EP1962908A2 - Verwendung von polyvinyllactam-polyoxyalkylen-blockcopolymeren als solubilisatoren für in wasser schwerlösliche verbindungen - Google Patents

Verwendung von polyvinyllactam-polyoxyalkylen-blockcopolymeren als solubilisatoren für in wasser schwerlösliche verbindungen

Info

Publication number
EP1962908A2
EP1962908A2 EP06830233A EP06830233A EP1962908A2 EP 1962908 A2 EP1962908 A2 EP 1962908A2 EP 06830233 A EP06830233 A EP 06830233A EP 06830233 A EP06830233 A EP 06830233A EP 1962908 A2 EP1962908 A2 EP 1962908A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
use according
preparations
water
fatty acid
soluble
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06830233A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ronald Frans Maria Lange
Nathalie Bouillo
Ingo MÜNSTER
Klemens Mathauer
Kathrin MEYER-BÖHM
Rainer Dobrawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Priority to EP06830233A priority Critical patent/EP1962908A2/de
Publication of EP1962908A2 publication Critical patent/EP1962908A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing liquids as carriers, diluents or solvents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/30—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests characterised by the surfactants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
    • A23L29/20—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof containing gelling or thickening agents
    • A23L29/288—Synthetic resins, e.g. polyvinylpyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/90—Block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/54—Polymers characterized by specific structures/properties

Definitions

  • solubilisates produced are characterized in that the poorly water-soluble or water-insoluble substance is present in the molecular associates of the surface-active compounds which form in aqueous solution - the so-called micelles - in colloidal solution.
  • the resulting solutions are stable single-phase systems that appear optically clear to opalescent and can be manufactured without energy input.
  • solubilizers can improve the appearance of cosmetic formulations and of food preparations by making the formulations transparent.
  • the bioavailability and thus the effect of drugs can be increased by using solubilizers.
  • the main solubilizers for pharmaceutical drugs and cosmetic active ingredients are surfactants such as ethoxylated (hydrogenated) castor oil, ethoxylated
  • Sorbitan fatty acid ester or ethoxylated hydroxystearic acid used.
  • solubilizers described have a number of disadvantages in terms of application technology.
  • the known solubilizers have only a slight solubilizing effect for some poorly soluble drugs such as clotrimazole.
  • solubilizers known hitherto are mostly liquid or semi-solid compounds which, owing to the fact that they have less favorable processing properties.
  • WO 94/20073 discloses polyvinylpyrrolidone block copolymers and their use as wall material for liposomes.
  • WO 03/072158 discloses polyvinylpyrrolidone block copolymers and their use in medical technology, for example for surface modification of catheters. The hydroxyl functionalization of polyvinylpyrrolidone with isopropoxyethanol is described for the preparation of the block copolymers. The task was to provide new solubilizers for pharmaceutical, cosmetic, food technology and agrotechnical applications.
  • the object has been achieved according to the invention by using polyvinyl acetate-polyalkylene oxide block copolymers as solubilizers for substances which are sparingly soluble in water.
  • the polyvinyl lactam block is referred to as the A block and the polyalkylene oxide block as the B block.
  • the polyvinyl lactams are functionalized with hydroxyl groups at the beginning and / or at the end of the chain.
  • the OH functionalization can be achieved either via the radical starter or via a controller. Functionalization via the radical starter takes place at the beginning of the chain, functionalization via the controller at the end of the chain.
  • at least one radical initiator carrying hydroxyl groups or one regulator carrying hydroxyl groups must therefore be used in the polymerization of the polyvinyllactam prepolymer. If B-A-B block copolymers are to be produced, radical initiators and regulators must carry hydroxyl groups.
  • N-vinyl lactams are N-vinyl pyrrolidone, N-vinyl caprolactam or N-vinyl piperidone or mixtures thereof. N-vinylpyrrolidone is preferably used.
  • Suitable non-aqueous solvents are, for example, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol and isopropanol, and glycols, such as ethylene glycol and glycerin.
  • Alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol and isopropanol
  • glycols such as ethylene glycol and glycerin.
  • Acetic acid esters such as, for example, ethyl acetate or butyl acetate are also suitable as solvents.
  • the polymerization is preferably carried out at temperatures from 60 to 100.degree.
  • Free radical initiators are used as free radical initiators to initiate the polymerization.
  • the amounts of initiator or initiator mixtures used, based on the monomer used, are between 0.01 and 10% by weight, preferably between 0.3 and 5% by weight.
  • organic and inorganic peroxides such as sodium persulfate or azo starters such as azo-bis-isobutyronitrile, azo-bis- (2-amidopropane) dihydrochloride or 2,2'-azo-bis- (2-methyl- butyronitrile).
  • Peroxidic initiators are, for example, dibenzoyl peroxide, diacetyl peroxide, succinyl peroxide, tert-butyl perpivalate, tert-butyl 2-ethylhexanoate, tert-butyl permaleinate, bis- (tert-butyl peroxy) cyclohexane, tert-butyl peroxi-isopropyl carbonate .-Butyl peracetate, 2,2-bis (tert-butyl peroxy) butane, dicumyl peroxide, di-tert-amyl peroxide, di-tert-butyl peroxide, p-menthane hydroperoxide, pinane hydroperoxide, cumene hydroperoxide, tert-butyl hydroperoxide, hydrogen peroxide and mixtures of the initiators mentioned.
  • the initiators mentioned can also be used in combination with redox components such as ascorbic acid.
  • the radical polymerization can optionally take place in the presence of emulsifiers, optionally further protective colloids, optionally buffer systems and optionally subsequent pH adjustment using bases or acids.
  • Suitable molecular weight regulators are hydrogen sulfide compounds such as alkyl mercaptans, for example n-dodecyl mercaptan, tert-dodecyl mercaptan, thioglycolic acid and their esters, mercaptoalkanols such as mercaptoethanol.
  • alkyl mercaptans for example n-dodecyl mercaptan, tert-dodecyl mercaptan, thioglycolic acid and their esters, mercaptoalkanols such as mercaptoethanol.
  • Other suitable regulators are mentioned, for example, in DE 197 12 247 A1, page 4.
  • the required amount of the molecular weight regulator is in the range from 0 to 5% by weight, based on the amount of monomers to be polymerized, in particular 0.05 to 2% by weight, particularly preferably 0.1 to 1.5% by weight.
  • Mercaptoethanol is preferably used.
  • the monomer or a monomer mixture or the monomer (s) emulsion are introduced together with the initiator, which is usually present in solution, in a stirred reactor at the polymerization temperature (batch process), or, if appropriate, continuously or in several successive stages in the polymers. onsreaktor dosed (feed process).
  • the reactor in addition to water (in order to allow the reactor to be stirred), in addition to water, in part, rarely the total amount intended for the polymerization, of the starting materials, such as emulsifiers, protective colloids, monomers, regulators, etc., before the actual polymerization begins. or partial quantities of the feeds (generally monomer or emulsion feed and initiator feed) are filled.
  • Polyalkylene glycols are preferably suitable as polyalkylene oxides.
  • the polyalkylene glycols can have molecular weights of 300 to 25,000 D [Dalton], preferably 1,000 to 15,000 D, particularly preferably 1,000 to 10,000 D. The molecular weights are determined on the basis of the hydroxyl number measured in accordance with DIN 53240.
  • Polyethylene glycols are considered as particularly preferred polyalkylene glycols.
  • Polybutylene glycols obtained from 2-ethyloxirane or 2,3-dimethyloxirane.
  • Suitable polyethers are also random or block-like copolymers of polyalkylene glycols obtained from ethylene oxide, propylene oxide and butylene oxides, such as, for example, polyethylene glycol-polypropylene glycol block copolymers.
  • the block copolymers can be of the AB or ABA type.
  • the preferred polyalkylene glycols also include those which are substituted on one of the two OH end groups.
  • Alkyl, aryl or aralkyl radicals having 1 to 30 C atoms are suitable as substituents.
  • Suitable aryl radicals are phenyl and naphthyl radicals.
  • suitable aralkyl radicals are, for example, benzyl radicals.
  • Suitable alkyl radicals are branched or unbranched, open-chain or cyclic d to C22 alkyl radicals.
  • Suitable cycloalkyl radicals are, for example, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl radicals, which can optionally be substituted by one or more C1-C4-alkyl radicals.
  • Ci-Cis-alkyl radicals for example methyl, ethyl, n-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, octyl, nonyl, decyl, dodecyl, tridecyl or octadecyl radicals, are preferred.
  • Such polyalkylene oxides are either easy to manufacture or commercially available.
  • the polyalkylene oxides are reacted in an equimolar amount, based on the hydroxyl groups in the polyalkylene oxide and in the vinyl lactam prepolymer.
  • the amount of OH groups present can, if necessary, in a manner known per se to the person skilled in the art respectively.
  • For the determination of the hydroxyl number see, for example, Römpp Chemie Lexikon, 9th edition, 1990.
  • polyalkylene oxides are used in individual cases depends on the desired block structure. If a B-A-B type or an A-B type is desired, a polyalkylene oxide can be used, the OH group of which is substituted at one end. If an A-B-A type is desired, only a polyalkylene oxide can be used which has free OH groups at both ends.
  • the coupling of vinyl lactam polymers and polyalkylene oxides takes place by reaction with diisocyanates, the polyalkylene oxide being coupled to the vinyl lactam copolymer via urethane groups by reaction with the hydroxyl groups of the vinyl lactam copolymer. Either the vinyl lactam polymer or the polyalkylene oxide can first be reacted with the diisocyanate.
  • the coupling takes place via polyalkylene oxides functionalized with isocyanate groups as end groups.
  • the polyalkylene oxide is first reacted with the diisocyanate and then the functionalized polyalkylene oxide is reacted with the vinyl lactam polymer.
  • Suitable diisocyanates are compounds of the general formula OCN-R-NCO, where R can mean aliphatic, alicyclic or aromatic radicals, which can also be substituted by alkyl radicals.
  • symmetrical diisocyanates such as hexamethylene diisocyanate or 4,4'-methylene di (phenyl isocyanate) are also suitable.
  • Isophorone diisocyanate is preferably used.
  • the reaction with the diisocyanate is preferably carried out in an organic solvent such as ketones, for example acetone, furthermore dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, or generally aprotic-polar organic solvents or mixtures of such solvents.
  • the reaction is usually carried out at elevated temperatures, the temperature also depending on the boiling point of the solvent selected.
  • the reaction of the diisocyanate with the first component can be done at 20 to 50 ° C, but if desired also up to 100 ° C.
  • the reaction of the second isocyanate group can take place at temperatures from 50 to 100 ° C.
  • the reaction is preferably carried out in equimolar amounts, which means that the quantitative ratio is chosen so that 1 mol of diisocyanate is used per mole of hydroxyl group to be reacted. If the vinyl lactam polymer is OH-functionalized by a regulator, the diisocyanate is converted to the regulator in an equimolar amount. If the vinyl lactam polymer is OH-functionalized via a radical initiator, 2 moles of diisocyanate are used per mole of radical initiator.
  • Suitable catalysts are, for example, organometallic compounds such as organotitanium compounds or zinc compounds such as dibutyltin dilaurate or tin octoate, and also bases such as 1,4-diaza (2,2,2) bicyclooctane or tetramethylbutanediamine.
  • the catalyst can be used in amounts of 0.05 to 0.2 Mol, preferably 0.1 to 0.14 mol, are used per mole of diisocyanate.
  • the reaction is usually carried out at elevated temperatures in the range from 50 to 100.degree. Which temperature is selected depends on the type of organic solvent used. The solvent can then be removed by distillation.
  • the initial charge was heated to 80 ° C. at a stirrer speed of 60 rpm, 1.6 kg of feed 2 g of feed 2 were added and the mixture was polymerized for 15 minutes. Then the remaining amounts of feed 1 and feed 2 were added over a period of 2 hours. Feed 3 was then added as a batch and post-polymerization was carried out at 80 ° C. for 3 hours. The mixture was then cooled to 30 ° C. and the polymer was isolated by spray drying.
  • the OH numbers of the polyalkylene oxides and vinyl lactam prepolymers are determined by acetylating the hydroxyl groups with acetic anhydride and then titrating the acetic acid formed with base (DIN 53240 and DIN 16945, see Römpp, 9th edition).
  • the isocyanate value was determined titrimetrically: 1 g of the product was dissolved in 20 ml of a 0.1 molar solution of dibutylamine in toluene and back-titrated with 0.1 molar hydrochloric acid using bromophenol blue as an indicator.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

Verwendung von Polyvinyllactam-Polyalkylenoxid-Blockcopolymeren als Solubilisatoren für in Wasser schwerlösliche Substanzen.

Description

Verwendung von Polyvinyllactam-Polyoxyalkylen-Blockcopolymeren als Solubilisatoren für in Wasser schwerlösliche Verbindungen.
Beschreibung
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Polyvinyllactam-Polyoxyalkylen- Blockcopolymeren als Solubilisatoren von in Wasser schwerlöslichen biologisch aktiven Substanzen. Weiterhin betrifft die Erfindung entsprechende Zubereitungen für die Anwendung an Mensch, Tier und Pflanze.
Bei der Herstellung homogener Zubereitungen biologisch aktiven Substanzen hat die Solubilisierung von hydrophoben, also in Wasser schwerlöslichen Stoffen, eine sehr große praktische Bedeutung erlangt. Unter Solubilisierung ist das Löslichmachen von in einem bestimmtem Lösungsmittel, insbesondere wasser, schwer- oder unlöslichen Substanzen durch grenzflächenaktive Verbindungen, die Solubilisatoren, zu verstehen. Solche Solublisatoren sind in der Lage, schlecht wasserlösliche oder wasserunlösliche Stoffe in klare, höchstens opaleszierende wäßrige Lösungen zu überführen, ohne daß hierbei die chemische Struktur die- ser Stoffe eine Veränderung erfährt (Vgl. Römpp Chemie Lexikon, 9. Auflage, Bd.5. S. 4203, Thieme Verlag, Stuttgart, 1992).
Die hergestellten Solubilisate sind dadurch gekennzeichnet, daß der schlecht wasserlösliche oder wasserunlösliche Stoff in den Molekülassoziaten der oberflächenaktiven Verbindungen, die sich in wäßriger Lösung bilden - den sogenannten Mizellen - kolloidal gelöst vorliegt. Die resultierenden Lösungen sind stabile einphasige Systeme, die optisch klar bis opaleszent erscheinen und ohne Energieeintrag hergestellt werden können. Solubilisatoren können beispielsweise das Aussehen von kosmetischen Formulierungen sowie von Lebensmittelzubereitungen verbessern, indem sie die Formulierungen transparent machen. Außerdem kann im Falle von pharmazeutischen Zubereitungen auch die Bioverfügbarkeit und damit die Wirkung von Arzneistoffen durch die Verwendung von Solubilisatoren gesteigert werden.
Als Solubilisatoren für pharmazeutische Arzneistoffe und kosmetische Wirkstoffe werden hauptsächlich Tenside wie ethoxiliertes (hydriertes) Ricinusöl, ethoxilierte
Sorbitanfettsäureester oder ethoxilierte Hydroxystearinsäure eingesetzt,.
Die oben beschriebenen, bisher eingesetzten Solubilisatoren zeigen jedoch eine Reihe anwendungstechnischer Nachteile. Die bekannten Solubilisatoren besitzen für einige schwerlösliche Arzneistoffe wie z.B. Clotrimazol nur eine geringe lösungsvermittelnde Wirkung.
Weiterhin sind die bisher bekannten Solubilisatoren meist flüssige oder halbfeste Ver- bindungen, die aufgrund dessen ungünstigere Verarbeitungseigenschaften aufweisen.
Aus der WO 94/20073 sind Polyvinylpyrrolidon-Blockcopolymere und deren Verwendung als Wandmaterial für Liposomen bekannt. Aus der WO 03/072158 sind Polyvinylpyrrolidon-Blockcopolymere und deren Verwendung in der Medizintechnik, beispielsweise zur Oberflächenmodifizierung von Kathetern, bekannt. Zur Herstellung der Blockcopolymere ist die Hydroxyl-Funktionalisierung von Polyvinylpyrrolidon mit Isopropoxyethanol beschrieben. Es bestand die Aufgabe, neue Solubilisatoren für pharmazeutische, kosmetische, lebensmitteltechnische sowie agrotechnische Anwendungen bereitzustellen.
Die Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch die Verwendung von Polyvinyllac- tam-Polyalkylenoxid-Blockcopolymeren als Solubilisatoren für in Wasser schwerlösli- che Stoffe.
Im folgenden wird der Polyvinyllactam Block als A-Block und der Polyalkylenoxid-Block als B-Block bezeichnet. Um die Ankupplung des Polyalkylen-Blocks an den Polyvinyllactam-Block zu ermöglichen, sind die Polyvinyllactame am Kettenanfang und/oder am Kettenende mit Hydro- xyl-Gruppen funktionalisiert. Die OH-Funktionalisierung kann entweder über den Radikalstarter oder über einen Regler erzielt werden. Die Funktionalisierung über den Radikalstarter erfolgt am Kettenanfang, die Funktionaliserung über den Regler am Ketten- ende. Um eine Funktionalisierung zu erreichen, muss daher mindestens ein Hydroxyl- Gruppen tragender Radikalstarter oder ein Hydroxyl-Gruppen tragender Regler bei der Polymerisation des Polyvinyllactam-Präpolymeren eingesetzt werden. Sollen B-A-B- Blockcopolymere hergestellt werden, müssen Radikalstarter und Regler Hydroxyl- Gruppen tragen.
Allgemeine Verfahren zur Herstellung der Vinyllactam-Präpolymeren sind an sich bekannt. Die Herstellung erfolgt radikalisch initiierte Poylmerisation in mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln oder in gemischt nichtwässrigen/wässrigen Lösungsmitteln. Als N-Vinyllactame eignen sich N-Vinylpyrrolidon, N-Vinylcaprolactam oder N- Vinylpiperidon oder Mischungen davon. Bevorzugt wird N-Vinylpyrrolidon eingesetzt.
Geeignete nichtwässrige Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, und Isopropanol sowie Glykole, wie Ethylenglykol und Glycerin. Weiterhin eignen sich als Lösungsmittel Essigsäureester wie beispielsweise Ethylace- tat oder Butylacetat. Die Polymerisation wird vorzugsweise bei Temperaturen von 60 bis 100°C durchgeführt.
Zur Initiierung der Polymerisation werden radikalische Initiatoren als Radikalstarter eingesetzt. Die verwendeten Mengen an Initiator bzw. Initiatorgemischen bezogen auf eingesetztes Monomer liegen zwischen 0,01 und 10 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,3 und 5 Gew.-%.
Je nach Art des verwendeten Lösungsmittels eignen sich sowohl organische als auch anorganische Peroxide wie Natriumpersulfat oder Azostarter wie Azo-bis-isobutyronitril, Azo-bis-(2-amidopropan)dihydrochlorid oder 2,2'-Azo-bis-(2-methyl-butyronitril).
Peroxidische Initiatoren sind beispielsweise Dibenzoylperoxid, Diacetylperoxid, Succin- ylperoxid, tert.-Butylperpivalat, tert.-Butyl-2-ethylhexanoat, tert.-Butylpermaleinat, Bis- (tert.-Butylperoxi)-cyclohexan, tert.-Butylperoxi-isopropylcarbonat, tert.-Butylperacetat, 2,2-Bis-(tert.-butylperoxi)-butan, Dicumylperoxid, Di-tert.-amylperoxid, Di-tert.-butyl- peroxid, p-Menthanhydroperoxid, Pinanhydroperoxid, Cumolhydroperoxid, tert.-Butyl- hydroperoxid, Wasserstoffperoxid sowie Mischungen der genannten Initiatoren. Die genannten Initiatoren können auch in Kombination mit Redoxkomponenten wie Ascor- binsäure verwendet werden.
Soll die Oh-Funktionalisierung über den Radikalstarter erfolgen, eignen sich insbesondere OH-funktionalisierte Starter, wie beispielsweise 2,2'-Azobis[2-methyl-N-(2- hydroxyethyl)propionamid], 2,2'-Azobis{2-methyl-N-[2-(1-hydroxybuthyl)]propionamide} oder 2,2'-Azobis{2-[1-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolin-2-yl]propane}dihydrochloride.
Die radikalische Polymerisation kann gegebenenfalls in Gegenwart von Emulgatoren, gegebenenfalls weiteren Schutzkolloiden, gegebenenfalls Puffersystemen und gegebenenfalls nachfolgender pH-Einstellung mittels Basen oder Säuren statt. Als Molekulargewichtsregler eignen sich Schwefelwasserstoffverbindungen wie Alkyl- mercaptane, z.B. n-Dodecylmercaptan, tert.-Dodecylmercaptan, Thioglykolsäure und deren Ester, Mercaptoalkanole wie Mercaptoethanol. Weitere geeignete Regler sind z.B. in der DE 197 12 247 A1 , Seite 4, genannt. Die erforderliche Menge der Molekulargewichtsregler liegt im Bereich von 0 bis 5 Gew.-% bezogen auf die zu polymeri- sierenden Monomerenmenge, insbesondere 0,05 bis 2 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1 bis 1 ,5 Gew.-%. Bevorzugt wird Mercaptoethanol eingesetzt. Das Monomere bzw. eine Monomerenmischung oder die Monomer(en)emulsion werden zusammen mit dem Initiator, der üblicherweise in Lösung vorliegt, in einem Rührreaktor bei der Polymerisationstemperatur vorlegt (batch-Prozess), oder gegebenenfalls kontinuierlich oder in mehreren aufeinanderfolgenden Stufen in den Polymerisati- onsreaktor zudosiert (Zulaufverfahren). Beim Zulaufverfahren ist es üblich, dass der Reaktor vor Beginn der eigentlichen Polymerisation neben Wasser (um eine Rührung des Reaktors zu ermöglichen) bereits mit Teilmengen, selten der gesamten für die Polymerisation vorgesehenen Menge, der Einsatzstoffe wie Emulgatoren, Schutzkolloiden, Monomeren, Regler usw. oder Teilmengen der Zuläufe (i.a. Monomer- oder Emul- sionszulauf sowie Initiatorzulauf) befüllt wird.
Als Polyalkylenoxide kommen vorzugsweise Polyalkylenglykole in Betracht. Die Polyal- kylenglykole können Molekulargewichte von 300 bis 25.000 D [Dalton], vorzugsweise 1.000 bis 15.000 D, besonders bevorzugt 1.000 bis 10.000 D, aufweisen. Die Moleku- largewichte werden ausgehend von der gemäß DIN 53240 gemessenen Hydroxyl-Zahl bestimmt.
Als besonders bevorzugte Polyalkylenglykole kommen Polyethylenglykole in Betracht. Weiterhin eignen sich auch Polypropylenglykole, Poly-Tetrahydrofurane oder
Polybutylenglykole, die aus 2-Ethyloxiran oder 2,3-Dimethyloxiran erhalten werden..
Geeignete Polyether sind auch statistische oder blockartige Copolymere von aus Ethy- lenoxid, Propylenoxid und Butylenoxiden gewonnenen Polyalkylenglykolen wie beispielsweise Polyethylenglykol-polypropylenglykol-Blockcopolymere. Die Blockcopoly- mere können vom AB- oder vom ABA-Typ sein.
Zu den bevorzugten Polyalkylenglykolen gehören auch solche, die an einer der beiden OH-Endgruppen substituiert sind. Als Substituenten eignen sich Alkyl-, Aryl- oder Aral- kyl-Reste mit 1 bis 30 C-Atomen. Geeignete Arylreste sind Phenyl-, Naphtyl-Reste . geeignete Aralkylreste sind beispielsweise Benzylreste. Als Alkylreste kommen verzeigte oder unverzweigte, offenkettige oder cyclische d- bis C22-Alkylreste in Betracht. Geeignete Cycloalkylreste sind beispielsweise Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctyl-Reste, diegegebenenfalls mit einem oder mehreren C1 -C4-alkylresten substituiert sein können. Bevorzugt kommen Ci-Cis-Alkylreste, beispielsweise Methyl-, Ethyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Dodecyl- Tridecyl- oder Octadecyl-Reste, in Betracht.
Solche Polyalkylenoxide sind entweder leicht herzustellen oder kommerziell erhältlich. Die Polyalkylenoxide werden äquimolar, bezogen auf die Hydroxyl-Gruppen im Polyal- kylenoxid und im Vinyllactam-Präpolymer, umgesetzt. Die Menge der vorhandenen OH-Gruppen kann, soweit erforderlich, auf dem Fachmann an sich bekannte Weise erfolgen. Zur Ermittlung der Hydroxyl-Zahl siehe beispielsweise Römpp Chemie Lexikon, 9. Auflage, 1990.
Welche Polyalkylenoxide im Einzelfall eingesetzt werden, richtet sich nach der ge- wünschten Blockstruktur. Falls ein B-A-B-Typ oder ein A-B-Typ gewünscht wird, kann ein Polyalkylenoxid eingesetzt werde, dessen OH-Gruppe an einem Ende substituiert ist. Wird ein A-B-A-Typ gewünscht, kann nur ein Polyalkylenoxid eingesetzt werden, das an beiden Enden über freie OH-Gruppen verfügt. Die Kupplung von Vinyllactampolymeren und Polyalkylenoxiden erfolgt durch Umsetzung mit Diisocyanaten, wobei es durch Reaktion mit den Hydroxyl-Gruppen des Vinyl- lactam-Copolymers zu einer Ankupplung des Polyalkylenoxids an das Vinyllactam- Copolymer über Urethan-Gruppen kommt. Dabei kann entweder das Vinyllactam- polymer oder das Polyalkylenoxid zunächst mit dem Diisocyanat umgesetzt werden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt die Ankupplung über mit Isocyanatgruppen als Endgruppen funktionalisierten Polyalkylenoxiden. Dazu wird zunächst das Polyalkylenoxid mit dem Diisocyanat umgesetzt und anschliessend das so funktionalisierte Polyalkylenoxid mit dem Vinyllactampolymer umgesetzt.
Unabhängig davon, welche Ausführungsform gewählt wird, kann die Umsetzung wie folgt erfolgen:
Als Diisocyanate kommen Verbindungen der allgemeinen Formel OCN-R-NCO, wobei R aliphatische, alicyclische oder aromatische Reste, die auch mit Alkylresten substituiert sein können, bedeuten kann, in Betracht.
Als Diisocyanate eignen sich bevorzugt Verbindungen, deren Isocyanat-Gruppen aufgrund der Molekülstruktur eine unterschiedliche Reaktivität gegenüber Nucleophilen aufweisen, beispielsweise Isophorondiisocyanat oder Toluylendiisocyanat.
Grundsätzlich eignen sich auch symmetrische Diisocyanate wie beispielsweise Hexa- methylendisocyanat oder 4,4'-Methylendi-(phenylisocyanat). Bevorzugt wird Isophorondiisocyanat eingesetzt.
Die Umsetzung mit dem Diisocyanat erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie Ketonen, beispielsweise Aceton, weiterhin Dimethylsulfoxid, Dimethyl- formamid, oder allgemein aprotisch-polaren organischen Lösungsmitteln oder Gemi- sehen solcher Lösungsmittel. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei erhöhten Temperaturen, wobei sich dieTemperatur auch nach der Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels richtet. Die Umsetzung des Diisocyanats mit der ersten Komponente kann bei 20 bis 50 °C, gewünschtenfalls aber auch bis 100 °C erfolgen. Die Umsetzung der zweiten Isocyanatgruppe kann bei Temperaturen von 50 bis 100 °C erfolgen.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise äquimolar, was bedeutet, dass das Mengenver- hältnis so gewählt wird, dass pro Mol umzusetzender Hydroxyl- Gruppe 1 Mol Diisocy- anat eingesetzt wird. Ist das Vinyllactampolymer über einen Regler OH-funktionalisiert, wird das Diisocyanat äquimolar zum Regler umgesetzt. Ist das Vinyllactampolymer über einen Radikalstarter OH-funktionalisiert , so werden pro Mol Radikalstarter 2 Mol Diisocyanat eingesetzt.
Im Falle symmetrischer Diisocyanate kann es sich auch empfehlen, einen Überschuss an Diisocyanat einzusetzen und den Überschuss anschliessend destillativ zu entfernen. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Als Katalysatoren eignen sich beispielsweise metallorganische Verbindungen wie Organo- titan-Verbindungen oder Zinkverbindungen wie Dibutylzinndilaurat oder Zinnoctoat, weiterhin Basen wie 1 ,4-Diaza(2,2,2)bicyclooctan oder TetramethylbutandiaminDer Katalysator kann in Mengen von 0,05 bis 0,2 Mol, vorzugsweise 0,1 bis 0,14 Mol, pro Mol Diisocyanat eingesetzt werden.
Die Umsetzung wird üblicherweise bei erhöhten Temperaturen im Bereich von 50 bis 100 °C durchgeführt. Welche Temperatur im Einzelnen gewählt wird, hängt von der Art des verwendeten organischen Lösungsmittels ab. Das Lösungsmittel kann anschlies- send durch Destillation entfernt werden.
Üblicherweise wird man die Umsetzung so durchführen, dass zunächst die Komponente, die isocyanatgruppenfunktionalisiert werden soll, mit dem Diisocyanat in Gegenwart des Katalysators und eines Lösungsmittels solange umgesetzt wird, bis der Isocyanat- Wert im Reaktionsgemisch auf die Hälfte gesunken ist. Dies lässt sich auf bekannte Weise beispielsweise titrimetrisch ermitteln. Danach erfolgt dann die Zugabe der anderen Komponente, wobei die Mengen an Isocyantgruppen und OH- oder Aminogruppen wiederum äquimolar gewählt werden. Die Reaktion wird fortgeführt, bis der Isocyanat- wert auf Null gesunken ist.
Die so erhaltenen Copolymere sind wasserlöslich oder wasserdispergierbar. Die Molekulargewichte Mw können je nach verwendeten Präpolymeren 500 bis 250.000 g/mol, bevorzugt 500 bis 20.000 g/mol, betragen. Die Bestimmung der Molekulargewichte kann über Gelchromatographie erfolgen. Anwendungen:
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Copolymere lassen sich grundsätzlich auf allen Gebieten einsetzen, bei denen in Wasser nur schwerlösliche oder unlösliche Sub- stanzen entweder in wässrigen Zubereitungen zum Einsatz kommen sollen oder ihre Wirkung in wässrigem Milieu entfalten sollen. Die Copolymere finden demgemäß Verwendung als Solubilisatoren von in Wasser schwerlöslichen Substanzen, insbesondere biologisch aktiven Substanzen. Der Begriff„in Wasser schwerlöslich" umfasst erfindungsgemäß auch praktisch unlösliche Substanzen und bedeutet, dass für eine Lösung der Substanz in Wasser bei 20 °C mindestens 30 bis 100 g Wasser pro g Substanz benötigt wird. Bei praktisch unlöslichen Substanzen werden mindestens 10.000 g Wasser pro g Substanz benötigt. Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind unter in Wasser schwerlösliche biologisch aktive Substanzen pharmazeutische Wirkstoffe für Mensch und Tier, kosmetische oder agrochemische Wirkstoffe oder Nahrungsergänzungsmittel oder diätetische Wirkstoffe zu verstehen. Weiterhin kommen als zu solubilisierende schwerlösliche Substanzen auch Farbstoffe wie anorganische oder organische Pigmente in Betracht.
Durch die vorliegende Erfindung werden insbesondere amphiphile Verbindungen für die Anwendung als Lösungsvermittler für pharmazeutische und kosmetische Zuberei- tungen sowie für Lebensmittelzubereitungen zur Verfügung gestellt. Sie besitzen die Eigenschaft, schwer lösliche Wirkstoffe auf dem Gebiet der Pharmazie und Kosmetik, schwerlösliche Nahrungsergänzungsmittel, beispielsweise Vitamine und Carotinoide aber auch schwerlösliche Wirkstoffe für den Einsatz in Pflanzenschutzmitteln sowie veterinärmedizinische Wirkstoffe zu solubilisieren.
Solubilisatoren für Kosmetik:
Erfindungsgemäßen können die Copolymere als Solubilisatoren in kosmetischen Formulierungen eingesetzt werden. Beispielsweise eignen sie sich als Solubilisatoren für kosmetische Öle. Sie besitzen ein gutes Solubilisiervermögen für Fette und Öle, wie Erdnußöl, Jojobaöl, Kokosnußöl, Mandelöl, Olivenöl, Palmöl, Ricinusöl, Sojaöl oder Weizenkeimöl oder für etherische Öle wie Latschenkiefernöl, Lavendelöl, Rosmarinöl, Fichtennadelöl, Kiefernnadelöl, Eukalyptusöl, Pfefferminzöl, Salbeiöl, Bergamottöl, Terpentinöl, Melissenöl, Salbeiöl, Wacholderöl, Zitronenöl, Anisöl, Kardamonöl; Pfef- ferminzöl, Campheröl etc. oder für Mischungen aus diesen Ölen.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Polymere als Solubilisatoren für in Wasser schwerlösliche oder unlösliche UV-Absorber wie beispielsweise 2-Hydroxy-4- methoxybenzophenon (Uvinul® M 40, Fa. BASF), 2,2',4,4'-Tetrahydroxybenzophenon (Uvinul® D 50), 2,2'-Dihydroxy-4,4'-dimethoxybenzophenon (Uvinul®D49), 2,4- Dihydroxybenzophenon (Uvinul® 400), 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2'- ethylhexylester (Uvinul® N 539), 2,4,6-Trianilino-p-(carbo-2'-ethylhexyl-1 '-oxi)-1 ,3,5- triazin (Uvinul® T 150), 3-(4-Methoxybenzyliden)-campher (Eusolex® 6300, Fa. Merck), N,N-Dimethyl-4-aminobenzoesäure-2-ethylhexylester (Eusolex® 6007), Salicylsäure- 3,3,5-trimethylcyclohexylester, 4-lsopropyl-dibenzoylmethan (Eusolex® 8020), p- Methoxyzimtsäure-2-ethylhexylester und p-Methoxyzimtsäure-2-isoamylester sowie Mischungen davon verwendet werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher auch kosmetische Zubereitungen, die mindestens einen der erfindungsgemäßen Copolymere der eingangs genannten Zusammensetzung als Solubilisatoren enthalten. Bevorzugt sind solche Zubereitungen, die neben dem Solubilisator einen oder mehrere schwerlösliche kosmetische Wirkstof- fe, beispielsweise die oben genannten Öle oder UV-Absorber enthalten.
Bei diesen Formulierungen handelt es sich um Solubilisate auf Wasser oder Wasser/Alkohol Basis. Die erfindungsgemäßen Solubilisatoren werden im Verhältnis von 0,2:1 bis 20:1 , bevorzugt 1 :1 bis 15:1 , besonders bevorzugt 2:1 bis 12:1 zum schwer- löslichen kosmetischen Wirkstoff eingesetzt.
Der Gehalt an erfindungsgemäßem Solubilisator in der kosmetischen Zubereitung liegt, abhängig vom Wirkstoff, im Bereich von 1 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 3 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt 5 bis 30 Gew.-%.
Zusätzlich können dieser Formulierung weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden, beispielsweise nichtionische, kationische oder anionische Tenside wie Alkylpolyglycoside, Fettalkoholsulfate, Fettalkoholethersulfate, Alkansulfonate, Fettalkoholethoxilate, Fettalkoholphosphate, Alkylbetaine, Sorbitanester, POE-Sorbitanester, Zuckerfettsäurees- ter, Fettsäurepolyglycerinester, Fettsäurepartialglyceride, Fettsäurecarboxylate, Fettal- koholsulfosuccinate, Fettsäuresarcosinate, Fettsäureisethionate, Fettsäuretaurinate, Zitronensäureester, Silikon-Copolymere, Fettsäurepolyglykolester, Fettsäureamide, Fettsäurealkanolamide, quartäre Ammoniumverbindungen, Alkylphenoloxethylate, Fet- taminoxethylate, Cosolventien wie Ethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin u.a..
Als weitere Bestandteile können natürliche oder synthetische Verbindungen, z.B. Lanolinderivate, Cholesterinderivate, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Elektrolyte, Farbstoffe, Konservierungsmittel, Säuren (z.B. Milchsäure, Zitronensäure) zugesetzt werden.
Diese Formulierungen finden beispielsweise in Badezusatzpräparaten wie Badeölen, Rasierwässern, Gesichtswässern, Haarwässern, Eau de Cologne, Eau de Toilette sowie in Sonnenschutzmitteln Verwendung. Ein weiteres Einsatzgebiet ist der Bereich Oral Care, beispielsweise in Mundwässern, Zahnpasten, Haftcremes für Zahnprothesen und dergleichen.
Weiterhin eignen sich die Copolymerisate auch für technische Anwendungen, bei- spielsweise für Zubereitungen von schwerlöslichen Farbmitteln, in Tonern, Zubereitungen von Magnetpigmenten und dergleichen.
Beschreibung der Solubilisierungsmethode: Bei der Herstellung der Solubilisate für kosmetische Formulierugen können die erfindungsgemäßen Copolymere als 100%ige Substanz oder bevorzugt als wäßrige Lösung eingesetzt werden.
Üblicherweise wird der Solubilisator in Wasser gelöst und mit dem jeweils zu verwen- denden schwerlöslichen kosmetischen Wirkstoff intensiv vermischt.
Es kann aber auch der Solubilisator mit dem jeweils zu verwendenden schwerlöslichen kosmetischen Wirkstoff intensiv vermischt werden und anschließend unter ständigem Rühren mit demineralisiertem Wasser versetzt werden.
Solubilisatoren für pharmazeutische Anwendungen:
Die beanspruchten Copolymerisate eignen sich ebenso für die Verwendung als Solubilisator in pharmazeutischen Zubereitungen jeder Art, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie einen oder mehrere in Wasser schwer lösliche oder wasserunlösliche Arzneistoffe sowie Vitamine und/oder Carotinoide enthalten können. Insbesondere handelt es sich dabei um wäßrige Lösungen bzw. Solubilisate zur oralen Applikation.
So eignen sich die beanspruchten Copolymere zum Einsatz in oralen Darreichungsformen wie Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen. Hier können Sie den schwerlösli- chen Arzneistoff mit einer erhöhten Bioverfügbarkeit zur Verfügung stellen. Insbesondere finden feste Lösungen aus Wirkstoff und Solubilisator Verwendung.
Bei der parenteralen Applikation können neben Solubilisaten auch Emulsionen, beispielsweise Fettemulsionen eingesetzt werden. Auch für diesen Zweck eignen sich die beanspruchten Copolymere um einen schwerlöslichen Arzneistoff zu verarbeiten.
Pharmazeutische Formulierungen der oben genannten Art können durch Verarbeiten der beanspruchten Copolymere mit pharmazeutischen Wirkstoffen nach herkömmlichen Methoden und unter Einsatz bekannter und neuer Wirkstoffe erhalten werden. Die erfindungsgemäße Anwendung kann zusätzlich pharmazeutische Hilfsstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthalten. Als Hilfsstoffe werden Cosolventien, Stabilisatoren, Konservierungsmittel besonders aufgeführt. Die verwendeten pharmazeutischen Wirkstoffe sind in Wasser unlösliche bzw. wenig lösliche Substanzen. Gemäß DAB 9 (Deutsches Arzneimittelbuch) erfolgt die Einstufung der Löslichkeit pharmazeutischer Wirkstoffe wie folgt: wenig löslich (löslich in 30 bis 100 Teilen Lösungsmittel); schwer löslich (löslich in 100 bis 1000 Teilen Lösungsmittel); praktisch unlöslich (löslich in mehr als 10000 Teilen Lösungsmittel). Die Wirk- Stoffe können dabei aus jedem Indikationsbereich kommen.
Als Beispiele seien hier Benzodiazepine, Antihypertensiva, Vitamine, Cytostatika - insbesondere Taxol, Anästhetika, Neuroleptika, Antidepressiva, Antibiotika, Antimykotika, Fungizide, Chemotherapeutika, Urologika, Thrombozytenaggregationshemmer, Sulfo- namide, Spasmolytika, Hormone, Immunglobuline, Sera, Schilddrüsentherapeutika, Psychopharmaka, Parkinsonmittel und andere Antihyperkinetika, Ophthalmika, Neuropathiepräparate, Calciumstoffwechselregulatoren, Muskelrelaxantia, Narkosemittel, Lipidsenker, Lebertherapeutika, Koronarmittel, Kardiaka, Immuntherapeutika, regulatorische Peptide und ihre Hemmstoffe, Hypnotika, Sedativa, Gynäkologika, Gichtmittel, Fibrinolytika, Enzympräparate und Transportproteine, Enzyminhibitoren, Emetika, Durchblutungsfördernde Mittel, Diuretika, Diagnostika, Corticoide, Cholinergika, GaI- lenwegstherapeutika, Antiasthmatika, Broncholytika, Betarezeptorenblocker, Calciumantagonisten, ACE-Hemmer, Arteriosklerosemittel, Antiphlogistika, Antikoagulantia, Antihypotonika, Antihypoglykämika, Antihypertonika, Antifibrinolytika, Antiepileptika, Antiemetika, Antidota, Antidiabetika, Antiarrhythmika, Antianämika, Antiallergika, Anthelmintika, Analgetika, Analeptika, Aldosteronantagonisten, Abmagerungsmittel genannt.
Eine mögliche Herstellvariante ist das Auflösen des Solubilisators in der wäßrigen Phase, gegebenenfalls unter leichtem Erwärmen und das anschließende Lösen des Wirkstoffs in der wäßrigen Solubilisatorlösung. Das gleichzeitige Auflösen von Solubili- sator und Wirkstoff in der wäßrigen Phase ist ebenfalls möglich.
Die Verwendung der erfindungsgemäßen Copolymere als Solubilisator kann beispiels- weise auch in der Weise erfolgen, daß der Wirkstoff in dem Solubilisator, gegebenenfalls unter Erwärmen, dispergiert wird und unter Rühren mit Wasser vermischt wird.
Weiterhin können die Solubilisatoren auch in der Schmelze mit den Wirkstoffen verarbeitet werden. Insbesondere können auf diese Weise feste Lösungen erhalten werden. Hierfür eignet sich unter anderem auch das Verfahren der Schmelzextrusion. Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von festen Lösungen ist auch, Lösungen von Solubilisator und Wirkstoff in geeigneten organischen Lösungsmitteln herzustellen und das Lösungsmittel anschliessend durch übliche Verfahren zu entfernen.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch allgemein pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens einen der erfindungsgemäßen Copolymere als Solubilisator enthalten. Bevorzugt sind solche Zubereitungen, die neben dem Solubilisator einen in Wasser schwerlöslichen oder wasserunlöslichen pharmazeutischen Wirkstoff, beispielsweise aus den oben genannten Indikationsgebieten enthalten.
Besonders bevorzugt sind von den oben genannten pharmazeutischen Zubereitungen solche, bei denen es sich um oral applizierbare Formulierungen handelt.
Der Gehalt an erfindungsgemäßem Solubilisator in der pharmazeutischen Zubereitung liegt, abhängig vom Wirkstoff, im Bereich von 1 bis 75 Gew.-%, bevorzugt 5 bis 60 Gew.-%, besonders bevorzugt 5 bis 50 Gew.-%.
Eine weitere besonders bevorzugte Ausführungsform bezieht sich auf pharmazeutische Zubereitungen, bei denen die Wirkstoffe und der Solubilisator als feste Lösung vorliegen. Hierbei beträgt das Gewichtsverhältnis von Solubilisator zu Wirkstoff vorzugsweise von 1 :1 bis 4:1 .
Solubilisatoren für Lebensmittelzubereitungen:
Neben der Anwendung in der Kosmetik und Pharmazie eignen sich die erfindungsgemäßen Copolymeren auch als Solubilisatoren im Lebensmittelbereich für schwer was- serlösliche oder wasserunlösliche Nähr-, Hilfs- oder Zusatzstoffe, wie z.B. fettlösliche Vitamine oder Carotinoide. Als Beispiele seien klare, mit Carotinoiden gefärbte Getränke genannt.
Solubilisatoren für Pflanzenschutzzubereitungen:
Die Anwendung der erfindungsgemäßen Copolymere als Solubilisatoren in der Agrochemie kann u.a. Formulierungen umfassen, die Pestizide, Herbizide, Fungizide oder Insectizide enthalten, vor allem auch solche Zubereitungen von Pflanzenschutzmitteln, die als Spritz- oder Gießbrühen zum Einsatz kommen.
Die erfindungsgemäß verwendeten Blockcopolymere zeichnen sich durch eine besonders gute solubilisierende Wirkung aus.
In den folgenden Beispielen wird die Herstellung und Verwendung der erfindungsge- mäßen Blockcopolymere näher erläutert.
Herstellung des Vinyllactampolymers
VP: N-Vinylpyrrolidon; Allgemeine Vorschrift
Vorlage: 19,8 kg von Zulauf 1 , 880 kg Wasser
Zulauf 1 : 360 kg VP, 36 kg Mercaptoethanol
Zulauf 2: 3,1 kg , 27,9 kg Wasser
Zulauf 3: 1 ,8 kg 16,2 kg Wasser
Genaue Mengenangaben siehe nachstehende Tabelle Die Herstellung erfolgte in einem Rührkessel unter einer Stickstoffatmosphäre. Die
Vorlage wurde bei einer Rührerdrehzal von 60 UpM auf 80 °C erwärmt, mit 1 ,6 kg von Zulauf 2g von Zulauf 2 versetzt und 15 min polymerisiert. Dann wurden die Restmengen von Zulauf 1 und von Zulauf 2 über einen Zeitraum von 2 Stunden zugegeben. Anschliessend wurde Zulauf 3 als Batch zugegeben und für 3 Stunden bei 80 °C nach- polymerisiert. Danach wurde auf 30 °C abgekühlt und das Polymer durch Sprühtrocknung isoliert.
Der K-Wert, gemessen 1 gew.-%ig in Wasser, betrug 12. Die Hydroxyl-Zahl wurde wie in Römpp Chemie Lexikon, 9. Auflage beschrieben bestimmt und betrug 65 mg KOH/g. Eine Bestimmung des Molekulargewichts der Vinyllactampolymers mittels Gelpermea- tionschromatographie ergab Mn = 720 g/mol, Mw = 3560 g/mol, Mw/Mn = 4,9. Die Bestimmung wurde durchgeführt mit Dimethylacetamid + 0,5 Gew% LiBr als Lösungsmittel (Temperatur: 80°C, Flussrate: 1 ml/min, Konzentration der Lösung: 5 g/l). Die GPC- Säule wurde mittels eines passenden PMMA-Standard kalibriert
Herstellung der Blockcopolymere: Beispiele 1 bis 9
Allgemeine Vorschrift: 25 mmol Isophorondiisocyanat, 200 g Lösungmittel und 5 mmol Dibutylzinndilaurat wurden vorgelegt und auf die gewünschte Temperatur gebracht. Anschliessend wurden 25 mmol, bezogen auf OH-Gruppen, des Polyalkylenoxids zugegeben und das Gemisch solange bei der eingestellten Temperatur gehalten, bis der Isocyanatwert auf 50 % gesunken ist. Danach wurden 25 mmol, bezogen auf OH-Gruppen, des Vinyllac- tam-Präpolymers zugegeben und die Temperatur auf die gewählte Reaktionstemperatur erhöht.
Die Bestimmung der OH-Zahlen der Polyalkylenoxide und Vinyllactampräpolymere erfolgt durch Acetylierung der Hydroxyl-Gruppen mit Essigsäureanhydrid und an- schliessender Titration der entstandenen Essigsäure mit Base (DIN 53240 und DIN 16945, siehe Römpp, 9. Auflage). Die Bestimmung des Isocyanatwerts erfolgte titrimetrisch: 1 g des Produktes wurden in 20 ml einer 0,1 molaren Lösung von Dibutylamin in Toluol gelöst und unter Verwendung von Bromphenolblau als Indikator mit 0,1 molarer Salzsäure zurücktitriert.
(Alk0) Jr°^-^
Pluriol A 750 E L Ji?H
Pluronic PE 3100
Kerocom 3271 ^^^i^^ X ^
Herstellung von Solubilisaten
In ein Becherglas wurden 2g des Copolymers eingewogen. Anschließend wurde dem Ansatz jeweils ein Arzneistoff wie folgt zugewogen, um eine übersättigte Lösung zu erhalten. (Falls sich die eingewogene Masse im Medium auflöste, wurde die Einwaage bis zur Ausbildung eines Bodensatzes erhöht).
Zugewogene Menge an Wirkstoff: 17-ß-Estradiol 0,2 g; Piroxicam 0,2 ; Clotrimazol 0,2 g; Carbamazepin 0,3 g; Ketoconazol 0,25 g; Griseofulvin 0,25 g; Cinnarizin 0,25 g.
Anschließend wurde Phosphatpuffer pH 7,0 hinzugegeben, bis Solubilisator und Phosphatpuffer im Gewichtsverhältnis von 1 :10 vorlagen. Mit Hilfe eines Magnetrührers wurde dieser Ansatz bei 20°C 72 Stunden gerührt. Danach erfolgte mindestens eine 1 stündige Ruhezeit. Nach der Filtration des Ansatzes wurde dieser photometrisch vermessen und der Gehalt an Wirkstoff bestimmt. Copolymer gemäß Bsp.nr. / Solubilisierung bei 20 0C in [g/100 ml]
Carbamazepin 1/ 2/ 3/ AI 5/ 6/ 11 8/ 9/
0.07 0.09 0.10 0.12 0.09 0.071 0.109 0.06 0,13
Copolymer gemäß Bsp.nr. / Solubilisierung bei 20 0C in
Estradiol [g/100 ml]
3/ 0,17 4/ 0,13 5/ 0,07
Clotrimazol Copolymer gemäß Bsp.nr./ Solubilisierung bei
20 0C in [g/100 ml]
3 / 0,22 4/ 0,13 5/ 0,13

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Polyvinyllactam-Polyalkylenoxid-Blockcopolymeren als Solubi- lisatoren für in Wasser schwerlösliche Substanzen.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei die Herstellung der Blockcopolymere durch Kupplung von an einem oder an beiden Kettenenden mit Hydroxyl- Gruppen terminierten Polyvinyllactamen mit Polyalkylenoxiden über Reaktion mit Diisocyanaten erfolgt.
3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei die Polyvinyllactame K- Werte von 6 bis 20 aufweisen.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei als Polyvinyllactam Po- lyvinylpyrrolidon eingesetzt wird.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Polyalkylenoxide Molekulargewichte von 300 bis 10.000 Dalton aufweisen.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Polyalkylenoxide ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Polyethylenglykolen, Polypro- pylenglykolen, Polytetrahydrofuranen, Polybutylenglykolen und den
monoalkoxilierten Derivaten der genannten Polyalkylenoxide.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei als Polyalkylenoxide Po- lyoxyethylen-polyoxypropylen-Blockcopolymere eingesetzt werden
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Ankupplung der Po- lyalkylenoxid-Seitenketten über Diisocyanate erfolgt.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Polyalkylenoxide vor der Umsetzung mit dem Vinyllactam-Copolymer durch Umsetzung mit einem Diisocyanat funktionalisiert werden.
10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Polyalkylenoxide in äquimolaren Mengen, bezogen auf die Hydroxyl-Gruppen des Vinyllactam- Copolymeren, eingesetzt werden.
1 1. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 , wobei als Diisocyanat
Isophorondiisocyanat eingesetzt wird.
12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , wobei die Polyvinyllactam- Polyalkylenoxid-Blockcopolymere eine A-B-, A-B-A- oder B-A-B-Struktur aufweisen. 13. Verwendung einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die Copolymeren Molekulargewichte Mw von 700 bis 20.000 g/mol aufweisen.
H. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 , wobei es sich bei den in
Wasser schwerlöslichen Substanzen um biologisch aktive Substanzen handelt.
15. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 14 , zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen für die Behandlung von Krankheiten
16. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 für kosmetische Zubereitun- gen.
17. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 für agrochemische Zubereitungen.
18. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 für Nahrungsergänzungsmittel oder dietätische Mittel.
19. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 für Lebensmittel.
20. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 für Zubereitungen von Farbstoffen.
21. Zubereitungen von in Wasser schwerlöslichen Substanzen, erhältlich unter Verwendung von Polyvinyllactam-Polyalkylenoxid-Blockcopolymeren als Solubi- lisatoren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13.
22. Zubereitungen nach Anspruch 22, enthaltend als in Wasser schwerlösliche Substanz eine biologisch aktive Substanz.
23. Zubereitungen nach Anspruch 22 oder 23, enthaltend als in Wasser schwerlösliche biologisch aktive Substanz einen pharmazeutischen Wirkstoff.
24. Zubereitungen nach Anspruch 23 in Form oral applizierbarer Darreichungsformen.
25. Zubereitungen nach Anspruch 21 oder 22 enthaltend als in Wasser schwerlösliche biologisch aktive Substanz einen kosmetischen Wirkstoff.
26. Zubereitungen nach Anspruch 21 oder 22 enthaltend als in Wasser schwerlösli- che biologisch aktive Substanz einen agrochemischen Wirkstoff.
27. Zubereitungen nach Anspruch 21 oder 22, enthaltend als in Wasser schwerlösliche biologisch aktive Substanz ein Nahrungsergänzungsmittel oder einen die- tätischen Wirkstoff.
28. Zubereitungen nach Anspruch 21 , enthaltend als in Wasser schwerlösliche Substanz einen Farbstoff.
EP06830233A 2005-12-09 2006-11-30 Verwendung von polyvinyllactam-polyoxyalkylen-blockcopolymeren als solubilisatoren für in wasser schwerlösliche verbindungen Withdrawn EP1962908A2 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06830233A EP1962908A2 (de) 2005-12-09 2006-11-30 Verwendung von polyvinyllactam-polyoxyalkylen-blockcopolymeren als solubilisatoren für in wasser schwerlösliche verbindungen

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05111923 2005-12-09
PCT/EP2006/069129 WO2007065846A2 (de) 2005-12-09 2006-11-30 Verwendung von polyvinyllactam-polyoxyalkylen-blockcopolymeren als solubilisatoren für in wasser schwerlösliche verbindungen
EP06830233A EP1962908A2 (de) 2005-12-09 2006-11-30 Verwendung von polyvinyllactam-polyoxyalkylen-blockcopolymeren als solubilisatoren für in wasser schwerlösliche verbindungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1962908A2 true EP1962908A2 (de) 2008-09-03

Family

ID=37758751

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP06830233A Withdrawn EP1962908A2 (de) 2005-12-09 2006-11-30 Verwendung von polyvinyllactam-polyoxyalkylen-blockcopolymeren als solubilisatoren für in wasser schwerlösliche verbindungen

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20080300320A1 (de)
EP (1) EP1962908A2 (de)
JP (1) JP2009523119A (de)
CN (1) CN101325976A (de)
WO (1) WO2007065846A2 (de)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005053066A1 (de) 2005-11-04 2007-05-10 Basf Ag Verwendung von Copolymeren als Solubilisatoren für in Wasser schwerlöslichen Verbindungen
ATE459375T1 (de) * 2005-12-09 2010-03-15 Basf Se Copolymere auf basis von polyalkylenoxid- modifizierten n-vinyllactam-copolymeren
WO2009040248A1 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 Basf Se Systemicity enhancers
US9725554B2 (en) * 2009-11-27 2017-08-08 Basf Se Dendritic polyurea for solubilizing active substances of low solubility
JP5940463B2 (ja) * 2010-03-08 2016-06-29 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 活性物質及びポリアルキレンオキシドビニルエステルグラフトポリマーを含む組成物
EP2681263B1 (de) 2011-02-28 2018-09-12 Basf Se Herstellung von pulverförmigen überzugsmitteln für stabile protektive überzüge für pharmazeutische dosierungsformen
US20130236505A1 (en) 2012-03-09 2013-09-12 Basf Se Production Of Pharmaceutical Protective Coatings With Good Resistance In A Neutral Environment
EP2636403A1 (de) 2012-03-09 2013-09-11 Basf Se Herstellung von pharmazeutischen protektiven Überzügen mit guter Resistenz im neutralen Milieu

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2016470C3 (de) * 1970-04-07 1973-12-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung stabiler wäßriger Dispersionen von in Wasser schwerlöslichen optischen Aufhellern
US3767578A (en) * 1971-06-10 1973-10-23 Xerox Corp Carrier material for electrostatographic developer
AU537741B2 (en) * 1979-03-21 1984-07-12 British Technology Group Limited Controlled release compositions
DE3711318A1 (de) * 1987-04-03 1988-10-20 Basf Ag Verwendung von pfropfpolymerisaten auf basis von polyalkylenoxiden als vergrauungsinhibitoren beim waschen und nachbehandeln von synthesefasern enthaltendem textilgut
US5013556A (en) * 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
TW203065B (de) * 1990-10-24 1993-04-01 Hoechst Ag
DE4138513A1 (de) * 1991-11-23 1993-05-27 Basf Ag Feste pharmazeutische retardform
US5395619A (en) * 1993-03-03 1995-03-07 Liposome Technology, Inc. Lipid-polymer conjugates and liposomes
CA2181241C (en) * 1994-01-24 2000-04-25 Dadi Jamshed Dhabhar Process for solubilizing difficultly soluble pharmaceutical actives
US6107397A (en) * 1997-03-24 2000-08-22 Basf Aktiengesellschaft Aqueous copolymer dispersions of water-soluble monomers with N-vinyl groups and hydrophobic monomers
DE19719187A1 (de) * 1997-05-07 1998-11-12 Basf Ag Verwendung von Copolymerisaten des N-Vinyl-pyrrolidons in Zubereitungen wasserunlöslicher Stoffe
US6271301B1 (en) * 1997-08-15 2001-08-07 Teknor Apex Company Polyvinyl chloride elastomers
DE19811919A1 (de) * 1998-03-18 1999-09-23 Basf Ag Verwendung von Copolymerisaten monoethylenisch ungesättigter Carbonsäuren als Solubilisatoren
DE19814739A1 (de) * 1998-04-02 1999-10-07 Basf Ag Verwendung von Polyalkylenoxid-haltigen Pfropfpolymerisaten als Solubilisatoren
DE19840256A1 (de) * 1998-09-03 2000-03-09 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von beschichteten festen Dosierungsformen
DE19935063A1 (de) * 1999-07-28 2001-02-01 Basf Ag Pfropfpolymerisate als Gashydratinhibitoren
DE10012063A1 (de) * 2000-03-14 2001-09-20 Basf Ag Weichkapseln enthaltend Polymerisate von Vinylestern und Polyethern, deren Verwendung und Herstellung
DE10015468A1 (de) * 2000-03-29 2001-10-11 Basf Ag Hartkapseln, enthaltend Polymerisate und Vinylestern und Polyethern, deren Verwendung und Herstellung
DE10041220A1 (de) * 2000-08-22 2002-03-07 Basf Ag Hautkosmetische Formulierungen
AU2005292083A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Alza Corporation Microparticles and nanoparticles containing a lipopolymer
DE102004062200A1 (de) * 2004-12-23 2006-07-13 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Polyvinylalkohol-Polyether-Pfropfcopolymeren durch Extrusion
US7915350B2 (en) * 2005-04-15 2011-03-29 Ticona Gmbh Polyoxymethylene compositions, their preparation and use
DE102005053066A1 (de) * 2005-11-04 2007-05-10 Basf Ag Verwendung von Copolymeren als Solubilisatoren für in Wasser schwerlöslichen Verbindungen
ATE459375T1 (de) * 2005-12-09 2010-03-15 Basf Se Copolymere auf basis von polyalkylenoxid- modifizierten n-vinyllactam-copolymeren
WO2009013202A1 (de) * 2007-07-26 2009-01-29 Basf Se Verfahren zur herstellung von durch pfropfpolymerisation in lösung erhaltenen copolymeren auf basis von polyethern in fester form

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2007065846A2 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007065846A3 (de) 2007-11-29
WO2007065846A2 (de) 2007-06-14
JP2009523119A (ja) 2009-06-18
US20080300320A1 (en) 2008-12-04
CN101325976A (zh) 2008-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1959998B1 (de) Copolymere auf basis von polyalkylenoxid-modifizierten n-vinyllactam-copolymeren
US8632763B2 (en) Use of a copolymer in the form of a solubiliser for a poorly water-soluble compound
EP0953347B1 (de) Verwendung von Polyalkylenoxid-haltigen Pfropfpolymerisaten als Solubilisatoren
WO2007065846A2 (de) Verwendung von polyvinyllactam-polyoxyalkylen-blockcopolymeren als solubilisatoren für in wasser schwerlösliche verbindungen
US20090258953A1 (en) Use of vinyl acetate-sulfonate copolymers as solubilizers for slightly water-solubable compounds
EP1581569A2 (de) Ampholytisches copolymer und dessen verwendung
EP1503722A2 (de) Kosmetisches mittel enthaltend wenigstens ein wasserlösliches copolymer mit (meth)acrylsäureamideinheiten
EP2173781A1 (de) Verfahren zur herstellung von durch pfropfpolymerisation in lösung erhaltenen copolymeren auf basis von polyethern in fester form
EP0948957B1 (de) Verwendung von Copolymerisaten monoethylenisch ungesättigter Carbonsäuren als Solubilisatoren
WO2005095479A1 (de) Diallylamine enthaltende polymerisate
EP2513188B1 (de) Hyperverzweigte polyester mit hydrophobem kern zur solubilisierung schwerlöslicher wirkstoffe
EP1915407A2 (de) Copolymere auf basis von n-vinylcaprolactam und deren verwendung als solubilisatoren
US20090036551A1 (en) Copolymers based on n-vinyl lactams and olefins as their use as solubilizers for slightly water-soluble compounds
EP1455739B1 (de) Kosmetisches mittel enthaltend wenigstens ein copolymer mit n-vinyllactameinheiten
EP1913041A1 (de) Copolymere auf basis von n-vinylpyrrolidon und verzweigten aliphatischen carbonsäuren und deren verwendung als solubilisatoren
EP0943340A1 (de) Verwendung von polymerisierten Fettsäurederivaten und Fettalkoholderivaten als Solubilisatoren

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20080709

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR

17Q First examination report despatched

Effective date: 20090915

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20140603