CN117247468A - 液体组合物 - Google Patents

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Abstract

提供一种即使具有与常规技术中相同的甲氧基基团的取代度DS和羟基丙氧基基团的摩尔取代度MS时在有机溶剂中也具有高溶解度的羟丙基甲基纤维素HPMC；以及其他。具体而言，提供的HPMC具有0.1至0.5的MS，0.12或更大的称为3‑位MF/MS的比率，该比率通过将其中只有3‑位碳上的羟基基团被羟基丙氧基基团取代而2‑位和6‑位碳上的羟基基团均未被羟基丙氧基基团取代的葡糖酐单元的称为3‑位MF的摩尔分数除以MS来计算，和20℃时在2质量％的水溶液中测定为1.0mPa·s至50mPa·s的粘度；以及其他。

Description

液体组合物
技术领域
本发明涉及包含羟丙基甲基纤维素和有机溶剂的液体组合物。
背景技术
羟丙基甲基纤维素(以下也称为“HPMC”)用于广泛的应用，包括涂覆、药物的控释，以及通过热熔挤出或用水溶性差的药物喷雾干燥制备固体分散体的方法。
当将HPMC用于涂覆应用时，它主要溶解在水中形成涂覆溶液。然而，当将被喷雾涂覆溶液的固体制剂中所含的活性组分与水相互作用时，或者当需要提高涂覆速率(即，提高涂覆生产率)时，将HPMC溶解在含有至少一种有机溶剂的溶剂中以形成涂覆溶液。HPMC也已知用于诸如胶囊壳等膜中(美国专利号3493407、JPH03-279325A、JP2001-506692A(其为WO98/27151的日本阶段公开)，以及JP2011-500871A(其为WO2008/050209A1的日本阶段公开))。
还已知HPMC可用于通过包括以下步骤的方法制备的固体分散体中：将HPMC与水溶性差的药物一起溶解在有机溶剂中，并喷雾干燥所得液体组合物。
通常，在涂覆或喷雾干燥之前，例如通过用过滤器过滤或离心来去除其中溶解HPMC的组合物中的未溶解物质。然而，当未溶解物质的量较大时，存在过滤器发生堵塞，或者离心需要较长时间的问题。因此，需要提升HPMC在有机溶剂中的溶解度。
为了提升HPMC在有机溶剂中的溶解度，已知增加HPMC的甲氧基基团的取代度(DS)和羟基丙氧基基团的摩尔取代度(MS)。例如，已经报道了具有甲氧基基团的高取代度(DS)和羟基丙氧基基团的高摩尔取代度(MS)的HPMC MethocelTM 310(陶氏化学公司“METHOCHELCellulose Ethers Technical Handbook”，美国，2002年9月，第4至6页)。
发明内容
然而，当通过陶氏化学公司技术手册的方法提升HPMC在有机溶剂中的溶解度时，甲氧基基团的DS和羟基丙氧基基团的MS的增加不仅提高了成本，而且改变了HPMC的溶解度之外的物理性质(例如热凝胶性质和粘附性)。因此，需要在不改变甲氧基基团的DS和羟基丙氧基基团的MS的情况下提升HPMC在有机溶剂中的溶解度。
本发明是考虑到解决上述问题而做出的，并且提供了即使当HPMC的甲氧基基团的DS和羟基丙氧基基团的MS保持不变而不增加时，在有机溶剂中也具有高溶解度的HPMC。
作为深入研究的结果，发明人发现羟丙基甲基纤维素具有0.1至0.5的羟基丙氧基基团的摩尔取代度(MS)，0.12或更大的比率(称为“3-位MF/MS”)，该比率通过将其中只有3-位碳上的羟基基团被羟基丙氧基基团取代而2-位和6-位碳上的羟基基团均未被羟基丙氧基基团取代的葡糖酐单元的摩尔分数(称为“3-位MF”)除以羟基丙氧基基团的摩尔取代度(称为“MS”)来计算，在有机溶剂中具有高溶解度，并完成了本发明。
在本发明的一个方面中，提供了羟丙基甲基纤维素，其具有
0.1至0.5的羟基丙氧基基团的摩尔取代度(MS)；
0.12或更大的比率(称为“3-位MF/MS”)，该比率通过将其中只有3-位碳上的羟基基团被羟基丙氧基基团取代而2-位和6-位碳上的羟基基团均未被羟基丙氧基基团取代的葡糖酐单元的摩尔分数(称为“3-位MF”)除以羟基丙氧基基团的摩尔取代度(称为“MS”)来计算；和
20℃时在2质量％的水溶液中测定为1.0mPa·s至50mPa·s的粘度。
在本发明的另一个方面中，提供一种液体组合物，其包含羟丙基甲基纤维素和有机溶剂。
在本发明的又一个方面中，提供一种用于制备制剂的方法，该方法包括用液体组合物涂覆包含活性组分的芯的步骤。
在本发明的又一个方面中，提供一种用于制备膜的方法，该方法包括将液体组合物施用于基底上，并从液体组合物中去除溶剂以获得膜的步骤。
在本发明的又一个方面中，提供一种用于制备固体分散体的方法，该方法包括喷雾干燥液体组合物以获得固体分散体的步骤。
羟基丙氧基基团的摩尔取代(MS)是指每摩尔葡糖酐单元的羟基丙氧基基团的平均摩尔数。
根据本发明，在将HPMC溶解在有机溶剂中的过程中，HPMC的溶解度得到提升，从而在过滤以去除未溶解物质的过程中堵塞得到提升，并且用于去除未溶解物质的离心时间可以缩短。
具体实施方式
(1)HPMC
首先，将描述HPMC。
关于HPMC，其中只有3-位碳上的羟基基团被羟基丙氧基基团取代而2-位和6-位碳上的羟基基团均未被羟基丙氧基基团取代的葡糖酐单元的摩尔分数(称为“3-位MF”)除以羟基丙氧基基团的摩尔取代度(称为“MS”)的比率为0.12或更大、优选0.14至0.30、更优选0.16至0.25、进而更优选0.16至0.20。通过使用所述比率，可以确保在有机溶剂中更好的溶解度。
关于HPMC，其中只有3-位碳上的羟基基团被羟基丙氧基基团取代而2-位和6-位碳上的羟基基团均未被羟基丙氧基基团取代的葡糖酐单元的摩尔分数(3-位MF)是指如下定义的平均摩尔分数(i)至(iv)的总和。
(i)其中在2-、3-和6-位碳上的羟基基团中，2-和6-位的碳上的每个羟基基团被甲氧基基团取代而3-位碳上的羟基基团被羟基丙氧基或甲氧基丙氧基基团取代的葡糖酐单元的平均摩尔分数。
(ii)其中在2-、3-和6-位碳上的羟基基团中，2-位碳上的羟基基团被甲氧基基团取代，6-位碳上的羟基基团未被取代，且3-位碳上的羟基基团被羟基丙氧基或甲氧基丙氧基基团取代的葡糖酐单元的平均摩尔分数。
(iii)其中在2-、3-和6-位碳上的羟基基团中，2-位碳上的羟基基团未被取代，6-位碳上的羟基基团被甲氧基基团取代，且3-位碳上的羟基基团被羟基丙氧基或甲氧基丙氧基基团取代的葡糖酐单元的平均摩尔分数。
(iv)其中在2-、3-和6-位碳上的羟基基团中，2-和6-位的碳上的每个羟基基团未被取代，而3-位碳上的羟基基团被羟基丙氧基或甲氧基丙氧基基团取代的葡糖酐单元的平均摩尔分数。
HPMC的摩尔分数“3-位MF”没有特别限制。优选0.027或更大、更优选0.027至0.050、进而更优选0.027至0.045，特别优选0.040至0.045。通过使用所述摩尔分数“3-位MF”，可以确保在有机溶剂中更好的溶解度。
关于HPMC，在HPMC在硫酸中水解，然后中和、过滤、还原和进一步乙酰化之后，其中只有3-位碳上的羟基基团被羟基丙氧基基团取代而2-位和6-位碳上的羟基基团均未被羟基丙氧基基团取代的葡糖酐单元的摩尔分数(3-位MF)可以通过使用质谱仪和13C-NMR、液相色谱和气相色谱中的任何一种鉴定的各自的检测图性质来确定，如Macromolecules，1987，20，2413和Journal of Fiber Sciences，1984，40，T-504中所述。
根据本发明，摩尔分数(3-位MF)通过以下方法测定。
首先，向50mg羟丙基甲基纤维素添加2ml 3％质量的硫酸水溶液并在140℃水解3小时以得到水解产物，然后添加0.8g碳酸钡以中和水解产物。
然后，通过添加3mL甲醇溶解中和的水解产物，并在500G进行离心。上清液通过开口为0.45μm的过滤器过滤以收集滤液。然后，向3mL滤液添加120μL溶液(其中1.5g NaBH4溶于10mL 0.2N(即0.2mol/L)氢氧化钠水溶液中)，且将葡萄糖环在37℃至38℃还原1小时。向所得混合物添加100μL乙酸，然后在大气压下在100℃加热1小时，同时吹扫氮气以蒸发溶剂，获得固体。然后，向所获得的固体添加2mL吡啶和1.5mL乙酸酐，在100℃乙酰化1.5小时，然后在500G离心。将上清液通过开口为0.45μm的过滤器过滤以收集滤液。将滤液在大气压下加热至100℃持续1小时，同时吹扫氮气除去吡啶、乙酸酐和乙酸，然后再溶解在1ml二甘醇二甲醚中，获得样品。对所获得的样品进行气相色谱(GC)，以基于峰面积测量摩尔分数(3-位MF)。
样品的GC分析可以按如下方式进行。向配备DB-5柱(长30m，直径0.25mm，膜厚0.25μm)的GC2010(由岛津公司生产)中，在载气：氦气，氦气压力：100kPa和入口温度：300℃的条件下注入1μL样品溶液。将柱在150℃保持3分钟，然后以2℃/分钟的速率加热至275℃，然后以15℃/分钟的速率加热至300℃，再于300℃保持5分钟。使用设置在300℃的FID检测器测量每个成分的保留时间和峰面积。
通过质谱仪预先识别与每个检测峰相对应的结构。将样品的每个峰与通过质谱仪识别的峰进行比较来识别。其中只有3-位碳上的羟基基团被羟基丙氧基基团取代而2-位和6-位碳上的羟基基团均未被羟基丙氧基基团取代的葡糖酐单元的摩尔分数(3-位MF)基于峰面积的比率来确定。摩尔分数(3-位MF)与羟基丙氧基基团的摩尔取代度(MS)的比率通过将前者除以后者来获得。
HPMC的甲氧基基团的取代度(DS)没有特别限制。优选为1.0至2.2、更优选1.5至2.2、进而更优选1.7至2.2。通过使用所述取代度，可以确保在有机溶剂中更好的溶解度。甲氧基基团的取代度(DS)是指每个葡糖酐单元的甲氧基基团的平均数。
HPMC的羟基丙氧基基团的摩尔取代度(MS)没有特别限制。优选为0.05至0.50、更优选0.10至0.40、进而更优选0.15至0.35，特别优选0.18至0.35。通过使用所述摩尔取代度，可以确保液体组合物在有机溶剂中更好的溶解度和更好的粘性。羟基丙氧基基团的摩尔取代(MS)是指每摩尔葡糖酐单元的羟基丙氧基基团的平均摩尔数。
HPMC的甲氧基基团的DS和羟基丙氧基基团的MS可以通过转换根据日本药典第十七版测量的值来确定。
HPMC优选具有28.0％至30.0％的甲氧基基团和7.0％至12.0％的羟基丙氧基基团的2910型HPMC、具有27.0％至30.0％的甲氧基基团和4.0％至7.5％的羟基丙氧基基团的2906型HPMC，或具有19.0％至24.0％的甲氧基基团和4.0％至12.0％的羟基丙氧基基团的2208型HPMC，如日本药典第十七版中的羟丙甲纤维素中所述。更优选2910型HPMC或2906型HPMC，特别优选2910型HPMC。通过使用上述类型的HPMC，可以确保在有机溶剂中更好的溶解度。
另一方面，当羟基丙氧基基团的量过高时，例如具有的甲氧基基团为16.5％至20.0％和羟基丙氧基基团为23.0％至32.0％的1828型HPMC，液体组合物的粘性可能很高。
HPMC 2.0质量％水溶液在20℃时的粘度为1.0mPa·s至50mPa·s、优选1.0mPa·s至15mPa·s，更优选2.0mPa·s至8.0mPa·s。当HPMC 2.0质量％水溶液在20℃时的粘度为小于1.0mPa·s时，存在覆膜变脆的可能性。当HPMC 2.0质量％水溶液在20℃时的粘度为大于50mPa·s时，涂覆溶液或待喷雾干燥的溶液的粘度变高，使得涂覆溶液或待喷雾干燥的液体的浓度不能增加。
当HPMC 2.0质量％水溶液在20℃时的粘度为600mPa·s或更大时，粘度可以根据日本药典第十七版“一般试验”中旋转粘度计的粘度测量，使用单缸型旋转粘度计测定。当HPMC 2.0质量％水溶液在20℃时的粘度小于600mPa·s时，粘度可以根据日本药典第十七版“一般试验”中毛细管粘度计的粘度测量，使用乌氏粘度计测定。
关于HPMC的比率(3-位MF/MS)、2.0质量％水溶液在20℃时的粘度及其甲氧基基团的取代度(DS)的组合，当比率(3-位MF/MS)为0.12或更大时，HPMC的粘度优选1.0mPa·s至50mPa·s且DS优选为1.0至2.2。比率(3-位MF/MS)优选为0.14至0.30。当比率(3-位MF/MS)为0.14至0.30时，HPMC的粘度更优选1.0mPa·s至15mPa·s且DS更优选1.5至2.2。该比率(3-位MF/MS)更优选0.16至0.25。当该比率(3-位MF/MS)为0.16至0.25时，HPMC的粘度进而更优选1.0mPa·s至8.0mPa·s且DS进而更优选1.7至2.2。
(2)HPMC的制备方法
接下来，将描述具有预确定比率(3-位MF/MS)的HPMC的制备方法。
具有预确定比率(3-位MF/MS)的HPMC通过包括以下步骤的方法制备：例如，
使浆粕与碱金属氢氧化物溶液接触以获得碱纤维素；
使碱纤维素与甲醚和第一甲基化剂混合以形成第一反应产物混合物；
在不进一步掺入碱金属氢氧化物的情况下使第一反应产物混合物与第二甲基化剂和羟丙基化剂混合以获得第二反应产物混合物；
纯化第二反应产物混合物以获得HPMC；
干燥HPMC以获得经干燥的HPMC；和
任选地用酸对经干燥的HPMC或在纯化第二反应产物混合物的步骤中所获得的HPMC进行解聚；
其中当第二反应产物混合物中的羟丙基甲基纤维素的甲氧基基团的取代度(DS)和羟基丙氧基基团的摩尔取代度(MS)分别等于经干燥的羟丙基甲基纤维素的甲氧基基团的取代度(DS)和羟基丙氧基基团的摩尔取代度(MS)时将羟丙基化剂的反应百分比和第一和第二甲基化剂的总反应百分比分别视为100％，第一和第二甲基化剂的总反应百分比为50％时羟丙基化剂的反应百分比为50％至90％。
首先，描述了使浆粕与碱金属氢氧化物溶液接触以获得碱纤维素的步骤。
浆粕的实例包括纤维素浆粕，例如木浆粕和短绒浆粕。浆粕可以以任何形式使用，如粉末形式、片状和屑状。浆粕优选为片状或屑状。通过使用所述形式，可以确保HPMC在有机溶剂中更好的溶解度以及碱纤维素的易处理性和更好的液体去除性。
浆粕的特性粘度是浆粕聚合度的指标，优选为300ml/g至2500ml/g、更优选350ml/g至2300ml/g、进而更优选400ml/g至2000ml/g。当特性粘度小于300ml/g时，所获得的HPMC的粘度可能变低并且粗HPMC的可洗涤性可能劣化。当特性粘度大于2500ml/g时，所获得的HPMC可能在有机溶剂中具有较差的溶解度。浆粕的特性粘度可以根据JIS P8215中的方法A来确定。
碱金属氢氧化物溶液的实例包括碱金属氢氧化物水溶液，例如氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。碱金属氢氧化物溶液中的碱金属氢氧化物的浓度优选为23质量％至60质量％。通过使用所述浓度，可以确保更好的经济效率和可操作性。
碱纤维素中的碱金属氢氧化物与浆粕中的固体成分的质量比(碱金属氢氧化物/浆粕中的固体成分)没有特别限制，只要获得甲氧基基团的预期取代度(DS)和羟基丙氧基基团的预期摩尔取代度(MS)即可。其优选为0.30至1.50、更优选0.35至1.45。
碱金属氢氧化物溶液的使用量可以根据上述质量比适当选择。碱金属氢氧化物成分的质量可基于中和滴定来计算。
浆粕中的固体成分是指浆粕中除水分(即水)之外的成分。除了作为主要成分的纤维素之外，浆粕中的固体成分还包括诸如半纤维素、木质素和树脂等有机物质，以及诸如Si和Fe成分等无机物质。浆粕中的固体成分可以根据JIS P8203:1998中的“浆粕-干物质含量的测定”测定的干物质含量来计算。干物质含量是在105±2℃进行干燥并达到恒定质量的样品的质量与干燥前样品的质量之比。干物质含量以质量％表示。
使浆粕与碱金属氢氧化物溶液接触的实施方式包括将浆粕片材浸入过量的碱金属氢氧化物溶液中。例如，对充分吸收了碱金属氢氧化物溶液的浆粕片材进行压制以去除过量的碱金属氢氧化物溶液，并获得具有预确定质量比的碱金属氢氧化物与浆粕中的固体组分的浆粕片材。与浆粕接触的碱金属氢氧化物溶液的浓度优选保持恒定，以稳定碱纤维素的组成。
在使浆粕与碱金属氢氧化物溶液接触的步骤中，不存在诸如甲醚等有机溶剂、诸如氯甲烷等甲基化剂和诸如环氧丙烷等羟丙基化剂。
接下来，描述了将碱纤维素与甲醚和第一甲基化剂混合以形成第一反应产物混合物的步骤。在优选的实施方式中，向碱纤维素添加甲醚和第一甲基化剂的混合物，并在搅拌下混合以形成第一反应产物混合物。
甲醚与起始浆粕中固体成分的质量比(甲醚/起始浆粕中固体成分)优选为0.5至2.0。通过使用所述质量比，可以确保HPMC在有机溶剂中更好的溶解度。
第一甲基化剂的实例包括氯甲烷。第一甲基化剂与起始浆粕中固体成分的质量比(第一甲基化剂/起始浆粕中的固体成分)优选为0.05至0.50。通过使用所述质量比，可以确保HPMC在有机溶剂中更好的溶解度。甲醚与第一甲基化剂的质量比(甲醚/第一甲基化剂)优选为2.0至20.0。通过使用所述质量比，可以确保HPMC在有机溶剂中更好的溶解度。
向碱纤维素添加甲醚和第一甲基化剂的混合物，并在搅拌下混合以形成第一反应产物混合物的实施方式的温度优选为20℃至70℃。通过使用所述温度，可以确保HPMC在有机溶剂中更好的溶解度。在将甲醚和第一甲基化剂的混合物添加到碱纤维素中之后搅拌混合的时间优选为0.1分钟至30分钟。通过使用所述混合时间，可以确保HPMC在有机溶剂中更好的溶解度。
接下来，描述了在不进一步掺入碱金属氢氧化物的情况下将第一反应产物混合物与第二甲基化剂和羟丙基化剂混合以获得第二反应产物混合物的步骤。在优选的实施方式中，在不进一步添加碱金属氢氧化物的情况下向第一反应产物混合物添加第二甲基化剂和羟丙基化剂，以获得包含HPMC作为产物的第二反应产物混合物。
第二甲基化剂的实例包括氯甲烷。第二甲基化剂与起始浆粕中固体成分的质量比(第二甲基化剂/浆粕中固体成分)不受限制，只要获得甲氧基基团的预期取代度(DS)即可。其优选为0.9至2.5。通过使用所述质量比，可以确保更好的经济效率。第一甲基化剂和第二甲基化剂可以是相同类型或不同类型。它们优选为相同类型。通过使用相同类型，可以确保更容易纯化HPMC。
第一甲基化剂与第二甲基化剂的质量比(第一甲基化剂/第二甲基化剂)优选为0.01至0.20。通过使用所述质量比，可以确保HPMC在有机溶剂中更好的溶解度。
羟丙基化剂的实例包括环氧丙烷。羟丙基化剂与起始浆粕中固体成分的质量比(羟丙基化剂/起始浆粕中的固体成分)不受限制，只要获得羟基丙氧基基团的预期摩尔取代度(MS)即可。优选使用羟丙基化剂以使质量比为0.2至1.5。通过使用所述质量比，可以确保更好的经济效率。
可将第二甲基化剂和羟丙基化剂同时添加到第一反应产物混合物中，或者可将第二甲基化剂或羟丙基化剂优先添加到第一反应产品混合物中。
纤维素的葡糖酐单元具有三个可取代的羟基基团。关于甲基化，通常，葡糖酐单元的2-位碳上的羟基基团的反应性最强，6-位碳上羟基基团的反应性较弱，而3-位碳上羟基基团的反应性最弱。关于羟丙基化，通常，葡糖酐单元的6-位碳上的羟基基团的反应性最强，而2-位和3-位碳上每个羟基基团的反应性较弱。关于羟丙基化，2-位碳上的羟基基团的反应性与3-位碳上羟基基团的反应性相同。因此，为了增加摩尔分数(3-位MF)与MS的比率，抑制2-位和6-位碳上的每个羟基基团的羟丙基化，并允许进行3-位碳上羟基基团的羟丙基化。
用于增加比率(3-位MF/MS)的方法之一包括控制羟丙基化剂相对于第一和第二甲基化剂的总反应百分比的反应百分比。当获得HPMC的甲氧基基团的最终取代度(DS)和羟基丙氧基基团的最终摩尔取代度(MS)时将羟丙基化剂的反应百分比和甲基化剂的总反应百分比视为100％，第一和第二甲基化剂的总反应百分比为50％时羟丙基化剂的反应百分比为50％至90％。通过使用所述反应百分比，可以确保更好地控制比率(3-位MF/MS)。
这里，“甲基化剂的总反应百分比”是指在任意时间点的甲基化剂的总反应百分比(以百分比表示)，当甲基化剂以使碱纤维素中碱金属氢氧化物的摩尔量等于有助于甲基化的甲氧基基团的摩尔量的摩尔量(等摩尔量)反应时将总反应百分比视为100％。例如，在使用氯甲烷作为第一和第二甲基化剂的情况下，甲基化剂的总反应百分比是在任意时间点的氯甲烷的反应摩尔量与和碱纤维素中碱金属氢氧化物的摩尔量相同的甲基化剂的摩尔量(等摩尔量)的比率。这是因为碱纤维素中的碱金属氢氧化物以等于氯甲烷的反应摩尔量的摩尔量消耗。
当使用甲基化剂和碱金属氢氧化物进行甲基化时，为了提高甲基化的效率，甲基化剂通常以不低于碱金属氢氧化物摩尔量的摩尔量使用。然而，超过碱金属氢氧化物摩尔量的甲基化剂的过量摩尔量与甲基化剂反应百分比的计算无关。
术语“羟丙基化剂的反应百分比”是指在任意时间点通过羟丙基化剂的羟丙基化所产生的羟丙基基团的摩尔量与通过羟丙基化所生成的羟丙基基团的总摩尔量的比率，并以百分比表示。
尽管甲基化是基于等于碱纤维素中碱金属氢氧化物摩尔量的摩尔量，但羟丙基化是基于通过羟丙基化剂的羟丙基化产生的羟丙基基团的总摩尔量。这是因为，例如，在环氧丙烷作为羟丙基化剂反应后，环氧丙烷变为羟丙基基团并起到醇盐的作用，使得源自碱纤维素的碱金属氢氧化物起到催化剂的作用，并且羟丙基化剂和碱金属氢氧化物之间的反应不按化学计量进行。
甲基化和羟丙基化的目标不限于碱纤维素中的O-碱金属(例如-ONa)，而是包括反应体系中的水、通过甲基化剂与源自碱纤维素的碱金属氢氧化物的反应产生的甲醇和/或水，和通过羟丙基化剂与碱金属氢氧化物的反应产生的丙二醇或水。
甲基化剂的总反应百分比和羟丙基化剂的反应百分比可通过包括以下步骤的方法测定：从反应器中快速回收甲基化剂或羟丙基化剂以确定在任意时间点留在反应器中的甲基化剂或者羟丙基化剂的量，以及将在任意时间点的甲基化剂或羟丙基化剂的反应量除以要添加到反应器中的甲基化剂或羟丙基化剂的总量。然而，甲基化剂的总反应百分比是使用在回收摩尔量变得不大于通过从混合摩尔量中减去过量摩尔量而获得的摩尔量之后通过从回收摩尔量中扣除过量摩尔量所获得的摩尔量来计算的，当甲基化剂以使碱纤维素中碱金属氢氧化物的摩尔量等于有助于甲基化的甲基基团的摩尔量的摩尔量(等摩尔量)反应时将甲基化剂的总反应百分比视为100％。
甲基化剂的总反应百分比和羟丙基化剂的反应百分比也可以通过使用基于实验所获得的化学反应速率方程的模拟来获得。
当第一反应产物混合物与第二甲基化剂和羟丙基化剂共混时，优选向第一反应产物混合物添加第二甲基化剂和羟丙基化剂。
第二甲基化剂的共混时间没有特别限制，只要羟丙基化剂的反应百分比占第一和第二甲基化剂的总反应百分比可以控制即可。优选5分钟至100分钟、更优选5分钟至90分钟。羟丙基化剂的共混时间没有特别限制，只要羟丙基化剂的反应百分比占第一和第二甲基化剂的总反应百分比可以控制即可。优选5分钟至80分钟、更优选10分钟至60分钟。
在添加第二甲基化剂和羟丙基化剂之后的醚化反应的温度没有特别限制，只要羟丙基化剂的反应百分比占第一和第二甲基化剂的总反应百分比可以控制即可。优选55℃至110℃。醚化反应的温度在上述范围内可以是可变的或恒定的。
接下来，描述了纯化第二反应产物混合物以获得HPMC的步骤。该步骤用于从第二反应产物混合物中分离HPMC。例如，将第二反应产物混合物洗涤，然后进行液体去除，例如过滤或挤压，以从第二反应产品混合物中分离HPMC。
洗涤可以通过使用例如水或水和有机溶剂(例如丙酮)的混合物来进行。用于洗涤的水或水与有机溶剂的混合物的温度优选为60℃至100℃。
经洗涤的HPMC中的水含量优选为25质量％至95质量％、更优选35质量％至95％质量％。通过使用所述水含量，可以确保在随后的步骤中更好地去除杂质和更好地调节水。
接下来，描述了干燥通过纯化所获得的HPMC以获得经干燥的HPMC的步骤。
例如，可以通过使用干燥器来进行干燥。干燥器的实例包括鼓风干燥器。干燥类型的实例包括热空气类型、传导加热类型以及这些类型的组合。干燥温度优选为60℃至120℃。通过使用所述干燥温度，可以确保更好的干燥效率。干燥时间优选为3小时至24小时。通过使用所述干燥时间，可以确保更好的生产率。
对经干燥的HPMC可以进行任选的粉碎。粉碎没有特别限制。粉碎机的实例包括用于通过材料彼此的碰撞或材料与基板的碰撞来粉碎材料的冲击粉碎设备；以及用于通过将材料夹在基板之间来粉碎材料的球磨机或辊磨机。
描述了用酸解聚经干燥的HPMC或在纯化第二反应产物混合物的步骤中所获得的HPMC(在干燥之前)的任选步骤。当也进行粉碎时，可以在粉碎之前或之后进行用酸的解聚。
酸的实例包括卤化氢，例如氯化氢。酸可以作为酸的水溶液等使用。例如，氯化氢可以用作盐酸(氯化氢水溶液)。氯化氢水溶液中氯化氢的浓度优选为1质量％至45质量％。相对于100质量份的HPMC，待使用的酸的量优选为0.04质量份至1.00质量份。
用酸解聚的反应温度优选为40℃至85℃。用酸解聚的反应时间优选为0.1小时至4小时。在完成用酸解聚后，可以通过例如降低反应器的内部压力来去除酸。可以添加任选的碳酸氢钠等以中和用于解聚的酸。
(3)液体组合物
液体组合物包含上述HPMC和有机溶剂。该液体组合物含有溶解在有机溶剂中的HPMC。然而，除了HPMC之外的一种或多种任选的成分可以溶解或分散在有机溶剂中。液体组合物优选为溶液形式。
有机溶剂的实例包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、苯甲醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、乙苯、丙苯、丁苯、1,2,4-三甲苯、二异丙苯、二乙苯、甲基异丙苯、氯仿、二氯甲烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜和二甲基甲酰胺。在这些有机溶剂中，优选甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和二氯甲烷。有机溶剂可以单独使用，也可以作为两种或更多种的混合溶剂使用。优选使用两种或更多种有机溶剂的混合溶剂，或稍后描述的有机溶剂和水的混合溶剂。
液体组合物中HPMC的含量没有特别限制。优选为大于0质量％且不大于20质量％、更优选3.0质量％至16.0质量％、进而更优选4.5质量％至16.0质量％。当HPMC的含量大于20.0质量％时，涂覆溶液或待喷雾干燥的溶液的粘度变高，从而存在喷雾雾气变得粗糙或喷雾本身不能进行的可能性。
除了HPMC和有机溶剂之外，液体组合物可包含任选的水。水的类型没有特别的限制。水的实例包括纯化水、离子交换水、蒸馏水和自来水。
当液体组合物含有水时，有机溶剂与水的比率没有特别限制。有机溶剂相对于溶剂总量的比例优选为50.0质量％至99.5质量％、更优选60.0质量％至90.0质量％，特别优选70.0质量％至80.0质量％。当有机溶剂与溶剂总量的比率小于50％时，用于涂覆或喷雾干燥的液体组合物的干燥速度变慢。因此，有可能无法提高涂覆或喷雾干燥的喷雾速率。
除了HPMC和有机溶剂外，液体组合物还可包含任选的活性组分。
活性组分没有特别限制，只要它是能够口服的即可。活性组分的实例包括制药中使用的药物和健康食品(例如具有营养功能声明的食物、特定健康用途的食物和具有功能声明的食物)中使用的活性组分。
医药产品中使用的药物的实例包括用于中枢神经系统的药物、用于心血管系统的药物、用于呼吸系统的药物、用于消化系统的药物、抗生素、镇咳祛痰药、抗组胺药、解热抗炎镇痛药、利尿剂、自主神经系统作用物、抗疟药、止泻剂、精神药物以及维生素及其衍生物。
用于中枢神经系统的药物的实例包括地西泮、艾地苯醌、萘普生、吡罗昔康、吲哚美辛、舒林酸、劳拉西泮、硝西泮、苯妥英、对乙酰氨基酚、乙水杨胺、酮洛芬和氯氮卓。
用于心血管系统的药物的实例包括吗多明、长春西汀、普萘洛尔、甲基多巴、双嘧达莫、速尿、氨苯蝶啶、硝苯地平、阿替洛尔、螺内酯、美托洛尔、吲哚洛尔、卡托普利、硝酸异山梨酯、盐酸地拉普利、盐酸甲氯芬酯、盐酸地尔硫卓、盐酸依替福林、洋地黄毒苷和盐酸阿普洛尔。
用于呼吸系统的药物的实例包括氨来呫诺、右美沙芬、茶碱、伪麻黄碱、舒喘宁和愈创甘油醚。
用于消化系统的药物的实例包括具有抗溃疡作用的苯并咪唑类药物，例如2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]苯并咪唑和5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]苯并咪唑；西咪替丁；雷尼替丁；盐酸哌仑西平；胰酶；比沙可啶；和5-氨基水杨酸。
抗生素的实例包括盐酸酞氨西林、盐酸巴氨西林、头孢克洛和红霉素。
镇咳祛痰药的实例包括盐酸那可丁、咳必清、异丙苯戊腈和磷酸二甲啡烷。
抗组胺药的实例包括马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明和盐酸异丙嗪。
解热抗炎镇痛药的实例包括布洛芬、双氯芬酸钠、氟芬那酸、安乃近(sulpyrine)、阿司匹林和酮洛芬。
利尿剂的实例包括咖啡因。
自主神经系统作用物的实例包括磷酸二氢可待因、消旋盐酸甲基麻黄碱、硫酸阿托品、氯化乙酰胆碱和新斯的明。
抗疟药的实例包括盐酸奎宁。
止泻剂的实例包括盐酸洛哌丁胺。
精神药物的实例包括氯丙嗪。
维生素及其衍生物的实例包括维生素A、维生素B1、呋喃硫胺、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、泛酸钙和氨甲环酸。
保健食物中使用的活性组分的实例包括上述维生素及其衍生物、矿物质、类胡萝卜素、氨基酸及其衍生物、植物提取物和保健食物材料。
矿物质的实例包括钙、镁、锰、锌、铁、铜、硒、铬、硫和碘。
类胡萝卜素的实例包括β-胡萝卜素、α-胡萝卜素、叶黄素、隐黄质、玉米黄质、番茄红素、虾青素和多胡萝卜素。
氨基酸的实例包括酸性氨基酸、碱性氨基酸、中性氨基酸和酸性氨基酸酰胺。
酸性氨基酸的实例包括天冬氨酸和谷氨酸。
碱性氨基酸的实例包括赖氨酸、精氨酸和组氨酸。
中性氨基酸的实例包括直链脂族氨基酸，例如丙氨酸和甘氨酸；支链脂族氨基酸，例如缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸；羟基氨基酸，例如丝氨酸和苏氨酸；含硫氨基酸，例如半胱氨酸和甲硫氨酸；芳香族氨基酸如苯丙氨酸和酪氨酸；杂环氨基酸，例如色氨酸；以及亚氨基酸，如脯氨酸。
酸性氨基酸酰胺的实例包括天冬酰胺和谷氨酰胺。
氨基酸衍生物的实例包括乙酰谷氨酰胺、乙酰半胱氨酸、羧甲基半胱氨酸、乙酰酪氨酸、乙酰羟脯氨酸、5-羟脯氨酸、谷胱甘肽、肌酸、S-腺苷甲硫氨酸、双甘氨肽、甘氨酰谷氨酰胺、多巴、丙氨酰谷氨酰胺、肉毒碱和γ-氨基丁酸。
植物提取物的实例包括芦荟提取物、蜂胶提取物、蘑菇提取物、人参萃取精华、银杏叶提取物、姜黄根提取物、姜黄素、发芽糙米提取物、香菇菌丝体提取物、甜茶提取物、甜绣球叶提取物、层孔菌提取物、芝麻提取物、大蒜提取物、玛卡(Lepidium meyenii)提取物、冬虫夏草(虫草菌)提取物、甘菊提取物和红辣椒提取物。
保健食品材料的实例包括蜂王浆；膳食纤维；蛋白质；双歧杆菌；乳酸菌；壳聚糖；酵母；葡糖胺；卵磷脂；多酚；动物、鱼类和贝类的软骨；甲鱼；乳铁蛋白；淡水蛤；二十碳五烯酸；锗；酶；肌酸；肉毒碱；柠檬酸；树莓酮；辅酶Q10；甲基磺酰甲烷；和与磷脂结合的大豆肽。
特别是使用根据本发明的HPMC作为含有水溶性差的药物的固体分散体的载体，可以提升水溶性差的药物的溶解度。水溶性差的药物是指在日本药典第十七版中列出的在水中“微溶”、“极微溶”或“几乎不溶或不溶”的药物。术语“微溶”是指当将1g或1mL固体药物置于烧杯中并在20±5℃时每5分钟剧烈摇晃30秒时，在30分钟内溶解在100mL或更多且小于1000mL的水中。术语“极微溶”是指1g或1mL固体药物以同样的方式在30分钟内溶于1000mL或更多但小于10,000mL的水中。术语“实际上不溶或不溶”是指1g或1mL固体药物在30分钟内溶于10000mL或更多的水中。
在上述药物产品的测试中，水溶性差的药物的溶解意味着该药物在水中溶解或变得可混溶，也意味着发现纤维等不存在或以非常少量的量存在。
水溶性差的药物的实例包括基于唑的化合物，例如伊曲康唑、酮康唑、氟康唑和咪康唑；基于二氢吡啶的化合物，例如硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平、尼伐地平、ferrodipine和依福地平；基于丙酸的化合物，例如布洛芬、酮洛芬和萘普生；基于吲哚乙酸的化合物，例如吲哚美辛和阿西美辛；灰黄霉素；苯妥英；卡马西平；和双嘧达莫。
液体组合物的粘度没有特别限制。优选为1mPa·s至10000mPa·s、更优选1mPa·s至1000mPa·s，特别优选1mPa·s至200mPa·s。通过使用所述粘度，可以确保在涂覆或喷雾干燥期间更好地喷雾液体组合物。液体组合物的粘度可以根据日本药典第十七版“一般试验”中的旋转粘度计的粘度测量，使用单缸型旋转粘度计来测量。
(4)制剂和通过涂覆所获得的膜
制剂可通过包括用液体组合物涂覆包含活性组分的芯的步骤的方法制备。
通过涂覆制备制剂的方法没有特别限制。可以用作为涂覆溶液的液体组合物涂覆含有药物的芯颗粒或诸如药物或活性组分等固体制剂。固体制剂的实例包括片剂、颗粒剂、细颗粒和胶囊。实例还包括口服快速崩解片。
固体制剂可含有该领域常用的可选添加剂。任选添加剂的实例包括赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、防聚集剂和用于药物化合物的增溶剂。
赋形剂的实例包括糖，例如蔗糖、乳糖和葡萄糖；糖醇如甘露醇、山梨醇和赤藓糖醇；淀粉；结晶纤维素；磷酸钙；和硫酸钙。
粘合剂的实例包括聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、葡萄糖、白糖、乳糖、麦芽糖、糊精、山梨醇、甘露醇、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、阿拉伯胶、明胶、琼脂和淀粉。
崩解剂的实例包括低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、crospopidone(聚乙烯吡咯烷酮)、结晶纤维素和具有羧甲基纤维素钠的结晶纤维素。
润滑剂和防聚集剂的实例包括滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶体二氧化硅、硬脂酸、蜡、氢化油、聚乙二醇和苯甲酸钠。
用于药物化合物的增溶剂的实例包括有机酸，例如富马酸、琥珀酸、苹果酸和己二酸。
固体制剂可以通过例如包括将药物和上述添加剂压片以获得片剂的步骤或将药物和以上添加剂制粒以获得颗粒或细颗粒的步骤的方法来制备。
作为涂覆溶液的液体组合物除了HPMC和有机溶剂外，还可以包含任选的添加剂，例如增塑剂、颜料、着色剂、滑石、防粘剂、消泡剂和香料。
增塑剂的实例包括聚乙二醇、甘油、丙二醇、三乙酸甘油酯和柠檬酸三乙酯，其优选例包括聚乙二醇和甘油。通过使用优选的增塑剂，可以确保与HPMC的良好相容性。当组合物含有大量颜料时，增塑剂的含量通常会增加。通常，相对于HPMC的量，增塑剂的量优选为3质量％至50质量％。
颜料的实例包括氧化钛、铝色淀和可食用染料。颜料的量根据预期的遮光或显色而变化。相对于HPMC的量，其优选在0.1质量％至30质量％的范围内。
防粘剂的实例包括固体聚乙二醇、气雾剂(二氧化硅)和二氧化钛。
消泡剂的实例包括硅酮基消泡剂，例如KM-72(信越化学工业株式会社生产)，基于聚氧乙烯-聚氧丙二醇的消泡剂，例如F68(ADEKA生产)和失水山梨醇倍半油酸酯。
香料的实例包括留兰香和薄荷醇。
着色剂、滑石、防粘剂、消泡剂和香料的每种量可以与涂覆组合物中通常使用的量相同。
此外，只要不妨碍本发明的效果，液体组合物可包含任选的其它涂覆基质。任选的其它涂覆基质的实例包括水溶性乙烯基衍生物，例如聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇；丙烯酸基共聚物，例如甲基丙烯酸共聚物LD、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液；以及纤维素衍生物，例如乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。
涂覆溶液可以通过将HPMC添加到单一有机溶剂中的方法、将HPMC添加到两种或更多种有机溶剂中或将HPMC添加到水和有机溶剂(如乙醇或甲醇)的混合溶剂中的方法制备。当HPMC添加到混合溶剂中时，优选将HPMC添加到有机溶剂中以将HPMC分散在其中，然后加水以溶解HPMC。通过使用所述添加顺序，可以确保更好地防止聚集。
此外，可以将上述任选的添加剂如增塑剂添加到涂覆溶液中以制备涂覆溶液。
对涂覆装置没有特别限制。涂覆装置的实例可包括平盘涂覆装置、流化床涂覆装置、翻滚流化床涂覆装置、Wurster流化床和混合流化床。
(5)通过涂覆所获得的膜
诸如胶囊壳等膜可通过包括以下步骤的方法制备：将液体组合物施用于基底上，并从所施用的液体组合物中去除溶剂以获得膜。此外，该方法可包括从基底移除膜的可选步骤。
用于制备诸如胶囊壳等膜的方法没有特别限制。方法的实例包括在上述US3493407、JPH03-279325A、JP 2001-506692A和JP 2011-500871A中描述的那些。
(6)固体分散体
固体分散体可通过包括以下步骤的方法制备：喷雾干燥包含HPMC、有机溶剂和进一步的活性组分的液体组合物以获得固体分散体。
用于制备固体分散体的方法没有特别限制。如果需要，固体分散体可通过包括从待进行喷雾干燥的溶液中去除溶剂或沉淀的步骤的方法来制备，其中溶液通过将活性组分添加到液体组合物中而获得。待进行喷雾干燥的溶液优选为其中活性组分(例如药物)和HPMC更均匀溶解的均匀溶液。溶剂去除的实例包括蒸发至干燥和喷雾干燥。
喷雾干燥广义上是指将含有活性组分的溶液分成小液滴(喷雾)，并通过蒸发从液滴中快速去除溶剂的方法。去除溶剂的驱动力通常通过使溶液的分压低于液滴干燥温度时溶剂的蒸汽压来获得。在优选的实施方式中，液滴与热干燥气体混合，或者在溶剂去除装置中保持部分真空。
含有活性组分、HPMC和溶剂的溶液可以通过各种喷嘴机构进行喷雾干燥。例如，可以使用各种类型的喷嘴。喷嘴的优选实例包括双流体喷嘴、喷泉喷嘴、扇形雾锥喷嘴、压力喷嘴和旋转雾化器。
待进行喷雾干燥的溶液可以在宽范围的流率和温度输送。在喷雾过程中加压时，可以在大范围的压力进行喷雾。通常，随着液滴的比表面积的增加，溶剂蒸发的速率增加。鉴于此，离开喷嘴处的液滴优选为小于500μm、更优选小于400μm、进而更优选5μm至200μm。能够形成所述液滴的流率、温度和压力的组合是优选的。溶液离开喷嘴后迅速固化。
喷雾的溶液迅速固化，形成固体分散体。固化的固体分散体通常在喷雾干燥室中保持约5秒至60秒，在此期间从固体粉末中去除溶剂。关于喷雾干燥期间的温度，入口温度优选为约20℃至150℃，而出口温度优选为约0℃至85℃。
优选固体分散体中残留溶剂含量较小。这是因为活性组分分子在无定形固体分散体中的迁移率受到抑制，从而提高了稳定性。当需要进一步去除残留溶剂时，可以进行二次干燥。二次干燥的合适实例包括盘式干燥、流化床干燥、带式干燥和微波干燥。
作为待进行喷雾干燥的溶液的液体组合物，除了HPMC和有机溶剂外，还可包含任选的添加剂，例如增塑剂、颜料、着色剂、滑石、抗粘剂、消泡剂和香料，包括与涂覆溶液中所述的相同的实例。
实施例
在下文中，参照合成例、比较合成例、实施例和比较例详细描述本发明。不应将本发明解释为局限于这些实例或受这些实例的限制。
合成例1
将源自木材且特性粘度为520ml/g的浆粕屑浸入49质量％的氢氧化钠水溶液中，然后去除过量的49质量％氢氧化钠水溶液以获得碱纤维素。所获得的碱纤维素中的氢氧化钠与浆粕中的固体成分的质量比(氢氧化钠/浆粕中的固体成分)为1.25。
将19.9kg(浆粕中的固体成分为5.5kg)的所得碱纤维素置于具有犁头式内搅拌叶片的压力容器(即反应器，内部容积为100L)中。将压力容器中的压力降至-97kPa，然后引入氮气使压力恢复至大气压。然后，再次将压力降至-97kPa。
接下来，使用压力泵将2.75kg甲醚和0.48kg第一氯甲烷的混合物添加到反应器中，并在60℃搅拌10分钟，以获得第一反应产物混合物。随后，将10.9kg第二氯甲烷添加到反应器中50分钟。在开始添加第二氯甲烷的同时，使用压力泵开始将环氧丙烷添加到反应器中。将2.86kg环氧丙烷添加到反应器中12分钟。在开始添加第二氯甲烷时反应器的内部温度为60℃，然后升高至100℃以完成总共2小时的反应，从而获得粗HPMC(第二反应产物混合物)。在相同条件下取样的单独实验中，当第一和第二氯甲烷的总反应百分比为50％时，环氧丙烷的反应百分比为83.5％。
将所获得的粗HPMC用95℃的热水洗涤。然后，通过离心脱水器对经洗涤的HPMC进行除液，使用风扇式干燥器在70℃干燥18小时，并用小型Wiley磨机粉碎。所获得的HPMC的2质量％水溶液在20℃时的粘度为1000mPa·s，根据日本药典第十七版“一般试验”中旋转粘度计的粘度测量，使用单缸型旋转粘度计测定。
将1kg所获得的HPMC置于20L Henschel混合器中，并以200rpm搅拌，同时向其喷雾12质量％的盐酸。以相对于100质量份HPMC为0.3质量份HCl的量喷雾盐酸。将500g所得混合物转移到2L玻璃反应器中，并在80℃的水浴中旋转60分钟进行解聚。关于所获得的HPMC，甲氧基基团的取代度(DS)和羟基丙氧基基团的摩尔取代度(MS)、2质量％水溶液在20℃时的粘度、摩尔分数(3-位MF)和(3-位MF)与MS的比率显示在表1中。
合成例2
以与合成例1中相同的方式合成、粉碎并解聚HPMC，不同之处在于环氧丙烷的添加量为4.73kg，第二氯甲烷的添加时间为30分钟，且环氧丙烷的添加时间为50分钟。
在相同条件下取样的单独实验中，当第一和第二氯甲烷的总反应百分比为50％时，环氧丙烷的反应百分比为73.4％。关于所获得的HPMC，甲氧基基团的取代度(DS)、羟基丙氧基基团的摩尔取代度(MS)、2质量％水溶液在20℃时的粘度、摩尔分数(3-位MF)和(3-位MF)与MS的比率显示在表1中。
合成例3
以与合成例2中相同的方式合成、粉碎并解聚HPMC，不同之处在于解聚时间变为90分钟。
关于所获得的HPMC，甲氧基基团的取代度(DS)、羟基丙氧基基团的摩尔取代度(MS)、2质量％水溶液在20℃时的粘度、摩尔分数(3-位MF)和(3-位MF)与MS的比率显示在表1中。
合成例4
以与合成例2中相同的方式合成、粉碎并解聚HPMC，不同之处在于解聚时间变为200分钟。
关于所获得的HPMC，甲氧基基团的取代度(DS)、羟基丙氧基基团的摩尔取代度(MS)、2质量％水溶液在20℃时的粘度、摩尔分数(3-位MF)和(3-位MF)与MS的比率显示在表1中。
合成例5
将源自木材且特性粘度为520ml/g的浆粕屑浸入49质量％的氢氧化钠水溶液中，然后去除过量的49质量％氢氧化钠水溶液以获得碱纤维素。所获得的碱纤维素中的氢氧化钠与浆粕中的固体成分的质量比(氢氧化钠/浆粕中的固体成分)为1.17。
将19.9kg(浆粕中的固体成分为5.5kg)的所得碱纤维素置于具有犁头式内搅拌叶片的压力容器(即反应器，内部容积为100L)中。将压力容器中的压力降至-97kPa，然后引入氮气使压力恢复至大气压。然后，再次将压力降至-97kPa。
接下来，使用压力泵将2.75kg甲醚和0.48kg第一氯甲烷的混合物添加到反应器中，并在60℃搅拌10分钟，以获得第一反应产物混合物。随后，将10.5kg第二氯甲烷添加到反应器中30分钟。在开始添加第二氯甲烷到反应器中的同时，使用压力泵开始将环氧丙烷添加到反应器中。将3.01kg环氧丙烷添加到反应器中50分钟。在开始添加第二氯甲烷时反应器的内部温度为60℃，然后升高至100℃以完成总共2小时的反应，从而获得粗HPMC(第二反应产物混合物)。在相同条件下取样的单独实验中，当第一和第二氯甲烷的总反应百分比为50％时，环氧丙烷的反应百分比为60.5％。
将所获得的粗HPMC用95℃的热水洗涤。然后，通过离心脱水器对经洗涤的HPMC进行除液，使用风扇式干燥器在70℃干燥18小时，并用小型Wiley磨机粉碎。所获得的HPMC的2质量％水溶液在20℃时的粘度为1000mPa·s，根据日本药典第十七版“一般试验”中旋转粘度计的粘度测量，使用单缸型旋转粘度计测定。
在与合成实施例3中相同的条件下将所获得的HPMC解聚。关于所获得的HPMC，甲氧基基团的取代度(DS)、羟基丙氧基基团的摩尔取代度(MS)、2质量％水溶液在20℃时的粘度、摩尔分数(3-位MF)和(3-位MF)与MS的比率显示在表1中。
比较合成例1
以与合成例1中相同的方式合成、粉碎并解聚HPMC，不同之处在于环氧丙烷的添加量为2.53kg，第二氯甲烷的添加时间为82分钟，且环氧丙烷的添加时间为17分钟。
关于所获得的HPMC，甲氧基基团的取代度(DS)和羟基丙氧基基团的摩尔取代度(MS)、2质量％水溶液在20℃时的粘度、摩尔分数(3-位MF)和(3-位MF)与MS的比率显示在表1中。
在相同条件下取样的单独实验中，当第一和第二氯甲烷的总反应百分比为50％时，环氧丙烷的反应百分比为91.2％。
比较合成例2
以与合成例5中相同的方式合成、粉碎并解聚HPMC，不同之处在于环氧丙烷的添加量为1.60kg，第二氯甲烷的添加时间为80分钟，且环氧丙烷的添加时间为10分钟。结果显示在表1中。
在相同条件下取样的单独实验中，当第一和第二氯甲烷的总反应百分比为50％时，环氧丙烷的反应百分比为92.4％。
表1
实施例1
使用合成例1中制备的HPMC通过以下方法制备液体组合物，然后评估液体组合物的透光度值。结果显示在表2中。
<制备含有8:2(重量/重量)乙醇/纯化水的液体组合物>
在250mL宽口试剂瓶中称量73.6g乙醇，并使用带有搅拌叶片的搅拌器(由TokyoRikakikai Co.,Ltd.生产的ZZ-1000)搅拌，同时向其添加8.0g HPMC。然后，向所得混合物中添加18.4g纯化水，并在室温以400rpm搅拌2小时，以制备液体组合物。
<制备含有5.5:4.5(体积/体积)二氯甲烷/乙醇的液体组合物>
在300mL宽口试剂瓶中称量110ml(137.5g)二氯甲烷和90ml(71.4g)乙醇，并使用带有搅拌叶片的搅拌器(由Tokyo Rikakikai Co.,Ltd.生产的ZZ-1000)搅拌，同时向其添加10.0g HPMC；并于室温以400rpm搅拌2小时，以制备液体组合物。
<测量透光度>
使用光电比色计(由Kotaki Seisakusho Co.，Ltd.生产的PC-50型)在720nm滤光片和20mm比色皿长度的条件下测量以上制备的每种液体组合物的透光度。
实施例2
以与实施例1相同的方式制备液体组合物，不同之处在于使用合成例2中制备的HPMC，然后评估液体组合物的透光度值。结果显示在表2中。
实施例3
以与实施例1相同的方式制备液体组合物，不同之处在于使用合成例3中制备的HPMC，然后评估液体组合物的透光度值。结果显示在表2中。
实施例4
以与实施例1相同的方式制备液体组合物，不同之处在于使用合成例4中制备的HPMC，然后评估液体组合物的透光度值。结果显示在表2中。
实施例5
以与实施例1相同的方式制备含有乙醇和纯化水的液体组合物，不同之处在于使用68.0g乙醇、17.0g纯化水和15.0g合成例1中制备的HPMC，然后评估液体组合物的透光度值。结果显示在表2中。
比较例1
以与实施例1相同的方式制备液体组合物，不同之处在于使用比较合成例1中制备的HPMC，然后评估液体组合物的透光度值。结果显示在表2中。
比较例2
以与实施例5相同的方式制备含有乙醇和纯化水的液体组合物，不同之处在于使用比较合成例1中制备的HPMC，然后评估液体组合物的透光度值。结果显示在表2中。
表2
实施例6
使用合成例5中制备的HPMC通过以下方法制备液体组合物，并以与实施例1中相同的方式评估液体组合物的透光度值。结果显示在表3中。
<制备含有8:2(重量/重量)乙醇/纯化水的液体组合物>
以与实施例1中相同的方式制备液体组合物，不同之处在于使用合成例5中制备的HPMC。
<制备含有7:3(重量/重量)乙醇/纯化水的液体组合物>
在250mL宽口试剂瓶中称量64.4g乙醇，并使用带有搅拌叶片的搅拌器(由TokyoRikakikai Co.,Ltd.生产的ZZ-1000)搅拌，同时向其添加合成例5中制备的8.0g HPMC。然后，向所得混合物中添加27.6g纯化水，并于室温以400rpm搅拌2小时，以制备液体组合物。
比较例3
以与实施例6中相同的方式制备液体组合物，不同之处在于使用比较合成例2中制备的HPMC，并评估液体组合物的透光度值。结果显示在表3中。
表3
实施例7
将在372g乙醇中的合成例1中制备的35g HPMC用螺旋桨式搅拌器搅拌以形成分散体。向分散体中添加93g纯化水并搅拌1小时以溶解HPMC，从而形成HPMC浓度为7质量％的涂覆溶液。
未涂覆片剂如下制备：混合2质量份核黄素(东京的田边制药株式会社生产)、90质量份乳糖(Freund Cooperation生产的Dilactose S)、8质量份低取代羟丙基纤维素(羟丙基取代度为11质量％)和0.5质量份硬脂酸镁，并在以下条件下(片剂直径：8mm，压片压力：1t，压片预载：0.3t，转速：20rpm，每片质量：200mg)，使用旋转压片机(KIKUSUI SEISAKUSHO有限公司生产的Virgo)压片所得混合物。
在下述条件下将以上所获得的涂覆溶液施用至未涂覆的片剂上，使得在100质量份的每个均未涂覆的片剂上形成3质量份的涂层。既没有观察到涂覆溶液所通过的过滤器堵塞，也没有观察到喷嘴堵塞。
装置：穿孔盘式涂布机(内径：33cm)
进料量：1kg
进气温度：57℃至62℃
出气温度：38℃至40℃
进气流量：1m3/分钟
盘转速：18rpm
喷雾速率：5g/分钟至6g/分钟
喷雾空气压力：150kPa
通过目视观察所获得的涂覆片剂，确认已形成了良好的涂膜。
从实施例1至6和比较例1至3的结果可以明显看出，与具有相同取代度的HPMC相比，具有0.12或更大比率(3-位MF/MS)的HPMC提供了优异的溶解度。
另一方面，从实施例1至6的结果可以明显看出，与具有较低DS和MS的HPMC相比，具有较高DS和MS的2910型HPMC(在实施例1至5中)提供了最高的透光度。据认为是因为DS和MS对HPMC在有机溶剂中的溶解度的影响大。在HPMC的类型中，更优选2910和2906型，最优选2910型。
具有0.12或更大比率(3-位MF/MS)的HPMC提供优异溶解度的原因被认为是通过用羟基丙氧基基团取代3-位碳上的羟基基团可以抑制分子内氢键，其中3-位碳上的羟基被认为有助于在有机溶剂中的溶解度。

Claims (11)

1.一种羟丙基甲基纤维素，所述羟丙基甲基纤维素具有
0.1至0.5的羟基丙氧基基团的摩尔取代度MS；
0.12或更大的称为3-位MF/MS的比率，该比率通过将其中只有3-位碳上的羟基基团被羟基丙氧基基团取代而2-位和6-位碳上的羟基基团均未被羟基丙氧基基团取代的葡糖酐单元的称为3-位MF的摩尔分数除以羟基丙氧基基团的称为MS的摩尔取代度来计算；和
20℃时在2质量％的水溶液中测定为1.0mPa·s至50mPa·s的粘度。
2.根据权利要求1所述的羟丙基甲基纤维素，其中甲氧基基团的取代度DS为1.0至2.2。
3.根据权利要求1所述的羟丙基甲基纤维素，其中称为3-位MF的摩尔分数为0.027或更大。
4.一种液体组合物，所述液体组合物包含：
根据权利要求1至3中任一项所述的羟丙基甲基纤维素，和
有机溶剂。
5.根据权利要求4所述的液体组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素的含量为大于0质量％且不大于20质量％。
6.根据权利要求4所述的液体组合物，其中所述有机溶剂能够与水混溶并且所述液体组合物还包含水。
7.根据权利要求4所述的液体组合物，所述液体组合物还包含活性组分。
8.一种制备制剂的方法，所述方法包括用权利要求4的液体组合物涂覆包含活性组分的芯的步骤。
9.一种制备膜的方法，所述方法包括将权利要求4的液体组合物施用于基底上，并从所施用的液体组合物中去除溶剂以获得膜的步骤。
10.根据权利要求9所述的用于制备膜的方法，所述方法还包括从所述基底移除所述膜的步骤。
11.一种制备固体分散体的方法，所述方法包括喷雾干燥权利要求7的液体组合物以获得固体分散体的步骤。
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