JP2552937B2 - 医薬用硬質カプセルおよびその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な医薬用硬質カプセル、殊に基剤に公知
のゼラチンを用いない低含有水分量の硬質カプセル、さ
らに詳しくは水溶性セルロース誘導体を基剤とした医薬
用硬質カプセルとその製造方法に関するものである。

〔従来の技術〕

周知のとおり医薬用硬質カプセルは、通常ゼラチンを
基剤とし、これにグリセリンまたはソルビトール等の可
塑剤、さらに要すれば不透明化剤、染料または顔料等が
適宜添加配合された皮膜組成物から成型される。そして
このものは、該カプセル皮膜中に通常10〜15重量％程度
の水分を保有している。

もし、カプセル皮膜中の含有水分が10重量％以下にな
ると皮膜の可塑性が失われ、当該カプセル内への薬剤の
充填作業時における耐衝撃性が著しく損なわれて、使用
に耐えなくなる。また、空あるいは薬剤充填後を問わ
ず、該カプセルの保存時にも皮膜中の含有水分量が低下
すると、該皮膜が収縮し、キャップとボデイの嵌合が経
時的に緩くなるのを避け得ない。従って、かかる公知の
ゼラチン硬質カプセルでは、その皮膜中に前述のとおり
一定の水分を保有せしめることが必須である。

ところが、このゼラチン硬質カプセルは、前記皮膜中
の水分のために、内部に充填された薬剤が加水分解を受
け易い場合、あるいは相互作用のある２種以上の薬剤が
含まれているような場合には、分解して主薬の力価の低
下、変質、変色、さらにはカプセル皮膜の不溶化等の不
都合を惹起することがある。

こうした欠点を解消すべくこれまでにも医薬用硬質カ
プセルについて種々の改良、提案がなされている。例え
ば特公昭47−4310号公報には、セルロースの水酸基の一
部もしくは全部がアルキル基あるいはヒドロキシ基で置
換された水溶性セルロースエーテルを基剤として使用
し、この水溶性浸漬液に成型ピンを浸漬し、皮膜を形成
する硬質カプセルの製造法が開示されている。また、特
開昭61−100519号および同62−266060号公報には、前記
水溶性セルロースエーテルにポリビニールアルコール
（PVA）を配合し、かかる水溶性浸漬液から硬質カプセ
ルを得る方法について開示されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかしながら、これらの医薬用カプセルは、水溶液セ
ルロース誘導体の基剤浸漬液に成型用ピンを浸漬した
後、成型用ピンまたは該ピンに付着した皮膜自体を加熱
してゲル化成型せしめて製造されるので、その加熱が充
分でないと前記基剤浸漬液がゲル化固化することなく、
成型用ピンから浸漬液がずり落ちてしまい、実用上満足
し得るカプセル皮膜を得ることができない。また、加熱
温度が高すぎるとゲル化時の皮膜に皺が入り易い等の不
都合を生じる。特に後者の場合、成型用ピンに付着した
水溶性セルロース誘導体を高温の水中で浸漬ゲル化させ
る際に僅かに成型物が水中に溶け出し、このため均一な
皮膜を得ることが困難となるばかりでなく、このものは
そのゼリー強度が小さいために、乾燥後成型用ピンから
成型物すなわちカプセル皮膜の剥ぎ取りに際しても割れ
を発生することが多々あり、いずれにしても低含水量の
医薬用硬質カプセルを実用的に得るのは困難である。さ
らに、これらのカプセル製造法を実施するには特別な装
置と操作を必要とし、通常のゼラチン基剤からの浸漬成
型なる最も一般的な公知のカプセル製造装置をそのまま
利用することができない。

本発明は以上のような状況において案出されたもので
あり、上述の水溶性セルロース誘導体からなる硬質カプ
セルの難点、不都合を改善しようとするものであって、
カプセル皮膜中の平衡水分が低く、低湿度条件下におい
ても脆化せず、水分による薬剤充填後の割れ、変質等を
防止せんとするものである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、アルキル基およびヒドロキシアルキル基、
もとはヒドロキシアルキル基で置換されたセルロースエ
ーテルを基剤として、これにゲル化剤およびゲル化補助
剤を添加、配合することにより室温下でのゲル化を可能
としたものである。従って、本発明はアルキル基および
ヒドロキシアルキル基、もとはヒドロキシアルキル基で
置換されたセルロースエーテル、ゲル化剤およびゲル化
補助剤を含む医薬用硬質カプセルとその製造方法をその
要旨とするものである。

本発明において使用されるアルキル基およびヒドロキ
シアルキル基、もとはヒドロキシアルキル基で置換され
たセルロースエーテルとしては、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースを
挙げることができるが、この中、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース皮膜成型性および低水分下での機械的強
度の点において最適である。

一方、本発明において使用可能なゲル化剤としては、
カラギーナン、タマリンド種子多糖、ペクチン、カード
ラン、ゼラチン、ファーセレラン、および寒天等を例示
することができるが、カラギーナンはゲル強度が高く、
しかも特定イオンとの共存下において優れたゲル化性を
示すことから、少量の添加で使用可能となるので、特に
好適なものである。なお、上記カラギーナンには、カッ
パカラギーナン、イオターカラギーナンおよびラムダカ
ラギーナンの３種が知られているが、本発明においては
ゲル化能を有するカッパおよびイオターカラギーナンを
使用することができる。このゲル化剤カラギーナンのゲ
ル化補助剤としては、カッパカラギーナンについてはカ
リウムイオン、アンモニウムイオンおよびカルシウムイ
オンの１種または２種以上を、またイオターカラギーナ
ンについてはカルシウムイオンを挙げることができる。

ところで、本発明医薬用硬質カプセルの成型時（製
造）における浸漬液、すなわち、基剤水溶液の濃度は、
アルキル基およびヒドロキシアルキル基、またはヒドロ
キシアルキル基で置換されたセルロースエーテルを５〜
25重量％、ゲル化剤を0.1〜0.5重量％およびゲル化補助
剤を0.01〜0.50重量％の範囲でそれぞれ含有する。基剤
水溶液中のアルキル基およびヒドロキシアルキル基、ま
たはヒドロキシアルキル基で置換されたセルロースエー
テルの濃度が５重量％未満では、充分な厚みのカプセル
皮膜を形成させることが困難であり、また、当該アルキ
ル基およびヒドロキシアルキル基、またはヒドロキシア
ルキル基で置換されたセルロースエーテルの濃度が25重
量％を越えると基剤のゼリー粘度が高くなり、浸漬法に
よる均一なカプセル皮膜の成型が困難となる。従って、
アルキル基およびヒドロキシアルキル基、またはヒドロ
キシアルキル基で置換されたセルロースエーテルの特に
好ましい濃度は13〜17重量％である。

一方、ゲル化剤としてのカラギーナンの濃度が0.1重
量％未満では、浸漬成型時に成型ピンに付着した基剤水
溶液がゲル化せずにピンからずり落ちてしまい、逆に0.
5重量％を越えると前述の場合と同様に基剤のゼリー粘
度が高くなり、浸漬法による均一なカプセル皮膜の成型
が困難となるばかりでなく、浸漬液容器壁面にゲル化膜
が発生し易くなり、カプセル皮膜成型時に支障を来す。
従って、当該ゲル化剤の最適濃度としては、0.15〜0.30
重量％である。

さらに、前記ゲル化補助剤の濃度についても、前記範
囲未満また範囲を越えての使用は、ゲル化剤の場合と同
様の不都合を生じる。従って、かかるゲル化補助剤の最
適濃度としては0.05〜0.20重量％である。

本発明においては、公知の医薬用硬質カプセルと同様
に前記基剤中には、必要に応じて色素、顔料等の着色
剤、または不透明化剤、あるいは香料等を適宜配合する
ことを妨げない。

本発明医薬用硬質カプセルは、公知のゼラチン硬質カ
プセルと同様に通常の浸漬成型法に準じて製造される。
すなわち、アルキル基およびヒドロキシアルキル基、ま
たはヒドロキシアルキル基で置換されたセルロースエー
テル、ゲル化剤およびゲル化補助剤、さらに要すれば着
色剤、不透明化剤、香料等を適宜配合して基剤水溶液を
調整し、該水溶液に浸漬成型ピンを浸漬し、以下常法に
従って硬質カプセル皮膜を得る。このとき該基剤水溶
液、すなわち、浸漬液の温度は50〜52℃に調整するのが
よい。浸漬液の温度が前記範囲から外れると該浸漬液の
ゼリー粘度が微妙に変化し、浸漬成型時における成型ピ
ンへの浸漬液の付着が良好に行われず、その結果均一な
カプセル皮膜を得るのが困難となる。以後、浸漬液から
の浸漬成型ピンの引き上げ、乾燥、成型ピンからの皮膜
の剥ぎ取り（抜き取り）、および裁断等の工程を経て所
定寸法の硬質カプセルが得られることは浸漬法による公
知のゼラテン硬質カプセルの製造の場合と全く同じであ
る。ただ、浸漬成型ピン外表面における基剤浸漬液のゲ
ル化所要時間が、ゼラチン基剤の場合４〜７秒であるの
に対して本発明カプセルの場合では30〜60秒とやや長時
間を要する。

〔作用〕

本発明は上述したような特徴を有するので、特別な加
熱を要することなく基剤のゲル化が達成され、低含水分
量でも柔軟なカプセル皮膜を形成することができる。

〔実施例〕

以下実施例により本発明をさらに具体的に詳述する。

実施例１ 約70℃の精製水19.55中に塩化カリウム18.4g（ゲル
化補助剤濃度:0.08重量％）を加えて溶解し、さらにカ
ッパカラギーナン39.1g（ゲル化剤濃度:0.17重量％）を
加え、これらを撹拌しながら溶解する。

次に、この溶解液にヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース3.45kg（セルロース誘導体濃度:15重量％）を撹拌
しながら投入し、温水中で分散させた後、該溶液温度を
50℃に下げてヒドロキシプロピルメチルセルロースを撹
拌しながら溶解し、その後７時間静置して脱泡する。

このようにして調整された浸漬液（基剤水溶液）を、
浸漬法による公知のカプセル製造装置に仕込み、前記浸
漬液の温度を50〜52℃に保持しながら常法よりサイズ２
号の硬質カプセルを得る。

試験−１（空カプセルの割れに対する評価） 前記実施例で得た本発明硬質カプセルと対照としての
ゼラチン硬質カプセルについて、それぞれ12％RHの条件
下で４日間放置し、皮膜中の含有水分を低下させた。ま
た一方、同試料についてそれぞれ105℃で２時間乾燥
し、皮膜中の含有水分を０％にした後、両試料カプセル
を落錘試験法（49.7gの重りを20cmの高さから落下させ
る）と指圧試験法にて割れ状況を観察した。

その結果を第１表に示すが、本発明にかかる硬質カプ
セルはゼラチン硬質カプセルに比べて、明らかに割れに
くいものであることが分かる。

試験−２（皮膜の平衡水分に対する評価） 実施例で得た本発明の硬質カプセルと前記対照カプセ
ルについて、それぞれ43％RHの湿度、温度25℃の条件下
に10日間放置し、平衡に達したことを確認した後、乾燥
減量法でカプセル水分を測定し、皮膜の平衡水分を調べ
た。

その結果を第２表に示すが、本発明の硬質カプセルは
ゼラチン硬質カプセルに比べ、明らかに平衡水分が低
く、低含有水分カプセルであることが分かる。

試験−３（空カプセルの溶状に対する評価） 実施例で得た本発明硬質カプセルと前記対照カプセル
について、日本薬局方規定の標準条件で、37±１℃に加
温した精製水を用いた溶状試験を行った。

その結果を第３表に示すが、本発明の硬質カプセルは
対照カプセルより溶状は遅くなるが、局方規定の10分以
内に溶状が完了し、使用上支障を来すことはない。

試験−４（崩壊性に対する評価） 実施例で得た本発明カプセルと前記対照カプセルにつ
いて、それぞれトウモロコシデンプンを充填し、日本薬
局方規定の標準条件で、37±１℃に加温した第１液を用
いた崩壊試験を行った。

結果は第４表−１および同−２に示すように本発明硬
質カプセルは対照カプセルより崩壊はやや遅くなるが、
３〜５分以内で内容物の全てが完全に流出し、実用上充
分に使用し得る硬質カプセル剤であることが確認され
た。

〔発明の効果〕 本発明医薬用硬質カプセルは、上述のとおりアルキル
基およびヒドロキシアルキル基、またはヒドロキシアル
キル基で置換されたセルロースエーテルを主要基剤とす
るので、該セルロース誘導体により成型される皮膜の特
性をそのまま硬質カプセルの特徴として享受するもので
ある。すなわち、本発明によれば、 （１）低含水量の硬質カプセルを得ることができ、さら
にその皮膜の機械的強度にも優れた医薬用硬質カプセル
を提供することできる。

（２）皮膜中の平衡水分が低いので、水分により悪影響
を受け易い薬剤に対してもそのまま当該硬質カプセル内
に充填することができ、カプセル剤化が容易である。

（３）アルデヒド基またはカルボニル基との反応により
カプセル皮膜が不溶化することがない。

（４）基剤の副成分としてゲル化剤およびゲル化補助剤
を用いるので、特別な装置および作業を要することな
く、公知の浸漬法による硬質カプセル製造装置をそのま
ま援用して、安価に当該硬質カプセルを提供することが
できる。

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】アルキル基およびヒドロキシアルキル基、
   またはヒドロキシアルキル基で置換されたセルロースエ
   ーテルを基剤とし、それにゲル化剤およびゲル化補助剤
   を配合してなる医薬用硬質カプセル。
2. 【請求項２】アルキル基およびヒドロキシアルキル基、
   またはヒドロキシアルキル基で置換されたセルロースエ
   ーテルを５〜25重量％、ゲル化剤を0.1〜0.5重量％およ
   びゲル化補助剤を0.01〜0.50重量％配合するものである
   請求項（１）記載の医薬用硬質カプセル。
3. 【請求項３】セルロースエーテルがヒドロキシプロピル
   メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース
   である請求項（１）または（２）記載の医薬用硬質カプ
   セル。
4. 【請求項４】ゲル化剤がカラギーナンであり、ゲル化補
   助剤がカリウムイオンおよび／またはアンモニウムイオ
   ンである請求項（１）、（２）または（３）記載の医薬
   用硬質カプセル。
5. 【請求項５】アルキル基およびヒドロキシアルキル基、
   またはヒドロキシアルキル基で置換されたセルロースエ
   ーテル、ゲル化剤およびゲル化補助剤を含むカプセル基
   剤水溶液を調製し、該基剤水溶液にカプセル成型用ピン
   を浸漬し、次いで該成型用ピンを基剤水溶液から引き上
   げて、当該成型用ピンの外表面に付着した該基剤水溶液
   を室温下にゲル化せしめ、前記成型用ピンの外表面にカ
   プセル皮膜を形成せしめることを特徴とする医薬用硬質
   カプセルの製造方法。
6. 【請求項６】カプセル基剤水溶液の液温を50〜52℃と
   し、該基剤水溶液のゲル化を22.5〜25.5℃の環境下に行
   うものである請求項（５）記載の医薬用硬質カプセルの
   製造方法。