CN102292110A

CN102292110A - 硬胶囊

Info

Publication number: CN102292110A
Application number: CN201080005235XA
Authority: CN
Inventors: 森内利明; 田口真; 高乘亚香音; 吉野广祐
Original assignee: Nisshin Kasei KK
Current assignee: Nisshin Kasei KK
Priority date: 2009-02-13
Filing date: 2010-02-12
Publication date: 2011-12-21
Also published as: JPWO2010093020A1; EP2397160A1; WO2010093020A1; US20110280937A1; CA2751703A1

Abstract

本发明的目的是提供一种硬胶囊，其即使在填充了用于溶解难溶性药用活性成分的溶剂时仍具有优异的稳定性，并且在低湿度环境中具有优异的机械强度。本发明提供了一种具有薄膜的硬胶囊，所述薄膜包含(A)通过在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一种由式(1)：H₂C＝C(R₁)-COOR₂(1)表示的可聚合的乙烯基单体聚合或共聚获得的聚合物或共聚物，其中R₁表示氢原子或甲基，R₂表示氢原子或C₁-C₄烷基；和(B)至少一种选自由(B-1)多元醇，(B-2)多元醇和C₁-C₅羧酸的酯，和(B-3)多元羧酸和C₁-C₅醇的酯组成的组的化合物。本发明的胶囊具有优异的机械强度，同时保持了低含湿量，并且因此即使在填充了溶解难溶性药物的溶剂时仍显示优异的物理稳定性。

Description

硬胶囊

技术领域

本发明涉及包含薄膜(film)的硬胶囊，所述薄膜包含通过在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一种可聚合的乙烯基单体聚合或共聚获得的聚合物或共聚物，和特定化合物。

背景技术

大量医药品的活性物质，即，药用活性成分的水溶性差。这些物质从消化道的吸收差，并且生物利用度和药效表现因此很容易降低或易波动。在临床前试验中，为了使用动物等评价药物功效或获得生物药学参数，通常将药用活性成分溶解在一些溶剂中以使其更易被吸收。对于难溶性药用活性成分，可以使用具有相对低的分子量的聚乙二醇及其衍生物，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，具有6-12个碳原子的脂肪酸或其盐，聚氧乙烯蓖麻油，二乙二醇衍生物等。然而，这些溶剂通常为液体形式，并且难以使其成型为片剂。因此，对于市场中出售的最终剂型必须给予另外的考虑。如果这些溶剂可以直接配制成药物制剂，则配制所需的时间会大大缩短。高度期望胶囊用作这样的剂型。

迄今为止已知的胶囊是使用明胶或纤维素衍生物作为基材制备的。当已知的明胶硬胶囊填充重均分子量为400的聚乙二醇(PEG 400)时，胶囊薄膜中的水分迁移至溶剂中，导致胶囊破裂(参见非专利文献(NPL)1)。在已知的基于纤维素衍生物的胶囊中，上述溶剂起增塑剂的作用，例如，使它们渗透胶囊薄膜并且渗出至胶囊表面。

为了解决这些问题，已经报道了主要由聚合物或共聚物制成的硬胶囊，所述聚合物或共聚物通过在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一种可聚合的乙烯基单体聚合或共聚获得(参见专利文献(PTL)1)。

引用文件列表

专利文献

PTL 1：WO 2002/017848

非专利文献

NPL 1：Pharmaceutical Technology Europe(欧洲制药技术)，10月，84，86，88-90，1998

发明内容

技术问题

迄今为止，主要包含通过在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一种可聚合的乙烯基单体聚合或共聚获得的聚合物或共聚物的硬胶囊，当在低湿度环境中保存时没有显示充分的机械强度。

本发明的主要目的是提供一种硬胶囊，其即使在填充了用于溶解难溶性药用活性成分的溶剂(此后有时称为“溶解难溶性药物的溶剂”)时也具有优异的稳定性，并且其在低湿度环境下具有优异的机械强度。

解决问题的方案

本发明人进行了广泛的研究以达到上述目的并获得了下面的发现。通过使用特定的化合物和通过在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一种可聚合的乙烯基单体聚合或共聚获得的聚合物或共聚物而制备的硬胶囊，即使在填充了用于溶解难溶性药用活性成分的溶剂时也具有优异的稳定性，并且具有优异的硬胶囊通常具有的一般特性，诸如水溶性。本发明人进一步发现这样的硬胶囊的薄膜在低湿度环境下具有优异的机械强度。本发明人进行了进一步研究，并且完成了本发明。

更具体地，本发明提供了下面的硬胶囊等。

第1项.

一种具有薄膜的硬胶囊，所述薄膜包含：

(A)通过在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一种由式(1)表示的可聚合的乙烯基单体聚合或共聚获得的聚合物或共聚物：

H₂C＝C(R₁)-COOR₂(1)，

其中R₁表示氢原子或甲基，R₂表示氢原子或具有1-4个碳原子的烷基；和

(B)至少一种选自由(B-1)多元醇，(B-2)多元醇和具有1-5个碳原子的羧酸的酯，和(B-3)多元羧酸和具有1-5个碳原子的醇的酯组成的组的化合物。

第2项.

根据第1项所述的硬胶囊，其中在(B)化合物中，所述多元醇是选自由山梨醇，甘露醇，甘油和丙二醇组成的组中的至少一个成员；且所述多元羧酸为柠檬酸。

第3项.

根据第1或2项所述的硬胶囊，其中所述(B)化合物为选自由甘油，丙二醇，三醋精和柠檬酸三乙酯组成的组的至少一个成员。

第4项.

根据第1-3项中任一项所述的硬胶囊，其包含的所述(B)化合物的量相对于10重量份所述(A)聚合物或共聚物为0.1-2重量份。

第5项.

根据第1-4项中任一项所述的硬胶囊，其将填充选自由以下各项组成的组的至少一个成员：

(a)重均分子量为2,000以下的聚乙二醇，或其衍生物，

(b)聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，

(c)具有6-12个碳原子的脂肪酸或其盐，

(d)聚氧乙烯蓖麻油，

(e)二乙二醇醚衍生物，

(f)具有6-12个碳原子的脂族醇，和

(g)聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯。

第6项.

根据第1-5项中任一项所述的硬胶囊，其中所述薄膜还包含(C)胶凝剂。

第7项.

根据第1-6项中任一项所述的硬胶囊，其中所述(A)聚合物或共聚物是通过在聚乙烯醇的存在下使至少一种可聚合的乙烯基单体聚合或共聚获得的聚合物或共聚物。

第8项.

根据第1-6项中任一项所述的硬胶囊，其中(A)中的所述聚乙烯醇衍生物的末端具有硫羟基团。

第9项.

根据第1-8项中任一项所述的硬胶囊，其中(A)中的所述可聚合的乙烯基单体包括丙烯酸或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯，并且其中丙烯酸或甲基丙烯酸的含量占所述可聚合的乙烯基单体总量的5-50重量％，且甲基丙烯酸甲酯的量占所述可聚合的乙烯基单体总量的50-95重量％。

第10项.

根据第1-9项中任一项所述的硬胶囊，其中(A)中的所述聚乙烯醇和/或其衍生物的用量为20-95重量％，且所述可聚合的乙烯基单体的用量为5-80重量％。

第11项.

根据第1-10项中任一项所述的硬胶囊，其填充了选自由以下各项组成的组的至少一个成员：

(a)重均分子量为2,000以下的聚乙二醇，或其衍生物，

(b)聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，

(c)具有6-12个碳原子的脂肪酸或其盐，

(d)聚氧乙烯蓖麻油，

(e)二乙二醇醚衍生物，

(f)具有6-12个碳原子的脂族醇，和

(g)聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯。

第12项.

一种制备第1-10项中任一项所述的硬胶囊的薄膜的方法，其特征在于：

将胶囊成型钉(molding pin)浸没在水溶液中，所述水溶液包含(A)通过在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一种由式(1)表示的可聚合的乙烯基单体聚合或共聚获得的聚合物或共聚物：

H₂C＝C(R₁)-COOR₂(1)，

其中R₁表示氢原子或甲基，R₂表示氢原子或具有1-4个碳原子的烷基；和(B)至少一种选自由(B-1)多元醇，(B-2)多元醇和具有1-5个碳原子的羧酸的酯，和(B-3)多元羧酸和具有1-5个碳原子的醇的酯组成的组的化合物；

从所述溶液中取出浸没的胶囊成型钉；和

干燥附着在所述钉上的水溶液而形成薄膜。

第13项.

下述各项在制备硬胶囊中的应用：(A)通过在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一种由式(1)表示的可聚合的乙烯基单体聚合或共聚获得的聚合物或共聚物：

H₂C＝C(R₁)-COOR₂(1)，

其中R₁表示氢原子或甲基，R₂表示氢原子或具有1-4个碳原子的烷基；和(B)至少一种选自由(B-1)多元醇，(B-2)多元醇和具有1-5个碳原子的羧酸的酯，和(B-3)多元羧酸和具有1-5个碳原子的醇的酯组成的组的化合物。

第14项.

根据第11项所述的硬胶囊，其还填充了增稠剂。

发明的有益效果

本发明的硬胶囊即使在填充了溶解难溶性药物的溶剂时也具有优异的稳定性，并且在低湿度环境中具有优异的机械强度。

具体地，本发明提供了一种硬胶囊，其可以填充多种类型的已经被认为不适合于填充胶囊的药用活性成分，并且在保存期间具有优异的机械强度。这促进了例如多种类型药物的实际应用，以及胶囊质量的改进。

附图说明

图1示意性地图示了用于硬胶囊的冲击强度试验机。

具体实施方式

下面，更详细地说明本发明。

1.薄膜

至关重要的是，本发明的硬胶囊的薄膜包含(A)通过在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一种由式(1)表示的可聚合的乙烯基单体聚合或共聚获得的聚合物或共聚物：

H₂C＝C(R₁)-COOR₂(1)，

(A)通过在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一种可聚合的乙烯基单体聚合或共聚获得的聚合物或共聚物

本发明中可使用的聚乙烯醇(有时称为PVA)及其衍生物为完全皂化的PVA，中度皂化的PVA或部分皂化的PVA、以及各种改性的PVA如胺改性的PVA、乙烯改性的PVA和末端硫羟改性的PVA等。

PVA可以通过自由基聚合乙酸乙烯酯和适当地皂化获得的乙酸乙烯酯来获得。因此，PVA通常具有来自乙酸乙烯酯的-OCOCH₃基团。PVA可以根据皂化度分成以下几类：完全皂化的、中度皂化的、部分皂化的等。可用于本发明中的PVA优选具有约70mol％以上，更优选约80mol％以上，还更优选85mol％以上的皂化度。其中，优选皂化度为85-90mol％，和特别地约86-89mol％的皂化的PVA。如本领域中所公知的，完全皂化的PVA通常是指皂化度为98mol％以上的PVA，并且不一定表示皂化度为100mol％的PVA。

PVA衍生物的实例包括多种类型的改性的PVA，诸如胺改性的PVA、乙烯改性的PVA和末端硫羟改性的PVA。这些改性的PVA例如可以通过本领域中已知的方法来制备。

还可以使用商购的PVA及其衍生物。它们可购自例如，NipponSynthetic Chemical Industry Co.，Ltd.(日本合成化学工业有限公司)，JapanVam &.Poval Co.，Ltd.(日本Vam &.Poval有限公司)等。

已知PVA具有多种聚合度。对平均聚合度没有限制，只要按照其用途选择浓度和粘度最佳的PVA即可。具体地，有多种制造硬胶囊的方法，例如，如下面“第2项.制备方法”中所示，并且其最佳粘度取决于每种方法。还可以适当地选择本文中可用的PVA的分子量。

作为一个实施方案，本发明中可用的PVA是重均分子量为约30,000-400,000，和优选约100,000-300,000的那些。PVA的重均分子量是通过GPC法(非水相尺寸排阻色谱)测量的值。具体地，重均分子量如下测量：PVA溶解在含有10moL浓度的氯化锂的二甲基亚砜(DMSO)中使得PVA的浓度为1mg/mL；搅拌该混合物同时在40℃下加热30分钟，然后在室温下放置过夜；得到的产物通过PTFE筒式过滤器(0.45μm)过滤，然后通过GPC法测量分子量分布。

此外，可用于本发明中的PVA是平均聚合度为例如，约350-5,000，和优选约1,200-3,800的那些。

PVA及其衍生物可以单独使用或两种或多种组合使用。例如，具有不同皂化度的PVA和多种改性的PVA可以单独使用或两种或多种组合使用。还可以使用商购的PVA及其衍生物。

可用于本发明中的可聚合的乙烯基单体是由式(1)表示的化合物：

H₂C＝C(R₁)-COOR₂ (1)

其中R₁表示氢原子或甲基，R₂表示氢原子或具有1-4个碳原子的烷基。

可用于本发明中的可聚合的乙烯基单体的具体实例包括丙烯酸，甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸异丁酯和丙烯酸异丁酯。还可以使用丙烯酸或甲基丙烯酸的盐。这样的盐的实例包括钠盐，钾盐，铵盐和烷基胺盐。

可聚合的乙烯基单体可以单独使用或两种或多种组合使用。

作为可聚合的乙烯基单体，优选使用丙烯酸和甲基丙烯酸中的至少一种，与选自由下列各项组成的组的至少一个成员相组合：甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸异丁酯和丙烯酸异丁酯。更优选使用丙烯酸或甲基丙烯酸，与甲基丙烯酸甲酯相组合。

在PVA共聚物中，PVA和/或其衍生物与可聚合的乙烯基单体的重量比没有特别地限制。但优选PVA和/或其衍生物的用量为20-95wt％，且可聚合的乙烯基单体的用量为5-80wt％。更优选PVA和/或其衍生物的用量为50-90wt％，且可聚合的乙烯基单体的用量为10-50wt％。

优选PVA和/或其衍生物的用量为20wt％以上，而非小于20wt％，因为当PVA和/或其衍生物的用量为20wt％以上时，制备的胶囊显示更加改善的在水中的溶解或分散能力。另外，当PVA和/或其衍生物的用量为95wt％以下时，与PVA和/或其衍生物的用量超过95wt％的情况相比，制备的胶囊不太容易受湿度的影响，使得在高湿度条件下胶囊的强度不容易弱化。

当两种或多种可聚合的乙烯基单体组合使用时，比率不特别地限制。然而，当选自由丙烯酸和甲基丙烯酸；以及丙烯酸和甲基丙烯酸的钠盐、钾盐、铵盐和烷基胺盐组成的组(I)的至少一个成员与选自由甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸异丁酯和丙烯酸异丁酯组成的组(II)的至少一个成员组合使用时，其重量比如下：选自组(I)的至少一个成员的用量占可聚合的乙烯基单体的总量的5-50wt％，且优选10-40wt％，选自组(II)的至少一个成员的用量占可聚合的乙烯基单体的总量的50-95wt％，且优选60-90wt％。

可使用公知的方法用于共聚。例如，将PVA和/或其衍生物加到水中，并将混合物加热进行溶解。然后向其中加入至少一种可聚合的乙烯基单体和聚合引发剂从而引发共聚，由此得到树脂。PVA共聚物中PVA和/或其衍生物与可聚合的乙烯基单体的重量比根据加入至水中的那些(即，PVA和/或其衍生物与可聚合的乙烯基单体)的重量比来确定。因此，当加入至水中时，PVA和/或其衍生物与可聚合的乙烯基单体的重量比优选等于PVA共聚物中的上述重量比。

可用的聚合引发剂是迄今为止使用的那些。其实例包括2，2’-偶氮双(2-脒基丙烷)盐酸盐和AIBN(偶氮异丁腈)等偶氮化合物；过硫酸钾、过硫酸钠和过硫酸铵等过硫酸盐；叔丁基过氧化氢等有机过氧化物；和过氧化氢-酒石酸、过氧化氢-酒石酸钠等氧化还原引发剂。

(A)的PVA共聚物的量优选为薄膜总量的80-98wt％(干重)。

根据本发明，尽管不期望限制性的解释，但推测在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下至少一种具体的可聚合的乙烯基单体的聚合或共聚的反应机制如下：首先，聚合引发剂从存在于PVA中的-OCOCH₃的末端处的甲基吸引氢，形成自由基。然后可聚合的乙烯基单体与该自由基键合，使可聚合的乙烯基单体的双键裂解，从而再次形成自由基。然后，可聚合的乙烯基单体与该自由基键合；该反应以上述的相同方式重复进行。

在本发明中，(A)的PVA共聚物具有这样的结构，其中至少一种上述可聚合的乙烯基单体与PVA的侧链-OCOCH₃接枝共聚。在此接枝共聚中，PVA可以通过聚合物连接在一起，所述聚合物通过至少一种可聚合的乙烯基单体的聚合或共聚而获得。

例如，当丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯用作可聚合的乙烯基单体时，(A)的PVA共聚物具有这样的结构，其中丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与PVA通过PVA的-OCOCH₃键合。这样的PVA共聚物(聚乙烯醇/丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯的共聚物)的具体实例包括

R型和

L型(由Daido Chemical Corporation制造)，它们用于下面所述的实施例中。

(B)至少一种选自由(B-1)多元醇，(B-2)多元醇和具有1-5个碳原子的羧酸的酯，和(B-3)多元羧酸和具有1-5个碳原子的醇的酯组成的组的化合物

本发明的硬胶囊的薄膜进一步包含(B)化合物，从而在相对低的湿度环境中在例如40％以下的相对湿度(RH)下实现改善的机械强度，尤其是冲击强度。

多元醇不受限制，只要它们含有两个或多个羟基。其优选的实例包括甘油，乙二醇，二乙二醇，三乙二醇，聚乙二醇，丙二醇，聚丙二醇，二甘油，1，3-丁二醇，和糖醇。糖醇的实例包括山梨醇，甘露醇，赤藓醇和木糖醇。其中，优选甘油，丙二醇，山梨醇和甘露醇，更优选甘油和丙二醇。

作为多元醇的酯，使用多元醇和具有1-5个碳原子，优选1-4个碳原子和更优选1-3个碳原子的羧酸的酯。其优选的实例包括上述多元醇的单酯、二酯、三酯等。多元醇的酯的具体优选实例包括三乙酸甘油酯(此后有时称为“三醋精”)，单乙酸甘油酯，二乙酸甘油酯，三丁酸甘油酯，三丙酸甘油酯，丙二醇二乙酸酯和乙二醇二丁酸酯。其中特别优选三醋精。

作为多元羧酸的酯，使用多元羧酸和具有1-5个碳原子，优选1-4个碳原子和更优选1-3个碳原子的醇的酯。其优选实例包括多元羧酸的单酯、二酯、三酯等。多元羧酸不受限制，只要它们具有两个或多个羧基。多元羧酸的具体优选实例包括柠檬酸，乙酰柠檬酸，酒石酸，苹果酸，富马酸，马来酸，丙二酸，戊二酸，己二酸和琥珀酸。

多元羧酸的酯的具体优选实例包括柠檬酸三乙酯，柠檬酸三丁酯，乙酰柠檬酸三乙酯，琥珀酸二乙酯，和琥珀酸二甲酯。其中，特别优选柠檬酸三乙酯。

(B-1)多元醇，(B-2)多元醇和具有1-5个碳原子的羧酸的酯和(B-3)多元羧酸和具有1-5个碳原子的醇的酯可以单独使用或两种或多种组合使用。

在上述各项中，作为本发明的(B)化合物，特别优选使用选自甘油和甘油酯、丙二醇和丙二醇酯，以及柠檬酸酯的至少一个成员。

其中，特别优选甘油，丙二醇，三醋精和柠檬酸三乙酯，因为它们有效地改善机械强度，和对填充了溶解难溶性药物的溶剂的胶囊赋予优异的稳定性。

(B)化合物的量不特别地限制，只要其达到本发明的效果，但通常基于干重为薄膜的总重量的约1-20wt％，优选2-15wt％，和更优选约3-10wt％。使用上述范围内的量的(B)化合物可以对薄膜赋予较强的机械强度，和胶囊的优异可成形性。

本发明的硬胶囊的薄膜优选地包含(B)的量相对于10重量份的(A)为0.1-2重量份，更优选0.1-1重量份，还更优选0.2-1重量份。包含上述比率范围的(A)和(B)的薄膜显示优异的机械强度，同时保持了低含湿量，并且因此即使在胶囊填充了溶解难溶性药物的溶剂时仍显示优异的物理稳定性。

(C)其他组分

所述薄膜还可以包含除上述(A)和(B)以外的其他组分。

例如，当胶凝能力差时，可以加入已知的胶凝剂。

在制备包含水溶性纤维素衍生物作为基材的硬胶囊中可用的胶凝剂的实例包括日本专利号2552937中推荐的胶凝剂。

根据与(A)和(B)的混合物的相容性，适宜地选择可用的胶凝剂。其具体实例包括κ-角叉菜胶、ι-角叉菜胶、λ-角叉菜胶、罗望子多糖、果胶、热凝多糖(curdlan)、明胶、富塞兰藻胶(furcellaran)、琼脂、黄原胶、槐豆胶、和胶凝树胶(gellant gum)。这些可以单独使用或两种或多种组合使用。

如果需要，还可以使用胶凝助剂。可以根据待使用的胶凝剂的类型适当地选择胶凝助剂。具体地，例如，对于κ-角叉菜胶，可以使用含有钾离子、铵离子和钙离子中的一种或多种的水溶性化合物。其实例包括氯化钾、磷酸钾、氯化钙和氯化铵。对于ι-角叉菜胶，可以使用含有钙离子的水溶性化合物。其实例包括氯化钙。

胶凝剂的量根据胶凝剂的类型等适当地确定，但优选例如，基于干重为薄膜总重量的0.05-10wt％，更优选0.1-3wt％。胶凝助剂的量也根据胶凝剂的类型等适当地确定，但例如，基于干重为薄膜总重量的0.05-10wt％，更优选0.1-3wt％。

类似于常见的硬明胶胶囊或纤维素衍生物胶囊，本发明的硬胶囊可以任意地包含染料、颜料等着色剂；遮光剂；香料；十二烷基硫酸钠等表面活性剂；等等，其含量在不妨碍本发明的效果的范围内。它们加入至硬胶囊中的量在能够制造硬胶囊的范围内适当地调节。

硬胶囊的薄膜的厚度没有特别地限制，只要作为硬胶囊的功能令人满意即可，但通常为约0.01-5mm，优选约0.05-1mm，和更优选约0.05-0.5mm。

2.制备方法

包含本发明的薄膜的硬胶囊可以通过例如，注射成型法、浸渍法(dipping method)等来制备。制备方法不特别地限于上述那些，只要可以制备硬胶囊即可，并且可以使用用来制备一般的硬明胶胶囊的相同方法。

浸渍法利用由温差引起硬胶囊基材变成凝胶这一事实来制造胶囊。当基材不显示胶凝化能力时，也可以加入上述胶凝剂和如果需要进一步加入上述胶凝助剂来制备硬胶囊。

以下给出关于使用胶凝剂制造硬胶囊的方法的实施方案。将成型钉(molding pin)浸入至包含溶解的组合物(包含(A)，(B)和(C)胶凝剂，和如果需要，包含(D)胶凝助剂)的水溶液(凝胶)中；并且从中取出浸没的成型钉。如果需要，冷却该水溶液以使该溶液凝胶化。然后将获得的产物干燥以形成薄膜。具体地，将胶囊成型钉浸入至包含溶解的(A)至(D)的水溶液(胶囊制备液)中，并从中取出。然后，将附着在成型钉上的水溶液(胶囊制备液)干燥以形成硬胶囊的薄膜。例如，当不使用(C)胶凝剂和(D)胶凝助剂时，可以以与上述类似的方式通过使用包含溶解的(A)和(B)的水溶液(胶囊制备液)来获得薄膜。

在胶囊制备液的制备中，对每种组分在制备液中的溶解次序没有特殊的限制。

更具体地，举例说明实施例中描述的方法。

3.硬胶囊

若本发明的硬胶囊包含上述的薄膜就足够了。本发明的硬胶囊还包括具有内容物的胶囊(微囊剂型(encapsulated formulation))，和没有内容物的空胶囊。

尽管对胶囊中填充的内容物的类型没有特别地限制，但本发明的硬胶囊优选地用于包封，特别地，溶解难溶性药物的溶剂，或被认为对稳定性有不良作用的药用活性成分。

具体地，用溶解难溶性药物的溶剂填充已知的硬胶囊将导致胶囊的破裂等。然而，本发明的硬胶囊不受此问题困扰，并且其优势在于其能够包封难溶性药用活性成分。因此，本发明的硬胶囊的另一个优势在于其可以填充对已知硬胶囊的稳定性有不良作用的药用活性成分。此外，本发明的硬胶囊与已知硬胶囊(例如，明胶胶囊)相比具有优异的低水分特性。术语“低水分特性”是指在环境湿度(例如，25℃，40％RH)下低含湿量的性质。当硬胶囊的薄膜具有高含湿量时，薄膜中的水分迁移至胶囊中填充的药物和溶剂中，可能降低药物和溶剂的稳定性。因此，优选具有低水分特性的硬胶囊。

难溶性药物是指水溶性差的那些药物，并且可以是如日本药典第15版中所述定义为“略溶的(Sparingly soluble)”，“微溶的(Slightly soluble)”，“极微溶的”或“实际上不溶的或不溶的”的那些中的任一种。具体地，当药物为固体时通过将药物成形为粉末，然后在20±5℃的水中以5分钟的间隔强力地摇动粉末30秒来评价30分钟内的溶解度。当需要溶解1g或1mL药物所需的水量为30mL以上且小于100ml时，该药物被评价为“略溶的”；当水量为100mL以上且小于1,000mL时，该药物被评价为“微溶的”；当水量为1,000mL以上且小于10,000mL时，该药物被评价为“极微溶的”；且当水量为10,000mL以上时，该药物被评价为“实际上不溶的或不溶的”。

溶解难溶性药物的溶剂的实例包括聚乙二醇及其衍生物，二乙二醇醚衍生物，丙二醇脂肪酸酯，甘油脂肪酸酯，聚甘油脂肪酸酯，聚氧乙烯甘油脂肪酸酯，山梨糖醇酐脂肪酸酯，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯蓖麻油，中链脂肪酸及其盐，和中链脂族醇。

作为聚乙二醇，优选具有低分子量的那些。其实例包括重均分子量为2,000以下，优选1,500以下，和更优选1,000以下的聚乙二醇。其具体实例包括PEG 400(重均分子量为约400的聚乙二醇)。其衍生物的实例包括脂肪酸酯衍生物。聚乙二醇的重均分子量是以下述方式测量的值。具体地，42g邻苯二甲酸酐加入至1-L带磨砂塞的瓶中，该瓶避光并含有300mL刚蒸馏的吡啶。将得到的产物强力摇动以完成溶解，然后静置16小时以上。此后，25mL获得的液体引入至带磨砂塞的耐压瓶(约200mL)，然后加入约0.8-15g待测量的PEG样品。将得到的瓶密封，用耐用织物包封，并置于已经预先加热至98±2℃的水浴中。此时，将瓶置于水浴中使得瓶中的液体浸没在水浴中。将温度保持在98±2℃持续30分钟后，将瓶从水浴中取出，并在空气中冷却至室温。随后，向其中加入50mL 0.5mol/L氢氧化钠溶液，然后进一步加入5滴吡啶/酚酞溶液(1→100)。得到的液体用0.5mol/L氢氧化钠溶液滴定，条件是当液体显示淡红色持续15秒时终止滴定。以类似于上述的方式进行空白试验。使用下式计算重均分子量：平均分子量＝

(样品量(g)x 4,000/(a-b))

a：在空白试验中消耗的0.5mol/L氢氧化钠液体的量(mL)

b：在PEG样品的试验中消耗的0.5mol/L氢氧化钠液体的量(mL)

中链脂肪酸及其盐的实例包括具有6-12个碳原子的脂肪酸及其盐。其具体实例包括己酸，辛酸，癸酸和月桂酸，以及这些酸的钠盐和钾盐。

中链脂族醇的实例包括具有6-12个碳原子的脂族醇。其具体实例包括己醇，辛醇和月桂醇。

注意可以用来填充本发明的硬胶囊的溶剂不限于上面那些，并且也可以使用不同于上述的溶解难溶性药物的溶剂。也可能使用上述溶剂与其他已知溶剂组合的混合物。

也可以例如通过向溶剂中加入增稠剂来进行药物改性，以简化填充步骤，或防止填充材料从硬胶囊的泄漏。对增稠剂没有特殊的限制，只要它们是药剂学教科书中记载的那些，或通常使用的那些即可，诸如轻质无水硅酸，植物油和纤维素衍生物。添加的增稠剂的量优选，例如，相对于100重量份的溶解难溶性药物的溶剂为0.1-10重量份，更优选0.3-3重量份。

用来填充本发明的硬胶囊的药用活性成分不特别地限制，前提是它们不损害胶囊的功能。

作为医药品，例如，可以使用下列的那些：维生素、退热药、镇痛药、消炎药、抗溃疡药、强心剂、抗凝剂、止血剂、骨吸收抑制剂、血管形成抑制剂、抗抑郁剂、抗肿瘤剂、镇咳药/祛痰药、肌肉松弛药、抗癫痫药、抗过敏药、抗心律不齐药、血管扩张剂、抗高血压利尿剂、糖尿病药物、抗结核剂、激素药剂、抗麻醉药、抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂等。注意医药品对这些药理学种类没有特别地限制，且包含水溶性相对差的药用活性成分的任何材料都可以用来填充本发明的硬胶囊。如果医药产品在水中难溶，当然可以将其初步溶解在水中从而用其填充本发明的硬胶囊。粉末或颗粒形式的医药产品也可以原样地用来填充硬胶囊。

本发明的硬胶囊也可以优选用来包封难溶性活性物质。

也不限制用常用的硬胶囊中使用的添加剂，诸如乳糖或淀粉来填充硬胶囊。

此外，对用来填充胶囊的内容物的形式没有限制，并且其可以为液体、悬浮液、粉末、颗粒、糊、半固体软膏、乳膏等的形式。

根据需要，还可能向本发明的硬胶囊添加其他已知的胶囊技术。例如，如果胶囊的盖部和体部相交的区域用例如，类似于胶囊的薄膜的材料密封，则可以防止内容物的泄漏或耗损。还可以使用聚乙烯吡咯烷酮进行密封。密封方法的具体实例包括环带密封法(band-sealing method)。

本发明的硬胶囊除了用作用于口服给药的药物制剂以外，还可以用作吸入制剂或用于直肠给药的药物制剂。此外，除了用于医疗的药物以外，本发明的硬胶囊可以在用于动物或植物的药物、化妆品和食品的领域中使用。此外，用于定量或合成的试剂等也可以用来填充本发明的胶囊从而简化其步骤。

实施例

此后，参照实施例和比较例更详细地说明本发明。然而，本发明不限于下列的实施例。

在实施例和比较例中，除非另外指明，“％”代表“wt％”。

表中的术语“添加浓度”代表本发明的(B)化合物相对于薄膜总重量的重量(干重)。“3号尺寸”胶囊表示容量为0.3mL，重量为0.05g，长轴为1.6cm，短轴为0.6cm的胶囊。

1.PVA共聚物的合成

将175.8g PVA(EG-05；平均聚合度：500；皂化度：88％；由NipponSynthetic Chemical Industry Co.，Ltd(日本合成化学工业有限公司)制造)，和582.3g离子交换水引入至装有冷却回流管、滴液漏斗、温度计、氮气进气管和搅拌器的可拆式烧瓶中。混合物在常温下分散，然后在95℃下完全溶解。随后，向其中加入5.4g丙烯酸和37.3g甲基丙烯酸甲酯。烧瓶用氮气吹扫后，温度升高至50℃。此后，向其中加入8.5g叔丁基过氧化氢和8.5g异抗坏血酸钠，4小时后终止反应，从而获得PVA共聚物。将获得的PVA共聚物干燥并粉化以产生PVA共聚物粉末。

2.硬胶囊的制备

(1)3.5g山梨醇，0.35g κ-角叉菜胶和0.35g氯化钾溶解在210g含有约17％浓度(基于固体)的通过上述合成获得的共聚物的水溶液中，从而产生用于制备胶囊的起始溶液。产生的溶液在约60℃下保温。不锈钢钉在室温下浸没在其中并取出，由此产生膜厚度为约0.06-0.15mm的3号尺寸硬胶囊。以此方式制备的硬胶囊命名为“实施例A”。在实施例A中，山梨醇/PVA共聚物(重量比)为约1/10。

(2)以与上面(1)中相同的方式制备与上面(1)中获得的尺寸相同的硬胶囊，不同之处在于使用3.5g甘露醇代替3.5g山梨醇。以此方式制备的硬胶囊命名为“实施例B”。在实施例B中，甘露醇/PVA共聚物(重量比)为约1/10。

(3)此后，以与上面所述相同的方式制备实施例C至I的胶囊，但添加剂的类型和用量有所改变。

具体地，以与上面(1)中相同的方式制备与上面(1)中获得的尺寸相同的硬胶囊，不同之处在于使用0.35g甘油代替3.5g山梨醇。以此方式制备的硬胶囊命名为“实施例C”。在实施例C中，甘油/PVA共聚物(重量比)为约0.1/10。

此外，以与上面(1)中相同的方式制备与上面(1)中获得的尺寸相同的硬胶囊，不同之处在于使用0.7g甘油代替3.5g山梨醇。以此方式制备的硬胶囊命名为“实施例D”。在实施例D中，甘油/PVA共聚物(重量比)为约0.2/10。

此外，以与上面(1)中相同的方式制备与上面(1)中获得的尺寸相同的硬胶囊，不同之处在于使用1.75g甘油代替3.5g山梨醇。以此方式制备的硬胶囊命名为“实施例E”。在实施例E中，甘油/PVA共聚物(重量比)为约0.5/10。

此外，以与上面(1)中相同的方式制备与上面(1)中获得的尺寸相同的硬胶囊，不同之处在于使用3.5g甘油代替3.5g山梨醇。以此方式制备的硬胶囊命名为“实施例F”。在实施例F中，甘油/PVA共聚物(重量比)为约1/10。

此外，以与上面(1)中相同的方式制备与上面(1)中获得的尺寸相同的硬胶囊，不同之处在于使用0.7g三醋精代替3.5g山梨醇。以此方式制备的硬胶囊命名为“实施例G”。在实施例G中，三醋精/PVA共聚物(重量比)为约0.2/10。

此外，以与上面(1)中相同的方式制备与上面(1)中获得的尺寸相同的硬胶囊，不同之处在于使用1.75g三醋精代替3.5g山梨醇。以此方式制备的硬胶囊命名为“实施例H”。在实施例H中，三醋精/PVA共聚物(重量比)为约0.5/10。

此外，以与上面(1)中相同的方式制备与上面(1)中获得的尺寸相同的硬胶囊，不同之处在于使用3.5g三醋精代替3.5g山梨醇。以此方式制备的硬胶囊命名为“实施例I”。在实施例I中，三醋精/PVA共聚物(重量比)为约1/10。

此外，以与上面(1)中相同的方式制备与上面(1)中获得的尺寸相同的硬胶囊，不同之处在于使用7.0g三醋精代替3.5g山梨醇。以此方式制备的硬胶囊命名为“实施例J”。在实施例J中，三醋精/PVA共聚物(重量比)为约2/10。

此外，以与上面(1)中相同的方式制备与上面(1)中获得的尺寸相同的硬胶囊，不同之处在于使用1.75g柠檬酸三乙酯代替3.5g山梨醇。以此方式制备的硬胶囊命名为“实施例K”。在实施例K中，柠檬酸三乙酯/PVA共聚物(重量比)为约0.5/10。

此外，以与上面(1)中相同的方式制备与上面(1)中获得的尺寸相同的硬胶囊，不同之处在于使用3.5g柠檬酸三乙酯代替3.5g山梨醇。以此方式制备的硬胶囊命名为“实施例L”。在实施例L中，柠檬酸三乙酯/PVA共聚物(重量比)为约1/10。

此外，以与上面(1)中相同的方式制备与上面(1)中获得的尺寸相同的硬胶囊，不同之处在于使用1.0g丙二醇代替3.5g山梨醇。以此方式制备的硬胶囊命名为“实施例M”。在实施例M中，丙二醇/PVA共聚物(重量比)为约0.3/10。

此外，以与上面(1)中相同的方式制备与上面(1)中获得的尺寸相同的硬胶囊，不同之处在于使用3.5g丙二醇代替3.5g山梨醇。以此方式制备的硬胶囊命名为“实施例N”。在实施例N中，丙二醇/PVA共聚物(重量比)为约1/10。

(4)为了比较，日本药典第15版的相同尺寸的明胶胶囊用作“对照A”。

此外，以与上面(1)中相同的方式制备相同尺寸的硬胶囊，不同之处在于不加入3.5g山梨醇。以此方式制备的硬胶囊命名为“对照B”。

3.评价试验

(1)硬胶囊的溶解性试验

由上述方法获得的空硬胶囊的溶解度根据日本药典第15版的“胶囊”条目中记载的纯度测试方法进行评价。具体地，每种硬胶囊分成盖部和体部，并且每种一个硬胶囊(一对盖部和体部)单独地置于温度为37±2℃的50-mL水中，不时搅拌。然后，测量完全溶解所需的时间。表1显示结果。

表1

表1证实所有本发明的硬胶囊的薄膜均在10分钟内溶解，如日本药典第15版中所规定的。

(2)硬胶囊的冲击强度测试

在恒温恒湿器中在25℃，40％RH保存3天后使用图1中显示的冲击强度测试机(胶囊硬度测试机；Qualicaps Co.，Ltd.)测量对照A和B，以及上面获得的实施例A至N每种30个胶囊的冲击强度。具体地，50-g秤锤从空胶囊上方5cm垂直落下，并对破损的胶囊的数目进行计数。秤锤为长方体的形式(高度：4cm；宽度：1.5cm；和厚度：3cm)。当通过肉眼确认胶囊破裂时，该胶囊被认为是破损的(破坏的)。表2显示结果。

(3)硬胶囊的水分值

上述硬胶囊(每种3个胶囊)在25℃，40％RH下保存3天后，将它们分成盖部和体部，并测量质量。然后，得到的产物在干燥机中在105℃下干燥2小时，并在干燥器(硅胶)内冷却以便再次测量质量。然后从干燥前和干燥后的质量差计算水分值。具体地，干燥前和干燥后之间的质量差被认为是水分质量，计算干燥前质量中的水分质量的比率(％)，并且计算的值被认为是水分值。

表2显示结果。

表2

如表2中所示，证明与对照B的胶囊相比，本发明的硬胶囊破损的数目显著很小，并且本发明的硬胶囊显示改善的冲击强度。

还证明本发明的(B)化合物的量的增加显著地改善了冲击强度。

此外，与明胶胶囊相比，本发明的硬胶囊的水分值显著很低，并且几乎与对照B的胶囊的水分值相当。这表明添加本发明的(B)化合物不会降低低水分特性。

(4)对填充溶剂时胶囊的稳定性的测试

0.2mL重均分子量为400的聚乙二醇(此后称为“PEG 400”)用来填充对照A和B，以及实施例A至N每种3个胶囊的每一个，并且使用20％PVA共聚物水溶液环带密封每个胶囊。然后，得到的胶囊在用塞子塞住的同时在40℃下保存7天，并且通过肉眼确认外观的变化，诸如胶囊形状的变化，和泄漏，以及破裂的存在，从而检验当填充溶剂时胶囊的稳定性。20％PVA共聚物水溶液为上面“1.PVA共聚物的合成”中获得的20wt％PVA共聚物粉末的水溶液。

根据下列的标准评价外观：

I：外观无变化

II：轻微外观变化，不导致实际使用问题(无填充材料的泄漏)

III：显著外观改变，因此实际上不能使用(填充材料泄漏)

表3

表3显示对照A的明胶胶囊导致显著的外观变化和破损，而在本发明的胶囊和对照B的胶囊中没有观察到变化或观察到轻微变化。

从上述结果还清楚地看到，即使在填充了PEG 400的本发明的胶囊中几乎没有观察到外观变化和破损。由此证明本发明的胶囊可以配制成不导致实际使用问题的药物制剂。

(5)总体评价

表4概括了评价测试结果(1)-(4)。

表4

表4显示本发明的胶囊具有与已知明胶胶囊相当的耐冲击性。此外，证明不象明胶胶囊那样，本发明的胶囊即使在填充PEG 400时仍显示令人满意的物理稳定性，同时不损害低水分特性。

Claims

1.一种具有薄膜的硬胶囊，所述薄膜包含：

H₂C＝C(R₁)-COOR₂(1)，

(B)至少一种选自以下组成的组的化合物：(B-1)多元醇，(B-2)多元醇和具有1-5个碳原子的羧酸的酯，和(B-3)多元羧酸和具有1-5个碳原子的醇的酯。

2.根据权利要求1所述的硬胶囊，其中在(B)化合物中，所述多元醇是选自由山梨醇，甘露醇，甘油和丙二醇组成的组中的至少一个成员；且所述多元羧酸为柠檬酸。

3.根据权利要求1或2所述的硬胶囊，其中(B)化合物为选自由甘油，丙二醇，三醋精和柠檬酸三乙酯组成的组的至少一个成员。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的硬胶囊，其包含的(B)化合物的量相对于10重量份的(A)聚合物或共聚物为0.1-2重量份。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的硬胶囊，其将填充选自由以下组成的组的至少一个成员：

(a)重均分子量为2,000以下的聚乙二醇，或其衍生物，

(b)聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，

(c)具有6-12个碳原子的脂肪酸或其盐，

(d)聚氧乙烯蓖麻油，

(e)二乙二醇醚衍生物，

(f)具有6-12个碳原子的脂族醇，和

(g)聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的硬胶囊，其填充了选自由以下组成的组的至少一个成员：

(a)重均分子量为2,000以下的聚乙二醇，或其衍生物，

(b)聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，

(c)具有6-12个碳原子的脂肪酸或其盐，

(d)聚氧乙烯蓖麻油，

(e)二乙二醇醚衍生物，

(f)具有6-12个碳原子的脂族醇，和

(g)聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯。

7.一种制备权利要求1-6中任一项所述的硬胶囊的薄膜的方法，其特征在于：

将胶囊成型钉浸没在水溶液中，所述水溶液包含(A)通过在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一种由式(1)表示的可聚合的乙烯基单体聚合或共聚获得的聚合物或共聚物：

H₂C＝C(R₁)-COOR₂(1)，

(B)至少一种选自以下组成的组的化合物：(B-1)多元醇，(B-2)多元醇和具有1-5个碳原子的羧酸的酯，和(B-3)多元羧酸和具有1-5个碳原子的醇的酯；

从所述溶液中取出浸没的胶囊成型钉；和

干燥附着在所述钉上的水溶液而形成薄膜。

8.(A)通过在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一种由式(1)表示的可聚合的乙烯基单体聚合或共聚获得的聚合物或共聚物：

H₂C＝C(R₁)-COOR₂(1)，

其中R₁表示氢原子或甲基，R₂表示氢原子或具有1-4个碳原子的烷基，和

(B)至少一种选自由(B-1)多元醇，(B-2)多元醇和具有1-5个碳原子的羧酸的酯，和(B-3)多元羧酸和具有1-5个碳原子的醇的酯组成的组的化合物在制备硬胶囊中的应用。