WO2022244713A1 - 非ゼラチン硬カプセル及びその製造方法 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a hard capsule and its manufacturing method.
- the present invention relates to hard capsules that do not use gelatin, are excellent in solubility and mechanical strength, have low electrostatic chargeability, and are suitable for industrial production of capsules, and a method for producing the same.
- a hard capsule is a drug formulation developed to contain a unit dose of a drug and mask the unpleasant taste and odor of the drug to make it easier to swallow. It is BACKGROUND ART Gelatin capsules have conventionally been widely used as hard capsules used in fields such as pharmaceuticals and health foods (Patent Document 1).
- a gelatin capsule is formed of a film made of a composition containing gelatin as a base and a plasticizer, an opacifying agent, a dye, a pigment, and the like. This gelatin capsule is produced by immersing a molding pin in an aqueous gelatin solution containing the above ingredients, adhering the aqueous gelatin solution around the molding pin to form a gel, drying it, and molding it. .
- properties such as flexibility of the gelatin film greatly depend on the water content, and when the water content is less than 10%, the flexibility of the film decreases and the film becomes brittle. This causes damage to the capsule shell, such as cracks, splits or chips, during mechanical handling of the capsule during the filling operation.
- the film shrinks, which may cause problems such as loosening of the fitting between the cap and the body that constitute the capsule. In order to prevent these problems from occurring, it is necessary to keep the moisture content of gelatin capsules within the optimum range of 13 to 15% by weight. Drugs for which contact causes inconvenience may be restricted in their use.
- the strength of the gelatin film is lowered due to the decrease in moisture content, which may cause problems such as cracking.
- Gelatin is obtained by decomposing and purifying collagen, which is the main protein of bones and skins of cows and pigs. Therefore, it is known that when the capsule content contains an aldehyde group or reducing sugar, it reacts with gelatin to insolubilize the capsule. In addition, gelatin capsules are sometimes rejected for religious reasons, problems such as mad cow disease and swine foot-and-mouth disease, allergy problems, and vegetarianism. Therefore, non-animal capsule bases have been developed as materials for hard capsules filled with foods and medicines for the sick.
- One of the capsule bases that can replace gelatin is a cellulose derivative, for example, a water-soluble cellulose ether obtained by substituting some of the hydrogen atoms of the hydroxyl groups of cellulose with an alkyl group, a hydroxyalkyl group, or a hydroxyalkyl group. Since the water content in hard capsules manufactured on the basis of cellulose ether is less than 7%, hydrolysis is unlikely to occur even when filled with hygroscopic materials. Furthermore, since the cellulose ether is of plant origin, there is no problem of animal origin unlike gelatin. Furthermore, compared to ordinary gelatin capsules, it has excellent characteristics such as less breakage and less insolubilization over time. Among them, capsules based on hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) have already been put to practical use.
- HPMC hydroxypropylmethylcellulose
- Hard capsules based on cellulose derivatives, especially cellulose ethers, are useful as hard capsules to replace gelatin capsules, and various improvements have been made. However, the reality is that there is still room for improvement in terms of water solubility, film fragility and moldability.
- An object of the present invention is to provide a hard capsule made from a cellulose derivative, which has improved solubility, mechanical strength and generation of static electricity, and which facilitates industrial production of the capsule, and a method for producing the same. It is.
- the present invention relates to hard capsules based on cellulose derivatives, particularly water-soluble cellulose ethers, especially hydroxypropylmethylcellulose (HPMC).
- the present inventors studied the composition and ratio of the capsule preparation liquid in order to improve the above-mentioned problems of capsules based on cellulose derivatives. As a result, it is possible to produce a hard capsule free from the above problems by using a cellulose derivative as a base, combining a specific gelling agent, a gelling aid, and a surfactant and using them in a specific ratio. discovered that it can be done.
- gellan gum, potassium salt, and sorbitan monolaurate are added to a solution in which a cellulose derivative is dissolved to form a capsule preparation liquid, and hard capsules are produced by a known dipping method.
- sorbitan monolaurate sorbitan monolaurate
- Hard capsules having the following composition per capsule dry weight: (i) Water-soluble cellulose ether 98.0-99.49% by weight (ii) gellan gum 0.4 to 1.0% by weight (iii) potassium salt 0.1 to 0.5% by weight (iv) sorbitan monolaurate 0.01 to 0.5% by weight [2]
- a hard capsule of [1] having the following composition: (i) Water-soluble cellulose ether 98.5-99.49% by weight (ii) gellan gum 0.4 to 0.7% by weight (iii) potassium salt 0.1 to 0.3% by weight (iv) sorbitan monolaurate 0.01 to 0.5% by weight [3]
- a hard capsule of [1] having the following composition: (i) Water-soluble cellulose ether 98.7-99.49% by weight (ii) gellan gum 0.4 to 0.7% by weight (iii) potassium salt 0.1 to 0.3% by weight (iv) Sorbitan monolaurate
- the capsule surface of a capsule based on a cellulose derivative is provided with moderate roughness to reduce friction, suppress the generation of static electricity, and have excellent mechanical strength.
- Hard capsules can be provided. This makes it possible to solve serious quality problems such as center breakage, breakage, dents in the body, and dents in the cap during production of hard capsules. This facilitates industrial production of capsule-filled products.
- This capsule has excellent dissolving power, and all of the ingredients contained therein have already been used in the fields of pharmaceuticals and foods.
- the term "hard capsule” refers to a type of capsule in which the capsule shell is first produced and the contents are filled into the produced capsule shell. It is usually called a hard capsule or a two-piece capsule, which consists of a cap portion and a body portion.
- the hard capsule base, additive components, and hard capsule manufacturing method are described below.
- base refers to the main component for forming the hard capsule shell.
- a cellulose derivative is used as a coating base.
- examples of cellulose derivatives include water-soluble cellulose ethers in which hydrogen atoms of hydroxy groups contained in cellulose are substituted with alkyl groups, hydroxyalkyl groups, or the like. Among them, hydroxypropyl methylcellulose (hypromellose, HPMC) is preferable, HPMC2910 containing 28.0 to 30.0% methoxy groups and 7.0 to 12.0% hydroxypropoxyl groups, and 27.0 to 27.0% methoxy groups.
- HPMC2906 containing 4.0 to 7.5% hydroxypropoxyl groups in 30.0%
- HPMC2208 containing 4.0 to 12.0% hydroxypropoxyl groups in 19.0 to 24.0% methoxy groups, etc.
- HPMC 2910, 2906 and 2208 are listed in USP43-NF38.
- HPMC2910 are listed in USP43-NF38.
- HPMC2910 are listed in USP43-NF38.
- HPMC2910 are listed in USP43-NF38.
- HPMC2910 are listed in USP43-NF38.
- HPMC2910 are listed in USP43-NF38.
- HPMC2910 are listed in USP43-NF38.
- HPMC2910 are listed in USP43-NF38.
- HPMC2910 are listed in USP43-NF38.
- HPMC2910 are listed in USP43-NF38.
- HPMC2910 are listed in USP43-NF38.
- HPMC2910 are listed in USP43-NF38.
- a preferred gelling agent for improving the mechanical strength of capsules is gellan gum.
- Gellan gum is used in an amount of 0.4-1.0% by weight, preferably 0.4-0.7% by weight, more preferably 0.4-0.65% by weight.
- a gelling aid is also used to gel the gellan gum.
- a preferred gelling aid is a potassium salt.
- Potassium salts include potassium acetate, potassium hydrogen carbonate, potassium hydrogen tartrate, potassium bromide, potassium carbonate, potassium chloride, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium phosphate, potassium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, potassium pyrosulfite, Potassium nitrate, sodium potassium tartrate, potassium sorbate, potassium sulfate, and the like.
- the potassium salt is used in the range of 0.1-0.5% by weight, preferably 0.1-0.3% by weight.
- a particularly preferred potassium salt is potassium chloride.
- the combination of the gelling agent and the gelling aid and the amount of use thereof are particularly important. If the amount is less than this range, the gelling temperature will be low, so it will take longer for the liquid to cool and solidify on the mold. , Dripping occurs and the standard thickness cannot be obtained. Also, the mechanical strength is lowered. Conversely, if the amount is too large, the network of the gelling agent becomes too strong, and the dissolution time of the hard capsule becomes long, making it unsuitable for practical use.
- a suitable surfactant for improving the lubricity of the capsule shell is sorbitan monolaurate (sorbitan monolaurate). Sorbitan monolaurate is used in an amount of 0.01 to 0.5% by weight, preferably 0.01 to 0.3% by weight, more preferably 0.02 to 0.04% by weight. Since it is a viscous liquid, if it is added in an amount exceeding the upper limit, the surface may become sticky and the capsule may not slide well.
- the dipping method can be applied to the production of hard capsules based on cellulose derivatives in the same manner as gelatin capsules.
- the hard capsule of the present invention is obtained by immersing a molding pin in a capsule preparation liquid (immersion liquid) in which each of the components described above is dissolved, then lifting it up to gel the solution adhering to the molding pin, and then gelling. It is produced by drying the coated capsule shell (capsule shell).
- hard capsules can be produced through the following processes. (1) Disperse a cellulose derivative in warm water, add gellan gum, potassium chloride, and sorbitan monolaurate, degass by depressurizing while stirring, cool to 65° C. to 58° C.
- Step liquid As hot water, water of preferably 70°C or higher, more preferably 70 to 95°C, even more preferably 70 to 90°C, especially 70 to 85°C is used.
- a reduced pressure can be selected and set to facilitate defoaming of bubbles entrained during stirring of the solution. Appropriate pressures can be set and adjusted by those skilled in the art, but a possible range of selected pressures includes sub-atmospheric pressure to 0.1 bar.
- Capsule molding pins (molds) corresponding to the body portion and the cap portion are immersed in the capsule preparation liquid.
- Contents to be filled in hard capsules include oral pharmaceuticals or foods for humans or animals.
- the shape of the content is not particularly limited. For example, liquids, gels, powders, granules, tablets, pellets, and mixtures thereof may be used.
- the content ratio of the component in a capsule is % of the weight with respect to the dry weight of a capsule below.
- Capsules HPMC, gellan gum, potassium chloride and sorbitan monolaurate (SML) were added to hot water at 80°C in the proportions shown in Table 1 below, and degassed under reduced pressure while stirring well to obtain a capsule preparation solution.
- the molds for the body part and the cap part were immersed in the capsule preparation liquid at 58-65°C, then taken out and dried at 30-45°C. After that, the film forming the body and cap portions was pulled out from the mold, and after cutting off the excess portions, the body and cap portions were fitted together to produce size 1 capsules (Samples 1 to 6). Samples 5 and 6 correspond to examples of the present invention.
- LOD loss on drying
- Capsule Dissolution Test Capsules of samples 1-6 were filled with 280 mg of pharmacopoeial acetaminophen powder. Dissolution testing was performed in water at 37°C and paddle speed of 50 rpm. The elution rate of acetaminophen after 30 and 60 minutes was measured from the absorbance at 300 nm with a spectrophotometer.
- Samples 5 and 6 showed extremely good dissolution rates of 80% or more after 30 minutes and 100% after 60 minutes.
- Samples 1 to 4 and the commercially available HPMC-based hard capsule (reference product) had problems such as inseparability, breakage, and dents in the body.
- the filling operation could be performed without Sample 6 (Example 2) likewise allows good filling operation.
- capsule formulation solutions (Samples 5 and 6) containing cellulose derivatives, gellan gum, potassium salt, and sorbitan monolaurate (SML) at predetermined ratios improve solubility and mechanical strength without using gelatin. It shows that a hard capsule which is excellent, has a low electrostatic charging property, and is easy to industrially manufacture as a capsule can be obtained.
- sample 6 had the highest elongation rate, followed by reference product (2) and sample 4, which decreased in that order.
- Reference product (2) is an HPMC solution containing gellan gum and potassium chloride (corresponding to the composition of sample 4) to which a gelling agent (kappa-carrageenan) and a sequestering agent (citric acid) are added.
- a gelling agent kappa-carrageenan
- a sequestering agent citric acid
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Abstract
ゼラチンを使用しない硬カプセルであって、カプセルの乾燥重量当たり以下の割合の成分を含む硬カプセル。 （ｉ）水溶性のセルロースエーテル ９８．０～９９．４９重量％ （ｉｉ）ジェランガム ０．４ ～１．０ 重量％ （ｉｉｉ）カリウム塩 ０．１ ～０．５ 重量％ （ｉｖ）ソルビタンモノラウレート ０．０１～０．５ 重量％ 上記の硬カプセルは、溶解性、機械的強度に優れ、静電気発生が防止され、かつ、工業的なカプセル製剤の製造に有利に使用できる。
Description
本発明は、硬カプセルおよびその製造方法に関する。特に本発明は、ゼラチンを使用せず、溶解性、機械的強度に優れ、静電気の帯電性が低く、且つカプセル剤の工業的製造に適する硬カプセルおよびその製造方法に関する。
硬カプセルは、薬物の服用単位量を収容し、且つ薬物の不快な味や臭いをマスクして飲みやすくすることを目的として開発された製剤であって、錠剤に次いで主要な経口投与製剤として利用されている。
医薬や健康食品分野などに用いられている硬カプセルとしては、従来からゼラチンカプセルが汎用されている（特許文献1）。ゼラチンカプセルは、ゼラチンを基剤とし、これに可塑剤、不透明化剤、染料、顔料等を配合した組成物からなるフィルムにより形成されたものである。このゼラチンカプセルは 上記の成分を配合したゼラチン水溶液に成形用のピンを浸漬して該成形ピンの周囲にゼラチン水溶液を付着させてゲル化し、これを乾燥させることによって成形することにより製造されている。
医薬や健康食品分野などに用いられている硬カプセルとしては、従来からゼラチンカプセルが汎用されている（特許文献1）。ゼラチンカプセルは、ゼラチンを基剤とし、これに可塑剤、不透明化剤、染料、顔料等を配合した組成物からなるフィルムにより形成されたものである。このゼラチンカプセルは 上記の成分を配合したゼラチン水溶液に成形用のピンを浸漬して該成形ピンの周囲にゼラチン水溶液を付着させてゲル化し、これを乾燥させることによって成形することにより製造されている。
しかしながら、ゼラチン皮膜は、その柔軟性等の特性が水分含有量に大きく依存し、水分が１０％以下になると皮膜の柔軟性が低下して脆くなる。このため、内容物充填作業でのカプセルの機械的取り扱いに際して、ひび、割れまたは欠けなど、カプセル皮膜に損傷を生じる。また 保存時の乾燥等による水分含有量の低下によって、皮膜が収縮してカプセルを構成するキャップとボディとの嵌合が緩くなるなどの不都合が生じることもある。これら不都合の発生を防止するため、ゼラチンカプセルの水分含有量を１３～１５重量％の最適範囲に保つ必要があるが、このように比較的多量の水分含有量を必要とするため、水分との接触が不都合を生じさせるような薬剤にはその使用が制限される場合がある。
また、吸湿性を有する内容物を充填した場合には、水分含有量の低下によるゼラチンフィルムの強度低下によって、割れ等の不都合を生じるおそれもある。
また、吸湿性を有する内容物を充填した場合には、水分含有量の低下によるゼラチンフィルムの強度低下によって、割れ等の不都合を生じるおそれもある。
また、ゼラチンは、牛や豚の骨や皮の主要蛋白質であるコラーゲンを分解、精製して得たものである。そのため、カプセル内容物がアルデヒド基や還元糖を含む場合、ゼラチンと反応してカプセルが不溶化することが知られている。さらに、ゼラチンカプセルは、宗教上の理由や、狂牛病や豚の口蹄疫などの問題、アレルギーの問題、菜食主義の観点から、拒否される場合もある。
したがって、食品や、病人を対象とした医薬品を充填する硬カプセルの材料として、動物性でないカプセル基剤の開発が進んできた。
したがって、食品や、病人を対象とした医薬品を充填する硬カプセルの材料として、動物性でないカプセル基剤の開発が進んできた。
ゼラチンに代わるカプセル基剤の一つとして、セルロース誘導体、例えばセルロースの水酸基の水素原子の一部を、アルキル基及びヒドロキシアルキル基、又はヒドロキシアルキル基で置換した水溶性セルロースエーテルがある。
セルロースエーテルを基剤として製造された硬カプセル中の水分含量は７％未満であるため、吸湿性材料を充填しても加水分解が起きにくい。さらに、セルロースエーテルは、植物起源であるから、ゼラチンのように動物起源であることに起因する問題は生じない。さらに、通常のゼラチンカプセルに比べて、割れにくく、また経時変化により不溶化することが少ないといった優れた特徴を有している。中でもヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を基剤としたカプセルは、既に実用化されている。
セルロースエーテルを基剤として製造された硬カプセル中の水分含量は７％未満であるため、吸湿性材料を充填しても加水分解が起きにくい。さらに、セルロースエーテルは、植物起源であるから、ゼラチンのように動物起源であることに起因する問題は生じない。さらに、通常のゼラチンカプセルに比べて、割れにくく、また経時変化により不溶化することが少ないといった優れた特徴を有している。中でもヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を基剤としたカプセルは、既に実用化されている。
しかし、セルロース誘導体を基剤とする硬カプセルは、含水分が低いため、特に湿度の低い冬場にカプセルに強い静電気が発生して、カプセルを収納するポリ袋や、カプセルへの印刷機や充填装置のホッパーに張り付いて操作に問題を起こすことがあった。
また、カプセルへ内容物を充填して、キャップ部とボディ部を嵌合する際に結合不良やササクレ（telescope）といった欠陥が生じることがあった。
しかし機械的強度を持たせるためにゲル化剤を加えると溶解性が損なわれるという問題があった。
操作性を向上させたカプセルを提供するために、セルロース誘導体として高分子量セルロースエーテル及び低分子量セルロースエーテルを使用し、さらにゲル化剤、必要に応じて金属イオン封鎖剤/ゲル化補助剤及び可溶化剤を含む組成物が研究された。その製造例として（ｉ）ＨＰＭＣ９８．５７重量％（ｉｉ）ジェランガム０．４９重量％（ｉｉｉ）塩化カリウム０．２２重量％（ｉｖ）カッパカラギーナン０．４９重量％（ｖ）クエン酸０．２２重量％を含む組成物が記載されている（特許文献２）。 しかし、この組成物によって得られるフィルムは、フィルムの摩擦や伸びの点でまだ改良の余地がある。
また、カプセルのバンディングにＨＰＭＣのようなセルロース誘導体とソルビタンモノラウレートを含有する溶液を使用することが知られているが（特許文献３及び特許文献４）、これらの文献は、カプセル自体の製造にソルビタンモノラウレートを使用することを教示するものではない。
また、カプセルへ内容物を充填して、キャップ部とボディ部を嵌合する際に結合不良やササクレ（telescope）といった欠陥が生じることがあった。
しかし機械的強度を持たせるためにゲル化剤を加えると溶解性が損なわれるという問題があった。
操作性を向上させたカプセルを提供するために、セルロース誘導体として高分子量セルロースエーテル及び低分子量セルロースエーテルを使用し、さらにゲル化剤、必要に応じて金属イオン封鎖剤/ゲル化補助剤及び可溶化剤を含む組成物が研究された。その製造例として（ｉ）ＨＰＭＣ９８．５７重量％（ｉｉ）ジェランガム０．４９重量％（ｉｉｉ）塩化カリウム０．２２重量％（ｉｖ）カッパカラギーナン０．４９重量％（ｖ）クエン酸０．２２重量％を含む組成物が記載されている（特許文献２）。 しかし、この組成物によって得られるフィルムは、フィルムの摩擦や伸びの点でまだ改良の余地がある。
また、カプセルのバンディングにＨＰＭＣのようなセルロース誘導体とソルビタンモノラウレートを含有する溶液を使用することが知られているが（特許文献３及び特許文献４）、これらの文献は、カプセル自体の製造にソルビタンモノラウレートを使用することを教示するものではない。
したがって、溶解性に優れ、機械的強度、静電気の帯電が低く、且つ工業的に容易に製造し得る硬カプセルであって、ゼラチンを基剤としない硬カプセルの開発が望まれていた。
セルロース誘導体、特にセルロースエーテルを基剤とする硬カプセルは、ゼラチンカプセルに代わる硬カプセルとして有用であり、各種の改良がおこなわれてきた。しかし、水への溶解性、フィルム脆弱性および成形性といった点で、改善の余地が残されているというのが実情であった。
本発明は、セルロース誘導体を基剤とする硬カプセルの、溶解性、機械的強度および静電気の発生を改善し、カプセル剤の工業的生産が容易な硬カプセル及びその製造方法の提供を目的とするものである。
本発明はセルロース誘導体のうち、特に水溶性セルロースエーテル類、とりわけヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を基剤とする硬カプセルに関する。
本発明はセルロース誘導体のうち、特に水溶性セルロースエーテル類、とりわけヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を基剤とする硬カプセルに関する。
本発明者らは、セルロース誘導体を基剤とするカプセルの上記の問題を改善すべくカプセル調製液の組成やその割合を検討した。その結果、セルロース誘導体を基剤とし、特定のゲル化剤とゲル化補助剤、及び界面活性剤を組み合わせ、それらを特定の割合で用いることによって、上記問題点を有しない硬カプセルを製造することができることを発見した。
具体的には、セルロース誘導体を溶解した溶液に、ジェランガム、カリウム塩、ソルビタンモノラウレート（ソルビタンモノラウリン酸エステル）を特定の割合で加え、カプセル調製液とし、公知のディッピング法により硬カプセルを製造することにより、上記の問題を解決することができる。
カプセル調製液に添加される成分はいずれも医薬品、食品分野において広く使用されているものであるから、当該硬カプセルは、人あるいは動物用のカプセルとして安全に使用することができる。
カプセル調製液に添加される成分はいずれも医薬品、食品分野において広く使用されているものであるから、当該硬カプセルは、人あるいは動物用のカプセルとして安全に使用することができる。
本発明は、上記の知見に基づいて完成されたものであり、以下の態様を含む。
[１]
カプセルの乾燥重量当たり、下記の組成を有する硬カプセル。
（ｉ）水溶性セルロースエーテル ９８．０～９９．４９重量％
（ｉｉ）ジェランガム ０．４ ～１．０ 重量％
（ｉｉｉ）カリウム塩 ０．１ ～０．５ 重量％
（ｉｖ）ソルビタンモノラウレート ０．０１～０．５ 重量％
[２]
下記の組成を有する[１]の硬カプセル：
（ｉ）水溶性セルロースエーテル ９８．５～９９．４９重量％
（ｉｉ）ジェランガム ０．４ ～０．７ 重量％
（ｉｉｉ）カリウム塩 ０．１ ～０．３ 重量％
（ｉｖ）ソルビタンモノラウレート ０．０１～０．５ 重量％
[３]
下記の組成を有する[１]の硬カプセル：
（ｉ）水溶性セルロースエーテル ９８．７～９９．４９重量％
（ｉｉ）ジェランガム ０．４ ～０．７ 重量％
（ｉｉｉ）カリウム塩 ０．１ ～０．３ 重量％
（ｉｖ）ソルビタンモノラウレート ０．０１～０．３ 重量％
[４]
下記の組成を有する[１]の硬カプセル：
（ｉ）水溶性セルロースエーテル ９９．０１～９９．４８重量％
（ｉｉ）ジェランガム ０．４ ～０．６５重量％
（ｉｉｉ）カリウム塩 ０．１ ～０．３ 重量％
（ｉｖ）ソルビタンモノラウレート ０．０２ ～０．０４重量％
［５］
水溶性セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である［１］～［４］のいずれかに記載の硬カプセル。
［６］
前記カリウム塩が塩化カリウムである［１］～［５］のいずれかに記載の硬カプセル。
［７］
医薬品又は食品が充填された［１］～［６］のいずれかに記載の硬カプセル。
［８］
［１］～［６］のいずれかに記載の硬カプセルを製造する方法であって、以下の工程を含む方法。
（１）水溶性セルロースエーテル、ジェランガム、カリウム塩、ソルビタンモノラウレートを湯に溶かし、攪拌しながら、減圧して脱泡しカプセル調製液（このカプセル調製液を「浸漬液」という。）とする工程、
（２）ボディ部とキャップ部に対応する金型をカプセル調製液に浸漬する工程、
（３）カプセル調製液から成型用ピンを引き上げて、当該ピンの外表面に付着したカプセル調製液をゲル化する工程、
（４）ゲル化により生じたカプセルシェルを乾燥する工程、
（５）乾燥したカプセルシェルを成型用ピンから脱離する工程、および
（６）乾燥したカプセルシェルの余分な部分をカットする工程。
[１]
カプセルの乾燥重量当たり、下記の組成を有する硬カプセル。
（ｉ）水溶性セルロースエーテル ９８．０～９９．４９重量％
（ｉｉ）ジェランガム ０．４ ～１．０ 重量％
（ｉｉｉ）カリウム塩 ０．１ ～０．５ 重量％
（ｉｖ）ソルビタンモノラウレート ０．０１～０．５ 重量％
[２]
下記の組成を有する[１]の硬カプセル：
（ｉ）水溶性セルロースエーテル ９８．５～９９．４９重量％
（ｉｉ）ジェランガム ０．４ ～０．７ 重量％
（ｉｉｉ）カリウム塩 ０．１ ～０．３ 重量％
（ｉｖ）ソルビタンモノラウレート ０．０１～０．５ 重量％
[３]
下記の組成を有する[１]の硬カプセル：
（ｉ）水溶性セルロースエーテル ９８．７～９９．４９重量％
（ｉｉ）ジェランガム ０．４ ～０．７ 重量％
（ｉｉｉ）カリウム塩 ０．１ ～０．３ 重量％
（ｉｖ）ソルビタンモノラウレート ０．０１～０．３ 重量％
[４]
下記の組成を有する[１]の硬カプセル：
（ｉ）水溶性セルロースエーテル ９９．０１～９９．４８重量％
（ｉｉ）ジェランガム ０．４ ～０．６５重量％
（ｉｉｉ）カリウム塩 ０．１ ～０．３ 重量％
（ｉｖ）ソルビタンモノラウレート ０．０２ ～０．０４重量％
［５］
水溶性セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である［１］～［４］のいずれかに記載の硬カプセル。
［６］
前記カリウム塩が塩化カリウムである［１］～［５］のいずれかに記載の硬カプセル。
［７］
医薬品又は食品が充填された［１］～［６］のいずれかに記載の硬カプセル。
［８］
［１］～［６］のいずれかに記載の硬カプセルを製造する方法であって、以下の工程を含む方法。
（１）水溶性セルロースエーテル、ジェランガム、カリウム塩、ソルビタンモノラウレートを湯に溶かし、攪拌しながら、減圧して脱泡しカプセル調製液（このカプセル調製液を「浸漬液」という。）とする工程、
（２）ボディ部とキャップ部に対応する金型をカプセル調製液に浸漬する工程、
（３）カプセル調製液から成型用ピンを引き上げて、当該ピンの外表面に付着したカプセル調製液をゲル化する工程、
（４）ゲル化により生じたカプセルシェルを乾燥する工程、
（５）乾燥したカプセルシェルを成型用ピンから脱離する工程、および
（６）乾燥したカプセルシェルの余分な部分をカットする工程。
本発明によれば、セルロース誘導体（例、ＨＰＭＣ）を基剤とするカプセルのカプセル表面に適度な粗さを与えることで摩擦を減少させ、静電気の発生を抑え、かつ、機械的強度に優れた硬カプセルを提供することができる。これにより、硬カプセル剤の製造時の中折れ、ササクレ、ボディのへこみ、キャップのへこみ等の深刻な品質問題を解決することができる。このため、カプセル充填製品の工業的製造が容易となる。このカプセルは溶解性も優れており、含有成分はいずれも医薬品、食品分野において既に使用されているものであるから、特に医薬品や食品分野において安全に使用できるカプセルとして有用である。
本発明において、「硬カプセル」とは、カプセル皮膜を先に製造し、製造されたカプセル皮膜中に内容物を充填するタイプのカプセルである。通常、キャップ部とボディ部とからなりハードカプセル、またはツーピースカプセルとも呼ばれる。以下、硬カプセルの基剤、添加成分、硬カプセルの製造方法について解説する。
１．基剤
本発明において「基剤」とは、硬カプセルの皮膜を形成するための主成分を言う。本発明では皮膜の基剤としてセルロース誘導体を使用する。セルロース誘導体としては、セルロースに含まれるヒドロキシ基の水素原子がアルキル基またはヒドロキシアルキル基などで置換された水溶性のセルロースエーテルが挙げられる。
このうち、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース、ＨＰＭＣ）が好適であり、メトキシ基２８．０～３０．０％にヒドロキシプロポキシル基７．０～１２．０％を含有するＨＰＭＣ２９１０、メトキシ基２７．０～３０．０％にヒドロキシプロポキシル基４．０～７．５％を含有するＨＰＭＣ２９０６、メトキシ基１９．０～２４．０％にヒドロキシプロポキシル基４．０～１２．０％を含有するＨＰＭＣ２２０８等が挙げられる。ＨＰＭＣ２９１０、２９０６および２２０８はＵＳＰ４３－ＮＦ３８に収載されている。特に好ましいのはＨＰＭＣ２９１０である。これらの成分は、単独で使用してもよいが、混合して使用してもよい。
カプセル皮膜（カプセルシェルともいう）の乾燥重量中のセルロース誘導体の割合は、９８．０～９９．４８ｗｔ％の範囲が好ましい。
以下、他の成分の使用割合もカプセル皮膜の乾燥重量を基準として記載したものである。
本発明において「基剤」とは、硬カプセルの皮膜を形成するための主成分を言う。本発明では皮膜の基剤としてセルロース誘導体を使用する。セルロース誘導体としては、セルロースに含まれるヒドロキシ基の水素原子がアルキル基またはヒドロキシアルキル基などで置換された水溶性のセルロースエーテルが挙げられる。
このうち、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース、ＨＰＭＣ）が好適であり、メトキシ基２８．０～３０．０％にヒドロキシプロポキシル基７．０～１２．０％を含有するＨＰＭＣ２９１０、メトキシ基２７．０～３０．０％にヒドロキシプロポキシル基４．０～７．５％を含有するＨＰＭＣ２９０６、メトキシ基１９．０～２４．０％にヒドロキシプロポキシル基４．０～１２．０％を含有するＨＰＭＣ２２０８等が挙げられる。ＨＰＭＣ２９１０、２９０６および２２０８はＵＳＰ４３－ＮＦ３８に収載されている。特に好ましいのはＨＰＭＣ２９１０である。これらの成分は、単独で使用してもよいが、混合して使用してもよい。
カプセル皮膜（カプセルシェルともいう）の乾燥重量中のセルロース誘導体の割合は、９８．０～９９．４８ｗｔ％の範囲が好ましい。
以下、他の成分の使用割合もカプセル皮膜の乾燥重量を基準として記載したものである。
２．ゲル化剤及びゲル化補助剤
カプセルに機械強度を向上させるための好適なゲル化剤はジェランガムである。ジェランガムは０．４～１．０重量％、好ましくは０．４～０．７重量％、さらに好ましくは０．４～０．６５重量％の範囲で使用する。
また、ジェランガムをゲル化させるためにゲル化補助剤を使用する。好適なゲル化補助剤はカリウム塩である。このカリウム塩としては、酢酸カリウム、炭酸水素カリウム、酒石酸水素カリウム、臭化カリウム、炭酸カリウム、塩化カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、ピロ亜硫酸カリウム、硝酸カリウム、酒石酸ナトリウムカリウム、ソルビン酸カリウム、硫酸カリウム等があげられる。カリウム塩は、０．１～０．５重量％、好ましくは０．１～０．３重量％の範囲で使用する。
カリウム塩として特に好ましいのは塩化カリウムである。
このゲル化剤とゲル化補助剤の組み合わせおよびそれらの使用量は特に重要であり、この範囲より少ないとゲル化温度が低くなるため、金型上で液が冷えて固まるまでの時間が長くなり、液垂が生じて規格通りの厚みが取れなくなる。また、機械的強度も低くなる。逆に多いと、ゲル化剤のネットワークが強くなりすぎて、硬カプセルの溶解時間が長くなり、実用に適さなくなる。
カプセルに機械強度を向上させるための好適なゲル化剤はジェランガムである。ジェランガムは０．４～１．０重量％、好ましくは０．４～０．７重量％、さらに好ましくは０．４～０．６５重量％の範囲で使用する。
また、ジェランガムをゲル化させるためにゲル化補助剤を使用する。好適なゲル化補助剤はカリウム塩である。このカリウム塩としては、酢酸カリウム、炭酸水素カリウム、酒石酸水素カリウム、臭化カリウム、炭酸カリウム、塩化カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、ピロ亜硫酸カリウム、硝酸カリウム、酒石酸ナトリウムカリウム、ソルビン酸カリウム、硫酸カリウム等があげられる。カリウム塩は、０．１～０．５重量％、好ましくは０．１～０．３重量％の範囲で使用する。
カリウム塩として特に好ましいのは塩化カリウムである。
このゲル化剤とゲル化補助剤の組み合わせおよびそれらの使用量は特に重要であり、この範囲より少ないとゲル化温度が低くなるため、金型上で液が冷えて固まるまでの時間が長くなり、液垂が生じて規格通りの厚みが取れなくなる。また、機械的強度も低くなる。逆に多いと、ゲル化剤のネットワークが強くなりすぎて、硬カプセルの溶解時間が長くなり、実用に適さなくなる。
３．界面活性剤
カプセル皮膜の滑りを良くするために好適な界面活性剤はソルビタンモノラウレート（ソルビタンモノラウリン酸エステル）である。ソルビタンモノラウレートは０．０１～０．５重量％、好ましくは０．０１～０．３重量％、さらに好ましくは０．０２～０．０４重量％の範囲で使用する。粘ちょうな液体であるため上限以上の量を加えると、表面がベタベタしてきて、カプセルの良好な滑りが悪くなる可能性がある。
カプセル皮膜の滑りを良くするために好適な界面活性剤はソルビタンモノラウレート（ソルビタンモノラウリン酸エステル）である。ソルビタンモノラウレートは０．０１～０．５重量％、好ましくは０．０１～０．３重量％、さらに好ましくは０．０２～０．０４重量％の範囲で使用する。粘ちょうな液体であるため上限以上の量を加えると、表面がベタベタしてきて、カプセルの良好な滑りが悪くなる可能性がある。
４．硬カプセルの製造方法
セルロース誘導体を基剤とする硬カプセルの製造は、ゼラチンカプセルと同様にディッピング法が適用できる。
本発明の硬カプセルは、上記した各成分を溶解したカプセル調製液（浸漬液）に成型用ピンを浸漬した後、これを引き上げ、成型用ピンに付着した溶液をゲル化させ、その後、ゲル化したカプセル皮膜（カプセルシェル）を乾燥することによって製造される。具体的には、硬カプセルは下記の処理を経て製造することができる。
（１）セルロース誘導体を温水に分散し、さらにジェランガム、塩化カリウム、ソルビタンモノラウレートを加え、攪拌しながら、減圧して脱泡し、６５℃～５８℃まで冷却してこの温度に保ち、カプセル調製液（浸漬液）とする。
温水としては、好ましくは７０℃以上、より好ましくは７０～９５℃、さらにより好ましくは７０～９０℃、特に７０～８５℃の水が使用される。
溶液の攪拌中に混入する泡の脱泡を容易にするために、減圧を選択して設定することができる。当業者はそれぞれ適切な圧力を設定および調整することができるが、選択される圧力の可能な範囲としては大気圧未満から０．１バールまでがあげられる。
（２）ボディ部とキャップ部に対応するカプセル成型用ピン（金型）をカプセル調製液に浸漬する。
（３）カプセル調製液からカプセル成型用ピンを引き上げて、該成型用ピンの外表面に付着したカプセル調製液をゲル化する
（４）カプセル成型用ピンの外表面に形成されたゲル化皮膜を３０℃～４５℃で乾燥する。
（５）乾燥したカプセル皮膜をカプセル成型用ピンから脱離する。
（６）カプセル皮膜の余分な部分をカットした後、ボディ部とキャップ部を嵌合した状態、または嵌合しない状態で硬カプセルとして提供する。
セルロース誘導体を基剤とする硬カプセルの製造は、ゼラチンカプセルと同様にディッピング法が適用できる。
本発明の硬カプセルは、上記した各成分を溶解したカプセル調製液（浸漬液）に成型用ピンを浸漬した後、これを引き上げ、成型用ピンに付着した溶液をゲル化させ、その後、ゲル化したカプセル皮膜（カプセルシェル）を乾燥することによって製造される。具体的には、硬カプセルは下記の処理を経て製造することができる。
（１）セルロース誘導体を温水に分散し、さらにジェランガム、塩化カリウム、ソルビタンモノラウレートを加え、攪拌しながら、減圧して脱泡し、６５℃～５８℃まで冷却してこの温度に保ち、カプセル調製液（浸漬液）とする。
温水としては、好ましくは７０℃以上、より好ましくは７０～９５℃、さらにより好ましくは７０～９０℃、特に７０～８５℃の水が使用される。
溶液の攪拌中に混入する泡の脱泡を容易にするために、減圧を選択して設定することができる。当業者はそれぞれ適切な圧力を設定および調整することができるが、選択される圧力の可能な範囲としては大気圧未満から０．１バールまでがあげられる。
（２）ボディ部とキャップ部に対応するカプセル成型用ピン（金型）をカプセル調製液に浸漬する。
（３）カプセル調製液からカプセル成型用ピンを引き上げて、該成型用ピンの外表面に付着したカプセル調製液をゲル化する
（４）カプセル成型用ピンの外表面に形成されたゲル化皮膜を３０℃～４５℃で乾燥する。
（５）乾燥したカプセル皮膜をカプセル成型用ピンから脱離する。
（６）カプセル皮膜の余分な部分をカットした後、ボディ部とキャップ部を嵌合した状態、または嵌合しない状態で硬カプセルとして提供する。
硬カプセルに充填する内容物としては、ヒトまたは動物用の経口医薬品または食品を挙げることができる。なお、内容物の形状は特に問わない。例えば、液状物、ゲル状物、 粉末状、顆粒状、錠剤状、ペレット状、またこれらの混合物であってもよい。
以下、試験例及び実施例により本発明を説明する。しかし、これらの記載は説明のためのものであって、どのような意味においても、本発明の範囲を制限するものではない。なお、以下カプセル中の成分の含有比率は、カプセルの乾燥重量に対する重量％である。
カプセルの製造
８０℃のお湯にＨＰＭＣ、ジェランガム、塩化カリウムおよび、ソルビタンモノラウレート（ＳＭＬ）を以下の表1に記載の割合で加え、良く攪拌しながら減圧脱泡してカプセル調製液を得た。ボディ部とキャップ部の各々の金型を、５８～６５℃としたカプセル調製液に浸漬したのち、引き上げて３０～４５℃で乾燥した。その後、金型からボディ部とキャップ部を形成した皮膜を引き抜き、余分な部分をカットした後、ボディ部とキャップ部を勘合してサイズ1号カプセル（サンプル1～６）を製造した。サンプル５および６が本発明の実施例に相当する。
８０℃のお湯にＨＰＭＣ、ジェランガム、塩化カリウムおよび、ソルビタンモノラウレート（ＳＭＬ）を以下の表1に記載の割合で加え、良く攪拌しながら減圧脱泡してカプセル調製液を得た。ボディ部とキャップ部の各々の金型を、５８～６５℃としたカプセル調製液に浸漬したのち、引き上げて３０～４５℃で乾燥した。その後、金型からボディ部とキャップ部を形成した皮膜を引き抜き、余分な部分をカットした後、ボディ部とキャップ部を勘合してサイズ1号カプセル（サンプル1～６）を製造した。サンプル５および６が本発明の実施例に相当する。
１．製造テスト
サンプル１～６はいずれもサイズ１号カプセルの規格（重量、側面部厚み、頂部厚み）を満たすものであった。
サンプル１～６はいずれもサイズ１号カプセルの規格（重量、側面部厚み、頂部厚み）を満たすものであった。
２．カプセルの割れ試験
サンプル１～６のカプセルを各５０個用意し、室温で相対湿度２．５％ＲＨ、１１％ＲＨ、２２％ＲＨ、及び５０％ＲＨの４種類の箱内で１週間保管した。保管後のカプセル中のＬＯＤ（乾燥損失）は、各々１．２％、１．７％。２．９％、６．０％であった。
上記のＬＯＤは以下のようにして測定されたものである。
（ｉ）カプセル１ｇを測り取り、重量Ａを測る
（iｉ）次にこれを１０５℃のオーブンに２時間入れたのち、冷まして重量Ｂを測る。
（iii）ＬＯＤ＝（Ａ－Ｂ）×１００／Ａ［％］
Ｎ＝２で実施し、平均値を取る。
その後、このカプセルに高さ８ｃｍの高さから１００ｇの錘を落下させ、カプセルの割れ率を測定した。
その結果、サンプル１～６のカプセル割れ率はいずれもゼロであった。
サンプル１～６のカプセルを各５０個用意し、室温で相対湿度２．５％ＲＨ、１１％ＲＨ、２２％ＲＨ、及び５０％ＲＨの４種類の箱内で１週間保管した。保管後のカプセル中のＬＯＤ（乾燥損失）は、各々１．２％、１．７％。２．９％、６．０％であった。
上記のＬＯＤは以下のようにして測定されたものである。
（ｉ）カプセル１ｇを測り取り、重量Ａを測る
（iｉ）次にこれを１０５℃のオーブンに２時間入れたのち、冷まして重量Ｂを測る。
（iii）ＬＯＤ＝（Ａ－Ｂ）×１００／Ａ［％］
Ｎ＝２で実施し、平均値を取る。
その後、このカプセルに高さ８ｃｍの高さから１００ｇの錘を落下させ、カプセルの割れ率を測定した。
その結果、サンプル１～６のカプセル割れ率はいずれもゼロであった。
３．カプセルの溶出試験
サンプル１～６のカプセルに局方アセトアミノフェン粉末２８０ｍｇを充填した。３７℃の水、パドル速度５０ｒｐｍで溶出試験を実施した。分光光度計で３００ｎｍの吸光率から３０、６０分後のアセトアミノフェンの溶出率を測定した。
サンプル１～６のカプセルに局方アセトアミノフェン粉末２８０ｍｇを充填した。３７℃の水、パドル速度５０ｒｐｍで溶出試験を実施した。分光光度計で３００ｎｍの吸光率から３０、６０分後のアセトアミノフェンの溶出率を測定した。
４．静電気の発生確認試験
サンプル５および６のカプセルにつき、調製直後のカプセルを検体とし、以下のようにして静電気の発生試験を行った。
（ｉ）試験カプセル１１００ｍｌ分を２０００ｍｌのステンレスビーカーに入れ、その表面から８ｃｍ上方に静電気測定器をセットする。
（ｉｉ）静電気測定用のプロペラ撹拌機を規定の速度（速度調節ツマミに印が付けられている）で回転させ、ビーカー内のカプセルを撹拌する。
（ｉｉｉ）攪拌開始から２分経過時点で、測定器の指示値を観察し、その値を測定値として読み取る。
サンプル５のカプセルの電荷は０であった。
サンプル６のカプセルの電荷も０である。
サンプル５および６のカプセルにつき、調製直後のカプセルを検体とし、以下のようにして静電気の発生試験を行った。
（ｉ）試験カプセル１１００ｍｌ分を２０００ｍｌのステンレスビーカーに入れ、その表面から８ｃｍ上方に静電気測定器をセットする。
（ｉｉ）静電気測定用のプロペラ撹拌機を規定の速度（速度調節ツマミに印が付けられている）で回転させ、ビーカー内のカプセルを撹拌する。
（ｉｉｉ）攪拌開始から２分経過時点で、測定器の指示値を観察し、その値を測定値として読み取る。
サンプル５のカプセルの電荷は０であった。
サンプル６のカプセルの電荷も０である。
５．充填試験
半自動硬カプセル充填機ＣＡＰ８(登録商標 カプスゲル・ジャパン製オーガー供給式)を用い、同一の運転条件（真空度０．２バール速度１８００ｂｐｍ）で、サンプル１～５のカプセル及び市販の硬カプセル（参照品）に乳糖－結晶セルロース混合粉末を充填した。
充填後のカプセルに生じる不良数を以下の表に示した。
半自動硬カプセル充填機ＣＡＰ８(登録商標 カプスゲル・ジャパン製オーガー供給式)を用い、同一の運転条件（真空度０．２バール速度１８００ｂｐｍ）で、サンプル１～５のカプセル及び市販の硬カプセル（参照品）に乳糖－結晶セルロース混合粉末を充填した。
充填後のカプセルに生じる不良数を以下の表に示した。
上記の結果は、セルロース誘導体、ジェランガム、カリウム塩、ソルビタンモノラウレート（ＳＭＬ）を所定割合で含むカプセル調製液（サンプル５および６）により、ゼラチンを使用することなく、溶解性、機械的強度に優れ、静電気の帯電性が低く、且つカプセル剤の工業的製造が容易な硬カプセルが得られることを示している。
６．摩擦係数及びフィルム伸び率の比較試験
参照品（２）として特許文献２（ＷＯ０３/０１１２５７）のトライアル６に記載されたフィルムを作成し、サンプル４、サンプル６とその物性を比較した。各フィルムの組成は表４に示すとおりである。これらのフィルムを湿度１０％のボックスにフィルムを３日間保管した後、摩擦係数、及びフィルム伸び率を測定した。
摩擦係数の測定にはBRUKER社製UMT TriboLabを、フィルム伸び率の測定にはINSTRON社製 68TM-5を使用した。
参照品（２）として特許文献２（ＷＯ０３/０１１２５７）のトライアル６に記載されたフィルムを作成し、サンプル４、サンプル６とその物性を比較した。各フィルムの組成は表４に示すとおりである。これらのフィルムを湿度１０％のボックスにフィルムを３日間保管した後、摩擦係数、及びフィルム伸び率を測定した。
フィルムの伸び率についてはサンプル６が最も大きく、参考品（２）、サンプル４の順に小さくなった。
フィルムの摩擦係数が小さく伸び率が大きい程、カプセル充填時の亀裂の発生は少なくなり、不具合が起こりにくい。このことから、ＨＰＭＣ及びジェランガム、塩化カリウム、ソルビタンモノラウレートを特定の比率で含むサンプル６の組成物によれば充填操作が良好にできるカプセルが得られることがわかる。
参照品（２）は、ジェランガムと塩化カリウムを含むＨＰＭＣ溶液（サンプル４の組成に対応）にゲル化剤（カッパカラギーナン）と金属イオン封鎖剤（クエン酸）を添加したものであるが、この処方ではカプセルの良好な操作性に必要な物理的特性を得ることができなかった
Claims (8)
- カプセルの乾燥重量当たり、下記の組成を有する硬カプセル。
（ｉ）水溶性のセルロースエーテル ９８．０～９９．４９重量％
（ｉｉ）ジェランガム ０．４ ～１．０ 重量％
（ｉｉｉ）カリウム塩 ０．１ ～０．５ 重量％
（ｉｖ）ソルビタンモノラウレート ０．０１～０．５ 重量％ - 下記の組成を有する請求項1に記載の硬カプセル：
（ｉ）水溶性のセルロースエーテル ９８．５～９９．４９重量％
（ｉｉ）ジェランガム ０．４ ～０．７ 重量％
（ｉｉｉ）カリウム塩 ０．１ ～０．３ 重量％
（ｉｖ）ソルビタンモノラウレート ０．０１～０．５ 重量％ - 下記の組成を有する請求項1に記載の硬カプセル：
（ｉ）水溶性のセルロースエーテル ９８．７～９９．４９重量％
（ｉｉ）ジェランガム ０．４ ～０．７ 重量％
（ｉｉｉ）カリウム塩 ０．１ ～０．３ 重量％
（ｉｖ）ソルビタンモノラウレート ０．０１～０．３ 重量％ - 下記の組成を有する請求項1に記載の硬カプセル：
（ｉ）水溶性のセルロースエーテル ９９．０１～９９．４８重量％
（ｉｉ）ジェランガム ０．４ ～０．６５重量％
（ｉｉｉ）カリウム塩 ０．１ ～０．３ 重量％
（ｉｖ）ソルビタンモノラウレート ０．０２ ～０．０４重量％ - 前記水溶性のセルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である請求項１～４のいずれか１項に記載の硬カプセル。
- 前記カリウム塩が塩化カリウムである請求項１～５のいずれか１項に記載の硬カプセル。
- 医薬品又は食品が充填された請求項１～６のいずれか１項に記載の硬カプセル。
- 請求項１～６のいずれか１項に記載の硬カプセルを製造する方法であって、以下の工程を含む方法。
（１）水溶性のセルロースエーテル、ジェランガム、カリウム塩、ソルビタンモノラウレートを湯に溶かし、攪拌しながら、減圧して脱泡しカプセル調製液（浸漬液）とする工程、
（２）ボディ部とキャップ部に対応する成型用ピンをカプセル調製液に浸漬する工程、
（３）カプセル調製液から成型用ピンを引き上げて、該成型用ピンの外表面に付着したカプセル調製液をゲル化する工程、
（４）ゲル化により生じたカプセルシェルを乾燥する工程、
（５）乾燥したカプセルシェルを成型用ピンから脱離する工程、および
（６）乾燥カプセルシェルの余分な部分をカットする工程。
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