoff und Solubilisator Verwendung.
Bei der parenteralen Applikation können neben Solubilisaten auch Emulsionen, beispielsweise Fettemulsionen eingesetzt werden. Auch für diesen Zweck eignen sich die beanspruchten Copolymere um einen schwerlöslichen Arzneistoff zu verarbeiten.
Pharmazeutische Formulierungen der oben genannten Art können durch Verarbeiten der beanspruchten Copolymere mit pharmazeutischen Wirkstoffen nach herkömmlichen Methoden und unter Einsatz bekannter und neuer Wirkstoffe erhalten werden.
Die erfindungsgemäße Anwendung kann zusätzlich pharmazeutische Hilfsstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthalten. Als Hilfsstoffe werden Cosolventien, Stabilisatoren, Konservierungsmittel besonders aufgeführt.
Die verwendeten pharmazeutischen Wirkstoffe sind in Wasser unlösliche bzw. wenig lösliche Substanzen. Gemäß DAB 9 (Deutsches Arzneimittelbuch) erfolgt die Einstu- fung der Löslichkeit pharmazeutischer Wirkstoffe wie folgt: wenig löslich (löslich in 30 bis 100 Teilen Lösungsmittel); schwer löslich (löslich in 100 bis 1000 Teilen Lösungsmittel); praktisch unlöslich (löslich in mehr als 10000 Teilen Lösungsmittel). Die Wirkstoffe können dabei aus jedem Indikationsbereich kommen.
Als Beispiele seien hier Benzodiazepine, Antihypertensiva, Vitamine, Cytostatika - insbesondere Taxol, Anästhetika, Neuroleptika, Antidepressiva, Antibiotika, Antimykotika, Fungizide, Chemotherapeutika, Urologika, Thrombozytenaggregationshemmer, Sulfonamide, Spasmolytika, Hormone, Immunglobuline, Sera, Schilddrüsentherapeutika, Psychopharmaka, Parkinsonmittel und andere Antihyperkinetika, Ophthalmika, Neuro- pathiepräparate, Calciumstoffwechselregulatoren, Muskelrelaxantia, Narkosemittel,
Lipidsenker, Lebertherapeutika, Koronarmittel, Kardiaka, Immuntherapeutika, regulatorische Peptide und ihre Hemmstoffe, Hypnotika, Sedativa, Gynäkologika, Gichtmittel, Fibrinolytika, Enzympräparate und Transportproteine, Enzyminhibitoren, Emetika, Durchblutungsfördernde Mittel, Diuretika, Diagnostika, Corticoide, Cholinergika, GaI- lenwegstherapeutika, Antiasthmatika, Broncholytika, Betarezeptorenblocker, Calciumantagonisten, ACE-Hemmer, Arteriosklerosemittel, Antiphlogistika, Antikoagulantia, Antihypotonika, Antihypoglykämika, Antihypertonika, Antifibrinolytika, Antiepileptika,
Antiemetika, Antidote, Antidiabetika, Antiarrhythmika, Antianämika, Antiallergika, Anthelmintika, Analgetika, Analeptika, Aldosteronantagonisten, Abmagerungsmittel genannt.
Eine mögliche Herstellvariante ist das Auflösen des Solubilisators in der wäßrigen Phase, gegebenenfalls unter leichtem Erwärmen und das anschließende Lösen des Wirkstoffs in der wäßrigen Solubilisatorlösung. Das gleichzeitige Auflösen von Solubili- sator und Wirkstoff in der wäßrigen Phase ist ebenfalls möglich.
Die Verwendung der erfindungsgemäßen Copolymere als Solubilisator kann beispielsweise auch in der Weise erfolgen, daß der Wirkstoff in dem Solubilisator, gegebenenfalls unter Erwärmen, dispergiert wird und unter Rühren mit Wasser vermischt wird.
Weiterhin können die Solubilisatoren auch in der Schmelze mit den Wirkstoffen verar- beitet werden. Insbesondere können auf diese Weise feste Lösungen erhalten werden. Hierfür eignet sich unter anderem auch das Verfahren der Schmelzextrusion. Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von festen Lösungen ist auch, Lösungen von Solubilisator und Wirkstoff in geeigneten organischen Lösungsmitteln herzustellen und das Lösungsmittel anschliessend durch übliche Verfahren zu entfernen. Weiterhin eignen sich zur Herstellung von festen Lösungen auch Spritzgussverfahren und Schmelzgranulationsverfahren.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch allgemein pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens einen der erfindungsgemäßen Copolymere als Solubilisator enthalten. Bevorzugt sind solche Zubereitungen, die neben dem Solubilisator einen in Wasser schwerlöslichen oder wasserunlöslichen pharmazeutischen Wirkstoff, beispielsweise aus den oben genannten Indikationsgebieten enthalten.
Besonders bevorzugt sind von den oben genannten pharmazeutischen Zubereitungen solche, bei denen es sich um oral applizierbare Formulierungen handelt.
Der Gehalt an erfindungsgemäßem Solubilisator in der pharmazeutischen Zubereitung liegt, abhängig vom Wirkstoff, im Bereich von 1 bis 75 Gew.-%, bevorzugt 5 bis 60 Gew.-%, besonders bevorzugt 5 bis 50 Gew.-%.
Eine weitere besonders bevorzugte Ausführungsform bezieht sich auf pharmazeutische Zubereitungen, bei denen die Wirkstoffe und der Solubilisator als feste Lösung vorliegen. Hierbei beträgt das Gewichtsverhältnis von Solubilisator zu Wirkstoff vor- zugsweise von 1 :1 bis 4:1 .
Solubilisatoren für Lebensmittelzubereitungen:
Neben der Anwendung in der Kosmetik und Pharmazie eignen sich die erfindungsgemäßen Copolymeren auch als Solubilisatoren im Lebensmittelbereich für schwer was- serlösliche oder wasserunlösliche Nähr-, Hilfs- oder Zusatzstoffe, wie z.B. fettlösliche Vitamine oder Carotinoide. Als Beispiele seien klare, mit Carotinoiden gefärbte Getränke genannt.
Solubilisatoren für Pflanzenschutzzubereitungen:
Die Anwendung der erfindungsgemäßen Copolymere als Solubilisatoren in der Agrochemie kann u.a. Formulierungen umfassen, die Pestizide, Herbizide, Fungizide oder Insectizide enthalten, vor allem auch solche Zubereitungen von Pflanzenschutzmitteln, die als Spritz- oder Gießbrühen zum Einsatz kommen.
Die erfindungsgemäß verwendeten Sulfonatcopolymere zeichnen sich durch eine besonders gute solubilisierende Wirkung aus.
In den folgenden Beispielen wird die Herstellung und Verwendung der erfindungsge- mäßen Copolymere näher erläutert.
Beispiel 1 VAc/ Sulfonat 90:10
Vorlage: 120 g Methanol, 360 g Vinylacetat
Zulauf 1 : 156.9 g Natriumvinylsulfonat (25 gew.-%ig in Wasser)
Zulauf 2: 1.2 g tert-Butylperneodecanoat, 50 g Methanol
Die Herstellung erfolgte in einem 2-Liter-Rührkessel unter einer Stickstoffatmosphäre. Die Vorlage wurde bei einer Rührerdrehzahl von 100 UpM auf 65 °C erwärmt. Dann wurden Zulauf 1 über einen Zeitraum von 2 Stunden und Zulauf 2 über einen Zeitraum von 3 Stunden zugegeben. Anschliessend wurde 2 Stunden bei nachpolymerisiert. Danach wurde das organische Lösungsmittel mittels Wasserdampfdestillation entfernt und eine trübe wässrige Lösung mit einem Feststoffgehalt von 25.4 Gew.-% erhalten. Der K-Wert des Polymers betrug 25.5 (1 gew.-%ig in Wasser).
Beispiel 2 VAc/ Sulfonat 90:10
Vorlage: 153.6 g Methanol, 360 g Vinylacetat, 160 g Natriumallylsulfonat (25 gew.-%ig in Wasser), 1.37 g 2,2'-Azobis(isobutyronitril).
Die Herstellung erfolgte in einem 2-Liter-Rührkessel unter einer Stickstoffatmosphäre. Die Vorlage wurde bei einer Rührerdrehzahl von 100 UpM auf 65 °C erwärmt. Dann wurde 8 Stunden bei 65 °C polymerisiert und anschliessend das organische Lösungsmittel mittels Wasserdampfdestillation entfernt und die wässrige Lösung wurde auf einen Freststoffgehalt von 32 Gew.-% eingestellt. Der K-Wert des Polymers betrug 5.9 (1 gew.-%ig in Wasser).
Beispiel 3
VAc/ Sulfonat 80:20
Vorlage: 150 g Methanol, 160 g Vinylacetat, 160 g Natriumallylsulfonat (25 gew.-%ig in
Wasser), 0.69 g 2,2'-Azobis(isobutyronitril).
Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 2. Nach der Wasserdampfdestillation wurde das Polymer durch Gefriertrocknung isoliert. Der K-Wert betrug 7.6 (1 gew.-%ig in Wasser).
Beispiel 4 VAc/ Sulfonat 90:10
Vorlage: 300 g Methanol, 180 g Vinylacetat
Zulauf 1 : 250 g Methanol, 20 g Kaliumsulfopropylmethacrylat (25 gew.-%ig in Wasser)
Zulauf 2: 1.5 g tert-Butylperneodecanoat, 50 g Methanol
Zulauf 3: 1.5 g tert-Butylperneodecanoat
Die Herstellung erfolgte in einem 2-Liter-Rührkessel unter einer Stickstoffatmosphäre.
Die Vorlage wurde bei einer Rührerdrehzahl von 100 UpM auf 64 °C Innentemperatur erwärmt. Dann wurden Zulauf 1 über einen Zeitraum von 4 Stunden und Zulauf 2 über einen Zeitraum von 5 Stunden zugegeben. Anschliessend wurde Zulauf 3 zugegeben 2 Stunden bei 64 °C nachpolymerisiert. Danach wurde das organische Lösungsmittel mittels Wasserdampfdestillation entfernt und eine weisse trübe wässrige Lösung mit einem Feststoffgehalt von 27.8 Gew.-% erhalten.
Beispiel 5
Vorlage: 120 g 1-Propanol
Zulauf 1 : 114, 3 g Natriumallylsulfonat (35 Gew% in Wasser)
3,40 g Schwefelsäure
Zulauf 2: 1 ,20 g 2,2'-azobis(methyl-isobutyrat)
50 g 1-Propanol
Zulauf 3: 360 g Vinylacetat
Zulauf 4: 4,00 g 2,2'-Azobis(2-amidinopropan)dihydrochlorid
50 g Wasser
Die Herstellung erfolgte in einem 2-Liter-Rührkessel unter einer Stickstoffatmosphäre. Die Vorlage wurde bei einer Rührerdrehzahl von 100 UpM auf 72°C Innentemperatur erwärmt. Dann wurden Zulauf 1 und Zulauf 3 über einen Zeitraum von 3 Stunden und Zulauf 2 über einen Zeitraum von 4 Stunden zugegeben. Anschliessend wurde eine Stunde bei 72°C nachpolymerisiert. Danach wurde Zulauf 4 zugegeben und weitere 2 Stunden bei bei 72°C nachpolymerisiert. Im Anschluss wurde das organische Lösungsmittel mittels Wasserdampfdestillation entfernt und eine weisse trübe wässrige Lösung mit einem Feststoffgehalt von 26 Gew.-% erhalten. Der K-Wert des Polymers betrug 9,4 (1 gew.-%ig in Wasser).
Beispiel 6
Die Herstellung von Beispiel 6 erfolgte analog Beispiel 5, nur dass die verwendete Natriumallylsulfonat-Lösung nicht mit Schwefelsäure neutralisiert wurde. Die erhaltene wässrige Lösung hat einen Feststoffgehalt von 22.1 %, der K-Wert des Polymers betrug 9,1 (1 gew.-%ig in Wasser).
Herstellung von Solubilisaten In ein Becherglas wurden 2g des Copolymers eingewogen. Anschließend wurde dem
Ansatz jeweils ein Arzneistoff wie folgt zugewogen, um eine übersättigte Lösung zu erhalten. (Falls sich die eingewogene Masse im Medium auflöste, wurde die Einwaage bis zur Ausbildung eines Bodensatzes erhöht).
Zugewogene Menge an Wirkstoff: 17-ß-Estradiol 0,2 g; Piroxicam 0,2 ; Clotrimazol 0,2 g; Carbamazepin 0,3 g; Ketoconazol 0,25 g; Griseofulvin 0,25 g; Cinnarizin 0,25 g.
Anschließend wurde Phosphatpuffer pH 7,0 hinzugegeben, bis Solubilisator und Phosphatpuffer im Gewichtsverhältnis von 1 :10 vorlagen. Mit Hilfe eines Magnetrührers wurde dieser Ansatz bei 20°C 72 Stunden gerührt. Danach erfolgte mindestens eine 1 stündige Ruhezeit. Nach der Filtration des Ansatzes wurde dieser photometrisch vermessen und der Gehalt an Wirkstoff bestimmt.
Copolymer gemäß Bsp.nr. / Solubilisierung bei 20 0C in
Carbamazepin [g/100 ml]
1/ 0.13 2/ 0.16 3/ 0.12 4/ 0.15 5/ 0.15
Copolymer gemäß Bsp.nr. / Solubilisierung bei 20 0C in
Estradiol [g/100 ml]
1/ 0.09 2/0.07 3/ 0.04 4/ 0.06 5/ 0.12 6/ 0.11
Piroxicam Copolymer gemäß Bsp.nr. / Solubilisierung bei 20 0C in [g/100 ml]
1/ 0.30 2/ 0.21 3/ 0.18 4/ 0.19 5/ 0.22 6/ 0.20
Copolymer gemäß Bsp.nr./ Solubilisierung bei 20 0C in [g/100 ml]
Clotrimazol 1/ 0.08 2/ 0.17 3/ 0.08 4/ 0.12 5/ 0.17 6/ 0.16
Herstellung von festen Lösungen: Allgemeine Vorschrift
Zur Herstellung des Polymer-Wirkstoff-Gemischs wurden der Wirkstoff und das Polymer im Gewichtsverhältnis 1 :1 in ein geeignetes Glasgefäß eingewogen (jeweils 2g) und anschließend 16ml Dimethylformamid als Lösungsmittel hinzugefügt. Der Ansatz wurde bei 20°C 24 Stunden auf einem Magnetrührer gerührt. Die Lösung wurde anschließend mit Hilfe eines 120μm-Rakels auf einer Glasplatte ausgezogen. Diese wurde 0,5 Stunden bei RT im Abzug getrocknet und anschließend im Trockenschrank bei 50°C und 10mbar für weitere 0,5 Stunden getrocknet, um das Lösungsmittel quantitativ zu entfernen. Die Proben wurden anschließend visuell begutachtet. Wenn die Filme klar waren und der Wirkstoff nach 7 Tagen nicht auskristallisierte, wurde der Wirkstoff als stabil im Polymer gelöst beurteilt (Angabe in Tabelle 1 : 50 % gelöst). Wenn mit einem Wirkstoffanteil von 50 Gew.-% keine feste Lösung zu erzielen war, wurde der Versuch mit einer Wirkstoffbeladung von 33 Gew.-% wiederholt (Angabe in Tabelle: 33 % gelöst). Die erfindungsgemäßen Copolymere zeigten insgesamt eine höhere Kapazität zur Ausbildung einer festen Lösung.
Tabelle: Stabilität einer festen Lösung