WO2010093020A1 - 硬カプセル - Google Patents

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WO2010093020A1
WO2010093020A1 PCT/JP2010/052091 JP2010052091W WO2010093020A1 WO 2010093020 A1 WO2010093020 A1 WO 2010093020A1 JP 2010052091 W JP2010052091 W JP 2010052091W WO 2010093020 A1 WO2010093020 A1 WO 2010093020A1
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WO
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carbon atoms
hard capsule
alcohol
group
capsule
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PCT/JP2010/052091
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English (en)
French (fr)
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利明 森内
真 田口
亜香音 高乘
廣祐 吉野
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日新化成株式会社
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Publication date
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Priority to JP2010550561A priority patent/JPWO2010093020A1/ja
Priority to EP10741297A priority patent/EP2397160A1/en
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells

Definitions

  • the present invention relates to a polymer or copolymer obtained by polymerizing or copolymerizing at least one polymerizable vinyl monomer in the presence of polyvinyl alcohol and / or a derivative thereof, and a hard capsule provided with a film containing a specific compound About.
  • capsules conventionally, capsules based on gelatin or cellulose derivatives are known.
  • gelatin hard capsules are filled with polyethylene glycol having a weight average molecular weight of 400 (PEG 400)
  • PEG 400 polyethylene glycol having a weight average molecular weight of 400
  • the moisture in the film is transferred to the solvent, which causes the capsule to break (see Non-Patent Document 1).
  • these solvents act as plasticizers, so that they penetrate the capsule film and ooze out onto the capsule surface.
  • hard capsules mainly composed of a polymer or copolymer obtained by polymerizing or copolymerizing at least one polymerizable vinyl monomer in the presence of polyvinyl alcohol and / or a derivative thereof.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Document 1
  • the hard capsules cannot be obtained in a low humidity environment by merely using a polymer or copolymer obtained by polymerizing or copolymerizing at least one polymerizable vinyl monomer in the presence of polyvinyl alcohol and / or a derivative thereof. There is a problem that the mechanical strength is not sufficient when stored in the container.
  • the present invention is a hard material that is excellent in stability even when filled with a solvent that dissolves a poorly soluble medicinal component (hereinafter also referred to as a “slightly soluble drug-dissolving solvent”) and excellent in mechanical strength in a low humidity environment.
  • the main purpose is to provide capsules.
  • a polymer obtained by polymerizing or copolymerizing at least one specific polymerizable vinyl monomer in the presence of polyvinyl alcohol and / or a derivative thereof A hard capsule formed by blending a specific compound with a copolymer or copolymer is highly stable even when filled with a solvent that dissolves poorly soluble medicinal ingredients. It has been found that the film has excellent characteristics and is excellent in the mechanical strength of the film in a low-humidity environment, and further studies have been made to complete the present invention.
  • the present invention provides, for example, the following hard capsules.
  • Item 1. (A) General formula [1] in the presence of polyvinyl alcohol and / or its derivatives H 2 C ⁇ C (R 1 ) -COOR 2 [1] [Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group, and R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Item 3. The hard capsule according to Item 1 or 2, wherein the compound (B) is at least one selected from the group consisting of glycerin, propylene glycol, triacetin, and triethyl citrate.
  • Item 4. The hard capsule according to any one of Items 1 to 3, wherein 0.1 to 2 parts by weight of the compound (B) is contained with respect to 10 parts by weight of the polymer or copolymer (A).
  • Item 5. The hard capsule according to any one of Items 1 to 4, which is filled with at least one selected from the group consisting of the following (a) to (g).
  • A polyethylene glycol having a weight average molecular weight of 2000 or less or a derivative thereof
  • B polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester
  • c fatty acid having 6 to 12 carbon atoms or salt thereof
  • d polyoxyethylene castor oil
  • e ether derivative of diethylene glycol
  • f aliphatic having 6 to 12 carbon atoms 5.
  • Item 7. Item 7.
  • Item 7. The hard capsule according to any one of Items 1 to 6, wherein the polyvinyl alcohol derivative in (A) is a polyvinyl alcohol having a thiol group at the terminal.
  • the polymerizable vinyl monomer in (A) contains acrylic acid or methacrylic acid and methyl methacrylate, acrylic acid or methacrylic acid is 5 to 50% by weight of the total amount of polymerizable vinyl monomers, and methyl methacrylate is polymerizable vinyl.
  • Item 10. The hard capsule according to any one of Items 1 to 9, wherein in (A), the polyvinyl alcohol and / or derivative thereof is 20 to 95% by weight and the polymerizable vinyl monomer is 5 to 80% by weight.
  • Item 11. Item 11. A hard capsule comprising the hard capsule of any one of Items 1 to 10 and at least one selected from the group consisting of the following (a) to (g).
  • A polyethylene glycol having a weight average molecular weight of 2000 or less or a derivative thereof
  • B polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester
  • c fatty acid having 6 to 12 carbon atoms or salt thereof
  • d polyoxyethylene castor oil
  • e ether derivative of diethylene glycol
  • f aliphatic having 6 to 12 carbon atoms
  • (A) General formula [1] in the presence of polyvinyl alcohol and / or its derivatives H 2 C ⁇ C (R 1 ) -COOR 2 [1] [Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group, and R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ]
  • the capsule-forming pin is immersed in an aqueous solution containing at least one compound selected from the group consisting of esters and the like, and the aqueous solution attached to the molding pin is dried to form a film.
  • Item 11 The method for producing a hard capsule film according to any one of Items 1 to 10.
  • Item 13 For producing hard capsules, (A) General formula [1] in the presence of polyvinyl alcohol and / or its derivatives H 2 C ⁇ C (R 1 ) -COOR 2 [1] [Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group, and R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • B polymerizable vinyl monomer represented by: (B) (B-1) polyhydric alcohol, (B-2) ester of polyhydric alcohol and carboxylic acid having 1 to 5 carbon atoms, and (B-3) polyhydric carboxylic acid and alcohol having 1 to 5 carbon atoms. And at least one compound selected from the group consisting of esters.
  • the hard capsule of the present invention is excellent in stability even when filled with a poorly soluble drug-dissolving solvent, and also excellent in mechanical strength in a low humidity environment.
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing an impact strength test apparatus for hard capsules.
  • the hard capsule of the present invention has the general formula [1] in the presence of (A) polyvinyl alcohol and / or a derivative thereof in the film.
  • A Polymer or copolymer obtained by polymerizing or copolymerizing at least one specific polymerizable vinyl monomer in the presence of polyvinyl alcohol and / or a derivative thereof.
  • Polyvinyl alcohol also referred to as PVA used in the present invention.
  • PVA Polyvinyl alcohol
  • derivatives thereof in addition to completely saponified products, intermediate saponified products, and partially saponified products of PVA, various modified PVAs such as amine-modified PVA, ethylene-modified PVA, and terminal thiol-modified PVA are used.
  • PVA can be obtained by radical polymerization of vinyl acetate and appropriately saponifying the resulting vinyl acetate. Therefore, there is usually a —OCOCH 3 group derived from vinyl acetate in PVA.
  • PVA can be classified into fully saponified products, intermediate saponified products, partially saponified products, etc., depending on the degree of saponification.
  • the saponification degree of the PVA used in the present invention is preferably about 70 mol% or more, more preferably about 80 mol% or more, and further preferably 85 mol% or more. Among them, a PVA saponified product having a saponification degree of 85 to 90 mol%, particularly 86 to 89 mol% is preferable.
  • the completely saponified product of PVA is usually a PVA having a saponification degree of 98 mol% or more, and is not necessarily 100 mol% saponified.
  • modified PVAs such as amine-modified PVA, ethylene-modified PVA, and terminal thiol-modified PVA exemplified as PVA derivatives can be produced by methods known in the art, for example.
  • PVA and its derivative can also purchase and use a commercial item.
  • it can be purchased from Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., Nippon Vinegar & Poval Co.
  • the PVA is known to have various degrees of polymerization, but the average degree of polymerization is not limited as long as the optimum degree of concentration and viscosity can be selected according to the application. That is, the manufacturing method of the hard capsule is, for example, the following 2. There are various methods as shown in the section of the production method, and the optimum viscosity varies depending on these methods, and the molecular weight of PVA usable for this purpose can be appropriately selected.
  • PVA having a weight average molecular weight of about 30,000 to 400,000 preferably PVA having a weight average molecular weight of about 100,000 to 300,000 can be used in the present invention.
  • the weight average molecular weight of PVA is the value measured by GPC method (non-aqueous size exclusion chromatography method). Specifically, the measurement is performed as follows. That is, PVA was added to a 10 ml dimethyl sulfoxide (DMSO) lithium chloride solution to a concentration of 1 mg / mL, stirred while heating at 40 ° C. for 30 minutes, and allowed to stand overnight at room temperature, and then a PTFE cartridge filter. (0.45 ⁇ m), and the molecular weight distribution is measured by the GPC method.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • PVA having an average degree of polymerization of about 350 to 5000 preferably PVA having an average degree of polymerization of about 1200 to 3800 can be used in the present invention.
  • PVA and its derivatives can be used singly or in combination of two or more.
  • PVA and various modified PVA having different saponification degrees can be used singly or in combination of two or more.
  • a commercial item can also be used as PVA and its derivative (s).
  • the polymerizable vinyl monomer used in the present invention is: General formula [1] H 2 C ⁇ C (R 1 ) -COOR 2 [1] [Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group, and R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ] It is a compound represented by these.
  • polymerizable vinyl monomer used in the present invention examples include acrylic acid, methacrylic acid, methyl methacrylate, methyl acrylate, ethyl methacrylate, ethyl acrylate, butyl methacrylate, butyl acrylate, isobutyl methacrylate, and isobutyl acrylate.
  • acrylic acid methacrylic acid
  • methyl methacrylate methyl acrylate
  • ethyl methacrylate ethyl acrylate
  • butyl methacrylate butyl methacrylate
  • isobutyl methacrylate butyl acrylate
  • isobutyl acrylate isobutyl acrylate
  • the polymerizable vinyl monomer may be used alone or in combination of two or more.
  • the polymerizable vinyl monomer is selected from the group consisting of at least one of acrylic acid and methacrylic acid, and methyl methacrylate, methyl acrylate, ethyl methacrylate, ethyl acrylate, butyl methacrylate, butyl acrylate, isobutyl methacrylate, and isobutyl acrylate. It is preferable to use at least one of them in combination, and it is more preferable to use acrylic acid or methacrylic acid and methyl methacrylate.
  • the weight ratio of PVA and / or a derivative thereof to a polymerizable vinyl monomer in the PVA copolymer is not particularly limited, but preferably 20 to 95% by weight of PVA and / or a derivative thereof, and a polymerizable vinyl monomer
  • the body is 5 to 80% by weight. More preferably, PVA and / or its derivative is 50 to 90% by weight, and the polymerizable vinyl monomer is 10 to 50% by weight.
  • the amount of the capsule dissolves or disperses in water more than 20% by weight.
  • the amount of PVA and / or its derivative exceeds 95% by weight, the capsule is less susceptible to humidity when the amount is 95% by weight or less, and the strength under high humidity is more difficult to soften.
  • the ratio is not particularly limited, but (I) acrylic acid, methacrylic acid, and sodium salts, potassium salts, ammonium salts, and alkyls thereof.
  • the weight ratio of at least one of (I) is 5 to 50% by weight, preferably 10 to 40% by weight
  • (II ) At least one weight ratio of 50 to 95% by weight Preferably from 60 to 90 wt%.
  • a known method can be used. For example, PVA and / or a derivative thereof are added to water, dissolved by heating, and then at least one polymerizable vinyl monomer and a polymerization initiator. Can be added and copolymerized to obtain a resin.
  • the weight ratio of PVA and / or its derivative and polymerizable vinyl monomer added to water determines the weight ratio of PVA and / or its derivative and polymerizable vinyl monomer in the PVA copolymer described above.
  • the weight ratio to be added to water is preferably the weight ratio of PVA and / or a derivative thereof and a polymerizable vinyl monomer in the PVA copolymer described above.
  • polymerization initiator those conventionally used can be used.
  • azo compounds such as 2,2′-azobis (2-amidinopropane) hydrochloride, AIBN (azoisobutyronitrile), persulfates such as potassium persulfate, sodium persulfate, ammonium persulfate, t-butyl hydro Organic peroxides such as peroxides, redox initiators such as hydrogen peroxide-tartaric acid, hydrogen peroxide-sodium tartrate, and the like can be used.
  • the amount of the PVA copolymer (A) is preferably 80 to 98% by weight in terms of dry weight with respect to the total weight of the film.
  • the reaction mechanism when polymerizing or copolymerizing at least one specific polymerizable vinyl monomer in the presence of polyvinyl alcohol and / or a derivative thereof is: It is thought that it is as follows. That is, first, hydrogen of the methyl group at the end of the —OCOCH 3 group present in PVA is extracted by the polymerization initiator, and a radical is generated. A polymerizable vinyl monomer is bonded to the radical, the double bond of the polymerizable vinyl monomer is cut, and a radical is generated again. A polymerizable vinyl monomer couple
  • the PVA copolymer (A) has a structure in which at least one of the aforementioned polymerizable vinyl monomers is graft-polymerized to —OCOCH 3 group existing as a side chain of PVA.
  • PVA may be bonded to each other through a polymer obtained by polymerization or copolymerization of at least one polymerizable vinyl monomer.
  • the PVA copolymer of (A) is obtained from the copolymer of acrylic acid and methyl methacrylate via the —OCOCH 3 group of PVA. It has a structure bonded to PVA.
  • a PVA copolymer polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer
  • POVACOAT registered trademark
  • Type R and Type L manufactured by Daido Kasei Co., Ltd.
  • the hard capsule film of the present invention further comprises the compound (B) above, thereby improving the mechanical strength of the film, Impact resistance in a relatively low humidity environment such as a relative humidity (RH) of 40% or less is improved.
  • RH relative humidity
  • the polyhydric alcohol is not limited as long as it has two or more hydroxyl groups.
  • preferred polyhydric alcohols are glycerin, ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, polyethylene glycol, propylene glycol, polypropylene glycol, diglycerin. 1,3-butylene glycol, sugar alcohol and the like.
  • sugar alcohol include sorbitol, mannitol, erythritol, xylitol and the like. Among these, glycerin, propylene glycol, sorbitol, and mannitol are preferable, and glycerin and propylene glycol are more preferable.
  • the ester of the polyhydric alcohol is an ester of a polyhydric alcohol and a carboxylic acid having 1 to 5 carbon atoms (preferably a carboxylic acid having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a carboxylic acid having 1 to 3 carbon atoms).
  • monoesters, diesters, triesters, and the like of the polyhydric alcohol are preferable.
  • Specific preferred polyhydric alcohol esters include glycerin triacetate (hereinafter also referred to as triacetin), glycerin monoacetate, glycerin diacetate, glycerin tributyrate, glycerin tripropionate, propylene glycol diacetate, and ethylene glycol dibutyrate. Etc. Of these, triacetin is particularly preferable.
  • an ester of a polyvalent carboxylic acid an ester of a polyvalent carboxylic acid and an alcohol having 1 to 5 carbon atoms (preferably an alcohol having 1 to 4 carbon atoms, more preferably an alcohol having 1 to 3 carbon atoms) is used. . Also preferred are monoesters, diesters, triesters and the like of polyvalent carboxylic acids.
  • the polyvalent carboxylic acid is not particularly limited as long as it is a carboxylic acid having two or more carboxyl groups. Specific examples of preferred polyvalent carboxylic acids include citric acid, acetylcitric acid, tartaric acid, malic acid, fumaric acid. Examples include acid, maleic acid, malonic acid, glutaric acid, adipic acid, and succinic acid.
  • esters of polyvalent carboxylic acids include triethyl citrate, tributyl citrate, acetyl triethyl citrate, diethyl succinate, and dimethyl succinate. Of these, triethyl citrate is particularly preferred.
  • esters may be used alone or in combination of two or more.
  • the compound (B) in the present invention at least one selected from glycerin and glycerin ester, propylene glycol and propylene glycol ester, and citric acid ester is particularly preferably used.
  • glycerin, propylene glycol, triacetin, and triethyl citrate are particularly preferable because they have a high effect of improving mechanical strength and are excellent in stability when filled with a hardly soluble drug-dissolving solvent.
  • the amount of the compound (B) is not particularly limited as long as it is within the range where the effects of the present invention are exerted, but is usually about 1 to 20% by weight, preferably 2 to 15% by weight in terms of dry weight. %, More preferably about 3 to 10% by weight. When the amount of the compound (B) is within the above range, the film can provide excellent mechanical strength and the capsule moldability is also excellent.
  • (B) is preferably 0.1 to 2 parts by weight, more preferably 0.1 to 1 part by weight, still more preferably 10 parts by weight of (A). 0.2 to 1 part by weight is included.
  • gelling agent when the gelation ability is poor, a known so-called gelling agent may be added.
  • a gelling agent proposed in Japanese Patent No. 2552937 can be used as a gelling agent used in the production of hard capsules based on a water-soluble cellulose derivative.
  • the gelling agent is appropriately selected according to the compatibility with the mixture of (A) and (B). Specifically, for example, kappa carrageenan, iota carrageenan, lambda carrageenan, tamarind seed polysaccharide, pectin, curdlan , Gelatin, fur cerelan, agar, xanthan gum, locust bean gum, and dielan gum. In addition, these can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
  • a gelling aid can be used as necessary.
  • the gelling aid can be appropriately selected according to the type of gelling agent used.
  • water-soluble compounds containing one or more of potassium ion, ammonium ion and calcium ion, such as potassium chloride, potassium phosphate, calcium chloride and ammonium chloride may be mentioned. it can.
  • iota carrageenan water-soluble compounds containing calcium ions, such as calcium chloride, can be mentioned.
  • the amount of the gelling agent is appropriately set according to the type of gelling agent used and the like. For example, it is preferably 0.05 to 10% by weight, more preferably 0.8%, based on the total weight of the film in terms of dry weight. 1 to 3% by weight can be mentioned.
  • the amount of the gelling aid is also appropriately set according to the type of gelling agent used and the like. For example, it is preferably 0.05 to 10% by weight, more preferably, based on the total weight of the film in terms of dry weight. May be 0.1 to 3% by weight.
  • the hard capsule of the present invention contains a coloring agent such as a dye or a pigment, an opacifying agent, a fragrance, a surfactant such as sodium lauryl sulfate, etc. It can add suitably in the range which does not prevent the effect of this invention. These compounding amounts are appropriately selected within a range in which hard capsules can be produced.
  • the thickness of the hard capsule film is not particularly limited as long as it satisfies the function as a hard capsule, but is generally about 0.01 to 5 mm, preferably about 0.05 to 1 mm, more preferably about 0.05 to 0.5 mm. It is.
  • Production method Examples of the production method of the hard capsule of the present invention provided with the above-mentioned film include an injection molding method and a dipping method.
  • the method is not particularly limited as long as it is a method capable of forming a hard capsule, and the same method as a normal hard gelatin capsule forming method can be used.
  • the dipping method is a method for producing a capsule using the fact that a hard capsule base gels due to a temperature difference.
  • the base does not have gelling ability, it can be produced by adding the above gelling agent and, if necessary, a gelling aid.
  • the preparation of the capsule preparation liquid there is no particular limitation on the order of dissolving the various components dissolved in the preparation liquid.
  • Hard capsule The hard capsule of this invention should just be provided with the said membrane
  • the type of contents to be filled is not particularly limited, but the hard capsule of the present invention is particularly suitable for filling a poorly soluble drug-dissolving solvent or for filling a medicinal ingredient that has been considered to adversely affect stability. Preferably used.
  • the hard capsules of the present invention exhibit superior low moisture properties compared to conventional hard capsules (eg, gelatin capsules).
  • Low moisture property refers to the property of low moisture content under normal humidity (for example, 25 ° C. and 40% RH). If the hard capsule film contains a large amount of moisture, the moisture in the film may migrate to the drug and solvent filled in the capsule and the stability of the drug and solvent may deteriorate. It is preferable that
  • the poorly soluble drug means a drug that is difficult to dissolve in water. Any of the "slightly soluble”, “hardly soluble”, “extremely insoluble”, and “almost insoluble” described in the 15th revision Japanese Pharmacopoeia. It may be true.
  • the drug is solid, after making it into powder, put it in water and shake vigorously for 30 seconds every 5 minutes at 20 ⁇ 5 ° C, examine the degree of dissolution within 30 minutes, 1g or 1mL of drug If the amount of water required to dissolve 30 mL or more and less than 100 mL is “slightly soluble”, 100 mL or more and less than 1000 mL is “not easily soluble”, 1000 mL or more and less than 10000 mL is “extremely insoluble”, 10000 mL or more “Almost insoluble”.
  • Examples of the hardly soluble drug-soluble solvent include polyethylene glycol and its derivatives, ether derivatives of diethylene glycol, propylene glycol fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, polyoxyethylene glycerin fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan
  • Examples include fatty acid esters, polyoxyethylene sorbite fatty acid esters, polyoxyethylene castor oil, medium chain fatty acids or salts thereof, and medium chain aliphatic alcohols.
  • the polyethylene glycol is preferably a low molecular weight polyethylene glycol.
  • the low molecular weight polyethylene glycol include polyethylene glycol having a weight average molecular weight of 2000 or less (preferably 1500 or less, more preferably 1000 or less).
  • PEG400 polyethylene glycol having a weight average molecular weight of about 400
  • the derivatives include fatty acid ester derivatives.
  • the weight average molecular weight of polyethylene glycol is a value measured as follows. That is, take 42 g of phthalic anhydride, add it to a 1 L light-shielded stoppered bottle containing 300 mL of freshly distilled pyridine, dissolve by shaking vigorously, and leave it for 16 hours or more.
  • Examples of medium chain fatty acids or salts thereof include fatty acids having 6 to 12 carbon atoms or salts thereof. Specific examples include caproic acid, caprylic acid, capric acid and lauric acid, and sodium and potassium salts thereof.
  • examples of the medium chain aliphatic alcohol include aliphatic alcohols having 6 to 12 carbon atoms. Specific examples include caproyl alcohol, capryl alcohol, lauryl alcohol, and the like.
  • the solvent filled in the hard capsule of the present invention is not limited to the above, and a slightly soluble drug-dissolving solvent other than the above may be used, and a mixture of the above solvent and other known solvents may be used. Also good.
  • the thickening agent is not particularly limited as long as it is described in a textbook of pharmaceutical sciences such as light anhydrous silicic acid, vegetable oil, cellulose derivative, or the like and generally used.
  • the amount of the thickener added is, for example, preferably 0.1 to 10 parts by weight, more preferably 0.3 to 3 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the poorly soluble drug dissolving solvent.
  • any drug can be used as long as it does not impair the function of the capsule, and it is not particularly limited.
  • vitamins, antipyretics, analgesics, anti-inflammatory agents, anti-ulcer agents, cardiotonic agents, anticoagulants, hemostatic agents, bone resorption inhibitors, angiogenesis inhibitors, antidepressants, antitumor agents, antitussives Expectorant, muscle relaxant, antiepileptic agent, antiallergic agent, antiarrhythmic agent, vasodilator, antihypertensive diuretic, antidiabetic agent, antituberculosis agent, hormone agent, narcotic antagonist, antibacterial agent, antifungal agent, Examples include antiviral agents.
  • a hard capsule of the present invention it is not particularly limited to these pharmacological action groups, and everything including a medicinal component having a relatively poor solubility in water is a filling target of the hard capsule of the present invention.
  • dissolved in water after making it melt
  • a hard capsule may be directly filled with a powder or granule drug.
  • the hard capsule of the present invention is preferably used even when it is filled with a hardly soluble active substance.
  • filling the hard capsules of the present invention with additives used for ordinary hard capsules, such as lactose and starches, is not limited at all.
  • the form of the content to be filled is not particularly limited, and may be any of liquid, suspension, powder, granule, paste, semi-solid, ointment, cream or the like.
  • capsules can be added to the hard capsule of the present invention as necessary.
  • leakage of the contents, dissipation, etc. can be prevented by sealing the mating portion of the capsule cap and body with, for example, the same material as the capsule film. It can also be sealed with polyvinylpyrrolidone.
  • Specific examples of the sealing method include a band sealing method.
  • the hard capsule of the present invention can be used as an inhalant and a rectal preparation in addition to the oral administration preparation.
  • drugs for medical use they can also be used in the field of animal or plant medicine, cosmetics, and food. Furthermore, it can be used for the purpose of simplifying these operations by filling a reagent for quantitative or synthesis.
  • % means “% by weight” unless otherwise specified.
  • “addition concentration” in the table indicates the weight (in terms of dry weight) of the compound (B) of the present invention relative to the total weight of the film.
  • the “No. 3 size” of the capsule refers to a capsule having a capsule volume of 0.3 mL, a capsule weight of 0.05 g, a capsule major axis of 1.6 cm, and a capsule minor axis of 0.6 cm.
  • Example B The mannitol / PVA copolymer (weight ratio) in Example B is about 1/10.
  • capsules of Examples C to I were prepared in the same manner except that the type and amount of the additive were changed.
  • Example C a hard capsule of the same size was prepared in the same manner as in (1) above, and this hard capsule was designated as “Example C”.
  • the glycerin / PVA copolymer (weight ratio) in Example C is about 0.1 / 10.
  • Example D a hard capsule of the same size was prepared in the same manner as in (1) above, and this hard capsule was designated as “Example D”.
  • the glycerin / PVA copolymer (weight ratio) in Example D is about 0.2 / 10.
  • Example E The glycerin / PVA copolymer (weight ratio) in Example E is about 0.5 / 10.
  • Example F a hard capsule of the same size was prepared in the same manner as in (1) above, and this hard capsule was designated as “Example F”.
  • the glycerin / PVA copolymer (weight ratio) in Example F is about 1/10.
  • Example G a hard capsule of the same size was produced in the same manner as in (1) above, and this hard capsule was designated as “Example G”.
  • the triacetin / PVA copolymer (weight ratio) in Example G is about 0.2 / 10.
  • Example H A hard capsule of the same size was prepared in the same manner as in (1) above except that 1.75 g of triacetin was added instead of 3.5 g of sorbitol, and this hard capsule was designated as “Example H”.
  • the triacetin / PVA copolymer (weight ratio) in Example H is about 0.5 / 10.
  • Example I A hard capsule of the same size was prepared in the same manner as in (1) above except that 3.5 g of triacetin was added instead of 3.5 g of sorbitol, and this hard capsule was designated as “Example I”.
  • the triacetin / PVA copolymer (weight ratio) in Example I is about 1/10.
  • Example J 7.0 g of triacetin was added instead of 3.5 g of sorbitol, and a hard capsule of the same size was prepared in the same manner as in (1) above, and this hard capsule was designated as “Example J”.
  • the triacetin / PVA copolymer (weight ratio) in Example J is about 2/10.
  • Example K 1.75 g of triethyl citrate was added instead of 3.5 g of sorbitol, and a hard capsule of the same size was prepared in the same manner as in (1) above, and this hard capsule was designated as “Example K”.
  • the triethyl citrate / PVA copolymer (weight ratio) in Example K is about 0.5 / 10.
  • Example L a hard capsule of the same size was prepared in the same manner as in (1) above. This hard capsule was designated as “Example L”.
  • the triethyl citrate / PVA copolymer (weight ratio) in Example L is about 1/10.
  • Example M A hard capsule of the same size was prepared in the same manner as in (1) above except that 1.0 g of propylene glycol was added instead of 3.5 g of sorbitol, and this hard capsule was designated as “Example M”.
  • the propylene glycol / PVA copolymer (weight ratio) in Example M is about 0.3 / 10.
  • Example N A hard capsule of the same size was prepared in the same manner as in (1) above except that 3.5 g of propylene glycol was added instead of 3.5 g of sorbitol, and this hard capsule was designated as “Example N”.
  • the propylene glycol / PVA copolymer (weight ratio) in Example N is about 1/10.
  • control product A a fifteenth revised Japanese Pharmacopoeia gelatin capsule having the same size (No. 3 size) as the above (1) was used as “control product A”.
  • control product B a hard capsule of the same size was prepared in the same manner as in the above (1) except that 3.5 g of sorbitol was not added, and this hard capsule was designated as “control product B”.
  • Hard capsule solubility test The solubility of the empty hard capsule obtained by the above method was tested by the method described in the purity test of the "capsule" section of the 15th revision Japanese Pharmacopoeia. . Specifically, the hard capsule is separated into a cap and a body, and one hard capsule (a pair of cap and body) is added to 50 mL of water at 37 ⁇ 2 ° C. and stirred occasionally to allow time for complete dissolution. It was measured. The results are shown in Table 1.
  • the moisture value of the hard capsule of the present invention is considerably lower than that of the gelatin capsule and is almost the same as that of the control product B, the low moisture property is not impaired by the addition of the compound (B) of the present invention. Was also confirmed.
  • the capsules of the present invention hardly change in appearance even when filled with PEG400, no cracks are observed, and can be formulated without any practical problems. It was.
  • the capsule of the present invention has impact resistance comparable to that of conventional gelatin capsules.

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Abstract

　本発明は、難溶性薬効成分を溶解する溶剤を充填しても安定性が高く、かつ、低湿度環境下における機械的強度にも優れた硬カプセルを提供することを課題とする。 本発明により、（Ａ）ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下、一般式［１］ Ｈ２Ｃ＝Ｃ(Ｒ１)－ＣＯＯＲ２　[１] 〔式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水素原子または１～４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。〕 で表される少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体、及び、 （Ｂ）(B-1)多価アルコール、(B-2)多価アルコールと炭素数１～５のカルボン酸とのエステル、及び(B-3)多価カルボン酸と炭素数１～５アルコールとのエステル、からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物 を含む皮膜を備えた硬カプセルが提供される。 当該項カプセルは、優れた機械的強度を有し、低水分性を損なわず、難溶性薬物溶解溶剤を充填した場合においても優れた物理的安定性を有する。

Description

硬カプセル
　本発明は、ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下で少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体、並びに特定の化合物を含む皮膜を備えた硬カプセルに関する。
　医薬品の活性物質、即ち、薬効成分には、水への溶解性の悪い物質が多く、そのような物質では消化管からの吸収性が低く、生物学的利用能や薬効発現が低下、また変動しやすい。前臨床試験において、動物などで薬効や生物薬剤学的なパラメーターを求めるときには、薬効成分を吸収しやすくするため、何らかの溶剤に溶解させることが多く、難溶解性の薬効成分に対しては、比較的低分子のポリエチレングリコールおよびその誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、炭素数が６から１２の脂肪酸またはその塩、ポリオキシエチレンヒマシ油、ジエチレングリコールの誘導体などが使用される。しかし、これらの溶剤は通常液体であり、錠剤にすることは困難で、市場に出す最終的な剤形は別途検討が必要である。これらの溶剤を直接製剤化できれば、製剤化の時間が大幅に短縮することが可能となるが、その剤形としてカプセル剤が最も期待されている。
　カプセル剤としては、従来、ゼラチン又はセルロース誘導体を基剤とするカプセル剤が知られている。しかし、ゼラチン硬カプセルに重量平均分子量４００のポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）を充填すると、皮膜中の水分が溶剤に移行するため、カプセルが割れるという欠点がある（非特許文献１参照）。また、セルロース誘導体のカプセルではこれらの溶剤は可塑剤として働くためカプセルの皮膜を透過してカプセルの表面にしみ出すなどする。
　このような問題点を解決するものとして、ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下で少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体を主体とする硬カプセルが報告されている（特許文献１参照）。
国際公開２００２／０１７８４８号パンフレット
Pharmaceutical Technology Europe, October, 84,86, 88-90, 1998
　しかしながら、ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下で少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体を主体とするだけでは、硬カプセルを湿度の低い環境下で保管する場合の機械的強度が十分でないという課題があった。
　本発明は、難溶性薬効成分を溶解する溶剤（以下、「難溶性薬物溶解溶剤」ともいう）を充填しても安定性に優れ、かつ、低湿度環境下における機械的強度にも優れた硬カプセルを提供することを主な目的とする。
　本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意検討を行った結果、ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下に少なくとも１種の特定の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体に、特定の化合物を配合して形成された硬カプセルが、難溶性薬効成分を溶解する溶剤を充填しても安定性が高く、水溶解性など硬カプセルの持つべき一般的な特性にも優れ、かつ、低湿度環境下における皮膜の機械的強度にも優れていることを見出し、更に検討を重ねて、本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明は例えば以下の硬カプセル等を提供するものである。
項１．
（Ａ）ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下、一般式［１］
       Ｈ２Ｃ＝Ｃ(Ｒ１)－ＣＯＯＲ２　　[１]
〔式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水素原子または１～４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。〕
で表される少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体、及び、
（Ｂ）(B-1)多価アルコール、(B-2)多価アルコールと炭素数１～５のカルボン酸とのエステル、及び(B-3)多価カルボン酸と炭素数１～５アルコールとのエステル、からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物
を含む皮膜を備えた硬カプセル。
項２．
前記（Ｂ）の化合物において、多価アルコールがソルビトール、マンニトール、グリセリン及びプロピレングリコールからなる群より選択される少なくとも１種であり、多価カルボン酸がクエン酸である、項１に記載の硬カプセル。
項３．
前記（Ｂ）の化合物が、グリセリン、プロピレングリコール、トリアセチン及びクエン酸トリエチルからなる群より選択される少なくとも１種である、項１又は２に記載の硬カプセル。
項４．
前記（Ａ）の重合体又は共重合体１０重量部に対し、前記（Ｂ）の化合物０．１～２重量部が含まれる、項１～３のいずれかに記載の硬カプセル。
項５．
下記（ａ）～（ｇ）からなる群から選ばれる少なくとも１つを充填するための、項１～４のいずれかに記載の硬カプセル。
（ａ）重量平均分子量が2000以下のポリエチレングリコールまたはその誘導体、
（ｂ）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
（ｃ）炭素数が6から12の脂肪酸またはその塩
（ｄ）ポリオキシエチレンヒマシ油
（ｅ）ジエチレングリコールのエーテル誘導体
（ｆ）炭素数が6から12の脂肪族アルコール
（ｇ）ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル
項６．
皮膜が、さらに（Ｃ）ゲル化剤を含む項１～５のいずれかに記載の硬カプセル。
項７．
（Ａ）が、ポリビニルアルコールの存在下で、少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体である項１～６のいずれかに記載の硬カプセル。
項８．
（Ａ）におけるポリビニルアルコールの誘導体が、末端にチオール基を有しているポリビニルアルコールである項１～６のいずれかに記載の硬カプセル。
項９．
（Ａ）における重合性ビニル単量体が、アクリル酸又はメタクリル酸並びにメチルメタクリレートを含み、アクリル酸又はメタクリル酸が重合性ビニル単量体合計量の５から５０重量％、メチルメタクリレートが重合性ビニル単量体合計量の５０から９５重量％である項１～８のいずれかに記載の硬カプセル。
項１０．
（Ａ）において、ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体が２０から９５重量％、重合性ビニル単量体が５から８０重量％である項１～９のいずれかに記載の硬カプセル。
項１１．
項１～１０のいずれかに記載の硬カプセルに、下記（ａ）～（ｇ）からなる群から選ばれる少なくとも１つが充填されてなる、硬カプセル剤。
（ａ）重量平均分子量が2000以下のポリエチレングリコールまたはその誘導体、
（ｂ）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
（ｃ）炭素数が6から12の脂肪酸またはその塩
（ｄ）ポリオキシエチレンヒマシ油
（ｅ）ジエチレングリコールのエーテル誘導体
（ｆ）炭素数が6から12の脂肪族アルコール
（ｇ）ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル
項１２．
（Ａ）ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下、一般式［１］
       Ｈ２Ｃ＝Ｃ(Ｒ１)－ＣＯＯＲ２　　[１]
〔式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水素原子または１～４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。〕
で表される少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体、及び、
（Ｂ）(B-1)多価アルコール、(B-2)多価アルコールと炭素数１～５のカルボン酸とのエステル、及び(B-3)多価カルボン酸と炭素数１～５アルコールとのエステル、からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物
を含有する水溶液に、カプセル成形用ピンを浸積して引き上げ、当該成形用ピンに付着した前記水溶液を乾燥させて、皮膜を形成することを特徴とする項１～１０のいずれかに記載の硬カプセルの皮膜の製造方法。
項１３．
硬カプセルを製造するための、
（Ａ）ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下、一般式［１］
       Ｈ２Ｃ＝Ｃ(Ｒ１)－ＣＯＯＲ２　　[１]
〔式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水素原子または１～４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。〕
で表される少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体、及び、
（Ｂ）(B-1)多価アルコール、(B-2)多価アルコールと炭素数１～５のカルボン酸とのエステル、及び(B-3)多価カルボン酸と炭素数１～５アルコールとのエステル、からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物
の使用。
項１４．内容物が、さらに増粘剤を含んでいる項１１に記載の硬カプセル剤。
　本発明の硬カプセルは、難溶性薬物溶解溶剤を充填しても安定性に優れており、かつ、低湿度環境下における機械的強度にも優れている。
　これにより、従来、カプセルには適さないと考えられていた多くの薬効成分の充填が可能なだけでなく、保管時の機械的強度にも優れた硬カプセルが提供されることになり、多くの薬物の実用化やカプセル剤の品質向上等に寄与する。
図１は、硬カプセルの耐衝撃強度試験装置を示す模式図である。
　以下、本発明を更に詳しく説明する。
　１．皮膜
　本発明の硬カプセルは、皮膜に（Ａ）ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下、一般式［１］
       Ｈ２Ｃ＝Ｃ(Ｒ１)－ＣＯＯＲ２　　[１]
〔式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水素原子または１～４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。〕
で表される少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体、及び、
（Ｂ）(B-1)多価アルコール、(B-2)多価アルコールと炭素数１～５のカルボン酸とのエステル、及び(B-3)多価カルボン酸と炭素数１～５アルコールとのエステル、からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物を含んでいることを必須の要件とする。
　（Ａ）ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下、少なくとも１種の特定の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体
　本発明において使用されるポリビニルアルコール（ＰＶＡともいう）およびその誘導体としては、ＰＶＡの完全ケン化物、中間ケン化物、部分ケン化物の他に、アミン変性ＰＶＡ、エチレン変性ＰＶＡ、末端チオール変性ＰＶＡなどの各種変性ＰＶＡが用いられる。
　ＰＶＡは、酢酸ビニルをラジカル重合し、得られた酢酸ビニルを適宜ケン化することによって得ることができる。よって、通常ＰＶＡには酢酸ビニル由来の－ＯＣＯＣＨ３基が存在する。ＰＶＡは、ケン化度の違いにより、完全ケン化物、中間ケン化物、部分ケン化物等に分類され得る。本発明に用いるＰＶＡのケン化度は約７０モル％以上であることが好ましく、約８０モル％以上であることがより好ましく、８５モル％以上であることがさらに好ましい。なかでも、ケン化度８５～９０モル％、特に８６～８９モル％程度のＰＶＡケン化物が好適である。なお、当該分野で当然に知られているように、ＰＶＡの完全ケン化物とは通常ケン化度９８モル％以上のＰＶＡのことであって、必ずしも１００モル％ケン化されたものではない。
　また、ＰＶＡの誘導体として例示される、アミン変性ＰＶＡ、エチレン変性ＰＶＡ、末端チオール変性ＰＶＡなどの各種変性ＰＶＡは、例えば当該分野で公知の方法で製造することができる。
　なお、ＰＶＡ及びその誘導体は、市販品を購入して用いることもできる。例えば日本合成化学工業株式会社、及び日本酢ビ・ポバール株式会社等から購入することができる。
　ＰＶＡは、種々の重合度のものが知られているが、その平均重合度は用途に応じた濃度、粘度で最適なものを選択すればよいのであって、限定されるものでない。すなわち、硬カプセルの製造方法は例えば以下の２．製造方法の項に示したように種々の方法があり、それらの方法によって至適の粘度も異なり、そのために使用可能なＰＶＡの分子量も適宜選択されうる。
　一例としては、重量平均分子量約３００００～４０００００のＰＶＡ、好ましくは重量平均分子量約１０００００～３０００００のＰＶＡを本発明に用いることができる。なお、ＰＶＡの重量平均分子量は、ＧＰＣ法（非水系サイズ排除クロマトグラフィー法）により測定した値である。具体的には、次のようにして測定する。すなわち、ＰＶＡを、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０ｍｏＬの塩化リチウム溶液に濃度１ｍｇ／ｍＬとなるように加え、４０℃で３０分間加熱しながら撹拌し、一晩室温にて静置した後、ＰＴＦＥカートリッジフィルター（０．４５μｍ）を用いて濾過し、ＧＰＣ法で分子量分布を測定する。
　また、例えば、平均重合度約３５０～５０００のＰＶＡ、好ましくは平均重合度約１２００～３８００のＰＶＡを本発明に用いることができる。
　ＰＶＡ及びその誘導体は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。例えば、ケン化度の異なるＰＶＡ及び各種変性ＰＶＡを、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。また、ＰＶＡ及びその誘導体として、市販品を用いることもできる。
　本発明において使用される重合性ビニル単量体は、
一般式[１]
       Ｈ２Ｃ＝Ｃ(Ｒ１)－ＣＯＯＲ２　　　　　[１]
〔式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水素原子または１～４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。〕
で表される化合物である。
　本発明において使用される重合性ビニル単量体としては、具体的には、アクリル酸、メタクリル酸、メチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ブチルアクリレート、イソブチルメタクリレート、イソブチルアクリレートが挙げられる。アクリル酸及びメタクリル酸は、これらの塩を用いることもできる。例えば、これらのナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、又はアルキルアミン塩等を用いてもよい。
　また、重合性ビニル単量体は１種単独で用いてもよく、２種以上用いてもよい。
　重合性ビニル単量体としては、アクリル酸及びメタクリル酸の少なくとも１種と、メチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ブチルアクリレート、イソブチルメタクリレート、及びイソブチルアクリレートからなる群より選択される少なくとも１種とを組み合わせて使用するのが好ましく、アクリル酸又はメタクリル酸並びにメチルメタクリレートを使用するのがより好ましい。
　ＰＶＡ共重合体における、ＰＶＡ及び／又はその誘導体と重合性ビニル単量体の重量比は、特に制限されないが、好ましくは、ＰＶＡ及び／又はその誘導体が２０から９５重量％、重合性ビニル単量体が５から８０重量％である。さらに好ましくは、ＰＶＡ及び／又はその誘導体が５０から９０重量％、重合性ビニル単量体が１０から５０重量％である。
  ＰＶＡおよび／またはその誘導体が２０重量％未満である場合に比べ、２０重量％以上である場合は、カプセルが水に溶解または分散する能力がより向上し、好ましい。また、ＰＶＡおよび／またはその誘導体が９５重量％を超える場合に比べ、９５重量％以下の場合の方が、カプセルが湿度の影響を受けにくく、高湿度下での強度がより軟化しにくい。
　また、重合性ビニル単量体として、２種以上を併用する場合、その割合は、特に制限されないが、（Ｉ）アクリル酸、メタクリル酸、並びにこれらのナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、及びアルキルアミン塩からなる群より選択される少なくとも１種と（ＩＩ）メチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ブチルアクリレート、イソブチルメタクリレート、及びイソブチルアクリレートからなる群より選択される少なくとも１種とを組み合わせて使用する場合には、重合性ビニル単量体合計量に対し、（Ｉ）の少なくとも１種の重量比は５から５０重量％、好ましくは１０から４０重量％であり、（ＩＩ）の少なくとも１種の重量比は５０から９５重量％、好ましくは６０から９０重量％である。
　共重合の方法は、公知の方法を使用できるが、例えば、水にＰＶＡ及び／又はその誘導体を添加し、加温して溶解し、次いで重合性ビニル単量体の少なくとも１種と重合開始剤とを添加し、共重合させて樹脂を得ることができる。水に添加するＰＶＡ及び／又はその誘導体、並びに重合性ビニル単量体の重量比によって、上述のＰＶＡ共重合体におけるＰＶＡ及び／又はその誘導体、並びに重合性ビニル単量体の重量比が決定される。よって、水に添加する重量比は上述のＰＶＡ共重合体におけるＰＶＡ及び／又はその誘導体並びに重合性ビニル単量体の重量比であることが好ましい。
　重合開始剤は、従来使用されているものを用いることができる。例えば、２，２'－アゾビス（２－アミジノプロパン）ハイドロクロライド、ＡＩＢＮ（アゾイソブチロニトリル）などのアゾ化合物、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、過硫酸アンモニウムなどの過硫酸塩、ｔ－ブチルハイドロパーオキサイドなどの有機過酸化物、過酸化水素－酒石酸、過酸化水素－酒石酸ナトリウムなどのレドックス開始剤等を使用することができる。
　また、（Ａ）のＰＶＡ共重合体の量は、乾燥重量換算で、皮膜全重量に対し８０～９８重量％であることが好ましい。
　限定的な解釈を望むものではないが、本発明において、ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下、少なくとも１種の特定の重合性ビニル単量体を重合又は共重合させる際の反応機構は、次のようなものであると考えられる。すなわち、まず、重合開始剤により、ＰＶＡに存在する－ＯＣＯＣＨ３基の末端のメチル基の水素が引き抜かれ、ラジカルが発生する。当該ラジカルに重合性ビニル単量体が結合し、当該重合性ビニル単量体の二重結合が切断され、再度ラジカルが発生する。当該ラジカルに重合性ビニル単量体が結合し、同様に反応が繰り返される。
　本発明において、（Ａ）のＰＶＡ共重合体は、ＰＶＡの側鎖として存在する－ＯＣＯＣＨ３基に前述の重合性ビニル単量体の少なくとも１種がグラフト重合した構造を有する。なお、このグラフト重合において、重合性ビニル単量体の少なくとも１種が重合又は共重合した重合体を介してＰＶＡ同士が結合していてもよい。
　例えば、重合性ビニル単量体としてアクリル酸及びメチルメタクリレートを用いた場合は、（Ａ）のＰＶＡ共重合体は、アクリル酸及びメチルメタクリレートの共重合体が、ＰＶＡの－ＯＣＯＣＨ３基を介してＰＶＡに結合した構造を有する。このようなＰＶＡ共重合体（ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体）として、具体的には、後述する実施例で使用するＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標）ＴｙｐｅＲ、ＴｙｐｅＬ（大同化成株式会社製）を例示できる。
（Ｂ）(B-1)多価アルコール、(B-2)多価アルコールと炭素数１～５のカルボン酸とのエステル、及び(B-3)多価カルボン酸と炭素数１～５アルコールとのエステル、からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物
　本発明の硬カプセルの皮膜は、更に上記（Ｂ）の化合物を含んでおり、これにより、皮膜の機械的強度が向上し、特に、相対湿度（ＲＨ）４０%以下のような比較的低い湿度環境下における耐衝撃性が向上する。
　多価アルコールとしては、２個以上の水酸基を有するアルコールであれば限定されず、例えば、好ましい多価アルコールとしてグリセリン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ジグリセリン、１，３－ブチレングリコール、糖アルコール等が挙げられる。糖アルコールとしては、ソルビトール、マンニトール、エリスリトール、キシリトール等が挙げられる。これらのなかでも、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトールが好ましく、グリセリン、プロピレングリコールがより好ましい。
　また、多価アルコールのエステルとしては、多価アルコールと炭素数１～５のカルボン酸（好ましくは炭素数１～４のカルボン酸、より好ましくは炭素数１～３のカルボン酸）とのエステルを用いる。また、前記多価アルコールのモノエステル、ジエステル、トリエステル等が好ましく挙げられる。好ましい多価アルコールのエステルとして、具体的には、グリセリントリアセテート（以下、トリアセチンともいう）、グリセリンモノアセテート、グリセリンジアセテート、グリセリントリブチレート、グリセリントリプロピオネート、プロピレングリコールジアセテート、エチレングリコールジブチレート等が挙げられる。これらのなかでも、トリアセチンが特に好ましい。
　また、多価カルボン酸のエステルとしては、多価カルボン酸と炭素数１～５のアルコール（好ましくは炭素数１～４のアルコール、より好ましくは炭素数１～３のアルコール）とのエステルを用いる。また、多価カルボン酸のモノエステル、ジエステル、トリエステル等が好ましく挙げられる。多価カルボン酸としては、２個以上のカルボキシル基を有するカルボン酸であれば特に限定されないが、好ましい多価カルボン酸として、具体的には、クエン酸、アセチルクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸、コハク酸等が挙げられる。
　好ましい多価カルボン酸のエステルとして、具体的には、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、コハク酸ジエチル、コハク酸ジメチル等が挙げられる。これらのなかでもクエン酸トリエチルが特に好ましい。
　これら(B-1)多価アルコール、(B-2)多価アルコールと炭素数１～５のカルボン酸とのエステル、及び(B-3)多価カルボン酸と炭素数１～５のアルコールとのエステルは、１種単独で用いてもよく、２種以上用いてもよい。
　上記のうち、本発明における（Ｂ）の化合物としては、グリセリン及びグリセリンエステル、プロピレングリコール及びプロピレングリコールエステル、並びにクエン酸エステルから選ばれる少なくとも１種が特に好ましく用いられる。
　中でも、グリセリン、プロピレングリコール、トリアセチン及びクエン酸トリエチルが、機械的強度の改善効果が高く、かつ、難溶性薬物溶解溶剤充填時の安定性にも優れる点で、特に好ましい。
　（Ｂ）の化合物の量は、本発明の効果を奏する範囲内であれば特に限定されないが、通常、乾燥重量換算で、皮膜全重量に対し１～２０重量％程度、好ましくは２～１５重量％、さらに好ましくは３～１０重量％程度である。（Ｂ）の化合物の量が当該範囲であれば、皮膜により優れた機械的強度を与えることができ、また、カプセルの成型性にも優れる。
　また、本発明の硬カプセルの皮膜には、（Ａ）１０重量部に対して、（Ｂ）が好ましくは０．１～２重量部、より好ましくは０．１～１重量部、さらに好ましくは０．２～１重量部含まれる。当該比率で（Ａ）及び（Ｂ）が皮膜に含まれることで、皮膜は、より優れた機械的強度を有し、低水分性を損なわず、難溶性薬物溶解溶剤を充填した場合においてもより優れた物理的安定性を有する。
　（Ｃ）他の成分
　皮膜には、上記（Ａ）及び（Ｂ）以外の他の成分が含まれていてもよい。
　例えば、ゲル化能力が乏しい場合は、公知のいわゆるゲル化剤を添加してもよい。
　例えば、水溶性セルロース誘導体を基剤とした硬カプセルの製造に用いるゲル化剤として日本特許第２５５２９３７号に提案されているゲル化剤を使用できる。
　ゲル化剤は、（Ａ）及び（Ｂ）の混合物に対する相溶性に応じて適宜選択されるが、具体的には、例えばカッパカラギーナン、イオターカラギーナン、ラムダカラギーナン、タマリンド種子多糖、ペクチン、カードラン、ゼラチン、ファーセレラン、寒天、キサンタンガム、ローカストビーンガム、ジエランガムなどが挙げられる。なお、これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
　また、必要に応じてゲル化補助剤を用いることもできる。ゲル化補助剤は、使用するゲル化剤の種類に応じて適宜選択することができる。具体的には、例えば、カッパカラギーナンについては、カリウムイオン、アンモニウムイオン及びカルシウムイオンの１種又は２種以上を含む水溶性化合物、例えば塩化カリウム、リン酸カリウム、塩化カルシウム、塩化アンモニウムを挙げることができる。またイオターカラギーナンについては、カルシウムイオンを含む水溶性化合物、例えば塩化カルシウムを挙げることができる。
　ゲル化剤の量は、用いるゲル化剤の種類等に応じて適宜設定されるが、例えば、乾燥重量換算で、皮膜全重量に対し好ましくは０．０５～１０重量％、より好ましくは０．１～３重量％を挙げることができる。また、ゲル化補助剤の量も、用いるゲル化剤の種類等に応じて適宜設定されるが、例えば、乾燥重量換算で、皮膜全重量に対し好ましくは０．０５～１０重量％、より好ましくは０．１～３重量％を挙げることができる。
　また、本発明の硬カプセルは、通常の硬ゼラチンカプセルまたはセルロース誘導体カプセルと同様に、必要に応じて色素、顔料等の着色剤、不透明化剤、香料、ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤等を本発明の効果を妨げない範囲で適宜添加することができる。これらの配合量は、硬カプセルが製造できる範囲で適宜選択される。
　硬カプセルの皮膜の厚さは、硬カプセルとしての機能を満たす限り特に制限されないが、一般に０．０１から５ｍｍ程度、好ましくは０．０５から１ｍｍ程度、更に好ましくは０．０５～０．５ｍｍ程度である。
　２．製造方法
　上記皮膜を備えた本発明の硬カプセルの製造方法としては、射出成型法やディッピング法などが挙げられる。但し、硬カプセルが成型可能な方法ならば、特にこれらの方法に限定されるものではなく、通常の硬ゼラチンカプセル成型手法と同様の方法を用いることができる。
　ディッピング法は、硬カプセル基剤が温度差によりゲル化することを利用したカプセルの製造方法である。基剤にゲル化能力がない場合には、上記ゲル化剤、更に必要に応じてゲル化補助剤を添加して、製造することもできる。
　ゲル化剤を使用した場合の硬カプセルの製造方法を例示する。上記（Ａ）及び（Ｂ）の他、（Ｃ）ゲル化剤、並びに、必要に応じて（Ｄ）ゲル化補助剤を含む組成物を溶解した水溶液（ジェル）中に成型ピンを浸漬し、これを引き上げ、前記水溶液を必要に応じて冷却してゲル化し、さらにこれを乾燥して皮膜を形成するという方法が挙げられる。即ち、（Ａ）～（Ｄ）を溶解した水溶液（カプセル調製液）にカプセル成形用ピンを浸積して引き上げ、当該成形用ピンに付着した前記水溶液（カプセル調製液）を乾燥させることで、硬カプセルの皮膜を得ることができる。また、例えば、（Ｃ）ゲル化剤及び（Ｄ）ゲル化補助剤を用いない場合は、（Ａ）及び（Ｂ）を溶解した水溶液（カプセル調製液）を用いて、同様にすればよい。
　なお、カプセル調製液の調製において、当該調製液に溶解させる各種成分の溶解順に特に制限はない。
　より具体的には、実施例に記載の方法が挙げられる。
　３．硬カプセル
　本発明の硬カプセルは、上記皮膜を備えたものであればよく、内容物が充填されたカプセル（カプセル剤）も含み、内容物が充填されていない空のカプセルも含む。
　充填する内容物の種類は、特に限定されないが、本発明の硬カプセルは、特に、難溶性薬物溶解溶剤を充填する場合や、安定性に悪影響を及ぼすとされていた薬効成分を充填する場合に好適に用いられる。
　即ち、従来の硬カプセルにおいては、難溶性薬物溶解溶剤を充填した場合に割れなどの問題を生じていたが、本発明の硬カプセルにおいてはそのような問題は起こらず、難溶性薬効成分も充填可能という利点を有する。またこのため、従来の硬カプセルの安定性に悪影響を及ぼしていた薬効成分も充填可能という利点も有する。さらには、本発明の硬カプセルは従来の硬カプセル（例えばゼラチンカプセル）に比べ、優れた低水分性を示す。低水分性とは、通常の湿度下（例えば２５℃４０％ＲＨ）での含有水分が低い性質を指す。硬カプセルの皮膜に水分が多く含まれると、カプセル内に充填した薬物及び溶媒へ皮膜中の水分が移行し、薬物及び溶媒の安定性が悪くなるおそれがあることから、硬カプセルは低水分性であることが好ましい。
　なお、難溶性薬物とは、水に溶解しにくい薬物をいい、第十五改正日本薬局方に記載される「やや溶けにくい」「溶けにくい」「極めて溶けにくい」「ほとんど溶けない」のいずれに当てはまるものであってもよい。具体的には、薬物が固形の場合は粉末とした後、水中に入れ、２０±５℃で５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき、３０分以内に溶ける度合を検討し、薬物１ｇ又は１ｍＬを溶かすのに要する水量が３０ｍＬ以上１００ｍＬ未満のものを「やや溶けにくい」、１００ｍＬ以上１０００ｍＬ未満のものを「溶けにくい」、１０００ｍＬ以上１００００ｍＬ未満のものを「極めて溶けにくい」、１００００ｍＬ以上のものを「ほとんど溶けない」とする。
　難溶性薬物溶解溶剤としては、例えば、ポリエチレングリコールおよびその誘導体、ジエチレングリコールのエーテル誘導体、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、中鎖脂肪酸またはその塩、中鎖脂肪族アルコールが挙げられる。
　ポリエチレングリコールとしては、低分子量のポリエチレングリコールが好ましい。低分子量のポリエチレングリコールとしては、重量平均分子量2000以下（好ましくは1500以下、より好ましくは1000以下）のポリエチレングリコールが挙げられる。具体的には、ＰＥＧ４００（重量平均分子量約４００のポリエチレングリコール）が例示できる。またその誘導体としては、脂肪酸エステル誘導体が挙げられる。なお、ポリエチレングリコールの重量平均分子量は、次のようにして測定した値である。すなわち、無水フタル酸42ｇをとり、新たに蒸留したピリジン300mLを入れた1Lの遮光した共栓瓶に加え、強く振り混ぜて溶かした後、16時間以上放置する。この液25mLを、約200mLの耐圧共栓瓶に入れ、これに測定するＰＥＧ試料約0.8～15gを加え、密栓し、これを丈夫な布で包み、あらかじめ98±2℃に加熱した水浴中に入れる。この際、瓶の中の液が水浴の液の中に浸るようにする。98±2℃で30分間保った後、水浴から瓶を取り出し、室温になるまで空気中で放冷する。次に0.5mol/L 水酸化ナトリウム液 50mLを加え、更にフェノールフタレインのピリジン溶液（１→100）５滴を加え、この液につき、0.5mol/L 水酸化ナトリウム液で滴定する。但し、滴定の終点は液が15秒間持続する淡赤色を呈するときとする。同様の方法で空試験を行う。 以下の式より重量平均分子量を算出する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
　中鎖脂肪酸またはその塩としては、炭素数が6から12の脂肪酸またはその塩が挙げられる。具体的には、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸及びラウリン酸、並びにそれらのナトリウム塩やカリウム塩が挙げられる。
　また、中鎖脂肪族アルコールとしては、炭素数が6～12の脂肪族アルコールが挙げられる。具体的には、カプロイルアルコール、カプリルアルコール、ラウリルアルコール等が挙げられる。
　但し、本発明の硬カプセルに充填される溶剤は、上記に限定されず、上記以外の難溶性薬物溶解溶剤を用いてもよく、また、上記溶剤と他の公知の溶剤との混合物を用いてもよい。
　更に、上述の溶剤に対して増粘剤を添加することによって、充填操作を簡便にする、硬カプセルからの充填物の漏出を防止するなどの製剤学的な工夫を図ることもできる。増粘剤としては、軽質無水ケイ酸、植物油、セルロース誘導体など、製剤学の教科書などに記載されているものや一般に使用されているものならば、特に限定されない。また、増粘剤の添加量としては、例えば難溶性薬物溶解溶剤１００重量部に対して好ましくは０．１～１０重量部、より好ましくは０．３～３重量部を挙げることができる。
　本発明の硬カプセルに充填される薬効成分としては、カプセルの機能を損なわないものであれば使用可能であり、特に制限されない。
　例えば、医薬品類としては、ビタミン類、解熱剤、鎮痛剤、消炎剤、抗潰瘍剤、強心剤、抗凝固剤、止血剤、骨吸収抑制剤、血管新生抑制剤、抗うつ剤、抗腫瘍剤、鎮咳去痰剤、筋弛緩剤、抗てんかん剤、抗アレルギー剤、不整脈治療剤、血管拡張剤、降圧利尿剤、糖尿病治療剤、抗結核剤、ホルモン剤、麻薬拮抗剤、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤などが挙げられる。但し、特にこれらの薬理作用群に限定されるものではなく、比較的水への溶解性の悪い薬効成分を含むすべてが本発明の硬カプセルの充填対象となる。もちろん、水に溶解する薬剤であれば、水に溶解させたうえで本発明の硬カプセルに充填することができる。また、粉末又は顆粒の薬剤を直接硬カプセルへ充填してもよい。
　特に、本発明の硬カプセルは、難溶解性の活性物質を充填する場合においても好適に用いられる。
　更に、本発明の硬カプセルに、通常の硬カプセルに使用される添加剤、例えば、乳糖やスターチ類などを充填することも何ら制限されない。
　また、充填する内容物の形態に特に制限はなく、液状、懸濁状、粉末状、顆粒状、ペースト状、半固形又は軟膏、クリーム状等のいずれであっても良い。
　また、本発明の硬カプセルには、カプセル剤に関する他の公知の技術を必要に応じて付加することもできる。例えば、カプセルのキャップとボディのかん合部分を、例えばカプセルの皮膜と同様の材料でシールすることにより、内容物の漏出、逸散などを防ぐことができる。ポリビニルピロリドンによりシールすることもできる。また、シールの方法としては、具体的には例えばバンドシール法を挙げることができる。
　本発明の硬カプセルは、経口投与製剤以外に、吸入剤、直腸投与製剤としても用いることができる。また、医療用の薬物以外でも、動物または植物用の薬品や、化粧品、食品分野においても利用可能である。さらに、定量または合成用の試薬などを充填して、これらの操作の簡便化を図る目的にも使用しえる。
　以下、本発明をより詳細に説明するために、実施例及び比較例を用いて説明を行うが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
　尚、下記実施例及び比較例において、「％」は特に断らない限り、「重量％」を意味する。
　また、表中の「添加濃度」とは、　皮膜全重量に対する、本発明の化合物（Ｂ）の重量（乾燥重量換算）を示す。また、カプセルの「３号サイズ」とは、カプセル容量０．３ｍＬ、カプセル重量０．０５ｇ、カプセルの長径１．６ｃｍ、カプセルの短径０．６ｃｍのものをいう。
　１．ＰＶＡ共重合体の合成
　冷却還流管、滴下ロート、温度計、窒素導入管及び攪拌装置を取り付けたセパラブルフラスコにＰＶＡ(ＥＧ０５、平均重合度５００、けん化度８８％、日本合成化学製)１７５．８ｇ、イオン交換水５８２．３ｇを仕込み、常温で分散させた後９５℃で完全溶解させた。次いでアクリル酸５．４ｇ、メチルメタクリレート３７．３ｇを添加し、窒素置換後５０℃まで昇温した後、ターシャリーブチルハイドロパーオキサイド８．５ｇ、エリソルビン酸ナトリウム８．５ｇを添加し４時間で反応を終了しＰＶＡ共重合体を得た。これを乾燥・粉砕してＰＶＡ共重合体粉末を得た。
　２．硬カプセルの製造
　（１）上記合成により得た共重合体を固形分として約１７％の濃度に調製した水溶液２１０ｇに、ソルビトールを３．５ｇ、カッパカラギーナン０．３５ｇおよび塩化カリウム０．３５ｇを添加して溶解させカプセル調製用原液とし、この溶液を約６０℃に保温して室温のステンレス製のピンを浸漬し、引き上げ、膜厚約０．０６から０．１５ｍｍの３号サイズの硬カプセルを製造した。この硬カプセルを「実施例Ａ」とした。実施例Ａ中のソルビトール／ＰＶＡ共重合体（重量比）は約１／１０である。
　（２）上記ソルビトール３．５ｇに代えてマンニトール３．５gを添加し、他は上記（１）と同様にして同サイズの硬カプセルを作製した。この硬カプセルを「実施例Ｂ」とした。実施例Ｂ中のマンニトール／ＰＶＡ共重合体（重量比）は約１／１０である。
　（３）以下、添加物の種類及び量を代える以外は同様として、実施例Ｃ～Ｉのカプセルを作製した。
　即ち、ソルビトール３．５ｇに代えてグリセリン０．３５gを添加し、他は上記（１）と同様にして同サイズの硬カプセルを作製し、この硬カプセルを「実施例Ｃ」とした。実施例Ｃ中のグリセリン／ＰＶＡ共重合体（重量比）は約０．１／１０である。
　また、ソルビトール３．５ｇに代えてグリセリン０．７gを添加し、他は上記（１）と同様にして同サイズの硬カプセルを作製し、この硬カプセルを「実施例Ｄ」とした。実施例Ｄ中のグリセリン／ＰＶＡ共重合体（重量比）は約０．２／１０である。
　また、ソルビトール３．５ｇに代えてグリセリン１．７５ｇを添加し、他は上記（１）と同様にして同サイズの硬カプセルを作製し、この硬カプセルを「実施例Ｅ」とした。実施例Ｅ中のグリセリン／ＰＶＡ共重合体（重量比）は約０．５／１０である。
　また、ソルビトール３．５ｇに代えてグリセリン３．５ｇを添加し、他は上記（１）と同様にして同サイズの硬カプセルを作製し、この硬カプセルを「実施例Ｆ」とした。実施例Ｆ中のグリセリン／ＰＶＡ共重合体（重量比）は約１／１０である。
　また、ソルビトール３．５ｇに代えてトリアセチン０．７g添加し、他は上記（１）と同様にして同サイズの硬カプセルを作製し、この硬カプセルを「実施例Ｇ」とした。実施例Ｇ中のトリアセチン／ＰＶＡ共重合体（重量比）は約０．２／１０である。
　ソルビトール３．５ｇに代えてトリアセチン１．７５gを添加し、他は上記（１）と同様にして同サイズの硬カプセルを作製し、この硬カプセルを「実施例Ｈ」とした。実施例Ｈ中のトリアセチン／ＰＶＡ共重合体（重量比）は約０．５／１０である。
　ソルビトール３．５ｇに代えてトリアセチン３．５gを添加し、他は上記（１）と同様にして同サイズの硬カプセルを作製し、この硬カプセルを「実施例Ｉ」とした。実施例Ｉ中のトリアセチン／ＰＶＡ共重合体（重量比）は約１／１０である。
　ソルビトール３．５ｇに代えてトリアセチン７．０gを添加し、他は上記（１）と同様にして同サイズの硬カプセルを作製し、この硬カプセルを「実施例Ｊ」とした。実施例Ｊ中のトリアセチン／ＰＶＡ共重合体（重量比）は約２／１０である。
　ソルビトール３．５ｇに代えてクエン酸トリエチル１．７５gを添加し、他は上記（１）と同様にして同サイズの硬カプセルを作製し、この硬カプセルを「実施例Ｋ」とした。実施例Ｋ中のクエン酸トリエチル／ＰＶＡ共重合体（重量比）は約０．５／１０である。
　ソルビトール３．５ｇに代えてクエン酸トリエチル３．５gを添加し、他は上記（１）と同様にして同サイズの硬カプセルを作製し、この硬カプセルを「実施例Ｌ」とした。実施例Ｌ中のクエン酸トリエチル／ＰＶＡ共重合体（重量比）は約１／１０である。
　ソルビトール３．５ｇに代えてプロピレングリコール１．０gを添加し、他は上記（１）と同様にして同サイズの硬カプセルを作製し、この硬カプセルを「実施例Ｍ」とした。実施例Ｍ中のプロピレングリコール／ＰＶＡ共重合体（重量比）は約０．３／１０である。
　ソルビトール３．５ｇに代えてプロピレングリコール３．５gを添加し、他は上記（１）と同様にして同サイズの硬カプセルを作製し、この硬カプセルを「実施例Ｎ」とした。実施例Ｎ中のプロピレングリコール／ＰＶＡ共重合体（重量比）は約１／１０である。
　（４）また比較のため、上記（１）と同サイズ（３号サイズ）の第十五改正日本薬局方ゼラチンカプセルを、「対照品Ａ」として用いた。
　また、ソルビトール３．５ｇを添加しない以外は、上記（１）と同様にして同サイズの硬カプセルを作製し、この硬カプセルを「対照品Ｂ」とした。
３． 評価試験
（１）硬カプセルの溶状試験
第十五改正日本薬局方の「カプセル」の項の純度試験に記載される方法により、上記方法により得た空の硬カプセルの溶解性を試験した。具体的には、硬カプセルをキャップ及びボディに分離し、硬カプセル１個（１対のキャップ及びボディ）を３７±２℃の水５０ｍＬに加え、時々攪拌し、完全に溶解するまでの時間を測定した。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　上記表１に示すとおり本発明に係る硬カプセルは、全て、第十五改正日本薬局方に規定されるとおり１０分以内に皮膜が溶解することを確認した。
（２）硬カプセルの耐衝撃強度試験
　対照品Ａ、Ｂ及び上記実施例Ａ～Ｎをそれぞれ３０カプセルずつ用意し、恒温恒湿器にて２５℃４０％ＲＨの条件下に３日間保管した時の耐衝撃強度を、図１に示す耐衝撃試験装置（カプセル硬度計；クオリカプス株式会社）を用いて測定した。すなわち、空カプセルの上５ｃｍから５０ｇの錘を垂直に落下させたときのカプセルの破損する個数を調べた。なお、当該錘は直方体であり、高さ４ｃｍ、横１．５ｃｍ、奥行き３ｃｍである。また、目視により、ヒビが確認できるカプセルは破損した（割れた）と判断した。当該結果を表２に示す。
（３）硬カプセルの水分値
　２５℃４０％ＲＨの条件下に３日間保管された上記の硬カプセルそれぞれ３個について、キャップとボディに分離し質量を測定し、１０５℃の乾燥機にて２時間乾燥した。その後、デシケーター（シリカゲル）内で放冷、再度質量を測定し、乾燥前と乾燥後の質量差より水分値を算出した。すなわち、乾燥前の質量と乾燥後の質量との差を水分質量とし、水分質量が乾燥前の質量の何％にあたるかを算出して水分値とした。
　結果を表２に示す。　　　
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表２に示されるように、本発明に係る硬カプセルは、対照品Ｂに比べて割れた硬カプセルの個数が著しく減少し、耐衝撃強度の向上が確認できた。
　また、本発明における化合物（Ｂ）の添加量を増加させるに従い、著しく耐衝撃強度が向上することも確認できた。
　また、本発明の硬カプセルの水分値は、ゼラチンカプセルと比べてかなり低く、対照品Ｂとほぼ同等であることから、本発明の（Ｂ）の化合物の添加によって低水分性が損なわれないことも確認できた。
（４）溶剤充填時の安定性試験
　対照品Ａ、Ｂ及び実施例Ａ～Ｎのカプセルをそれぞれ３個ずつ用意し、重量平均分子量４００のポリエチレングリコール（以下、「ＰＥＧ４００」）を０．２ｍＬ充填し、２０％のＰＶＡ共重合体水溶液を用いてバンドシールを施して封入し、４０℃密栓条件下で７日間保存した後、カプセルの形状変化及び漏れなどの外観変化、並びに割れの有無を肉眼で確認することにより、溶剤充填時の安定性を調べた。なお、当該２０％のＰＶＡ共重合体水溶液は、上記「１．ＰＶＡ共重合体の合成」で得たＰＶＡ共重合体粉末の２０重量％水溶液である。
　外観は、以下の基準で、評価した。
　○：外観変化なし。
　△：僅かな外観変化を認めるものの実用上問題なし（充填物の漏れ無し）。
　×：顕著な外観変化を生じ、実用上使用不可（充填物の漏れ有り）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表３に示すとおり、対照品Ａのゼラチンカプセルでは顕著な外観変化とカプセルの割れが観察されたのに対し、本発明のカプセルおよび対照品Ｂではまったく変化が認めないかごくわずかの変化にとどまった。
　当該結果からも明らかなとおり、本発明カプセルは、ＰＥＧ４００を充填しても殆どカプセルに外観変化を来さず、割れも認められず、実用上何等問題なく製剤化できるものであることが確認された。
　（５）全体評価
　　上記（１）～（４）の評価試験結果を表４に総括して示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表４に示されるように、本発明のカプセルは従来のゼラチンカプセルに匹敵する耐衝撃性を有する。しかも、ゼラチンカプセルとは異なり、低水分性を損なうことなく、ＰＥＧ４００を充填した場合においても十分な物理的安定性を有することが確認された。

Claims (8)

  1. （Ａ）ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下、一般式［１］
           Ｈ２Ｃ＝Ｃ(Ｒ１)－ＣＯＯＲ２　　[１]
    〔式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水素原子または１～４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。〕
    で表される少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体、及び、
    （Ｂ）(B-1)多価アルコール、(B-2)多価アルコールと炭素数１～５のカルボン酸とのエステル、及び(B-3)多価カルボン酸と炭素数１～５アルコールとのエステル、からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物
    を含む皮膜を備えた硬カプセル。
  2. 前記（Ｂ）の化合物において、多価アルコールがソルビトール、マンニトール、グリセリン及びプロピレングリコールからなる群より選択される少なくとも１種であり、多価カルボン酸がクエン酸である、請求項１に記載の硬カプセル。
  3. 前記（Ｂ）の化合物が、グリセリン、プロピレングリコール、トリアセチン及びクエン酸トリエチルからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１又は２に記載の硬カプセル。
  4. 前記（Ａ）の重合体又は共重合体１０重量部に対し、前記（Ｂ）の化合物０．１～２重量部が含まれる、請求項１～３のいずれかに記載の硬カプセル。
  5. 下記（ａ）～（ｇ）からなる群から選ばれる少なくとも１つを充填するための、請求項１～４のいずれかに記載の硬カプセル。
    （ａ）重量平均分子量が2000以下のポリエチレングリコールまたはその誘導体、
    （ｂ）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
    （ｃ）炭素数が6から12の脂肪酸またはその塩
    （ｄ）ポリオキシエチレンヒマシ油
    （ｅ）ジエチレングリコールのエーテル誘導体
    （ｆ）炭素数が6から12の脂肪族アルコール
    （ｇ）ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル
  6. 請求項１～５のいずれかに記載の硬カプセルに、下記（ａ）～（ｇ）からなる群から選ばれる少なくとも１つが充填されてなる、硬カプセル剤。
    （ａ）重量平均分子量が2000以下のポリエチレングリコールまたはその誘導体、
    （ｂ）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
    （ｃ）炭素数が6から12の脂肪酸またはその塩
    （ｄ）ポリオキシエチレンヒマシ油
    （ｅ）ジエチレングリコールのエーテル誘導体
    （ｆ）炭素数が6から12の脂肪族アルコール
    （ｇ）ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル
  7. （Ａ）ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下、一般式［１］
           Ｈ２Ｃ＝Ｃ(Ｒ１)－ＣＯＯＲ２　　[１]
    〔式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水素原子または１～４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。〕
    で表される少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体、及び、
    （Ｂ）(B-1)多価アルコール、(B-2)多価アルコールと炭素数１～５のカルボン酸とのエステル、及び(B-3)多価カルボン酸と炭素数１～５アルコールとのエステル、からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物
    を含有する水溶液に、カプセル成形用ピンを浸積して引き上げ、当該成形用ピンに付着した前記水溶液を乾燥させて、皮膜を形成することを特徴とする請求項１～６のいずれかに記載の硬カプセルの皮膜の製造方法。
  8. 硬カプセルを製造するための、
    （Ａ）ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下、一般式［１］
           Ｈ２Ｃ＝Ｃ(Ｒ１)－ＣＯＯＲ２　　[１]
    〔式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水素原子または１～４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。〕
    で表される少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体、及び、
    （Ｂ）(B-1)多価アルコール、(B-2)多価アルコールと炭素数１～５のカルボン酸とのエステル、及び(B-3)多価カルボン酸と炭素数１～５アルコールとのエステル、からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物
    の使用。
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