KR20230173034A - 액체 조성물 - Google Patents
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Abstract
메톡시기의 DS 및 히드록시프로폭시기의 MS가 종래와 동등하더라도, 높은 용해성을 갖는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 등을 제공한다. 히드록시프로폭시기의 치환 몰수(MS)가 0.1 내지 0.5이며, 3위치의 탄소에 있어서의 수산기만이 히드록시프로폭시기로 치환되고, 2위치 및 6위치의 탄소에 있어서의 수산기가 히드록시프로폭시기로 치환되지 않는 무수 글루코오스 단위의 몰 분율(3위치 MF)을, 히드록시프로폭시기의 치환 몰수로 나눈 값(3위치 MF/MS)이 0.12 이상이며, 2질량% 수용액의 20℃에 있어서의 점도가 1.0 내지 50mPa·s인 HPMC를 제공하고, HPMC와, 유기 용매를 적어도 포함하는 액체 조성물, 활성 성분을 적어도 포함하는 코어부에, 액체 조성물을 코팅함으로써, 코팅된 제제를 얻는 공정을 적어도 포함하는, 코팅된 제제의 제조 방법 등을 제공한다.
Description
본 발명은, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 유기 용매를 포함하는 액체 조성물에 관한 것이다.
히드록시프로필메틸셀룰로오스(이하, 「HPMC」라고도 기재함)는, 코팅 용도나 약물의 방출 제어 용도, 또한 수난용성 약물과 함께 사용해서 가열 용융 압출(핫 멜트 익스트루전)법 또는 스프레이 드라이법에 의해 고체 분산체를 조제하는 용도 등, 폭넓게 사용되고 있다.
HPMC를 코팅 용도에 사용하는 경우, 일반적으로는 물에 용해되어 코팅 용액으로 하는 케이스가 많지만, 코팅 용액을 분무하는 고형 제제 중에 함유하는 유효 성분이 물과 상호 작용을 일으키는 경우나, 코팅 속도를 빠르게 할(코팅의 생산성을 향상시킬) 때에는, 적어도 하나의 유기 용매를 포함하는 용매에 HPMC를 용해해서 코팅 용액으로 하는 경우가 있다. HPMC는, 캡슐 등의 필름에 사용하는 것도 알려져 있다(특허문헌 1 내지 4).
또한, HPMC를 수난용성 약물과 함께 유기 용매에 용해하여 액체 조성물을 조제하고, 분무 건조(스프레이 드라이)함으로써 고체 분산체를 조제하는 것이 알려져 있다.
일반적으로, 코팅이나 스프레이 드라이를 행하기 전에, HPMC를 용해시킨 조성물 중의 미용해물을, 필터 등을 사용하여 여과 혹은 원심 분리 등을 해서 제거하지만, 미용해물의 양이 많으면 필터의 눈막힘이 발생하거나, 원심 분리에 시간이 걸리는 등의 과제가 있었다. 따라서, HPMC의 유기 용매에 대한 용해성의 향상이 요구되고 있다.
HPMC의 유기 용매에 대한 용해성을 향상시키는 방법으로서는, HPMC의 메톡시기의 치환도(DS)나 히드록시프로폭시기의 치환 몰수(MS)를 증가시키는 방법이 알려져 있으며, 예를 들어 HPMC의 메톡시기의 치환도(DS)나 히드록시프로폭시기의 치환 몰수(MS)가 높은 MethocelTM310이 보고되어 있다(비특허문헌 1)
Dow Chemical Company "METHOCHEL Cellulose Ethers Technical Handbook" 미국, 2002년 9월, 제4∼6페이지
그러나, 비특허문헌 1과 같이, 메톡시기의 DS나 히드록시프로폭시기의 MS를 증가시키는 방법으로는 비용 상승이 되는 데다가, HPMC의 용해성 이외의 다른 물성(열 겔 특성, 점착성 등)도 변화시켜버리기 때문에, 메톡시기의 DS나 히드록시프로폭시기의 MS를 변화시키지 않고, 유기 용매에 대한 용해성을 향상시킬 것이 요구되고 있다.
본 발명은, 상기 과제를 감안하여 이루어진 것으로, 메톡시기의 DS 및 히드록시프로폭시기의 MS가 종래와 동등하더라도, 유기 용매에 대한 높은 용해성을 갖는 HPMC를 제공한다.
본 발명자들은, 예의 검토를 행한 결과, 히드록시프로폭시기의 치환 몰수(MS)가 0.1 내지 0.5이며, 3위치의 탄소에 있어서의 수산기만이 히드록시프로폭시기로 치환되고, 2위치 및 6위치의 탄소에 있어서의 수산기가 히드록시프로폭시기로 치환되지 않는 무수 글루코오스 단위의 몰 분율(3위치 MF)을, 히드록시프로폭시기의 치환 몰수(MS)로 나눈 값(3위치 MF/MS)이 0.12 이상인 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 유기 용매에 대하여 높은 용해성을 갖는다는 것을 알아내어, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.
본 발명의 하나의 양태에 의하면, 히드록시프로폭시기의 치환 몰수(MS)가 0.1 내지 0.5이며, 3위치의 탄소에 있어서의 수산기만이 히드록시프로폭시기로 치환되고, 2위치 및 6위치의 탄소에 있어서의 수산기가 히드록시프로폭시기로 치환되지 않는 무수 글루코오스 단위의 몰 분율(3위치 MF)을, 히드록시프로폭시기의 치환 몰수(MS)로 나눈 값(3위치 MF/MS)이 0.12 이상이며, 2질량% 수용액의 20℃에 있어서의 점도가 1.0 내지 50mPa·s인 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 의하면, 이 히드록시프로필메틸셀룰로오스와, 유기 용매를 적어도 포함하는 액체 조성물이 제공된다.
또한, 본 발명의 다른 양태에 의하면, 활성 성분을 적어도 포함하는 코어부에, 상기 액체 조성물을 코팅하는 공정을 적어도 포함하는, 제제의 제조 방법이 제공된다.
또한, 본 발명의 다른 양태에 의하면, 상기 액체 조성물을 기재 위에 도포하는 공정과, 상기 액체 조성물로부터 용매를 제거해서 필름을 얻는 공정을 적어도 포함하는 필름의 제조 방법이 제공된다.
또한, 본 발명의 다른 양태에 의하면, 상기 액체 조성물을, 건조 분무함으로써, 고체 분산체를 얻는 공정을 적어도 포함하는 고체 분산체의 제조 방법이 제공된다.
또한, 히드록시프로폭시기의 치환 몰수(MS)는, 무수 글루코오스 단위 1몰당 히드록시프로폭시기의 평균 몰수를 말한다.
본 발명에 따르면, HPMC를 유기 용매에 용해할 때의 용해성이 향상되고, 미용해물을 필터 제거할 때의 눈막힘이 개선하거나, 혹은 미용해물을 제거하기 위한 원심 분리의 시간을 단축시킬 수 있다.
(1) HPMC
우선, HPMC에 대하여 설명한다.
HPMC에 대하여, 3위치의 탄소에 있어서의 수산기만이 히드록시프로폭시기로 치환되고, 2위치 및 6위치의 탄소에 있어서의 수산기가 히드록시프로폭시기로 치환되지 않는 무수 글루코오스 단위의 몰 분율(3위치 MF)을, 히드록시프로폭시기의 치환 몰수(MS)로 나눈 값(3위치 MF/MS)은, 유기 용매에 대한 용해성의 관점에서, 0.12 이상, 바람직하게는 0.14 내지 0.30, 보다 바람직하게는 0.16 내지 0.25, 더욱 바람직하게는 0.16 내지 0.20이다.
HPMC에 대하여, 3위치의 탄소에 있어서의 수산기만이 히드록시프로폭시기로 치환되고, 2위치 및 6위치의 탄소에 있어서의 수산기가 히드록시프로폭시기로 치환되지 않는 무수 글루코오스 단위의 몰 분율(3위치 MF)은, 이하에 정의하는 (ⅰ) 내지 (iv)의 평균 몰수의 합계값을 말한다.
(ⅰ) 2, 3, 6위치의 탄소에 있어서의 수산기 중, 2위치 및 6위치의 탄소에 있어서의 수산기가 메톡시기로 치환되고, 3위치의 탄소에 있어서의 수산기가 히드록시프로폭시기 또는 메톡시프로폭시기로 치환되어 있는 무수 글루코오스 단위의 평균 몰 분율.
(ⅱ) 2, 3, 6위치의 탄소에 있어서의 수산기 중, 2위치의 탄소에 있어서의 수산기가 메톡시기로 치환되고, 6위치에 있어서의 수산기는 치환되지 않고, 3위치의 탄소에 있어서의 수산기가 히드록시프로폭시기 또는 메톡시프로폭시기로 치환되어 있는 무수 글루코오스 단위의 평균 몰 분율.
(ⅲ) 2, 3, 6위치의 탄소에 있어서의 수산기 중, 2위치의 탄소에 있어서의 수산기는 치환되지 않고, 6위치의 탄소에 있어서의 수산기가 메톡시기로 치환되고, 3위치의 탄소에 있어서의 수산기가 히드록시프로폭시기 또는 메톡시프로폭시기로 치환되어 있는 무수 글루코오스 단위의 평균 몰 분율.
(ⅳ) 2, 3, 6위치의 탄소에 있어서의 수산기 중, 2위치 및 6위치의 탄소에 있어서의 수산기는 치환되지 않고, 3위치의 탄소에 있어서의 수산기가 히드록시프로폭시기 또는 메톡시프로폭시기로 치환되어 있는 무수 글루코오스 단위의 평균 몰 분율.
HPMC에 있어서의 3위치 MF는, 특별히 제한되지는 않지만, 유기 용매에 대한 용해성의 관점에서, 바람직하게는 0.027 이상, 보다 바람직하게는 0.027 내지 0.050, 더욱 바람직하게는 0.027 내지 0.045, 특히 바람직하게는 0.040 내지 0.045이다.
HPMC에 대하여, 3위치의 탄소에 있어서의 수산기만이 히드록시프로폭시기로 치환되고, 2위치 및 6위치의 탄소에 있어서의 수산기가 히드록시프로폭시기로 치환되지 않는 무수 글루코오스 단위의 몰 분율(3위치 MF)은, Macromolecules, 20, 2413(1987)이나 섬유 학회지, 40, T-504(1984)에 기재되어 있는 바와 같이, HPMC를 황산 중에서 가수 분해한 후에 중화하여 여과 정제한 것을 환원하고, 또한 아세틸화하고, 13C-NMR, 액체 크로마토그래피, 가스 크로마토그래피 중 어느 것과 질량 분석 장치를 사용해서 동정한 각각의 검출 그래프 특성으로부터 구할 수 있다.
본 발명에 있어서는, 이하의 방법에 의해, 3위치 MF를 측정하였다.
우선, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 50㎎에 3질량%의 황산 수용액 2mL를 첨가하여 140℃에서 3시간 가수 분해를 행하여 가수 분해물을 얻은 후, 탄산바륨을 0.8g 첨가하여 중화한다.
다음으로, 3mL의 메탄올을 첨가하여 상기 가수 분해물을 용해하고, 500G에서 원심 분리한 후에, 상청액을 0.45㎛의 메쉬 필터로 여과해서 여액을 얻는다. 그리고, 상기 여액의 3mL에, 1.5g의 NaBH4를 0.2 규정(즉 0.2mol/L)의 NaOH 수용액 10mL중에 녹인 용액 120μL를 첨가하여, 글루코오스환의 환원을 37 내지 38℃에서 1시간 행하고, 아세트산 100μL를 첨가한 후, 대기압하에서 질소 블로우를 행하면서, 100℃에서 1시간 가열하여 용매를 증발시켜 고체를 얻는다. 그리고, 얻어진 고체에, 피리딘 2mL, 무수 아세트산 1.5mL를 첨가하여 100℃에서 1.5시간, 아세틸화한다. 500G에서 원심 분리한 후에, 상청액을 0.45㎛의 메쉬 필터로 여과해서 여액을 얻는다. 얻어진 여액으로부터 피리딘, 무수 아세트산 및 아세트산을, 상압하에서 질소 블로우를 행하면서, 100℃에서 1시간 가열해서 제거하고, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 1mL에 재용해함으로써, 측정 시료를 조제한다. 얻어진 측정 시료를 가스 크로마토그래피(GC)에 걸쳐서 피크 면적에 의해 3위치 MF를 측정할 수 있다.
측정 시료의 GC 분석은, 다음과 같이 행할 수 있다. DB-5 칼럼(길이 30m, 직경 0.25㎜, 막 두께 0.25㎛)을 장착한 GC2010(시마즈(주) 제조)에, 캐리어 가스: 헬륨, 헬륨의 압력: 100kPa, 입구 온도: 300℃의 조건에서 측정 시료 용액 1μL를 주입한다. 칼럼 온도를 150℃에서 3분간 유지한 후, 2℃분의 속도에서 275℃까지 가열하고, 계속해서 15℃분의 속도에서 300℃까지 가열하고, 그 후 300℃에서 5분간 유지한다. 300℃로 설정한 FID 검출기로 각 성분의 유지 시간과 피크 면적을 측정한다.
미리 각 검출 피크에 대하여 질량 분석 장치로 그 구조를 동정하고, 측정 시료에 있어서의 피크에 대하여, 질량 분석 장치로 동정한 피크에 의한 각 피크의 동정을 행한다. 또한, 면적비에 의해, HPMC에 대하여 3위치의 탄소에 있어서의 수산기만이 히드록시프로폭시기로 치환되고, 2위치 및 6위치의 탄소에 있어서의 수산기가 히드록시프로폭시기로 치환되지 않는 무수 글루코오스 단위의 몰 분율(3위치 MF)을 구하고, 히드록시프로폭시기의 치환 몰수(MS)로 나눔으로써, 3위치 MF/MS를 구하였다.
HPMC의 메톡시기의 치환도(DS)는, 특별히 한정되지는 않지만, 유기 용매에 대한 용해성의 관점에서, 바람직하게는 1.0 내지 2.2, 보다 바람직하게는 1.5 내지 2.2, 더욱 바람직하게는 1.7 내지 2.2이다. 또한, 메톡시기의 치환도(DS)는, 무수 글루코오스 단위당 메톡시기의 평균 개수를 말한다.
HPMC의 히드록시프로폭시기의 치환 몰수(MS)는, 특별히 한정되지는 않지만, 유기 용매에 대한 용해성 및 액체 조성물의 점착성의 관점에서, 바람직하게는 0.05 내지 0.50, 보다 바람직하게는 0.10 내지 0.40, 더욱 바람직하게 0.15 내지 0.35, 특히 바람직하게는 0.18 내지 0.35이다. 히드록시프로폭시기의 치환 몰수(MS)는, 무수 글루코오스 단위 1몰당 히드록시프로폭시기의 평균 치환 몰수를 말한다.
HPMC에 있어서의 메톡시기의 DS 및 히드록시프로폭시기의 MS는, 제17 개정 일본 약전에 기초하여 측정해서 얻어진 결과를 환산함으로써 구할 수 있다.
HPMC의 치환도 타입으로서는, 유기 용매에 대한 용해성의 관점에서, 제17 개정 일본 약전에 있어서의 히프로멜로오스에 기재된 2910타입(메톡시기: 28.0 내지 30.0%, 히드록시프로폭시기: 7.0 내지 12.0%), 2906타입(메톡시기: 27.0 내지 30.0%, 히드록시프로폭시기: 4.0 내지 7.5%), 2208타입(메톡시기: 19.0 내지 24.0%, 히드록시프로폭시기: 4.0 내지 12.0%)이 바람직하고, 2910타입 및 2906타입이 보다 바람직하며, 2910타입이 특히 바람직하다.
한편으로, 치환도 타입 1828타입(메톡시기: 16.5 내지 20.0%, 히드록시프로폭시기: 23.0 내지 32.0%)과 같이 히드록시프로폭시기가 과도하게 높으면, 점착성이 높아질 가능성이 있다.
HPMC의 2질량% 수용액의 20℃에 있어서의 점도는 1.0 내지 50mPa·s, 바람직하게는 1.0 내지 15mPa·s, 보다 바람직하게는 2.0 내지 8.0mPa·s이다. 2질량% 수용액의 20℃에 있어서의 점도가 1.0mPa·s 미만이면, 코팅에 사용했을 때의 피막이 취성이 될 가능성이 있다. 한편, 2질량% 수용액의 20℃에 있어서의 점도가 50mPa·s를 초과하면, 코팅 용액이나 스프레이 드라이 용액을 스프레이할 때의 점도가 높아지기 때문에 용액 농도를 높일 수 없다.
2질량% 수용액의 20℃에 있어서의 점도는, 점도가 600mPa·s 이상인 경우에 있어서는, 제18 개정 일본 약전에 기재된 일반 시험법의 점도 측정법의 회전 점도계에 따라서, 단일 원통형 회전 점도계를 사용하여 측정할 수 있다. 한편, 점도가 600mPa·s 미만인 경우에 있어서는, 제18 개정 일본 약전에 기재된 일반 시험법 점도 측정법의 모세관 점도계법에 따라서, 우베로드형 점도계를 사용하여 측정할 수 있다.
HPMC에 있어서의 3위치 MF/MS, 2질량% 수용액의 20℃에 있어서의 점도 및 DS의 조합으로서는, 3위치 MF/MS가 0.12 이상일 때에, HPMC의 점도가 1.0 내지 50mPa·s, DS가 1.0 내지 2.2인 것이 바람직하다. 3위치 MF/MS는, 바람직하게는 0.14 내지 0.30이고, 이 때, HPMC의 점도가 1.0 내지 15mPa·s, DS가 1.5 내지 2.2인 것이 보다 바람직하다. 3위치 MF/MS는, 보다 바람직하게는 0.16 내지 0.25이며, 이 때, HPMC의 점도가 1.0 내지 8.0mPa·s, DS가 1.7 내지 2.2인 것이 더욱 바람직하다.
(2) HPMC의 제조 방법
다음으로, 소정의 3위치 MF/MS를 갖는 HPMC의 제조 방법에 대하여 설명한다.
소정의 3위치 MF/MS를 갖는 HPMC는, 예를 들어
펄프와 알칼리 금속 수산화물 용액을 접촉시켜서 알칼리셀룰로오스를 얻는 공정과,
상기 알칼리셀룰로오스에, 디메틸에테르와 제1 메틸화제를 혼합해서 제1 반응 생성 혼합물을 형성하는 공정과,
또한 알칼리 금속 수산화물을 배합하지 않고, 상기 제1 혼합물의 제2 메틸화제와 히드록시프로필화제를 혼합해서 제2 반응 생성 혼합물을 얻는 공정과,
상기 제2 반응 생성 혼합물을 정제해서 HPMC를 얻는 공정과,
상기 HPMC를 건조함으로써 건조된 HPMC를 얻는 공정
을 적어도 포함하고, 상기 제2 반응 생성 혼합물 중의 HPMC의 메톡시기의 치환도(DS) 및 히드록시프로폭시기의 치환 몰수(MS)가, 상기 건조된 HPMC의 메톡시기의 치환도(DS) 및 히드록시프로폭시기의 치환 몰수(MS)와 동등해지는 메틸화제 및 히드록시프로필화제의 반응률을 100%로 하면, 제1과 제2 메틸화제의 전체 반응률이 50%인 시점에 있어서의 히드록시프로필화제의 반응률이 50% 이상 90% 이하이며, 필요에 따라서, 상기 정제된 HPMC를 상기 건조 전 또는 건조 후에, 산에 의해 해중합하는 공정을 적어도 포함하는 HPMC의 제조 방법에 의해 얻어진다.
우선, 펄프와 알칼리 금속 수산화물 용액을 접촉시켜서 알칼리셀룰로오스를 얻는 공정에 대하여 설명한다.
펄프로서는, 목재 펄프, 린터 펄프 등의 셀룰로오스 펄프 등을 들 수 있다. 펄프의 형태로서는, 분말상 펄프, 시트상 펄프, 칩상 펄프 등 어느 형태로도 사용할 수 있지만, HPMC의 유기 용매에 대한 용해성의 관점 그리고 알칼리셀룰로오스의 취급 용이성 및 탈액성의 관점에서, 바람직하게는 시트상 펄프 또는 칩상 펄프이다.
펄프의 중합도의 지표인 고유 점도는, 바람직하게는 300 내지 2500ml/g, 보다 바람직하게는 350 내지 2300ml/g, 더욱 바람직하게는 400 내지 2000ml/g이다. 고유 점도가 300ml/g 미만이면, 얻어진 HPMC의 점도가 낮아져버릴 가능성이나, HPMC의 조생성물의 세정성이 악화될 가능성이 있다. 한편, 고유 점도가 2500ml/g을 초과하면, 얻어진 HPMC이 유기 용매에 대한 용해성이 떨어질 가능성이 있다. 펄프의 고유 점도는, JIS P8215의 A법에 준거의 방법에 의해 측정할 수 있다.
알칼리 금속 수산화물 용액으로서는, 수산화나트륨 수용액 또는 수산화칼륨 수용액 등의 알칼리 금속 수산화물 수용액 등을 들 수 있다. 알칼리 금속 수산화물 용액에 있어서의 알칼리 금속 수산화물의 농도는, 경제성 및 조작성의 관점에서, 바람직하게는 23 내지 60질량%이다.
알칼리셀룰로오스에 있어서의 알칼리 금속 수산화물과 펄프 중의 고체 성분과의 질량비(알칼리 금속 수산화물/펄프 중의 고체 성분)는, 목적으로 하는 메톡시기의 치환도(DS) 및 히드록시프로폭시기의 치환 몰수(MS)가 되면, 특별히 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게는 0.30 내지 1.50이며, 보다 바람직하게는 0.35 내지 1.45이다.
알칼리 금속 수산화물 용액의 사용량은, 상기 질량비에 따라서 적절히 선택하면 된다. 알칼리 금속 수산화물 성분의 질량은, 중화 적정법에 의해 산출할 수 있다.
펄프 중의 고체 성분은, 펄프 중의 수분 이외의 성분을 의미한다. 펄프 중의 고체 성분에는, 주성분인 셀룰로오스 외에, 헤미셀룰로오스, 리그닌, 수지분 등의 유기물, Si분, Fe분 등의 무기물이 포함된다. 펄프 중의 고체 성분은, JIS P8203:1998의 펄프-절건율의 시험 방법에 의해 구해진 절건율로부터 산출할 수 있다. 절건율(dry matter content)은, 시료를 105±2℃에서 건조하고, 항량에 도달했을 때의 질량과 건조 전의 질량의 비율이며, 질량%로 표시한다.
펄프와, 알칼리 금속 수산화물 용액의 접촉은, 예를 들어 시트상의 펄프를 사용하는 경우에 있어서는, 과잉의 알칼리 금속 수산화물 용액에 시트상 펄프를 침지시킴으로써 행할 수 있다. 그리고, 충분히 시트상 펄프에 대하여 알칼리 금속 수산화물 용액을 흡수시킨 후, 소정의 알칼리 금속 수산화물과 펄프 중의 고체 성분과의 질량비가 되도록 예를 들어 가압 프레스해서 여분의 알칼리 금속 수산화물 용액을 제거한다. 또한, 펄프와의 접촉에 제공되는 알칼리 금속 수산화물 용액의 농도는, 알칼리셀룰로오스의 조성을 안정시키기 위해서 일정한 농도로 유지되는 것이 바람직하다.
펄프와, 알칼리 금속 수산화물 용액을 접촉시키는 공정에 있어서, 디메틸에테르 등의 유기 용매나, 염화메틸 등의 메틸화제, 산화프로필렌 등의 히드록시프로필화제는 존재하지 않는다.
다음으로, 알칼리셀룰로오스에, 디메틸에테르와 제1 메틸화제를 혼합해서 제1 반응 생성 혼합물을 형성하는 공정에 대하여 설명한다. 바람직하게는, 알칼리셀룰로오스에, 디메틸에테르와 제1 메틸화제의 혼합물을 첨가하고, 교반 혼합하여, 제1 반응 생성 혼합물을 형성해도 된다.
디메틸에테르와, 출발 원료 펄프 중의 고체 성분의 질량비(디메틸에테르/출발 원료 펄프 중의 고체 성분)는, HPMC의 유기 용매에 대한 용해성의 관점에서, 바람직하게는 0.5 내지 2.0이다.
제1 메틸화제로서는, 염화메틸 등을 들 수 있다. 제1 메틸화제와, 출발 원료 펄프 중의 고체 성분의 질량비(제1 메틸화제/출발 원료 펄프 중의 고체 성분)는, HPMC의 유기 용매에 대한 용해성의 관점에서, 바람직하게는 0.05 내지 0.50이다. 디메틸에테르와, 제1 메틸화제와의 질량비(디메틸에테르/제1 메틸화제)는, 얻어지는 HPMC의 유기 용매에 대한 용해성의 관점에서, 바람직하게는 2.0 내지 20.0이다.
알칼리셀룰로오스에, 디메틸에테르와 제1 메틸화제의 혼합물을 첨가하고, 교반 혼합해서 제1 혼합물을 형성할 때의 온도는, 얻어지는 HPMC의 유기 용매에 대한 용해성의 관점에서, 바람직하게는 20 내지 70℃이다. 알칼리셀룰로오스에, 디메틸에테르와 제1 메틸화제의 혼합물을 첨가 후의 교반 혼합 시간은, 얻어지는 HPMC의 유기 용매에 대한 용해성의 관점에서, 바람직하게는 0.1 내지 30분이다.
다음으로, 알칼리 금속 수산화물을 추가로 배합하지 않고, 상기 제1 반응 생성 혼합물에 제2 메틸화제와 히드록시프로필화제를 혼합해서 제2 반응 생성 혼합물을 얻는 공정에 대하여 설명한다. 바람직하게는, 또한 알칼리 금속 수산화물을 첨가하지 않고, 상기 제1 반응 생성 혼합물에 제2 메틸화제와 히드록시프로필화제를 첨가하여 생성물로서 HPMC를 포함하는 제2 반응 생성 혼합물을 형성해도 된다.
제2 메틸화제로서는, 염화메틸 등을 들 수 있다. 제2 메틸화제와, 출발 원료 펄프 중의 고체 성분의 질량비(제2 메틸화제/펄프 중의 고체 성분)는, 목적으로 하는 메톡시기의 치환도(DS)가 되면 제한되지 않지만, 경제성의 관점에서, 바람직하게는 0.9 내지 2.5이다. 제1 메틸화제와 제2 메틸화제는, 동일한 종류여도, 다른 종류여도 되지만, 정제의 용이성의 관점에서 바람직하게는 동일한 종류이다.
제1 메틸화제와 제2 메틸화제의 질량비(제1 메틸화제/제2 메틸화제)는, HPMC의 유기 용매에 대한 용해성의 관점에서, 바람직하게는 0.01 내지 0.20이다.
히드록시프로필화제로서는, 산화프로필렌 등을 들 수 있다. 히드록시프로필화제와, 출발 원료 펄프 중의 고체 성분의 질량 비율(히드록시프로필화제/펄프 중의 고체 성분)은, 목적으로 하는 히드록시프로폭시기의 치환 몰수(MS)가 되면 제한되지 않지만, 경제성의 관점에서, 0.2 내지 1.5이 되도록 히드록시프로필화제를 사용하는 것이 바람직하다.
제2 메틸화제 및 히드록시프로필화제는, 제1 반응 생성 혼합물로 동시에 첨가해도 되고, 제2 메틸화제 혹은 히드록시프로필화제를 먼저 첨가해도 된다.
셀룰로오스의 무수 글루코오스 단위는, 치환 가능한 수산기를 3개 갖고 있다. 일반적으로 메틸화에 있어서는, 무수 글루코오스 단위의 2위치의 탄소에 있어서의 수산기가 가장 반응성이 높고, 6위치의 탄소에 있어서의 수산기의 반응성은 그보다 떨어지고, 3위치의 탄소에 있어서의 수산기는 가장 반응성이 낮다. 그리고, 일반적으로 히드록시프로필화에 있어서는, 무수 글루코오스 단위의 6위치의 탄소에 있어서의 수산기가 가장 반응성이 높고, 2위치 및 3위치의 탄소에 있어서의 수산기의 반응성은 그보다 떨어진다. 그리고, 히드록시프로필화에 있어서의 2위치의 탄소에 있어서의 수산기의 반응성과 3위치의 탄소에 있어서의 수산기의 반응성은 동일 정도이다. 따라서, 3위치 MF/MS를 높이기 위해서는, 2 및 6위치의 탄소에 있어서의 수산기의 히드록시프로필화를 억제하고, 3위치의 탄소에 있어서의 수산기를 히드록시프로필화를 진행시키면 된다.
이 방법의 하나로서는, 제1과 제2 메틸화제의 전체 반응률에 대하여 히드록시프로필화제의 반응률을 제어하는 것을 들 수 있다. HPMC의 메톡시기의 최종 치환도(DS) 및 히드록시프로폭시기의 최종 치환 몰수(MS)를 얻었을 때의 메틸화제 및 히드록시프로필화제의 반응률을 100%로 하면, 제1과 제2 메틸화제의 전체 반응률이 50%인 시점에 있어서의 히드록시프로필화제의 반응률은, 3위치 MF/MS를 제어한다는 관점에서, 바람직하게는 50 내지 90%이다.
여기서, 「메틸화제의 전체 반응률」이란, 알칼리셀룰로오스 중의 알칼리 금속 수산화물의 몰수와, 메틸화에 기여하는 메톡시기 환산에 의한 몰수가 동등해지는 양(등몰량)의 메틸화제가 반응했을 때를 전체 반응률 100%로 하여, 메틸화제가 임의의 시점의 전체 반응량을 백분율로 표시한 것을 말한다. 예를 들어, 제1과 제2 메틸화제로서 염화메틸을 사용하는 경우에 있어서의 메틸화제의 전체 반응률은, 염화메틸이 반응하면, 반응한 염화메틸과 동등한 몰량의 알칼리셀룰로오스중의 알칼리 금속 수산화물이 소비되기 때문에, 알칼리셀룰로오스 중의 알칼리 금속 수산화물과 등몰량의 메틸화제에 대한, 임의의 시점의 염화메틸의 반응량(몰수)의 몰비를 백분율로 표시한 것으로 된다.
통상, 메틸화제와 알칼리 금속 수산화물을 사용하여 메틸화를 행하는 경우, 메틸화의 효율을 높이기 위해서, 메틸화제는 알칼리 금속 수산화물에 대하여 등몰량 이상이 되는 양을 사용한다. 그러나, 메틸화제의 반응률의 산출에 있어서는, 알칼리 금속 수산화물에 대하여 등몰량을 초과하는 메틸화제의 몰수(과잉분)는 반응률의 계산에는 무관계하다.
「히드록시프로필화제의 반응률」이란, 히드록시프로필화제의 히드록시프로필화에 기여하는 히드록시프로필기 환산에 의한 최종적인 반응 몰수에 대한 임의의 반응 시점의 히드록시프로필화에 기여한 히드록시프로필기 환산에 의한 몰수의 비를 백분율로 표시한 것을 말한다.
메틸화에서는 알칼리셀룰로오스 중의 알칼리 금속 수산화물에 대하여 등몰량을 기준으로 하였지만, 예를 들어 히드록시프로필화제로서 산화프로필렌을 사용한 경우에는, 반응 후의 산화프로필렌은 히드록시프로필기의 형태로 알콕시드로서 작용하기 위해서, 알칼리셀룰로오스 유래의 알칼리 금속 수산화물은 촉매로서 기능하고, 히드록시프로필화제와 알칼리 금속 수산화물은 화학양론적으로 반응이 진행되지 않기 때문에, 히드록시프로필화제의 히드록시프로필화에 기여하는 히드록시프로필기 환산에 의한 최종적인 반응 몰수를 기준으로 하였다.
또한, 메틸화 및 히드록시프로필화의 대상은, 알칼리셀룰로오스 중의 -O-알칼리 금속(예를 들어 -ONa)뿐만 아니라, 반응계의 물이나, 메틸화제와, 알칼리셀룰로오스 유래의 알칼리 금속 수산화물 및/또는 물이 반응함으로써 발생하는 메탄올이나, 히드록시프로필화제와 알칼리 금속 수산화물이나 물이 반응함으로써 발생하는 프로필렌글리콜 등을 포함한다.
메틸화제의 전체 반응률 및 히드록시프로필화제의 반응률은, 반응기로부터 빠르게 메틸화제 또는 히드록시프로필화제를 회수함으로써, 그 시점에서 반응기 내에 잔류하고 있던 메틸화제 또는 히드록시프로필화제의 양을 조사하고, 최종적으로 반응기에 첨가하는 메틸화제 또는 히드록시프로필화제의 양으로 그 시점의 반응량을 나누는 방법에 의해 구할 수 있다. 단, 메틸화제의 전체 반응률에 대해서는, 알칼리셀룰로오스 중의 알칼리 금속 수산화물의 몰수와, 메틸화에 기여하는 메틸기 환산에 의한 몰수가 동등해지는 양(등몰량)의 메틸화제가 반응했을 때를 반응률 100%로 하여, 회수량의 몰수가 배합량의 몰수로부터 잉여분의 몰수를 차감한 몰수 이하가 된 후에, 회수량의 몰수로부터 잉여분의 몰수를 차감한 값을 이용하여 전체 반응률을 산출한다.
또한, 실험에 의해 구해진 화학 반응 속도식에 의한 시뮬레이션을 이용함으로써도 구할 수 있다.
제2 메틸화제 및 히드록시프로필화제의 배합 방법으로서는, 바람직하게는 제2 메틸화제 및 히드록시프로필화제를 제1 반응 생성 혼합물에 첨가하는 방법이다.
제2 메틸화제의 배합 시간은, 제1과 제2에서 첨가한 메틸화제의 전체 반응률에 대한 히드록시프로필화제의 반응률이 제어되면 특별히 제한되지는 않지만, 바람직하게는 5 내지 100분간, 보다 바람직하게는 5 내지 90분간이다. 히드록시프로필화제의 배합 시간은, 제1과 제2에서 첨가한 메틸화제의 전체 반응률에 대한 히드록시프로필화제의 반응률이 제어되면 특별히 제한되지는 않지만, 바람직하게는 5 내지 80분간, 보다 바람직하게는 10 내지 60분간이다.
제2 메틸화제와 및 히드록시프로필화제 첨가 후의 에테르화 반응에 있어서의 반응 온도는, 제1과 제2에서 첨가한 메틸화제의 전체 반응률에 대한 히드록시프로필화제의 반응률이 제어되면 특별히 제한되지는 않지만, 바람직하게는 55 내지 110℃이다. 에테르화 반응에 있어서의 반응 온도는, 상기 범위에서 변동해도 되고, 일정해도 된다.
다음으로, 제2 반응 생성 혼합물을 정제해서 HPMC를 얻는 공정에 대하여 설명한다. 제2 반응 생성 혼합물로부터 HPMC를 분리하는 공정이며, 예를 들어 제2 반응 생성 혼합물을 세정 후, 여과 혹은 압착 등의 방법에 의해 탈액 해서 HPMC를 분리할 수 있다.
세정은, 물, 또는 물과 유기 용매(예를 들어 아세톤)의 혼합물 등을 사용하여 행할 수 있다. 세정에 사용하는 물 또는 물과 유기 용매의 혼합물의 온도는, 바람직하게는 60 내지 100℃이다.
세정된 HPMC에 있어서의 함수율은, 불순물의 제거나 다음 공정에서의 함수율의 조정 용이성의 관점에서, 바람직하게는 25 내지 95질량%, 보다 바람직하게는 35 내지 95질량%이다.
다음으로, 정제에 의해 얻어진 HPMC를 건조함으로써 건조된 HPMC를 얻는 공정에 대하여 설명한다.
건조는, 예를 들어 건조기를 사용하여 행할 수 있다. 건조기로서는, 송풍 건조기 등을 들 수 있다. 건조 방식으로서는, 열풍식, 전도 가열식 및 이들을 조합한 방식 등을 들 수 있다. 건조 온도는, 건조 효율의 관점에서, 바람직하게는 60 내지 120℃이다. 건조 시간은, 생산성의 관점에서, 바람직하게는 3 내지 24시간이다.
필요에 따라서, 건조 후의 HPMC에 대하여 분쇄를 행해도 된다. 분쇄의 방법으로서는, 특별히 한정되지 않고, 분쇄물을 충돌시키거나 충돌 기질에 부딪히거나 해서 분쇄하는 충격 분쇄 장치나, 분쇄물을 기질에 끼워 넣어서 분쇄하는 볼 밀, 롤러 밀 등 어느 분쇄 양식도 사용 가능하다.
또한, 필요에 따라서, 얻어진 HPMC를 건조 전 또는 건조 후에, 산에 의해 해중합하는 공정에 대하여 설명한다. 분쇄를 행하는 경우에는, 산에 의한 해중합을 분쇄 전 또는 분쇄 후에 행해도 된다.
산으로서는, 염화수소 등의 할로겐화수소를 들 수 있다. 산은, 수용액 등으로서 사용해도 된다. 예를 들어, 염화수소는, 염산(염화수소 수용액)으로서 사용해도 된다. 염화수소 수용액에 있어서의 염화수소의 농도는, 바람직하게는 1 내지 45질량%이다. 산의 사용량은, HPMC 100질량부에 대하여 바람직하게는, 0.04 내지 1.00질량부이다.
산에 의한 해중합에 있어서의 반응 온도는, 바람직하게는 40 내지 85℃이다. 산에 의한 해중합에 있어서의 반응 시간은, 바람직하게는 0.1 내지 4시간이다. 산에 의한 해중합 종료 후는 반응기 내를 감압하거나 하여 산을 제거하면 된다. 또한, 필요에 따라서, 중탄산소다 등을 첨가하여, 해중합에 사용한 산을 중화해도 된다.
(3) 액체 조성물
액체 조성물은, 상술한 HPMC와, 유기 용매를 적어도 포함한다. 액상 조성물은, HPMC가 유기 용매에 용해되어 있지만, 필요에 따라 함유되는 다른 성분은 용해되어 있어도 분산되어 있어도 된다. 액상 조성물은, 바람직하게는 용액이다.
액체 조성물에 포함되는 유기 용매는, 특별히 한정되지는 않지만, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 벤질알코올, 아세톤, 아세트산에틸, 톨루엔, 크실렌, 에틸벤젠, 프로필벤젠, 부틸벤젠, 1,2,4-트리메틸벤젠, 디이소프로필벤젠, 디에틸벤젠, 메틸이소프로필벤젠, 클로로포름, 디클로로메탄, N-메틸-2-피롤리돈, N-에틸-2-피롤리돈, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 이들 유기 용매 중에서, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 아세톤, 디클로로메탄이 바람직하다. 유기 용매는 1종을 단독으로 또는 2종 이상을 조합한 혼합 용매로 해도 되지만, 바람직하게는 2종 이상의 유기 용매를 조합한 혼합 용매로 하거나, 후술하는 바와 같이 유기 용매와 물과의 혼합 용매로 하는 것이 바람직하다.
액체 조성물 중의 HPMC의 함유량은, 특별히 제한되지는 않지만, 바람직하게는 0질량%를 초과하고 20질량% 이하, 보다 바람직하게는 3.0 내지 16.0질량%, 더욱 바람직하게는 4.5 내지 16.0질량%이다. HPMC의 함유량이 20.0질량%를 초과하면, 코팅 용액이나 스프레이 드라이용 용액을 분무할 때의 용액 점도가 높아지고, 스프레이 미스트의 조대화나, 분무할 수 없을 가능성이 있다.
액체 조성물은, HPMC와 유기 용매 외에, 필요에 따라 물을 함유할 수 있다. 물의 종류는 특별히 제한되지는 않지만, 정제수, 이온 교환수, 증류수, 수돗물 등을 들 수 있다.
액체 조성물에 물을 첨가할 때의 유기 용매와 물의 비율은 특별히 제한되지는 않지만, 용매 중에 있어서의 유기 용매의 비율은, 바람직하게는 50.0 내지 99.5질량%, 보다 바람직하게는 60.0 내지 90.0질량%, 특히 바람직하게는 70.0 내지 80.0질량%이다. 용매 중에 있어서의 유기 용매의 비율이 50.0% 미만이면, 액체 조성물을 코팅이나 분무 건조에 사용했을 때의, 건조 속도가 느려지기 때문에, 코팅이나 분무 건조의 스프레이 속도를 빠르게 할 수 없을 가능성이 있다.
액체 조성물은, HPMC 및 유기 용매 외에, 필요에 따라 활성 성분을 함유할 수 있다.
활성 성분은, 경구 투여 가능한 활성 성분이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 의약품에 사용되는 약물, 그리고 영양 기능 식품, 특정 보건용 식품 및 기능성 표시 식품 등의 건강식품에 사용되는 활성 성분 등을 들 수 있다.
의약품에 사용되는 약물로서는, 예를 들어 중추 신경계 약물, 순환기계 약물, 호흡기계 약물, 소화기계 약물, 항생 물질, 진해·거담제, 항히스타민제, 해열 진통소염제, 이뇨제, 자율 신경 작용약, 항 말라리아제, 지사제, 향정신제, 비타민류 및 그의 유도체 등을 들 수 있다.
중추 신경계 약물로서는, 예를 들어 디아제팜, 이데베논, 나프록센, 피록시캄, 인도메타신, 술린닥, 로라제팜, 니트라제팜, 페니토인, 아세트아미노펜, 에텐자미드, 케토프로펜 및 클로르디아제폭시드 등을 들 수 있다.
순환기계 약물로서는, 예를 들어 몰시도민, 빈포세틴, 프로프라놀롤, 메틸도파, 디피리다몰, 푸로세미드, 트리암테렌, 니페디핀, 아테놀롤, 스피로노락톤, 메토프롤롤, 핀돌롤, 캡토프릴, 질산이소소르비드, 염산 델라프릴, 염산메클로페녹세이트, 염산 딜티아젬, 염산에틸레프린, 디기톡신 및 염산알프레놀롤 등을 들 수 있다.
호흡기계 약물로서는, 예를 들어 아멜렉사녹스, 덱스트로메토르판, 테오필린, 슈도에페드린, 살부타몰 및 구아이페네신 등을 들 수 있다.
소화기계 약물로서는, 예를 들어 2-[〔3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜〕메틸술피닐]벤즈이미다졸 및 5-메톡시-2-〔(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸술피닐〕벤즈이미다졸 등의 항궤양 작용을 갖는 벤즈이미다졸계 약물, 시메티딘, 라니티딘, 염산 피렌제핀, 판크레아틴, 비사코딜 및 5-아미노살리실산 등을 들 수 있다.
항생 물질로서는, 예를 들어 염산탈람피실린, 염산바캄피실린, 세파클로르 및 에리트로마이신 등을 들 수 있다.
진해·거담제로서는, 예를 들어 염산 노스카핀, 시트르산 카르베타펜탄, 시트르산 이소아미닐 및 인산 디메모르판 등을 들 수 있다.
항히스타민제로서는, 예를 들어 말레산 클로르페니라민, 염산디펜히드라민 및 염산프로메타진 등을 들 수 있다.
해열 진통소염제로서는, 예를 들어 이부프로펜, 디클로페낙나트륨, 플루페남 산, 술피린, 아스피린 및 케토프로펜 등을 들 수 있다.
이뇨제로서는, 예를 들어 카페인 등을 들 수 있다.
자율 신경 작용약으로서는, 예를 들어 인산디히드로코데인 및 dl-염산메틸 에페드린, 황산아트로핀, 염화아세틸콜린, 네오스티그민 등을 들 수 있다.
항 말라리아제로서는, 예를 들어 염산퀴닌 등을 들 수 있다.
지사제로서는, 예를 들어 염산 로페라미드 등을 들 수 있다.
향정신제로서는, 예를 들어 클로르프로마진 등을 들 수 있다.
비타민류 및 그의 유도체로서는, 예를 들어 비타민 A, 비타민 B1, 푸르술티아민, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 판토텐산칼슘 및 트라넥삼산 등을 들 수 있다.
건강식품에 사용되는 활성 성분으로서는, 예를 들어 상기 비타민류 및 그의 유도체, 미네랄, 카르테노이드, 아미노산 및 그의 유도체, 식물 엑기스 그리고 건강식품 소재 등을 들 수 있다.
미네랄로서는, 예를 들어 칼슘, 마그네슘, 망간, 아연, 철, 구리, 셀레늄, 크롬, 황, 요오드 등을 들 수 있다.
카르테노이드로서는, 예를 들어 β카로틴, α-카로틴, 루테인, 크립토크산틴, 제아크산틴, 리코펜, 아스타크산틴, 멀티카로틴 등을 들 수 있다.
아미노산으로서는, 예를 들어 산성 아미노산, 염기성 아미노산, 중성 아미노산 및 산성 아미노산 아미드 등을 들 수 있다.
산성 아미노산으로서는, 예를 들어 아스파르트산 및 글루탐산 등을 들 수 있다.
염기성 아미노산으로서는, 예를 들어 리신, 아르기닌 및 히스티딘 등을 들 수 있다.
중성 아미노산으로서는, 예를 들어 알라닌 및 글리신 등의 직쇄상의 지방족 아미노산, 발린, 류신 및 이소류신 등의 분지상의 지방족 아미노산, 세린 및 트레오닌 등의 히드록시 아미노산, 시스테인 및 메티오닌 등의 함황아미노산, 페닐알라닌 및 티로신 등의 방향족 아미노산, 트립토판 등의 복소환식 아미노산 및 프롤린 등의 이미노 산 등을 들 수 있다.
산성 아미노산 아미드로서는, 예를 들어 아스파라긴 및 글루타민 등을 들 수 있다.
아미노산 유도체로서는, 예를 들어 아세틸 글루타민, 아세틸 시스테인, 카르복시메틸 시스테인, 아세틸 티로신, 아세틸 히드록시프롤린, 5-히드록시프롤린, 글루타티온, 크레아틴, S-아데노실메티오닌, 글리실글리신, 글리실글루타민, 도파, 알라닐 글루타민, 카르니틴 및 γ-아미노부티르산 등을 들 수 있다.
식물 엑기스로서는, 예를 들어 알로에, 프로폴리스, 느타리버섯, 고려인삼, 은행나무잎, 강황, 커큐민, 발아현미, 표고버섯 균사체, 첨차, 감차, 상황버섯, 참깨, 마늘, 마카, 동충하초, 카밀레 및 고추 등을 들 수 있다.
건강식품 소재로서는, 예를 들어 로얄젤리, 식이섬유, 프로테인, 비피더스균, 유산균, 키토산, 효모, 글루코사민, 레시틴, 폴리페놀, 동물 어패 연골, 자라, 락토페린, 가막조개, 에이코사펜타엔산, 게르마늄, 효소, 크레아틴, 카르니틴, 시트르산, 라즈베리 케톤, 코엔자임 Q10, 메틸술포닐 메탄 및 인지질 결합 대두 펩티드 등을 들 수 있다.
특히, HPMC를 수난용성의 약물의 고체 분산체의 담체로서 사용함으로써, 수난용성 약물의 용해성을 개선시킬 수 있다. 여기서, 수난용성 약물이란, 제17 개정 일본 약전에 기재된 물에 「용해되기 어렵다」, 「매우 용해되기 어렵다」 「거의 용해되지 않는다」로 되는 약물을 말한다. 「용해되기 어렵다」라 함은, 고형의 의약품 1g 또는 1mL를 비이커에 담고, 물을 투입하여 20±5℃에서 5분마다 강하게 30초간 흔들어 섞을 때 100mL 이상 1000mL 미만에서 30분 이내로 용해되는 정도를 말한다. 「매우 용해되기 어렵다」라 함은, 마찬가지로 1000mL 이상 10000mL 미만에서 용해되는 정도를 말한다. 「거의 용해되지 않는다」라 함은, 마찬가지로 30분 이내에 용해되기 위해 10000mL 이상 요하는 것을 말한다.
또한, 상기 의약품 시험에 있어서, 수난용성 약물이 용해된다고 하는 것은, 약물이 용매에 용해되거나 또는 혼화되는 것을 나타내고, 섬유 등이 보이지 않거나 또는 보이더라도 매우 근소한 것을 말한다.
수난용성 약물의 구체예로서는, 예를 들어 이트라코나졸, 케토코나졸, 풀루코나졸, 미코나졸 등의 아졸계 화합물, 니페디핀, 니트렌디핀, 암로디핀, 니카르디핀, 닐바디핀, 펠로디핀, 에포니디핀 등의 디히드로 피리딘계 화합물, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센 등의 프로피온산계 화합물, 인도메타신, 아세메타신 등의 인돌 아세트산계 화합물 외에, 그리세오풀빈, 페니토인, 카르바마제핀, 디피리다몰 등을 들 수 있다.
액체 조성물의 점도는, 특별히 제한되지는 않지만, 액체 조성물을 코팅이나 스프레이 드라이 시에 분무한다는 관점에서, 바람직하게는 1 내지 10000mPa·s, 보다 바람직하게는 1 내지 1000mPa·s, 특히 바람직하게는 1 내지 200mPa·s이다. 액체 조성물의 점도는, 제17 개정 일본 약전에 기재된 일반 시험법 점도 측정법의 회전 점도계법에 따라서, 단일 원통형 회전 점도계를 사용하여 측정할 수 있다.
(4) 코팅에 의해 얻어지는 제제 및 필름
활성 성분을 적어도 포함하는 코어부에, 액체 조성물을 코팅하는 공정을 적어도 포함하는 방법에 의해 제제를 제조할 수 있다.
코팅에 의한 제제의 제조 방법은, 특별히 제한되지는 않지만, 코팅 용액인 액체 조성물을, 약물을 함유하는 핵 입자나, 약물 원약 등의 고형 제제를 피복 함으로써 가능하다. 고형 제제로서는, 정제, 과립제, 세립제, 캡슐제 등을 들 수 있고, 이 중에는 구강 내 속붕괴정도 포함된다.
고형 제제에는, 필요에 따라서, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 응집 방지제, 의약 화합물의 용해 보조제 등의 통상 이 분야에서 상용될 수 있는 다양한 첨가제를 배합해도 된다.
부형제로서는, 백당, 유당, 글루코오스 등의 당류, 만니톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올류, 전분, 결정 셀룰로오스, 인산칼슘, 황산칼슘 등을 들 수 있다.
결합제로서는, 폴리비닐알코올, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 글루코오스, 백당, 유당, 맥아당, 덱스트린, 소르비톨, 만니톨, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 마크로골류, 아라비아 고무, 젤라틴, 한천, 전분 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로오스 또는 그의 염, 크로스카르멜로오스 나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스포비돈(폴리비닐피롤리돈), 결정 셀룰로오스 및 결정 셀룰로오스·카르멜로오스 나트륨 등을 들 수 있다.
활택제, 응집 방지제로서는, 탈크, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산칼슘, 콜로이달 실리카, 스테아르산, 왁스류, 경화유, 폴리에틸렌글리콜류, 벤조산나트륨 등을 들 수 있다.
의약 화합물의 용해 보조제로서는, 푸마르산, 숙신산, 말산, 아디프산 등의 유기산 등을 들 수 있다.
고형 제제는, 예를 들어 약물 및 상기 첨가제를 타정화하여 정제를 얻는 공정, 약물 및 상기 첨가제를 조립해서 과립 또는 세립을 얻는 공정에 의해 얻어진다.
코팅 용액으로서의 액체 조성물은, HPMC 및 유기 용매 외에, 필요에 따라서, 가소제, 안료, 착색료, 탈크, 점착 방지제, 소포제, 향료 등의 첨가제를 포함할 수 있다.
가소제로서는, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 프로필렌글리콜, 트리아세틴, 시트르산 트리에틸 등을 들 수 있지만, HPMC와의 상용성이 우수하다는 관점에서, 폴리에틸렌글리콜이나 글리세린이 적합하다. 일반적으로 안료를 많이 포함하는 조성물에서는, 가소제의 함유량은 증량되지만, 통상 가소제의 함유량은, HPMC에 대하여 3 내지 50질량%의 범위가 바람직하다.
안료로서는, 산화티타늄, 알루미늄 레이크, 식용 색소 등을 들 수 있으며, 그 함유량은, 그 첨가 목적인 차광 혹은 착색에 따라 다르지만, HPMC에 대하여 0.1 내지 30질량%의 범위 내에 있는 것이 바람직하다.
점착 방지제로서는, 고체상의 폴리에틸렌글리콜, 에어로실(이산화규소), 이산화티타늄 등을 들 수 있다.
소포제로서는, KM-72(신에츠 가가쿠 고교사 제조) 등의 실리콘계 소포제, 플루로닉(등록상표) F68(아사히 덴카 고교사 제조) 등의 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌글리콜계의 소포제, 솔비탄세스퀴올리에이트 등을 들 수 있다.
향료로서는, 스피아민트, 멘톨 등을 들 수 있다.
착색료, 탈크, 점착 방지제, 소포제, 향료의 첨가량은, 일반적으로 코팅용 조성물에 사용되는 양이다.
또한, 본 발명의 효과를 방해하지 않는 범위에서, 다른 코팅 기제를 포함하고 있어도 된다. 다른 코팅 기제로서는, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 등의 수용성 비닐 유도체, 메타크릴산 코폴리머 LD, 아크릴산에틸·메타아크릴산메틸코폴리머 분산액 등의 아크릴산계 공중합체, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트 등의 셀룰로오스 유도체 등을 들 수 있다.
코팅 용액의 조제 방법으로서는, 단독의 유기 용매에 HPMC를 첨가하는 방법, 2종 이상의 유기 용매에 HPMC를 첨가하는 방법, 물과 에탄올, 메탄올 등의 유기 용매와의 혼합 용매에 첨가하는 방법 중 어느 방법이어도 된다. 또한, 혼합 용매에 HPMC를 첨가할 때에는, 유기 용매에 HPMC를 첨가하여 분산한 후에, 물을 첨가하여 용해하는 방법이, 응집괴를 형성하지 않는다라고 하는 관점에서 바람직하다.
또한, 상기 코팅 용액에, 필요에 따라서 상술한 가소제 등의 첨가제를 첨가하여, 코팅 용액을 조제할 수도 있다.
코팅을 행하는 장치로서는, 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 팬코팅 장치, 유동층 코팅 장치, 전동 유동층 코팅 장치, 워스터형 유동층, 복합형 유동층 등을 사용할 수 있다.
(5) 코팅에 의해 얻어지는 필름
액체 조성물을 기재 위에 도포하는 공정과, 도포된 액체 조성물로부터 용매를 제거하여 필름을 얻는 공정을 적어도 포함하는 방법에 의해, 캡슐 등의 필름을 제조할 수 있다. 또한, 당해 방법은, 필요에 따라서, 상기 필름을 기재로부터 제거하는 공정을 포함해도 된다.
캡슐 등의 필름의 제조 방법은, 특별히 제한되지 않고, 전술한 특허문헌 1 내지 4 등에 기재된 방법을 들 수 있다.
(6) 고체 분산체
스프레이 드라이용 용액으로서, HPMC와, 유기 용매와, 활성 성분을 적어도 더 포함하는 액체 조성물을 사용하고, 액체 조성물을 분무 건조함으로써, 고체 분산체를 얻는 공정을 적어도 포함하는 방법에 의해 고체 분산체를 제조할 수 있다.
고체 분산체의 제조 방법은, 특별히 제한되지는 않지만, 액체 조성물에 활성 성분을 첨가한 스프레이 드라이용 용액으로부터, 필요에 따라 용매를 제거 또는 석출시킴으로써 제조할 수 있다. 사용하는 스프레이 드라이용 용액의 양태는, 활성 성분(예를 들어 약물)과 HPMC가 보다 균일하게 용해된 균일 용액이 바람직하다. 용매를 제거하는 방법으로서는, 증발 건고법, 스프레이 드라이법 등을 들 수 있다.
스프레이 드라이는, 활성 성분을 포함하는 용액 혼합물을 작은 액적으로 분해(분무)하고, 액적으로부터 증발에 의해 용매를 급속하게 제거하는 방법을 널리 가리킨다. 용매를 제거하기 위한 구동력은, 일반적으로 액적을 건조시키는 온도에서, 용액의 분압을 용매의 증기압에 비교해서 낮게 함으로써 얻어진다. 바람직한 양태로서는, 액적의 고온 건조 가스와 혼합하는, 용매 제거 장치 내에서의 압력을 불완전 진공으로 유지하는 등의 방법을 들 수 있다.
활성 성분과 HPMC를 용매와 함께 포함한 스프레이 드라이용 용액은, 다양한 노즐 기구하에서 스프레이 드라이할 수 있다. 예를 들어, 다양한 타입의 노즐을 사용할 수 있다. 바람직한 양태로서는, 이류체 노즐, 분수형 노즐, 플랫 팬형 노즐, 압력 노즐, 로터리 아토마이저 등을 들 수 있다.
스프레이 드라이용 용액은, 광범위한 유량, 온도에 있어서 보낼 수 있다. 또한, 스프레이 시에 가압하는 경우, 광범위한 압력에 있어서 스프레이하는 것이 가능하다. 일반적으로, 액적의 비표면적의 증가에 수반하여, 용매 증발의 속도가 증가된다. 그 때문에, 노즐을 넘을 때의 액적은 바람직하게는 500㎛ 미만, 보다 바람직하게는 400㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 5 내지 200㎛이며, 그와 같은 분무를 가능하게 하는 유량, 온도, 압력이 바람직하다. 스프레이 후의 용액은 급속하게 응고된다.
스프레이 후의 스프레이 드라이용 용액은, 급속하게 응고되어 고체 분산체가 된다. 응고된 고체 분산체는 일반적으로 스프레이 드라이 실내에 약 5 내지 60초간 머무르고, 그 동안에 용매가 고체 분말로부터 제거된다. 스프레이 드라이 시의 온도로서는 입구 온도가 약 20℃ 내지 150℃, 출구 온도가 약 0℃ 내지 85℃가 바람직하다.
고체 분산체 중의 잔존 용매분은 적은 쪽이 좋다. 이것은 비정질 고체 분산 체 내의 활성 성분 분자의 운동성이 억제되고, 안정성이 증가되기 때문이다. 잔류 용매분의 추가적인 제거가 필요한 경우에는 2차 건조를 행할 수 있다. 적합한 2차 건조 방법으로서는, 트레이 건조, 유동층 건조, 벨트 건조, 마이크로파 건조 등을 들 수 있다.
스프레이 드라이용 용액으로서의 액체 조성물은, HPMC 및 유기 용매 외에, 필요에 따라서, 코팅용 용액과 마찬가지의 가소제, 안료, 착색료, 탈크, 점착 방지제, 소포제, 향료 등의 첨가제를 포함할 수 있다.
실시예
이하에, 합성예, 비교 합성예, 실시예 및 비교예를 나타내고, 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
합성예 1
고유 점도 520ml/g의 목재 유래의 칩상의 펄프를, 49질량% 수산화나트륨 수용액에 침지한 후에, 잉여의 49질량% 수산화나트륨 수용액을 제거하고, 알칼리셀룰로오스를 얻었다. 얻어진 알칼리셀룰로오스에 있어서의 수산화나트륨과 펄프 중의 고체 성분과의 질량비(수산화나트륨/펄프 중의 고체 성분)는, 1.25였다.
얻어진 알칼리셀룰로오스 중, 19.9㎏(펄프 중의 고체 성분 5.5㎏)을 내용적 100L의 프로쉐어형 내부 교반 블레이드 장착 압력 용기(반응기)에 투입하고, -97kPa까지 감압 후, 질소를 봉입해서 대기압까지 복귀시켰다. 그리고, -97kPa까지 재감압하였다.
다음으로, 가압 펌프를 사용하여 디메틸에테르 2.75㎏과 제1 염화메틸 0.48㎏의 혼합물을 반응기에 첨가하고, 60℃에서 10분간 교반 혼합하여, 제1 반응 생성 혼합물을 얻었다. 계속해서, 제2 염화메틸 10.9㎏을 50분간에서 반응기에 첨가하였다. 제2 염화메틸의 첨가 개시와 동시에, 가압 펌프를 사용하여 산화프로필렌의 반응기에 대한 첨가를 개시하였다. 산화프로필렌은, 2.86㎏을 12분간으로 반응기에 첨가하였다. 제2 염화메틸의 첨가 개시 시점의 반응기 내온은 60℃이고, 100℃까지 승온하면서 합계 2시간 반응함으로써 조 HPMC(제2 반응 생성 혼합물)를 얻었다. 샘플링을 위해서 동일한 조건으로 별도 행한 실험에서는, 제1 및 제2에서 첨가한 염화메틸의 전체 반응률이 50%인 시점에 있어서의 산화프로필렌의 반응률은 83.5%였다.
얻어진 조 HPMC를 95℃의 열수에서 세정하였다. 그리고, 원심탈수기로 탈수한 후, 송풍 건조기를 사용하여 70℃, 18시간 건조시키고, 소형 윌리 밀로 분쇄하였다. 그리고, 제17 개정 일본 약전에 기재된 일반 시험법의 점도 측정법의 회전 점도계법에 따라서, 단일 원통형 회전 점도계를 사용하여 20℃에 있어서의 2질량% 수용액의 점도가 1000mPa·s인 HPMC를 얻었다.
얻어진 HPMC 1㎏을 용적 20L의 헨쉘 믹서에 넣고, 200rpm에서 교반 혼합하면서 12질량% 염산을 분무하였다. 분무량은, HPMC 100질량부에 대한 HCl이 0.3질량부가 되도록 첨가하였다. 이 중의 500g을 2L의 유리제 반응기에 옮겨 넣고, 반응기를 80℃의 수욕 중에서 가열하면서 회전시켜 60분간 해중합 반응시켰다. 얻어진 HPMC의 메톡시기의 치환도(DS), 히드록시프로폭시기의 치환 몰수(MS), 20℃에 있어서의 2질량% 수용액의 점도, 3위치 MF 및 3위치 MF/MS의 값을 표 1에 나타낸다.
합성예 2
산화프로필렌의 첨가량을 4.73㎏, 제2 염화메틸의 첨가 시간을 30분간, 산화프로필렌의 첨가 시간을 50분간으로 하는 것 이외에는 합성예 1과 마찬가지로 HPMC를 합성하고, 분쇄하여, 해중합을 행하였다.
샘플링을 위해서 동일한 조건으로 별도 행한 실험에서는, 제1 및 제2에서 첨가한 염화메틸의 전체 반응률이 50%인 시점에 있어서의 산화프로필렌의 반응률은 73.4%였다. 얻어진 HPMC의 메톡시기의 치환도(DS), 히드록시프로폭시기의 치환 몰수(MS), 20℃에 있어서의 2질량% 수용액의 점도, 3위치 MF 및 3위치 MF/MS의 값을 표 1에 나타낸다.
합성예 3
해중합 반응의 시간을 90분간으로 변경한 것 이외에는 합성예 2와 마찬가지로 HPMC를 합성하고, 분쇄하고, 해중합을 행하였다.
얻어진 HPMC의 메톡시기의 치환도(DS), 히드록시프로폭시기의 치환 몰수(MS), 20℃에 있어서의 2질량% 수용액의 점도, 3위치 MF 및 3위치 MF/MS의 값을 표 1에 나타낸다.
합성예 4
해중합 반응의 시간을 200분간으로 변경한 것 이외에는 합성예 2와 마찬가지로 HPMC를 합성하고, 분쇄하여, 해중합을 행하였다.
얻어진 HPMC의 메톡시기의 치환도(DS), 히드록시프로폭시기의 치환 몰수(MS), 20℃에 있어서의 2질량% 수용액의 점도, 3위치 MF 및 3위치 MF/MS의 값을 표 1에 나타낸다.
합성예 5
고유 점도 520ml/g의 목재 유래의 칩상의 펄프를, 49질량% 수산화나트륨 수용액에 침지한 후에, 잉여의 49질량% 수산화나트륨 수용액을 제거하여, 알칼리셀룰로오스를 얻었다. 얻어진 알칼리셀룰로오스에 있어서의 수산화나트륨과 펄프 중의 고체 성분과의 질량비(수산화나트륨/펄프 중의 고체 성분)는, 1.17이었다.
얻어진 알칼리셀룰로오스 중, 19.0㎏ (펄프 중의 고체 성분 5.5㎏)을 내용적 100L의 프로쉐어형 내부 교반 블레이드 장착 압력 용기(반응기)에 투입하고, -97kPa까지 감압 후, 질소를 봉입해서 대기압까지 복귀시켰다. 그리고, -97kPa까지 재감압하였다.
다음으로, 가압 펌프를 사용하여 디메틸에테르 2.75㎏과 제1 염화메틸 0.48㎏의 혼합물을 반응기에 첨가하고, 60℃에서 10분간 교반 혼합하고, 제1 반응 생성 혼합물을 얻었다. 계속해서, 제2 염화메틸 10.5㎏을 30분간에서 반응기에 첨가하였다. 제2 염화메틸의 투입 개시와 동시에 가압 펌프를 사용하여 산화프로필렌의 반응기에 대한 첨가를 개시하였다. 산화프로필렌은 3.01㎏을 50분간에서 반응기에 첨가하였다. 제2 염화메틸의 첨가 개시 시점의 반응기 내온은 60℃이고, 100℃까지 승온하면서 합계 2시간 반응함으로써, 조 HPMC(제2 반응 생성 혼합물)를 얻었다. 샘플링을 위해서 동일한 조건으로 별도 행한 실험에서는, 제1 및 제2에서 첨가한 염화메틸의 전체 반응률이 50%인 시점에 있어서의 산화프로필렌의 반응률은 60.5%였다.
얻어진 조 HPMC를 95℃의 열수에서 세정하였다. 그리고, 원심탈수기로 탈수한 후, 송풍 건조기를 사용하여 70℃, 18시간 건조시키고, 소형 윌리 밀로 분쇄하였다. 그리고, 제17 개정 일본 약전에 기재된 일반 시험법의 점도 측정법의 회전 점도계법에 따라서, 단일 원통형 회전 점도계를 사용하여 20℃에 있어서의 2질량% 수용액의 점도가 1000mPa·s인 HPMC를 얻었다.
그리고, 얻어진 HPMC를 합성예 3과 마찬가지의 조건에서 해중합하였다. 얻어진 HPMC의 메톡시기의 치환도(DS), 히드록시프로폭시기의 치환 몰수(MS), 20℃에 있어서의 2질량% 수용액의 점도, 3위치 MF 및 3위치 MF/MS의 값을 표 1에 나타낸다.
비교 합성예 1
산화프로필렌의 첨가량을 2.53㎏, 제2 염화메틸의 첨가 시간을 82분간, 산화프로필렌의 첨가 시간을 17분간으로 하는 것 이외에는 합성예 1과 마찬가지로 HPMC를 합성하고, 분쇄하여, 해중합을 행하였다.
얻어진 HPMC의 메톡시기의 치환도(DS), 히드록시프로폭시기의 치환 몰수(MS), 20℃에 있어서의 2질량% 수용액의 점도, 3위치 MF 및 3위치 MF/MS의 값을 표 1에 나타낸다.
또한, 샘플링을 위해서 동일한 조건으로 별도 행한 실험에서는, 제1 및 제2에서 첨가한 염화메틸의 전체 반응률이 50%인 시점에 있어서의 산화프로필렌의 반응률은 91.2%였다.
비교 합성예 2
산화프로필렌의 첨가량을 1.60㎏, 제2 염화메틸의 첨가 시간을 80분간, 산화프로필렌의 첨가 시간을 10분간으로 하는 것 이외에는 합성예 5와 마찬가지로 HPMC를 합성하고, 분쇄하여, 해중합을 행하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
또한, 샘플링을 위해서 동일한 조건으로 별도 행한 실험에서는, 제1 및 제2에서 첨가한 염화메틸의 전체 반응률이 50%인 시점에 있어서의 산화프로필렌의 반응률은 92.4%였다.
실시예 1
합성예 1에서 제조한 HPMC를 사용하여, 하기의 방법에 의해 각 액체 조성물을 제조하고, 그 투광도를 평가하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
<에탄올/정제수=8/2(wt/wt)를 사용한 액체 조성물의 제조>
에탄올 73.6g을 250mL 용의 광구 시약 빈에 칭량하고, 교반 블레이드를 장착한 교반기(ZZ-1000, 도쿄 리카 기카이(주) 제조)로 교반하면서, HPMC 8.0g을 투입하였다. 그리고, 정제수 18.4g을 투입하고, 400rpm에서 실온에서 2시간 교반함으로써, 액체 조성물을 제조하였다.
<디클로로메탄/에탄올=5.5/4.5(vol/vol)를 사용한 액체 조성물의 제조>
디클로로메탄 110ml(137.5g)과 에탄올 90ml(71.4g)를 300mL 용의 광구 시약 빈에 칭량하고, 교반 블레이드를 장착한 교반기(ZZ-1000, 도쿄 리카 기카이(주) 제조)로 교반하면서, HPMC 10.0g을 투입하고, 400rpm에서 실온에서 2시간 교반함으로써, 액체 조성물을 제조하였다.
<투광도의 측정>
제조한 각 액체 조성물에 있어서의 투광도를, 광전 비색계(PC-50형: 고타키 세이사쿠쇼 제조)를 사용하여, 필터 720㎚, 20㎜의 셀 길이의 조건하에서 측정하였다.
실시예 2
합성예 2의 HPMC를 사용하는 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지의 방법에 의해, 각 액체 조성물을 제조하고, 그 투광도를 평가하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
실시예 3
합성예 3의 HPMC를 사용하는 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지의 방법에 의해, 각 액체 조성물을 제조하고, 그 투광도를 평가하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
실시예 4
합성예 4의 HPMC를 사용하는 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지의 방법에 의해, 각 액체 조성물을 제조하고, 그 투광도를 평가하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
실시예 5
실시예 1에 있어서의 에탄올을 68.0g, 정제수를 17.0g, 합성예 1의 HPMC를 15.0g으로 변경하는 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지의 방법으로, 에탄올/정제수를 사용한 액체 조성물을 제조하고, 그 투광도를 평가하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
비교예 1
비교 합성예 1의 HPMC를 사용하는 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지의 방법으로 각 액체 조성물을 제조하고, 그 투광도를 평가하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
비교예 2
비교 합성예 1의 HPMC를 사용하는 것 이외에는 실시예 5와 마찬가지의 방법에 의해, 에탄올/정제수를 사용한 액체 조성물을 제조하고, 그 투광도를 평가하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
실시예 6
합성예 5에서 제조한 HPMC를 사용하여, 하기의 방법에 의해, 각 액체 조성물을 제조하고, 그 투광도를 실시예 1과 마찬가지의 방법에 의해 평가하였다. 결과를 표 3에 나타낸다.
<에탄올/정제수=8/2(wt/wt)를 사용한 액체 조성물의 제조>
합성예 5에서 얻어진 HPMC를 사용한 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지로 액체 조성물을 제조하였다.
<에탄올/정제수=7/3(wt/wt)을 사용한 액체 조성물의 제조>
에탄올 64.4g을 250mL 용의 광구 시약 빈에 칭량하고, 교반 블레이드를 장착한 교반기(ZZ-1000, 도쿄 리카 기카이(주) 제조)로 교반하면서, 합성예 5에서 얻어진 HPMC 8.0g을 투입하였다. 그리고, 정제수 27.6g을 투입하고, 400rpm에서 실온에서 2시간 교반함으로써, 액체 조성물을 제조하였다.
비교예 3
비교 합성예 2의 HPMC를 사용하는 것 이외에는 실시예 6과 마찬가지의 방법에 의해, 각 액체 조성물을 제조하고, 그 투광도를 평가하였다. 결과를 표 3에 나타낸다.
실시예 7
에탄올 372g에 합성예 1의 HPMC 35g을 프로펠러형 교반기로 교반하면서 분산하고, 여기에 정제수 93g을 첨가하여, 1시간 교반해서 HPMC를 용해하고, HPMC의 농도가 7질량%의 코팅 용액을 조제하였다.
리보플라빈(도쿄다나베세이야쿠사 제조) 2질량부, 유당(프로인트산교사 제조, 다이락토오스 S) 90질량부, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(히드록시프로필기 치환도 11질량%) 8질량부, 스테아르산마그네슘 0.5질량부를 혼합하고, 로터리 타정기(기쿠스이세이사쿠쇼사 제조 Virgo)로, 직경 8㎜, 타정압 1t, 타정 예압 0.3t, 회전수 20rpm, 1정당 질량이 200㎎이 되도록 타정하고, 소정을 제조하였다.
조정된 코팅 용액을 사용하여, 하기 조건에서 소정 100질량부에 대하여 고형분 질량으로 3질량부까지 코팅을 행하였다. 코팅 용액을 필터에 통과시켰을 때의 필터의 눈막힘이나, 스프레이 노즐의 폐색 등은 보이지 않았다.
장치: 통기식 팬 코터(내경 33㎝)
투입량: 1㎏
흡기온도: 57 내지 62℃
배기 온도: 38 내지 40℃
흡기 에어량: 1㎥/분
팬 회전수: 18rpm
스프레이 속도: 5 내지 6g/분
스프레이 에어압: 150 kPa
얻어진 코팅정제를 눈으로 보아 관찰한 결과, 양호한 코팅 피막이 얻어지고 있는 것이 확인되었다.
실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 3의 결과로부터, 동일 정도의 치환도를 갖는 HPMC끼리로 비교했을 때에, HPMC에 있어서의 3위치 MF/MS가, 0.12 이상임으로써, 우수한 용해성을 나타내는 것이 확인되었다.
한편으로, 실시예 1 내지 6의 DS 및 MS가 다른 HPMC에서의 비교에 있어서는, DS 및 MS가 높은 2910타입의 HPMC(실시예 1 내지 5)가 가장 투광도가 높아졌다. 이것은, 유기 용매 용해성에 대한, HPMC에 있어서의 DS 및 MS의 영향이 크기 때문이라고 생각되고, 이들 중에서는, 2910타입 및 2906타입의 HPMC가 보다 바람직하고, 2910타입의 HPMC가 가장 바람직하다.
HPMC에 있어서의 3위치 MF/MS가 0.12 이상임으로써, 우수한 용해성을 나타내는 것이 확인된 이유로서는, 유기 용매에 대한 용해성에 기여하고 있다고 생각되는 HPMC에 있어서의 3위치의 수산기를 히드록시프로폭시기에 의해 치환함으로써, 분자 내 수소 결합을 저해할 수 있었기 때문이라고 생각된다.
Claims (11)
- 히드록시프로폭시기의 치환 몰수(MS)가 0.1 내지 0.5이며, 3위치의 탄소에 있어서의 수산기만이 히드록시프로폭시기로 치환되고, 2위치 및 6위치의 탄소에 있어서의 수산기가 히드록시프로폭시기로 치환되지 않는 무수 글루코오스 단위의 몰 분율(3위치 MF)을, 히드록시프로폭시기의 치환 몰수(MS)로 나눈 값(3위치 MF/MS)이 0.12 이상이며, 2질량% 수용액의 20℃에 있어서의 점도가 1.0 내지 50mPa·s인 히드록시프로필메틸셀룰로오스.
- 제1항에 있어서,
메톡시기의 치환도(DS)가 1.0 내지 2.2인 히드록시프로필메틸셀룰로오스. - 제1항에 있어서,
상기 3위치의 탄소에 있어서의 수산기만이 히드록시프로폭시기로 치환되고, 2위치 및 6위치의 탄소에 있어서의 수산기가 히드록시프로폭시기로 치환되지 않는 무수 글루코오스 단위의 몰 분율(3위치 MF)이 0.027 이상인 히드록시프로필메틸셀룰로오스. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 히드록시프로필메틸셀룰로오스와, 유기 용매를 적어도 포함하는 액체 조성물.
- 제4항에 있어서,
상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 0질량%를 초과하고 20질량% 이하 포함되는 액체 조성물. - 제4항에 있어서,
상기 유기 용매가, 물과 혼화성이 있고, 상기 액체 조성물이 또한 물을 포함하는 액체 조성물. - 제4항에 있어서,
또한 활성 성분을 포함하는 액체 조성물. - 활성 성분을 적어도 포함하는 코어부에, 제4항에 기재된 액체 조성물을 코팅하는 공정을 적어도 포함하는 제제의 제조 방법.
- 제4항에 기재된 액체 조성물을 기재 위에 도포하는 공정과, 도포된 액체 조성물로부터 용매를 제거하여 필름을 얻는 공정을 적어도 포함하는 필름의 제조 방법.
- 제9항에 있어서,
또한 상기 필름을 상기 기재로부터 제거하는 공정을 적어도 포함하는 필름의 제조 방법. - 제7항에 기재된 액체 조성물을, 건조 분무함으로써, 고체 분산체를 얻는 공정을 적어도 포함하는 고체 분산체의 제조 방법.
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