KR20210020811A - 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 고형 제제 - Google Patents

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 고형 제제 Download PDF

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KR20210020811A
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신에쓰 가가꾸 고교 가부시끼가이샤
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Abstract

[과제] 양호한 결합성, 캐핑 방지 성능 및 붕괴성을 갖는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 제공한다.
[해결 수단] 히드록시프로폭시기의 함유량이 5 내지 16질량％이며, 동적 화상 해석법에 의해 전체 입자를 미립자와, 구상 입자와, 장섬유상 입자와, 단섬유상 입자로 분류한 경우, 상기 전체 입자에 대한 상기 장섬유상 입자의 체적 분율이 50.0％를 초과하는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 제공하고, 당해 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 적어도 포함하는 고형 제제를 제공한다.

Description

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 고형 제제 {LOW-SUBSTITUTED HYDROXYPROPYL CELLULOSE AND SOLID PREPARATION}
본 발명은, 의약품 또는 식품 분야에 있어서 고형 제제 중에 결합제나 붕괴제로서 첨가되는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 고형 제제에 관한 것이다.
의약품 또는 건강 식품 등의 고형 제제는, 그들 중에 함유되는 붕괴제가 흡수, 팽윤함으로써 붕괴된다. 붕괴제로서는, 예를 들어 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(이하, 「L-HPC」라고도 기재함), 카르복시메틸셀룰로오스 및 그의 칼슘염, 전분 및 그의 유도체 등을 들 수 있다.
특히 의약품 분야에서는, 신규로 개발되는 약물에 대하여 불안정한 것이 증가하고, 이용할 수 있는 첨가물도 상호 작용의 관점에서 제약되고 있다. 이러한 중에서 L-HPC는 비이온성 붕괴제, 결합제로서 폭넓게 사용되고 있어, 바람직한 첨가제라고 할 수 있다.
의약품 또는 식품의 고형 제제의 제형 중 하나인 정제는, 분체를 일정한 형상으로 압축 성형한 고형 제제이며, 취급이 용이한 등의 이점을 갖고, 특히 의약품 분야에 있어서는 전체 생산액에서 차지하는 정제의 비율은 약 50％로 가장 범용되고 있다.
정제의 제조 방법으로서는, 건식 직접 타정법, 건식 조립 타정법, 압출 조립 타정법, 습식 조립 타정법 등을 들 수 있다.
건식 직접 타정법은, 약물과 부형제 등의 혼합물을 직접 타정하여 정제를 얻는 방법이며, 습식 조립 타정법과 비교하여, 조립·건조·정립 공정을 생략할 수 있기 때문에, 제조 공정이 심플하여 제조 비용을 대폭 삭감할 수 있는 장점을 갖는다. 한편, 약물의 함량 균일성, 정제의 중량 변동, 타정 장애 등의 문제가 습식 조립 타정법보다도 발생하기 쉽다.
타정 장애란, 타정 공정 시에 있어서의 트러블이며, 대표적인 것으로서 스틱킹, 바인딩, 캐핑 등을 들 수 있다. 특히, 캐핑은 정제가 모자상으로 박리되는 현상이며, 정제의 코팅 시, 충전 시나 수송 시에 있어서도 보인다. 캐핑은 외관 이상에 더하여, 약물 함량이 저하되는 것이기 때문에, 발생을 억제할 필요가 있다. 예를 들어, 캐핑의 방지를 목적으로 하여, 히드록시프로폭시기 함유량이 5 내지 16질량％이며, 동적 화상 해석법에 의해 전체 입자를, 미립자와, 구상 입자와, 장섬유상 입자 및 단섬유상 입자로 이루어지는 섬유상 입자로 분류한 경우, 상기 장섬유상 입자의 체적 분율이 15 내지 50％이며, 상기 단섬유상 입자의 체적 분율이 23 내지 60％인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(특허문헌 1)나, 히드록시프로폭시기 함유량이 5 내지 16질량％이며, 동적 화상 해석법에 의해 전체 입자를 미립자와, 구상 입자와, 장섬유상 입자 및 단섬유상 입자로 이루어지는 섬유상 입자로 분류한 경우, 상기 장섬유상 입자의 체적 분율이 20 내지 40％이며, 상기 단섬유상 입자의 체적 분율이 26 내지 60％이며, 상기 단섬유상 입자의 체적 분율이 상기 장섬유상 입자의 체적 분율보다 큰 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(특허문헌 2)가 제안되어 있다.
일본 특허 공개 제2018-062653호 공보 일본 특허 공개 제2018-062654호 공보
그러나, 특허문헌 1 또는 특허문헌 2에 기재된 L-HPC는, 건식 직접 타정법 등에 저첨가량으로 사용하는 경우에는, 결합성이 부족하여, 캐핑이 발생하는 경우가 있어, 개선의 여지가 있었다.
본 발명은 상기 사정을 감안하여 이루어진 것이며, 양호한 결합성, 캐핑 방지 성능 및 붕괴성을 갖는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 섬유상 입자, 특히 장섬유상 입자의 비율을 제어한 L-HPC가, 양호한 결합성, 캐핑 방지 성능 및 붕괴성을 나타내는 것을 발견하고, 본 발명을 이루기에 이르렀다.
본 발명의 하나의 양태에 의하면, 히드록시프로폭시기의 함유량이 5 내지 16질량％이며, 동적 화상 해석법에 의해 전체 입자를 미립자와, 구상 입자와, 장섬유상 입자와, 단섬유상 입자로 분류한 경우, 상기 전체 입자에 대한 상기 장섬유상 입자의 체적 분율이 50.0％를 초과하는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로서, 상기 미립자가, 섬유 길이가 40㎛ 미만인 입자이며, 상기 구상 입자는 섬유 길이가 40㎛ 이상이고, 또한 섬유 직경과 섬유 길이의 비율인 신장비가 0.5 이상인 제1 구상 입자와, 신장비가 0.5 미만이고, 최소 페렛 직경과 최대 페렛 직경의 비율인 애스펙트비가 0.5 이상이며, 입자의 투영 면적과 동일한 면적을 갖는 원의 주위 길이(PEQPC)와 실제 입자의 주위 길이(Preal)의 비율인 원형도가 0.7 이상인 제2 구상 입자로 이루어지고, 상기 장섬유상 입자는 섬유 길이가 200㎛ 이상, 신장비가 0.5 미만이고, 또한 애스펙트비가 0.5 미만인 제1 장섬유상 입자와, 애스펙트비가 0.5 이상이며, 원형도가 0.7 미만인 제2 장섬유상 입자로 이루어지고, 상기 단섬유상 입자는 섬유 길이가 40㎛ 이상 200㎛ 미만, 신장비가 0.5 미만이고, 또한 애스펙트비가 0.5 미만인 제1 단섬유상 입자와, 애스펙트비가 0.5 이상이며, 원형도가 0.7 미만인 제2 단섬유상 입자로 이루어지는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스가 제공된다.
또한, 본 발명의 다른 양태에 의하면, 상술한 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 적어도 포함하는 고형 제제가 제공된다.
본 발명에 따르면, 양호한 결합성, 캐핑 방지 성능 및 붕괴성을 갖는 고품질의 고형 제제를 제조할 수 있다. 또한, 저첨가량이어도, 고형 제제에 대하여 양호한 결합성, 캐핑 방지 성능 및 붕괴성을 부여할 수 있기 때문에, 고형 제제 중의 L-HPC 이외의 다른 성분의 함량을, 종래에 비해 증가시키거나, 정제의 소형화를 가능하게 할 수 있다.
도 1은, L-HPC의 「전체 입자」를, 「미립자」, 「장섬유상 입자(LF1 및 LF2)」, 「단섬유상 입자(SF1 및 SF2)」, 「구상 입자(S1 및 S2)」의 4종류의 입자로 분류하는 흐름도를 나타낸다.
먼저, L-HPC에 대하여 설명한다.
본 명세서에 있어서, L-HPC는 「장섬유상 입자」, 「단섬유상 입자」, 「구상 입자」 및 「미립자」의 4종류의 입자로 분류된다. 도 1은, L-HPC의 「전체 입자」를, 「미립자」, 「장섬유상 입자(LF1 및 LF2)」, 「단섬유상 입자(SF1 및 SF2)」 및 「구상 입자(S1 및 S2)」의 4종류의 입자로 분류하는 방법에 대하여 통합한 흐름도를 나타낸다.
L-HPC 중의 상기 각 입자의 체적 분율은, 동적 화상 해석법에 의해, 이하의 섬유 길이(LEFI), 섬유 직경(DIFI), 신장비, 애스펙트비 및 원형도 등의 형상 파라미터를 측정함으로써 산출할 수 있다. 동적 화상 해석법이란, 기체 또는 용매 등의 유체에 분산시킨 입자의 화상을 연속적으로 촬영하고, 2치화·해석을 행함으로써 입자 직경이나 입자 형상을 구하는 방법이다. 예를 들어, 동적 화상 해석식 입도 분포 측정 장치 QICPIC/R16(심파텍사제)을 사용하여 측정할 수 있다.
전체 입자 A는, 섬유 길이(Length of Fiber: LEFI)가 40㎛ 이상인 입자 C와, 40㎛ 미만인 미립자 B로 나뉜다. LEFI는 입자의 양단간의 길이로서 정의되고, 입자 윤곽 중 편측으로부터 다른 편측까지에서 가장 긴 경로이다. 또한, M7 렌즈를 탑재한 경우의 QICPIC/R16의 검출 한계는 4.7㎛이기 때문에, 4.7㎛ 미만의 입자는 검출되지 않지만, 4.7㎛ 미만의 LEFI를 갖는 입자의 체적이 L-HPC 전체에서 차지하는 비율은 매우 근소하기 때문에, 본 발명의 목적상 무시할 수 있다.
LEFI가 40㎛ 이상인 입자 C는, 섬유 직경(Diameter of Fiber: DIFI)과 LEFI의 비율(DIFI/LEFI)인 신장비(elongation)가 0.5 이상인 제1 구상 입자(S1)와, 0.5 미만인 입자 D로 나뉜다. DIFI는 입자의 짧은 직경으로서 정의되고, 입자의 투영 면적을 섬유의 분지의 전체 길이의 합계로 나눔으로써 산출된다.
LEFI가 40㎛ 이상이며 신장비(elongation)가 0.5 미만인 입자 D는, 최소 페렛 직경(Fmin)과 최대 페렛 직경(Fmax)의 비율(Fmin/Fmax)인 애스펙트비(aspect ratio)가 0.5 미만인 입자 E와, 0.5 이상인 입자 F로 나뉜다. 어느 입자도 애스펙트비는 0 초과 1 이하의 값이 된다. 페렛 직경은 입자를 사이에 두는 2개의 평행 접선간의 거리이며, 최대 페렛 직경(Fmax)은 입자를 사이에 두는 2 접선간의 거리로, 0°로부터 180°까지 방향을 변화시켰을 때의 최대 직경을 말하고, 최소 페렛 직경(Fmin)은 입자를 사이에 두는 2 접선간의 거리로, 0°로부터 180°까지 방향을 변화시켰을 때의 최소 직경을 말한다.
LEFI가 40㎛ 이상이며 신장비(elongation)가 0.5 미만이고, 또한 애스펙트비(aspect ratio)가 0.5 미만인 섬유상 입자 E는, LEFI가 200㎛ 이상인 제1 장섬유상 입자(LF1)와, 200㎛ 미만인 제1 단섬유상 입자(SF1)로 나뉜다.
LEFI가 40㎛ 이상이며 신장비(elongation)가 0.5 미만이고, 또한 애스펙트비(aspect ratio)가 0.5 이상인 입자 F는, 원형도(circularity)가 0.7 이상인 제2 구상 입자(S2)와, 0.7 미만인 섬유상 입자 G로 나뉜다. 원형도(circularity)는, 입자의 투영 면적(AP)과 동일한 면적을 갖는 원에 있어서의 주위 길이(PEQPC)와, 실제 입자의 주위 길이(Preal)의 비율로, 하기 식에 의해 정의된다. 어느 입자도, 원형도는 0 초과 1 이하의 값이 된다. 원형도가 작을수록, 입자의 형태는 보다 불규칙해진다. EQPC는 면적 원 상당 직경(Diameter of a Circle of Equal Projection Area), 즉, 입자의 투영 면적과 동등한 면적을 갖는 원의 직경으로서 정의되고, Heywod 직경이라고도 한다.
Figure pat00001
LEFI가 40㎛ 이상, 신장비(elongation)가 0.5 미만이며 애스펙트비(aspect ratio)가 0.5 이상이고, 또한 원형도(circularity)가 0.7 미만인 섬유상 입자 G는, LEFI가 200㎛ 이상인 제2 장섬유상 입자(LF2)와, 200㎛ 미만인 제2 단섬유상 입자(SF2)로 나뉜다.
L-HPC 중의 미립자의 체적(Vm)은 미립자를 직경이 EQPC인 구(球)라고 가정함으로써, 하기 식에 의해 산출할 수 있다.
Vm=(π/6)×(EQPC)3×Nm
여기서, Nm은 시료 중의 미립자의 수이며, EQPC는 미립자의 개수 기준의 누적 입도 분포 곡선의 50％ 누적값에 상당하는 메디안 EQPC이다.
본 명세서에 있어서, 전체 입자로부터 LEFI가 40㎛ 미만인 미립자를 제외한, 40㎛ 이상의 LEFI를 갖는 입자는, 상기 입자의 형상 파라미터인 LEFI, 신장비, 애스펙트비 및 원형도에 기초하여, 「장섬유상 입자」, 「단섬유상 입자」 및 「구상 입자」로 분류되어, 각각 구별된다.
<장섬유상 입자>
이하의 정의 LF1 또는 LF2 중 어느 것을 만족시키는 입자는, 「장섬유상 입자」로 분류된다.
LF1: 0.5 미만의 신장비, 0.5 미만의 애스펙트비, 및 200㎛ 이상의 LEFI(섬유 길이)를 갖는 입자.
LF2: 0.5 미만의 신장비, 0.5 이상의 애스펙트비, 0.7 미만의 원형도 및 200㎛ 이상의 LEFI(섬유 길이)를 갖는 입자.
L-HPC 중의 장섬유상 입자의 체적(VLF)은 장섬유상 입자를, 저면의 직경을 DIFI, 높이를 LEFI라 하는 원주로 가정함으로써, 하기 식에 의해 산출할 수 있다.
VLF=(π/4)×(DIFI)2×(LEFI)×NLF
여기서, NLF는 시료 중의 장섬유상 입자의 수이며, DIFI는 장섬유상 입자의 개수 기준의 누적 입도 분포 곡선의 50％ 누적값에 상당하는 메디안 DIFI이며, LEFI는 장섬유상 입자의 개수 기준의 누적 입도 분포 곡선의 50％ 누적값에 상당하는 메디안 LEFI이다.
또한, 상기 LF1 및 LF2의 정의를 만족시키는 입자의 각각에 대하여 상기 식에 의해 체적을 계산하고, 그들을 합계한 값이 L-HPC 중의 장섬유상 입자의 체적이다.
<단섬유상 입자>
이하의 정의 SF1 또는 SF2 중 어느 것을 만족시키는 입자는, 「단섬유상 입자」로 분류된다.
SF1: 0.5 미만의 신장비, 0.5 미만의 애스펙트비, 및 40㎛ 이상 200㎛ 미만의 LEFI(섬유 길이)를 갖는 입자.
SF2: 0.5 미만의 신장비, 0.5 이상의 애스펙트비, 0.7 미만의 원형도 및 40㎛ 이상 200㎛ 미만의 LEFI(섬유 길이)를 갖는 입자.
L-HPC 중의 단섬유상 입자의 체적(VSF)은 상기 장섬유상 입자와 마찬가지로, 단섬유상 입자를, 저면의 직경을 DIFI, 높이를 LEFI라 하는 원주로 가정함으로써, 하기 식에 의해 산출할 수 있다.
VSF=(π/4)×(DIFI)2×(LEFI)×NSF
여기서, NSF는 시료 중의 단섬유상 입자의 수이며, DIFI는 단섬유상 입자의 개수 기준의 누적 입도 분포 곡선의 50％ 누적값에 상당하는 메디안 DIFI이며, LEFI는 단섬유상 입자의 개수 기준의 누적 입도 분포 곡선의 50％ 누적값에 상당하는 메디안 LEFI이다.
또한, 상기 SF1 및 SF2의 정의를 만족시키는 입자의 각각에 대하여 상기 식에 의해 체적을 계산하고, 그들을 합계한 값이 L-HPC 중의 단섬유상 입자의 체적이다.
<구상 입자>
이하의 정의 S1 또는 S2 중 어느 것을 만족시키는 입자는, 「구상 입자」로 분류된다.
S1: 40㎛ 이상의 LEFI(섬유 길이) 및 0.5 이상의 신장비를 갖는 입자.
S2: 40㎛ 이상의 LEFI(섬유 길이), 0.5 미만의 신장비, 0.5 이상의 애스펙트비 및 0.7 이상의 원형도를 갖는 입자.
L-HPC 중의 구상 입자의 체적(VS)은 구상 입자를 직경이 EQPC인 구라고 가정함으로써, 하기 식에 의해 산출할 수 있다.
VS=(π/6)×(EQPC)3×NS
여기서, NS는 시료 중의 구상 입자의 수이며, EQPC는 구상 입자의 개수 기준의 누적 입도 분포 곡선의 50％ 누적값에 상당하는 메디안 EQPC이다.
또한, 상기 S1 및 S2의 정의를 만족시키는 입자의 각각에 대하여 상기 식에 의해 체적을 계산하고, 그들을 합계한 값이 L-HPC 중의 구상 입자의 체적이다.
L-HPC 중의 각종 입자의 체적 분율은, 상기에서 정의한 체적 Vm, VLF, VSF 및 VS로부터 각각 하기 식에 의해 산출할 수 있다.
미립자의 체적 분율={Vm/(Vm+VLF+VSF+VS)}×100
장섬유상 입자의 체적 분율={VLF/(Vm+VLF+VSF+VS)}×100
단섬유상 입자의 체적 분율={VSF/(Vm+VLF+VSF+VS)}×100
구상 입자의 체적 분율={VS/(Vm+VLF+VSF+VS)}×100
각종 입자(장섬유상 입자, 단섬유상 입자, 구상 입자 및 미립자)의 체적 분율은, 정량 피더 VIBRI/L, 기류식 분산기 RODOS/L 및 M7 렌즈를 탑재한 동적 화상 해석식 입도 분포 측정 장치 QICPIC/R16(심파텍사제)을 사용하여, 프레임 레이트 500Hz, 인젝터 4mm, 분산압 1bar의 조건에서 측정을 행하고, 촬상한 입자의 화상을 해석 소프트웨어 WINDOX5 Version:5.9.1.1에 의해 해석하여 각종 입자의 개수 기준의 메디안 EQPC, 개수 기준의 메디안 LEFI, 개수 기준의 메디안 DIFI, 신장비, 애스펙트비 및 원형도를 구하고, 그 값을 기초로 전술한 계산식에 의해 산출하였다. 또한, 해석 시의 구분은 M7을 사용하였다.
L-HPC에 있어서의 히드록시프로폭시기의 함유량은, 5.0 내지 16.0질량％, 바람직하게는 6.0 내지 15.0질량％, 보다 바람직하게는 7.0 내지 14.0질량％이다. 히드록시프로폭시기의 함유량이 5.0질량％ 미만인 경우에는, L-HPC의 흡수 후의 팽윤성이 낮아진다. 히드록시프로폭시기의 함유량이 16.0질량％를 초과하는 경우에는, L-HPC의 수용성이 커지기 때문에, 고형 제제에 사용한 경우에 붕괴성이 불충분해진다.
L-HPC에 있어서의 히드록시프로폭시기의 함유량은, 제17 개정 일본 약전의 「저치환도 히드록시프로필셀룰로오스」의 항에 수록된 정량법에 의해 측정할 수 있다.
L-HPC에 있어서의 장섬유상 입자의 체적 분율은, 50.0％를 초과하고, 바람직하게는 51.0 내지 100.0％, 보다 바람직하게는 52.5 내지 99.0％, 더욱 바람직하게는 65.0 내지 98.0％, 특히 바람직하게는 75.0 내지 95.0％이다. L-HPC에 있어서의 장섬유상 입자의 체적 분율 50％ 미만인 경우에 있어서는, 저첨가량으로 사용할 때에는, 결합성이 부족하여, 캐핑이 발생하기 때문에 불충분하다.
L-HPC에 있어서의 단섬유상 입자의 체적 분율은, L-HPC의 양호한 유동성과 높은 성형성(결합성) 및 캐핑 방지 성능의 관점에서, 바람직하게는 50.0％ 미만, 보다 바람직하게는 1.0 내지 40.0％, 더욱 바람직하게는 2.0 내지 35.0％, 특히 바람직하게는 3.0 내지 25.0％이다.
L-HPC에 있어서의 섬유상 입자의 체적 분율(장섬유상 입자 및 단섬유상 입자의 체적 분율 합계)은, L-HPC의 높은 성형성(결합성) 및 캐핑 방지 성능의 관점에서, 바람직하게는 80.0％ 이상, 보다 바람직하게는 82.0 내지 100.0％, 더욱 바람직하게는 85.0 내지 99.0％, 보다 더욱 바람직하게는 88.0 내지 98.0％, 특히 바람직하게는 90.0 내지 98.0％이다.
L-HPC에 있어서의 구상 입자의 체적 분율은, L-HPC의 높은 성형성(결합성) 및 캐핑 방지 성능의 관점에서, 바람직하게는 19.0％ 이하, 보다 바람직하게는 0.0 내지 18.0％, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 15.0％, 특히 바람직하게는 2.0 내지 10.0％이다.
L-HPC에 있어서의 미립자의 체적 분율은, L-HPC의 양호한 유동성을 얻는 관점에서, 바람직하게는 20.0％ 이하, 보다 바람직하게는 0.0 내지 10.0％, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 2.0％, 특히 바람직하게는 0.5 내지 1.0％이다.
L-HPC에 있어서의 건식 레이저 회절법에 의한 체적 기준의 D50(메디안 직경)은, L-HPC의 붕괴성, 성형성(결합성), 캐핑 방지 성능 및 유동성의 관점에서, 바람직하게는 30 내지 200㎛, 보다 바람직하게는 70 내지 180㎛, 더욱 바람직하게는 78 내지 160㎛, 특히 바람직하게는 90 내지 150㎛, 가장 바람직하게는 120 내지 140㎛이다.
L-HPC에 있어서의 건식 레이저 회절법에 의한 체적 기준의 D90은, L-HPC의 붕괴성, 성형성(결합성), 캐핑 방지 성능 및 유동성의 관점에서, 바람직하게는 100 내지 500㎛, 보다 바람직하게는 240 내지 480㎛, 더욱 바람직하게는 260 내지 450㎛, 특히 바람직하게는 300 내지 430㎛, 가장 바람직하게는 340 내지 410㎛이다.
L-HPC에 있어서의 건식 레이저 회절법에 의한 체적 기준 D50(메디안 직경) 및 D90은, 레이저 회절식 입도 분포 측정 장치 마스터사이저 3000(Malvern사제)을 사용하여, 건식법으로 Fraunhofer 회절 이론에 의해, 건식법으로, 분산압 2bar, 산란 강도 2 내지 10％의 조건에서, 체적 기준의 누적 입도 분포 곡선의 50％ 및 90％ 누적값에 상당하는 직경을 측정하였다.
L-HPC에 있어서의 수분량(건조 감량)은, 제제 첨가 시의 양호한 결합성, 붕괴성 및 활성 성분의 보존 안정성의 관점에서, 바람직하게는 15.0질량％ 이하, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10.0질량％이다.
L-HPC에 있어서의 수분량(건조 감량)은, 제17 개정 일본 약전의 「저치환도 히드록시프로필셀룰로오스」의 항에서 인용하는 일반 시험법 「2.41 건조 감량 시험법」에 의해 측정할 수 있다.
이어서, 상술한 L-HPC의 제조 방법에 대하여 설명한다.
상술한 L-HPC는, 펄프와 알칼리 금속 수산화물 용액을 접촉시켜, 알칼리셀룰로오스를 얻는 공정과, 상기 알칼리셀룰로오스와 산화프로필렌을 반응시켜, L-HPC의 반응 생성 혼합물을 얻는 공정과, 상기 반응 생성 혼합물과, 물과, 산을 혼합함으로써, L-HPC의 석출물(즉, 조 L-HPC)을 얻는 공정과, 상기 석출물을 세정함으로써 L-HPC를 얻는 공정과, 상기 L-HPC를 건조시킴으로써 건조 L-HPC를 얻는 공정과, 상기 건조 L-HPC를 분쇄 및/또는 체분리함으로써, L-HPC 분말을 얻는 공정을 포함하여 이루어지는 제조 방법에 의해 제조할 수 있다.
먼저, 펄프와 알칼리 금속 수산화물 용액을 접촉시켜, 알칼리셀룰로오스를 얻는다.
펄프로서는, 목재 유래의 펄프, 코튼 린터 유래의 펄프 등을 들 수 있지만, GMO(유전자 조작 생물) 프리의 관점에서, 목재 유래의 펄프가 바람직하다. 목재의 수종은, 소나무, 가문비나무, 솔송나무 등의 침엽수 및 유칼립투스, 단풍나무 등의 활엽수를 사용할 수 있다. 펄프의 형상으로서는, 시트상, 칩상 및 분말상 등을 들 수 있다.
펄프의 길이 평균 섬유 폭은, 분쇄 공정에 있어서의 적당한 분쇄성의 관점에서, 바람직하게는 10 내지 40㎛, 보다 바람직하게는 25 내지 35㎛이다. 펄프의 길이 평균 섬유 길이는, 조정 효율 또는 알칼리 금속 수산화물 용액과의 혼합성의 관점에서, 바람직하게는 0.1 내지 3.0mm이다.
펄프의 길이 평균 섬유 폭 및 길이 평균 섬유 길이는, JISP8226에 기초한 방법(광학적 자동 분석법)에 의해 측정할 수 있다. 예를 들어, 카야니 섬유 길이 측정기 FS300(메쪼오토메이션사제)을 사용하여 측정할 수 있다.
알칼리 금속 수산화물로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있지만, 경제성의 관점에서, 수산화나트륨이 바람직하다. 알칼리 금속 수산화물 용액으로서는, 수산화나트륨 수용액이 바람직하다. 알칼리 금속 수산화물 수용액에 있어서의 알칼리 금속 수산화물의 농도는, 알칼리셀룰로오스의 균일성 및 반응 효율의 관점에서, 바람직하게는 20 내지 50질량％이다.
알칼리셀룰로오스는, 펄프와 알칼리 금속 수산화물 용액을 접촉시킨 후, 원하는 양의 알칼리 금속 수산화물을 포함하는 알칼리셀룰로오스를 얻기 위해 압착을 행해도 된다.
알칼리셀룰로오스에 있어서의 알칼리 금속 수산화물의 함유량은, 산화프로필렌의 반응 효율의 관점에서, 바람직하게는 5 내지 35질량％이다. 알칼리셀룰로오스에 있어서의 알칼리 금속 수산화물의 함유량은, 알칼리셀룰로오스를, 농도 기지의 황산 등의 산을 사용하여 중화 적정함으로써 측정할 수 있다.
펄프와 알칼리 금속 수산화물 용액의 혼합 온도는, 바람직하게는 20 내지 80℃이다. 펄프와 알칼리 금속 수산화물 용액의 혼합 시간은, 바람직하게는 5 내지 120분이다.
이어서, 상기 알칼리셀룰로오스와 산화프로필렌을 반응시켜 L-HPC의 반응 생성 혼합물을 얻는다.
반응은, 반응 제어성의 관점에서, 바람직하게는 재킷에 의해 내온을 조정하는 것이 가능한 자전형 반응기, 내부 교반기 구비 반응기 내 등에서 행하는 것이 바람직하다. 산화프로필렌의 투입량은, 산화프로필렌의 반응 효율의 관점에서, 무수 펄프 100질량부에 대하여 바람직하게는 5.5 내지 30.0질량부이다.
반응 온도는, 반응 제어성 및 생산성의 관점에서, 바람직하게는 40℃ 내지 80℃이다. 반응 시간은, 반응 제어성 및 생산성의 관점에서, 바람직하게는 0.5 내지 6시간이다.
이어서, 상기 반응 생성 혼합물과, 물과, 산을 혼합함으로써, L-HPC의 석출물(즉, 조 L-HPC)을 얻는다.
혼합은, 예를 들어 내부 교반기 구비 반응기, 재킷 구비 쌍축 니더 등을 사용하여 행할 수 있다.
물의 사용량은, 반응 생성물(L-HPC)의 용해성의 관점에서, 알칼리셀룰로오스 100질량부에 대하여 바람직하게는 100 내지 1000질량부이다. 또한, 물은 사용량 전체량을 한번에 사용해도 되고, 복수회로 나누어 사용해도 된다.
산으로서는, 아세트산, 염산 등을 들 수 있다. 산의 사용량은, L-HPC 중에 잔류하는 알칼리 금속 수산화물을 저감시키는 관점에서, 알칼리셀룰로오스가 포함하는 알칼리 금속 수산화물의 당량의 바람직하게는 95 내지 100％(당량)이다. 산은 그대로 사용해도 되고, 물과 혼합하여 사용해도 되지만, 반응 생성 혼합물과 산의 국소적인 중화 반응을 피하는 관점에서, 물과 혼합하여 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 반응 생성 혼합물과, 알칼리셀룰로오스 중에 포함되는 알칼리 금속 수산화물을 중화하는 데 소요되는 당량의 일부분에 해당하는 산을 포함하는 물을 혼합하고, 반응 생성물의 일부를 용해시켜도 되고, 알칼리셀룰로오스가 포함하는 알칼리 금속 수산화물을 중화하는 데 소요되는 당량분에 해당하는 산을 포함하는 물을 혼합하고, 반응 생성물을 전혀 용해시키지 않고 L-HPC를 석출시켜도 된다.
반응 생성물의 일부를 용해시킨 경우에는, 또한 알칼리셀룰로오스가 포함하는 알칼리 금속 수산화물을 중화하는 데 소요되는 당량까지 산을 포함하는 물을 추가하여, L-HPC의 석출물을 얻는다.
혼합 온도는, 반응 생성물의 용해성 관점에서, 바람직하게는 5 내지 80℃이다. 또한, 혼합 온도는 재킷 온도로 제어해도 된다.
이어서, L-HPC의 석출물을 세정함으로써, L-HPC를 얻는다.
세정은, 예를 들어 석출물과 물을 접촉시킨 후, 탈수기를 사용하여 탈수함으로써, 행할 수 있다. 세정에 사용하는 물의 온도는, 세정성의 관점에서, 바람직하게는 50℃ 이상이다. 물의 사용량은, 경제성의 관점에서, 알칼리셀룰로오스 100질량부에 대하여 바람직하게는 1000 내지 10000질량부이다.
탈수기로서는, 압착식 탈수기, 배치식 원심 탈수기 등을 들 수 있다. 배치식 원심 탈수기에 있어서의 원심 효과는, 충분히 탈수할 수 있으면 되지만, 생산성의 관점에서, 바람직하게는 원심 가속도 500G 이상이다.
이어서, 세정에 의해 얻어진 L-HPC를 건조시킴으로써, 건조 L-HPC를 얻는다.
건조는 건조기(건조기)를 사용하여 행할 수 있다. 건조기(건조기)로서는, 유동층 건조기, 기류 건조기, 상자형 건조기, 진동 건조기, 자연 대류식 정온 건조기, 송풍 정온 건조기, 송풍 정온 항습기, 선반 건조기 등을 들 수 있다. 건조 온도는, 건조 효율의 관점에서, 바람직하게는 60 내지 120℃이다. 건조 시간은, 생산성의 관점에서, 바람직하게는 0.5 내지 36시간이다.
이어서, 건조 L-HPC를 분쇄 및/또는 체분리함으로써, L-HPC 분말을 얻는다.
분쇄는 분쇄기를 사용하여 행할 수 있다. 분쇄기로서는, 해머 밀, 임팩트 밀, 빅토리 밀 등의 충격식 분쇄기가 바람직하다. 분쇄기에 있어서의 스크린 직경은, L-HPC의 목적으로 하는 입도 분포에 따라서 적절히 선택하면 되지만, 바람직하게는 0.1 내지 6.0mm이다. 분쇄 조건은, 사용하는 체분리기나 L-HPC의 목적으로 하는 체적 분율에 따라서 적절히 선택할 수 있다.
체분리는 체진탕기를 사용하여 행할 수 있다. 체진탕기로서는, 진동식 체분리기, 면내 운동식 체분리기 및 로우탭형 체분리기 등을 들 수 있다.
진동식 체분리기로서는, 리플 플로우 스크린형 K·R 스크린(고부쿠로 테크노사제), 로우 헤드형 K·R 스크린(고부쿠로 테크노사제), 전자 스크린(신포니아 테크놀로지사제), 전자식 실험용 체진탕기(후리체사제), RV 스크린(신포니아 테크놀로지사제), 밸런스형 스크린(신포니아 테크놀로지사제), BM 스크린(신포니아 테크놀로지사제), 웨이브 스크린(신포니아 테크놀로지사제), 리니어 드라이브 스크린(신포니아 테크놀로지사제), 자이로 스크린(신포니아 테크놀로지사제), 고무 스프링 스크린(신포니아 테크놀로지사제), 그리즐리 피더(신포니아 테크놀로지사제), 원형 진동 체분리기(달톤사제) 등을 들 수 있다.
면내 운동식 체분리기로서는, 알루미스케야 시프터(메이지 기카이사제), 플랜 시프터(메이지 기카이사제), 자이러터리 시프터(메이지 기카이사제), 자이로 시프터(도쿠주 고우사쿠사제), 로텍스 스크리너(로텍스사제), 알가이어 시프터(알가이어사제) 등을 들 수 있다.
로우탭형 체분리기로서는, 로우탭형 체진탕기(다케다 리카 고교사제, 간사이 가나아미사제), BS 시브 셰이커(세이신 기교사제) 등을 들 수 있다.
체에 있어서의 유효 체 면적은, 공업적인 입수 가능성의 관점에서, 바람직하게는 0.0001 내지 1,000m2, 보다 바람직하게는 0.0010 내지 100m2이다.
체에 있어서의 체면의 눈 크기는, 필요에 따라서 적절히 선택하면 되지만, 처리 속도 또는 L-HPC의 유동성, 붕괴성 및 결합성의 관점에서, 바람직하게는 0.045 내지 0.500mm, 보다 바람직하게는 0.060 내지 0.300mm이다.
체에 있어서의 체면의 선 직경은, 필요에 따라서 적절히 선택하면 되지만, 강도의 관점에서, 바람직하게는 0.001 내지 5.0mm, 보다 바람직하게는 0.01 내지 1.0mm이다.
체분리 조건은, 사용하는 체분리기나 L-HPC의 목적으로 하는 체적 분율에 따라서 적절히 선택하고, 체통과분 또는 체 상 잔분, 혹은 양자를 임의의 비율로 혼합한 혼합물을 회수하면 된다.
체분리 시간, 즉, L-HPC의 체분리를 개시하고 나서 체분리가 완료될 때까지의 시간과, 체통과분 또는 체 상 잔분을 회수하는 시간의 범위는, L-HPC의 목적으로 하는 입도 분포에 따라서 적절히 선택하면 되지만, 생산성의 관점에서, 합계로 바람직하게는 0.1 내지 12시간이다.
이어서, 상술한 L-HPC를 적어도 포함하는 고형 제제에 대하여 설명한다.
고형 제제의 제형으로서는, 정제, 과립제, 세립제 등을 들 수 있지만, 취급이 용이하고 가장 범용되고 있는 관점에서, 정제가 바람직하다. 또한, 과립제 및 세립제는, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 적어도 포함하는 분말 조성물을 조립함으로써 얻어진다. 또한, 과립제 또는 세립제는 캡슐에 충전하여 사용할 수 있다.
고형 제제에는, 필요에 따라서 활성 성분이나 첨가제를 포함해도 된다.
활성 성분으로서는, 경구 투여 가능한 활성 성분이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 의약품에 사용되는 약물, 그리고 영양 기능 식품, 특정 보건용 식품 및 기능성 표시 식품 등의 건강 식품에 사용되는 활성 성분 등을 들 수 있다. 활성 성분은 필요에 따라서 2종류 이상을 병용하여 사용해도 된다. 또한, 활성 성분은 시판되는 것을 사용할 수 있다.
의약품에 사용되는 약물로서는, 중추 신경계 약물, 순환기계 약물, 호흡기계 약물, 소화기계 약물, 항생 물질, 진해·거담제, 항히스타민제, 해열 진통 소염제, 이뇨제, 자율 신경 작용약, 항말라리아제, 지사제, 향정신제, 비타민류 및 그의 유도체 등을 들 수 있다.
중추 신경계 약물로서는, 디아제팜, 이데베논, 나프록센, 피록시캄, 인도메타신, 술린닥, 로라제팜, 니트라제팜, 페니토인, 아세트아미노펜, 에텐자미드, 케토프로펜 및 클로르디아제폭시드 등을 들 수 있다.
순환기계 약물로서는, 몰시도민, 빈포세틴, 프로프라놀롤, 메틸도파, 디피리다몰, 푸로세미드, 트리암테렌, 니페디핀, 아테놀롤, 스피로노락톤, 메토프롤롤, 핀돌롤, 캡토프릴, 질산이소소르비드, 염산델라프릴, 염산메클로페녹세이트, 염산딜티아젬, 염산에틸레프린, 디기톡신 및 염산알프레놀롤 등을 들 수 있다.
호흡기계 약물로서는, 아멜렉사녹스, 덱스트로메토르판, 테오필린, 슈도에페드린, 살부타몰 및 구아이페네신 등을 들 수 있다.
소화기계 약물로서는, 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸술피닐]벤즈이미다졸 및 5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸술피닐]벤즈이미다졸 등의 항궤양 작용을 갖는 벤즈이미다졸계 약물, 시메티딘, 라니티딘, 염산피렌제핀, 판크레아틴, 비사코딜 및 5-아미노살리실산 등을 들 수 있다.
항생 물질로서는, 염산탈람피실린, 염산바캄피실린, 세파클로르 및 에리트로마이신 등을 들 수 있다.
진해·거담제로서는, 염산노스카핀, 시트르산카르베타펜탄, 시트르산이소아미닐 및 인산디메모르판 등을 들 수 있다.
항히스타민제로서는, 말레산클로르페니라민, 염산디펜히드라민 및 염산프로메타진 등을 들 수 있다.
해열 진통 소염제로서는, 이부프로펜, 디클로페낙나트륨, 플루페남산, 술피린, 아스피린 및 케토프로펜 등을 들 수 있다.
이뇨제로서는, 카페인 등을 들 수 있다.
자율 신경 작용약으로서는, 인산디히드로코데인 및 dl-염산메틸에페드린, 황산아트로핀, 염화아세틸콜린, 네오스티그민 등을 들 수 있다.
항말라리아제로서는, 염산퀴니네 등을 들 수 있다.
지사제로서는, 염산로페라미드 등을 들 수 있다.
향정신제로서는, 클로르프로마진 등을 들 수 있다.
비타민류 및 그의 유도체로서는, 비타민 A, 비타민 B1, 푸르술티아민, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 판토텐산칼슘 및 트라넥삼산 등을 들 수 있다.
건강 식품에 사용되는 활성 성분으로서는, 상기 비타민류 및 그의 유도체, 미네랄, 카르테노이드, 아미노산 및 그의 유도체, 식물 추출물 그리고 건강 식품 소재 등을 들 수 있다.
미네랄로서는, 칼슘, 마그네슘, 망간, 아연, 철, 구리, 셀레늄, 크롬, 황, 요오드 등을 들 수 있다.
카르테노이드로서는, β-카로틴, α-카로틴, 루테인, 크립토크산틴, 제아크산틴, 리코펜, 아스타크산틴, 멀티카로틴 등을 들 수 있다.
아미노산으로서는, 산성 아미노산, 염기성 아미노산, 중성 아미노산 및 산성 아미노산아미드 등을 들 수 있다.
산성 아미노산으로서는, 아스파르트산 및 글루탐산 등을 들 수 있다.
염기성 아미노산으로서는, 리신, 아르기닌 및 히스티딘 등을 들 수 있다.
중성 아미노산으로서는, 알라닌 및 글리신 등의 직쇄상의 지방족 아미노산, 발린, 류신 및 이소류신 등의 분지상의 지방족 아미노산, 세린 및 트레오닌 등의 히드록시아미노산, 시스테인 및 메티오닌 등의 함황 아미노산, 페닐알라닌 및 티로신 등의 방향족 아미노산, 트립토판 등의 복소환식 아미노산 및 프롤린 등의 이미노산 등을 들 수 있다.
산성 아미노산아미드로서는, 아스파라긴 및 글루타민 등을 들 수 있다.
아미노산 유도체로서는, 아세틸글루타민, 아세틸시스테인, 카르복시메틸 시스테인, 아세틸티로신, 아세틸히드록시프롤린, 5-히드록시프롤린, 글루타티온, 크레아틴, S-아데노실메티오닌, 글리실글리신, 글리실글루타민, 도파, 알라닐글루타민, 카르니틴 및 γ-아미노부티르산 등을 들 수 있다.
식물 추출물로서는, 알로에, 프로폴리스, 아가리크스, 고려 인삼, 은행나무 잎, 울금, 커큐민, 발아 현미, 표고버섯 균사체, 첨차(甛茶), 감차, 메시마코브, 참깨, 마늘, 마카, 동충하초, 카밀레 및 고추 등을 들 수 있다.
건강 식품 소재로서는, 로얄 젤리, 식이 섬유, 프로테인, 비피더스균, 유산균, 키토산, 효모, 글루코사민, 레시틴, 폴리페놀, 동물 어개 연골, 자라, 락토페린, 가막조개, 에이코사펜타엔산, 게르마늄, 효소, 크레아틴, 카르니틴, 시트르산, 라즈베리 케톤, 코엔자임 Q10, 메틸술포닐메탄 및 인지질 결합 대두 펩티드 등을 들 수 있다.
첨가물로서는, 붕괴제, 결합제, 증량제, 교미 성분, 향료, 활택제 등을 들 수 있다. 첨가물은 필요에 따라서 2종류 이상을 병용하여 사용해도 된다. 또한, 첨가물은 시판되는 것을 사용할 수 있다.
붕괴제로서는, 옥수수 전분, 감자 전분, 부분 알파화 전분, 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스, 크로스카르멜로오스나트륨, 결정 셀룰로오스, 크로스포비돈 등을 들 수 있다.
결합제로서는, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등을 들 수 있다.
증량제로서는, 에리트리톨, 만니톨, 소르비톨, 유당, 자당, 인산칼슘, 황산칼슘 등을 들 수 있다.
교미 성분으로서는, 시트르산, 타르타르산, 말산 등을 들 수 있다.
향료로서는, 멘톨, 박하유, 바닐린 등을 들 수 있다.
활택제로서는, 스테아르산마그네슘, 자당지방산에스테르 등을 들 수 있다.
고형 제제에 있어서의 L-HPC의 함유량은, 결합성, 붕괴성, 보존 안정성의 관점에서, 바람직하게는 2 내지 50질량％, 보다 바람직하게는 2 내지 30질량％, 더욱 바람직하게는 3 내지 20질량％이다. 특히, 상술한 L-HPC를 사용하는 경우에는, 바람직하게는 1 내지 4.5질량％, 보다 바람직하게는 1 내지 3.5질량％까지 함유량을 저감시켜도, 고형 제제에 양호한 경도 및 붕괴성을 부여하여, 캐핑을 방지할 수 있다.
고형 제제에 있어서의 활성 성분의 함유량은, 특별히 제한되지 않지만, 약효 혹은 효능의 관점에서, 바람직하게는 0.05 내지 98.95질량％, 보다 바람직하게는 0.1 내지 97.9질량％, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 96.5질량％이다.
고형 제제에 있어서의 첨가물의 함유량은, 정제의 성형성, 붕괴성, 활성 성분의 용출성 등의 관점에서, 바람직하게는 0.05 내지 98.95질량％, 보다 바람직하게는 0.1 내지 97.9질량％, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 96.5질량％이다.
고형 제제의 하나인 정제는, L-HPC와, 필요에 따라서, 활성 성분 및/또는 첨가물을 혼합함으로써 타정말을 얻는 공정과, 상기 타정말을 타정함으로써, 정제를 얻는 타정 공정을 적어도 포함하는 정제의 제조 방법에 의해, 제조할 수 있다.
타정 방법으로서는, 건식 직접 타정법, 습식 교반 조립 타정법, 유동층 조립 타정법, 건식 조립 타정법 등을 들 수 있지만, 건식 직접 타정법은 제조 프로세스가 단순하고, 습식 교반 조립 타정법 등과 비교하여 제조 공정을 간략화할 수 있어, 제조 비용을 대폭 삭감할 수 있기 때문에 적합하다. 타정은, 예를 들어 로터리식 타정기, 단발식 타정기 등의 타정기를 사용하여 행할 수 있다.
타정 공정에는, 필요에 따라서 활택제를 사용해도 된다.
활택제로서는, 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 푸마르산스테아릴 나트륨, 자당지방산에스테르, 파라핀 및 카르나우바 왁스 등의 왁스류 및 피마자 경화유, 유채씨 경화유 및 우지 경화유 등의 경화유 등을 들 수 있다. 활택제의 사용량은, 활택제를 포함하지 않는 타정말 100질량부에 대하여, 바람직하게는 0.05 내지 2.0질량부이다. 활택제의 활택 방법은 외부 활택법이나 내부 활택법 중 어느 것이어도 된다.
정제 직경으로서는, 취급성 및 복용성의 관점에서, 바람직하게는 3 내지 20mm이다. 정제 질량은 취급성 및 복용성의 관점에서, 1 정당 바람직하게는 70 내지 700mg이다. 타정 시의 타정압은, 정제 경도 및 타정 장애의 관점에서, 바람직하게는 3 내지 20kN이다.
[실시예]
이하에, 실시예 및 비교예에 의해 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명이 이하의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
마트과 목재 유래의 길이 평균 섬유 폭이 26㎛, 길이 평균 섬유 길이가 0.5mm인 분말상 펄프 600g(무수 환산 566g)을 내용적 10L의 내부 교반기 구비 반응기에 투입하고, 교반하면서 35질량％ 농도의 수산화나트륨 수용액 240g을 투입하였다. 그리고, 재킷 온도 45℃에서 30분간 혼합함으로써, 10질량％의 수산화나트륨을 포함하는 알칼리셀룰로오스를 얻었다.
이어서, 동일 반응기 내를 질소 치환하고, 산화프로필렌 90.6g(무수 펄프 100질량부에 대하여 16.0질량부)을 투입하고, 교반하면서 재킷 온도 60℃에서 2시간 반응시킴으로써, 920g의 L-HPC의 반응 생성물을 얻었다.
이어서, 동일 반응기에 물과 빙초산을 혼합하여 조정한 2질량％ 농도 아세트산 수용액을, 6300g(중화 당량의 100％) 투입하고, 재킷 온도 60℃에서 교반하여 중화함으로써, 조 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 석출시켰다.
그 후, 배치식 원심 탈수를 사용하여 원심 가속도 1000G의 조건에서 60℃의 물(알칼리셀룰로오스 100질량부에 대하여 2500질량부)로 세정, 탈수 후, 선반 건조기에서 80℃에서 18시간 건조시킴으로써, 건조 L-HPC를 얻었다.
상기 L-HPC를 스크린 직경이 0.5mm인 충격식 분쇄기(빅토리 밀 VP-1, 호소카와 미크론사제)에서 분쇄함으로써 분쇄 L-HPC를 얻었다.
분쇄품의 전체량을 면내 운동식 체분리기(자이로 시프터 GS-A1H형, 도쿠주 고우사쿠쇼사제)에 투입하고, 200 메쉬의 체(유효 체 면적 0.14m2, 눈 크기 77㎛, 선 직경 50㎛, 간사이 가나아미사제)로 20분간 체질하고, 그 체통과분을 회수함으로써, 수분량(건조 감량) 2.0질량％의 L-HPC를 제조하였다.
얻어진 L-HPC에 대하여, 히드록시프로폭시기의 함유량, 메디안 직경(D50), D90 및 각종 입자(장섬유상 입자, 단섬유상 입자, 구상 입자 및 미립자)의 체적 분율을 측정하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
<정제 평가>
(1) 아세트아미노펜정의 제조
아세트아미노펜(미분 그레이드, 야마모토 가가쿠 고교사제) 490g을 유동층 조립기(멀티플렉스 MP-01, 파우렉스사제)에 투입하고, 흡기 온도 60℃, 유동 에어량 0.5 내지 0.7m3/min, 배기 온도 30 내지 35℃, 스프레이 에어압 200kPa, 스프레이 속도 10g/min의 조건에서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(히드록시프로폭시기의 함유량: 8.8질량％, 메톡시기의 함유량: 29.0질량％, 2질량％ 수용액의 20℃에 있어서의 점도: 3.0mPa·s)의 5질량％ 수용액 200g을 분무하여 조립을 행하였다. 계속해서, 배기 온도가 45℃가 될 때까지 건조를 행한 후, 눈 크기 500㎛의 체로 체질함으로써, 아세트아미노펜을 98질량％ 함유하는 아세트아미노펜 과립을 얻었다.
얻어진 아세트아미노펜 과립 95 내지 97질량부와 L-HPC 3 내지 5질량부를, 양자의 합계가 100질량부가 되도록 혼합함으로써 타정말을 얻었다. 이어서, 타정말에 활택제로서 스테아르산마그네슘 1.0질량부를 첨가하여 혼합하고, 로터리식 타정기(VIRGO, 기꾸스이 세이사꾸쇼제)를 사용하여, 타정압 10kN, 타정 속도 20rpm으로 타정을 행함으로써, 직경(정제 직경) 8mm, 곡률 반경 6.5mm, 정제 질량 200mg의 아세트아미노펜정을 제조하였다.
(2) 글루코사민정의 제조
또한, 제2 처방으로서 글루코사민(고요 글루코사민 SC, 고요 케미컬사제) 40질량부, 유당(다이락토즈 S, 프로인트 산교사제) 57질량부, L-HPC 3질량부를 혼합함으로써 타정말을 얻었다. 이어서, 타정말에 활택제로서 스테아르산마그네슘 0.5질량부를 첨가하여 혼합하고, 로터리식 타정기(VIRGO, 기꾸스이 세이사꾸쇼제)를 사용하여, 타정압 12kN, 타정 속도 20rpm으로 타정을 행함으로써, 직경(정제 직경) 8mm, 곡률 반경 6.5mm, 정제 질량 300mg의 글루코사민정을 제조하였다.
(3) 캐핑 발생률의 평가
얻어진 정제의 캐핑 발생률을 평가하였다. 결과를 표 1에 나타낸다. 또한, 정제의 캐핑 발생률은, 마멸 손상도 시험기(TA, ERWEKA사제)의 드럼에 정제 50정을 넣고, 25rpm으로 500회전(20분간)시킨 후, 캐핑이 발생한 정제수, 즉, 정제가 2층으로 깨져 있었던 정제의 수를 카운트하고, 하기 식에 의해 산출하였다.
캐핑 발생률(％)={(캐핑이 발생한 정제수)/50}×100
(4) 정제의 경도 및 붕괴 시간의 평가
아세트아미노펜정 및 글루코사민정의 경도 및 붕괴 시간을 평가하였다. 결과를 표 1에 나타낸다. 또한, 정제의 경도는 정제 경도계(TBH-125, ERWEKA사제)를 사용하여, 정제의 직경 방향으로 1mm/초의 속도로 하중을 가하여, 정제가 파단되었을 때의 최대 파단 강도로서 측정하였다. 또한, 정제의 붕괴 시간은 제17 개정 일본 약전의 붕괴 시험법(시험액: 물, 보조판 없음)에 따라서, 정제 붕괴 시험기(NT-400형, 도야마 산교사제)를 사용하여 측정하였다.
실시예 2
건조 L-HPC를, 스크린 직경이 0.3mm인 충격식 분쇄기(빅토리 밀 VP-1, 호소카와 미크론사제)에서 분쇄 후, 100 메쉬의 체(유효 체 면적 0.14m2, 눈 크기 154㎛, 선 직경 100㎛, 간사이 가나아미사제)로 20분간 체질하고, 그 체통과분을 추가로 350 메쉬의 체(유효 체 면적 0.14m2, 눈 크기 38㎛, 선 직경 35㎛, 간사이 가나아미사제)로 20분간 체질하여, 그의 체 상 잔분을 회수한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 수분량(건조 감량) 2.0질량％의 L-HPC를 제조하고, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 히드록시프로폭시기의 함유량, 메디안 직경(D50), D90, 각종 입자(장섬유상 입자, 단섬유상 입자, 구상 입자 및 미립자)의 체적 분율, 정제의 캐핑율, 경도 및 붕괴 시간을 평가하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
실시예 3
마트과 목재 유래로 길이 평균 섬유 폭이 30㎛, 길이 평균 섬유 길이가 0.5mm인 분말상 펄프를 사용하여 반응을 행하고, 건조 L-HPC를, 스크린 직경이 0.3mm인 충격식 분쇄기(빅토리 밀 VP-1, 호소카와 미크론사제)에서 분쇄 후, 100 메쉬의 체(유효 체 면적 0.14m2, 눈 크기 154㎛, 선 직경 100㎛, 간사이 가나아미사제)로 20분간 체질하여, 그 체통과분을 회수한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 수분량(건조 감량) 2.5질량％의 L-HPC를 제조하고, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 정제의 캐핑율, 경도 및 붕괴 시간을 평가하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
실시예 4
건조 L-HPC를, 스크린 직경이 0.5mm인 충격식 분쇄기(빅토리 밀 VP-1, 호소카와 미크론사제)에서 분쇄 후, 350 메쉬의 체(유효 체 면적 0.14m2, 눈 크기 38㎛, 선 직경 35㎛, 간사이 가나아미사제)로 20분간 체질하여, 그 체 상 잔분을 회수한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 수분량(건조 감량) 2.0질량％의 L-HPC를 제조하고, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 히드록시프로폭시기의 함유량, 메디안 직경(D50), D90, 각종 입자(장섬유상 입자, 단섬유상 입자, 구상 입자 및 미립자)의 체적 분율, 정제의 캐핑율, 경도 및 붕괴 시간을 평가하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
실시예 5
건조 L-HPC를 분쇄 후, 80 메쉬의 체(유효 체 면적 0.14m2, 눈 크기 198㎛, 선 직경 120㎛, 간사이 가나아미사제)로 20분간 체질하고, 그 체통과분을 추가로 350 메쉬의 체(유효 체 면적 0.14m2, 눈 크기 38㎛, 선 직경 35㎛, 간사이 가나아미사제)로 20분간 체질하여, 그 체 상 잔분을 회수한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 수분량(건조 감량) 2.0질량％의 L-HPC를 제조하고, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 정제의 캐핑율, 경도 및 붕괴 시간을 평가하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
실시예 6
실시예 3과 마찬가지로 하여 제조한 L-HPC를, 200 메쉬의 체(유효 체 면적 0.14m2, 눈 크기 77㎛, 선 직경 50㎛, 간사이 가나아미사제)로 20분간 체질하여, 그 체 상 잔분을 회수하여 체질하고, 그 체 상 잔분을 회수하여, 수분량(건조 감량) 2.5질량％의 L-HPC를 제조하고, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 정제의 캐핑율, 경도 및 붕괴 시간을 평가하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
실시예 7
산화프로필렌의 투입량을 65.7g(무수 펄프 100질량부에 대하여 11.6질량부)으로 한 것 이외에는, 실시예 2와 마찬가지로 하여, 수분량(건조 감량) 2.7질량％의 L-HPC를 제조하고, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 정제의 캐핑율, 경도 및 붕괴 시간을 평가하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
실시예 8
산화프로필렌의 투입량을 121g(무수 펄프 100질량부에 대하여 21.6질량부)으로 한 것 이외에는, 실시예 2와 마찬가지로 하여, 수분량(건조 감량) 2.1질량％의 L-HPC를 제조하고, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 정제의 캐핑율, 경도 및 붕괴 시간을 평가하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
비교예 1
건조 L-HPC를 분쇄 후, 100 메쉬의 체(유효 체 면적 0.14m2, 눈 크기 154㎛, 선 직경 100㎛, 간사이 가나아미사제)로 20분간 체질하여, 그 체통과분을 회수한 것 이외에는, 실시예 2와 마찬가지로 하여, 수분량(건조 감량) 2.0질량％의 L-HPC를 제조하고, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 정제의 캐핑율, 경도 및 붕괴 시간을 평가하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
비교예 2
마트과 목재 유래의 길이 평균 섬유 길이가 2.56mm, 길이 평균 섬유 폭이 26㎛인 시트상 펄프 324g(무수 환산 300g)을 43질량％ 농도의 수산화나트륨 수용액에 침지 후, 압착함으로써, 22.0질량％의 수산화나트륨을 포함하는 알칼리셀룰로오스 663g을 얻었다.
얻어진 알칼리셀룰로오스를 내용적 5L의 자전형 반응기 내에 투입하고, 질소 치환을 행한 후에 77g(무수 펄프 100질량부에 대하여 25.7질량부)의 산화프로필렌을 투입하고, 교반하면서 재킷 온도 50℃에서 2시간 및 60℃에서 1시간 반응시킴으로써, 740g의 L-HPC의 반응 생성물을 얻었다.
이어서, 니더 반응기에, L-HPC의 반응 생성물과, 물과 빙초산을 혼합하여 조정한 33질량％ 농도의 아세트산 수용액 199g(중화 당량의 30％)을 넣고, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 반응 생성물을 분산 후, 재킷 온도 45℃에서 40분간 혼합하고, L-HPC의 일부를 용해시켰다.
그 후, 물과 빙초산을 혼합하여 조정한 33질량％ 농도의 아세트산 수용액 464g(중화 당량의 70％)을 넣어 완전히 중화함으로써, 조 L-HPC를 석출시켰다.
얻어진 석출품을 약 90℃의 열수 3000질량부에 분산시키고, 배치식 원심 분리기를 사용하여 원심 가속도 1000G의 조건에서 세정, 탈수 후, 선반 건조기에서 80℃에서 18시간 건조시켜, 건조 L-HPC를 얻었다.
상기 건조 L-HPC를 눈 크기 0.3mm의 스크린을 갖는 충격식 분쇄기(빅토리 밀 VP-1, 호소카와 미크론사제)에서 분쇄하였다.
분쇄품의 전체량을 면내 운동식 체분리기(자이로 시프터 GS-A1H형, 도쿠주 고우사쿠쇼사제)에 투입하고, 100 메쉬의 체(유효 체 면적 0.14m2, 눈 크기 154㎛, 선 직경 100㎛, 간사이 가나아미사제)로 20분간 체질하여, 그 체통과분을 회수함으로써, 수분량(건조 감량) 2.1질량％의 L-HPC를 제조하고, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 정제의 캐핑율, 경도 및 붕괴 시간을 평가하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
Figure pat00002
실시예 1 및 비교예 1 및 2로부터, 장섬유상 입자가 50.0％를 초과하는 L-HPC를 사용하여 고형 제제인 정제를 제조하고, 평가한 경우에 있어서는, 캐핑 발생률이 저감되는 것이 지견되었다.
또한, 실시예 1 내지 8로부터, 장섬유상 입자의 L-HPC에서 차지하는 비율이 커짐에 따라서, 또한 L-HPC의 첨가량이 많아짐에 따라서, 더욱 효과가 발현되는 것이 지견되었다. 또한, 실시예 7 및 8로부터, 히드록시프로폭시기의 함유량이 다른 L-HPC에 있어서도, 동일한 효과가 확인되었다.
덧붙여, 정제의 경도에 대하여는, 장섬유상 입자의 L-HPC에서 차지하는 비율이 커짐에 따라서, 또한 L-HPC의 첨가량이 많아짐에 따라서, 더욱 높은 값을 얻어지는 것이 지견되었다. 붕괴 시간에 대하여는, L-HPC의 첨가량이 많아짐에 따라서, 단시간에의 붕괴가 지견되고, 더욱 놀랍게도 장섬유상 입자의 L-HPC에서 차지하는 비율이 커짐에 따라서, 높은 정제성형성을 나타냄에도 불구하고, 장섬유상 입자의 L-HPC에서 차지하는 비율에 의존하지 않고, 동일 정도의 신속한 붕괴성을 발현하는 것이 지견되었다. 이것은 팽윤력이 강한 장섬유상 입자가, L-HPC 중에 높은 비율로 포함되는 것에서 기인한다고 생각된다.
A: 전체 입자
B: 미립자
C: LEFI(섬유 길이)가 40㎛ 이상인 입자
D: LEFI가 40㎛ 이상이며 신장비(elongation)가 0.5 미만인 입자
E: LEFI가 40㎛ 이상이며 신장비가 0.5 미만이며 애스펙트비(aspect ratio)가 0.5 미만인 입자
F: LEFI가 40㎛ 이상이며 신장비가 0.5 미만이며 애스펙트비가 0.5 이상인 입자
G: LEFI가 40㎛ 이상이며 신장비가 0.5 미만이며 애스펙트비가 0.5 이상이며 원형도(circularity)가 0.7 미만인 입자
S1: 제1 구상 입자
S2: 제2 구상 입자
LF1: 제1 장섬유상 입자
LF2: 제2 장섬유상 입자
SF1: 제1 단섬유상 입자
SF2: 제2 단섬유상 입자
LEFI: 섬유 길이
elongation: 신장비
aspect ratio: 애스펙트비
circularity: 원형도

Claims (5)

  1. 히드록시프로폭시기의 함유량이 5 내지 16질량％이며, 동적 화상 해석법에 의해 전체 입자를 미립자와, 구상 입자와, 장섬유상 입자와, 단섬유상 입자로 분류한 경우, 상기 전체 입자에 대한 상기 장섬유상 입자의 체적 분율이 50.0％를 초과하는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로서,
    상기 미립자가, 섬유 길이가 40㎛ 미만인 입자이며,
    상기 구상 입자는 섬유 길이가 40㎛ 이상이고, 또한 섬유 직경과 섬유 길이의 비율인 신장비가 0.5 이상인 제1 구상 입자와, 신장비가 0.5 미만이고, 최소 페렛 직경과 최대 페렛 직경의 비율인 애스펙트비가 0.5 이상이며, 입자의 투영 면적과 동일한 면적을 갖는 원의 주위 길이(PEQPC)와 실제 입자의 주위 길이(Preal)의 비율인 원형도가 0.7 이상인 제2 구상 입자로 이루어지고,
    상기 장섬유상 입자는 섬유 길이가 200㎛ 이상, 신장비가 0.5 미만이고, 또한 애스펙트비가 0.5 미만인 제1 장섬유상 입자와, 애스펙트비가 0.5 이상이며, 원형도가 0.7 미만인 제2 장섬유상 입자로 이루어지고,
    상기 단섬유상 입자는 섬유 길이가 40㎛ 이상 200㎛ 미만, 신장비가 0.5 미만이고, 또한 애스펙트비가 0.5 미만인 제1 단섬유상 입자와, 애스펙트비가 0.5 이상이며, 원형도가 0.7 미만인 제2 단섬유상 입자로 이루어지는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스.
  2. 제1항에 있어서, 상기 장섬유상 입자 및 상기 단섬유상 입자로 이루어지는 섬유상 입자의 체적 분율이, 80.0％ 이상인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 구상 입자의 체적 분율이 19.0％ 이하인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스.
  4. 제1항 또는 제2항에 기재된 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 적어도 포함하는 고형 제제.
  5. 제4항에 있어서, 정제인 고형 제제.
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