KR102240063B1 - 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르 및 그의 제조 방법, 및 이것을 포함하는 조성물 - Google Patents

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Abstract

[과제] 용매에 용해시켰을 때에 높은 용해성을 갖고, 미용해물의 발생을 억제할 수 있는 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르(HPMCAS), HPMCAS 함유 조성물 및 그의 제조 방법을 제공한다.
[해결수단] 글루코오스 단위의 2위치 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 직접 치환하고 있는 히드록시프로필기 몰 치환도(2위치 MS)를, 글루코오스 단위의 3위치 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 직접 치환하고 있는 히드록시프로필기 몰 치환도(3위치 MS)로 나눈 값(2위치 MS/3위치 MS)이, 1.2 이하인 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르, 및 당해 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르와, 용매를 적어도 포함하는 조성물 등이 제공된다.

Description

히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르 및 그의 제조 방법, 및 이것을 포함하는 조성물{HYPROMELLOSE ACETATE SUCCINATE, METHOD FOR PRODUCING THE SAME AND COMPOSITION CONTAINING THE SAME}
본 발명은 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르 및 그의 제조 방법, 및 이것을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
장용성 기재인 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르(이하, 「HPMCAS」라고도 함)는, 코팅 용도나 약물의 방출 제어 용도, 또한 수난용성 약물과 함께 사용하여 가열 용융 압출(핫 멜트 익스트루전)법 또는 스프레이 드라이법에 의해 고체 분산체를 제조하는 용도 등, 폭 넓게 사용되고 있다.
HPMCAS를 코팅 용도로 사용하는 경우, 다방면에 걸친 코팅 방법을 적용할 수 있다. 예를 들어, 유기 용제에 용해하여 코팅하는 방법이나, HPMCAS를 미립자로 하여 가소제를 포함하는 수중에 분산시켜 사용하는 수분산 코팅, 알칼리 수용액을 사용하여 HPMCAS를 부분적으로 중화하여 사용하는 알칼리 중화 수계 코팅, 가소제를 스프레이하면서 HPMCAS의 미분품을 직접 분사하는 건식 코팅 등에 사용하는 것이 가능하다.
HPMCAS는, 셀룰로오스 골격인 글루코오스 단위의 수산기의 수소 원자에 메틸기(-CH3)와 히드록시프로필기(-C3H6OH)의 2개의 치환기를 도입하여 에테르 구조로 하는 것 외에, 아세틸기(-COCH3)와 숙시닐기(-COC2H4COOH)의 2개의 치환기를 도입하여 에스테르 구조로 하여, 총 4종류의 치환기를 도입한 고분자이다(비특허문헌 1).
신에쓰 가가꾸 고교 가부시끼가이샤 카탈로그 「히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 신에쓰 AQOAT」
일반적으로, 코팅을 행하기 전에, HPMCAS를 용해시킨 조성물 중의 미용해물에 대하여 필터를 이용하여 제거하지만, 미용해물의 양이 많으면 필터의 눈 막힘이 발생한다. 또한, 필터를 이용하지 않는 경우에 있어서도, 코팅 시에 사용하는 노즐에 있어서 폐색을 일으킬 가능성이 있다. 따라서, 종래의 HPMCAS에 대하여, 한층 더 용해성의 향상이 요구되고 있다.
본 발명은, 상기 사정을 감안하여 이루어진 것으로, 용매에 용해시켰을 때에 높은 용해성을 갖고, 미용해물의 발생을 억제할 수 있는 HPMCAS 및 그의 제조 방법을 제공하고, 그리고 이 HPMCAS를 함유하는 조성물을 제공한다.
본 발명자들은, 상기한 목적을 달성하기 위하여 예의 검토를 거듭한 결과, HPMCAS의 4종류의 치환기 중 히드록시프로필기의 분포에 착안하여, 글루코오스 단위의 2위치 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 직접 치환하고 있는 히드록시프로필기 몰 치환도(2위치 MS)를, 글루코오스 단위의 3위치 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 직접 치환하고 있는 히드록시프로필기 몰 치환도(3위치 MS)로 나눈 값(2위치 MS/3위치 MS)을 특정한 범위로 함으로써, 용매에 대한 용해성이 향상되는 것을 발견하고, 본 발명을 완성시켰다.
본 발명의 하나의 형태로서는, 글루코오스 단위의 2위치 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 직접 치환하고 있는 히드록시프로필기 몰 치환도(2위치 MS)를, 글루코오스 단위의 3위치 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 직접 치환하고 있는 히드록시프로필기 몰 치환도(3위치 MS)로 나눈 값(2위치 MS/3위치 MS)이, 1.2 이하인, 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르가 제공된다.
본 발명의 다른 형태에 의하면, 이 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르와, 용매를 적어도 포함하는 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 형태에 의하면, 펄프를 알칼리와 반응시켜 알칼리 셀룰로오스를 얻는 공정과, 상기 알칼리 셀룰로오스에 메틸에테르화제 및 히드록시프로필에테르화제를 반응시켜 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 얻는 공정과, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스에 무수 아세트산 및 무수 숙신산을 반응시켜 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르를 얻는 공정을 적어도 포함하는 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르의 제조 방법이며, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 얻는 공정이, 상기 메틸에테르화제의 반응률이 30％인 시점에 있어서의 상기 히드록시프로필에테르화제의 반응률이 40％ 이하가 되도록, 또는 상기 메틸에테르화제의 반응률이 50％인 시점에 있어서의 상기 히드록시프로필에테르화제의 반응률이 90％ 이하가 되도록, 상기 알칼리 셀룰로오스에 상기 메틸에테르화제와 상기 히드록시프로필에테르화제를 반응시키는 것을 적어도 포함하고, 상기 얻어지는 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르가, 글루코오스 단위의 2위치 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 직접 치환하고 있는 히드록시프로필기 몰 치환도(2위치 MS)를, 글루코오스 단위의 3위치 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 직접 치환하고 있는 히드록시프로필기 몰 치환도(3위치 MS)로 나눈 값(2위치 MS/3위치 MS)으로서 1.2 이하를 갖는, 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르의 제조 방법이 제공된다.
본 발명에 따르면, HPMCAS를 용매에 용해시켰을 때의 용해성이 향상되고, 미용해물을 필터에서 제거할 때의 눈 막힘을 개선한다.
이하, 본 발명에 대해 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명의 HPMCAS는, 글루코오스 단위의 2위치 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 직접 치환하고 있는 히드록시프로필기 몰 치환도(2위치 MS)를, 글루코오스 단위의 3위치 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 직접 치환하고 있는 히드록시프로필기 몰 치환도(3위치 MS)로 나눈 값(2위치 MS/3위치 MS)이 1.2 이하, 바람직하게는 1.0 이하, 더욱 바람직하게는 0.8 이하인 HPMCAS이다. 2위치 MS/3위치 MS의 값이 1.2보다 큰 경우, 용매에 용해시켰을 때에 미용해 및 반용해의 물질이 존재하여, 필터의 눈 막힘, 노즐의 폐색이 발생한다. 2위치 MS/3위치 MS의 값의 하한은, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 0.1 이상이다.
글루코오스 단위의 2위치 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 직접 치환하고 있는 히드록시프로필기 몰 치환도(2위치 MS)란, 구체적으로는, 글루코오스 단위의 치환 가능한 3개의 수산기 중 2위치의 탄소 상의 수산기의 수소 원자가 히드록시프로필기 또는 메톡시프로필기로 치환되고, (1) 3위치 및 6위치의 탄소 상의 수산기의 수소 원자가 메틸기로 치환된 경우의 2위치의 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 치환된 히드록시프로필기 또는 메톡시프로필기의 치환도, (2) 3위치의 탄소 상의 수산기의 수소 원자가 메틸기로 치환되고, 6위치의 탄소 상의 수산기의 수소 원자가 비치환인 경우의 2위치의 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 치환된 히드록시프로필기 또는 메톡시프로필기의 치환도, (3) 6위치의 탄소 상의 수산기의 수소 원자가 메틸기로 치환되고, 3위치의 탄소 상의 수산기의 수소 원자가 비치환인 경우의 2위치의 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 치환된 히드록시프로필기 또는 메톡시프로필기의 치환도, (4) 3위치 및 6위치 탄소 상의 수산기의 수소 원자가 비치환인 경우의 2위치의 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 치환된 히드록시프로필기 또는 메톡시프로필기의 치환도의 합계값을 의미한다.
한편, 글루코오스 단위의 3위치 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 직접 치환하고 있는 히드록시프로필기 몰 치환도(3위치 MS)는 구체적으로는, 글루코오스 단위의 치환 가능한 3개의 수산기 중 3위치의 탄소 상의 수산기의 수소 원자가 히드록시프로필기 또는 메톡시프로필기로 치환되고, (1) 2위치 및 6위치의 탄소 상의 수산기의 수소 원자가 메틸기로 치환된 경우의 3위치의 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 치환된 히드록시프로필기 또는 메톡시프로필기의 치환도, (2) 2위치의 탄소 상의 수산기의 수소 원자가 메틸기로 치환되고, 6위치의 탄소 상의 수산기의 수소 원자가 비치환인 경우의 3위치의 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 치환된 히드록시프로필기 또는 메톡시프로필기의 치환도, (3) 6위치의 탄소 상의 수산기의 수소 원자가 메틸기로 치환되고, 2위치의 탄소 상의 수산기의 수소 원자가 비치환인 경우의 3위치의 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 치환된 히드록시프로필기 또는 메톡시프로필기의 치환도, (4) 2위치 및 6위치의 탄소 상의 수산기의 수소 원자가 비치환인 경우의 3위치의 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 치환된 히드록시프로필기 또는 메톡시프로필기의 치환도의 합계값을 의미한다.
글루코오스 단위의 2위치 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 직접 치환하고 있는 히드록시프로필기 몰 치환도(2위치 MS) 및 글루코오스 단위의 3위치 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 직접 치환하고 있는 히드록시프로필기 몰 치환도(3위치 MS)의 측정은, 먼저 국제 공개 2013/154607호 공보에 기재되어 있는 바와 같은 HPMCAS의 탈아실화(탈아실화법)를 행한 후에, Macromolecules, 20, 2413(1987)이나 섬유학회지, 40, T-504(1984)에 기재되어 있는 바와 같은 HPMC 치환 위치 분석을 행한다.
HPMCAS의 탈아실화법은, HPMCAS(10㎎)를 4mL의 디메틸술폭시드(DMSO) 중에서, 질소 분위기 하에 90℃에서 2시간 교반함으로써 용해시킨다. 다음에 200㎎의 수산화나트륨 분말을 첨가하고, 질소 분위기 하에서 45분간 교반한다. 그 후에 500μL의 물을 첨가하여 60℃에서 1시간 교반하고, 또한 2.5mL의 물을 첨가하여 60℃에서 밤새 교반한다. 교반 종료 후의 액을, 투석 튜브(Fisher Scientific사제, 재생 셀룰로오스 재질, 규격 T1, 분획 분자량 3500)를 사용하여 2일간 투석을 행한다. 투석한 후, 튜브의 내용물을 동결 건조하여, HPMCAS의 아세틸기와 숙시닐기가 탈아실화된 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 얻을 수 있다.
이어서, HPMC 치환 위치 분석에 대하여 설명한다. 상기 탈아실화에 의해 얻어진 히드록시프로필메틸셀룰로오스 50㎎에 3질량％의 황산 수용액 2mL를 첨가해 140℃에서 3시간 가수분해한 후, 탄산바륨을 약 0.7g 첨가하여 중화한다. 3mL의 메탄올을 첨가하여 가수분해물을 용해하여 분산액을 얻고, 500G로 원심 분리한 후에, 상청액을 0.45㎛의 눈 크기의 필터로 여과한다. 1.5g의 NaBH4를 0.2N의 NaOH 수용액 10mL 중에 녹인 용액 120μL를 첨가하고, 글루코오스 환의 환원을 37 내지 38℃에서 1시간 행하고, 아세트산 100μL를 첨가한 후, 용매를 건고시키고, 피리딘 1mL, 무수 아세트산 0.5mL를 첨가하여 120℃에서 1.5시간 아세틸화한다. 500G로 원심 분리한 후에, 상청액을 0.45㎛의 눈 크기의 필터로 여과한다. 여과액으로부터 다시 용매를 제거하고, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 1mL에 재용해한 후, 150 내지 280℃로 승온한 J&W사의 DB-5 칼럼에 1μL를 통과시키고, FID 검출기로 각 분해 성분의 유지 시간을 측정한다. 미리 각 검출 피크에 대하여 질량 분석 장치로 분해 성분의 구조를 동정한 피크에 의한 동정과 면적비에 의해, 글루코오스 단위의 2위치 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 직접 치환하고 있는 히드록시프로필기 몰 치환도(2위치 MS)를, 글루코오스 단위의 3위치 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 직접 치환하고 있는 히드록시프로필기 몰 치환도(3위치 MS)로 나눈 값(2위치 MS/3위치 MS)을 산출할 수 있다.
HPMCAS에 있어서의 치환기인 메틸기의 몰 치환도는, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 0.70 내지 2.90, 보다 바람직하게는 1.00 내지 2.40, 더욱 바람직하게는 1.4 내지 2.0이다.
HPMCAS에 있어서의 치환기인 히드록시프로필기의 몰 치환도는, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 0.20 내지 1.50, 보다 바람직하게는 0.20 내지 1.0, 더욱 바람직하게는 0.20 내지 0.80이다.
HPMCAS에 있어서의 치환기인 아세틸기의 몰 치환도는, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 0.10 내지 2.50, 보다 바람직하게는 0.10 내지 1.00, 더욱 바람직하게는 0.40 내지 0.95이다.
HPMCAS에 있어서의 치환기인 숙시닐기의 몰 치환도는, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 0.10 내지 2.50, 보다 바람직하게는 0.10 내지 1.00, 더욱 바람직하게는 0.10 내지 0.60이다.
히드록시프로필기를 비롯한 HPMCAS의 치환기 함량은, 제16 개정 일본 약전 제1추보의 의약품 각 조 「히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르」에 기재되어 있는 방법에 의해 측정할 수 있다.
20℃에 있어서의 HPMCAS를 2질량％ 포함하는 희(0.1mol/L)수산화나트륨 수용액의 점도는, 바람직하게는 1.1 내지 20mPaㆍs, 보다 바람직하게는 1.5 내지 3.6mPaㆍs이다. 점도가 1.1mPaㆍs 미만인 경우, 스프레이 코팅 시에 미스트가 미세해져 회수율이 저하될 가능성이 있다. 한편, 점도가 20mPaㆍs를 초과하는 경우는, 액 조성물의 점도가 증가함으로써 스프레이 코팅 시의 생산성이 현저하게 저하될 가능성이 있다. 점도의 측정 방법은, 제16 개정 일본 약전의 HPMCAS의 일반 시험법에 기재된 방법에 의해 측정할 수 있다.
일반적으로 수계 코팅에 이용되는 방법인 알칼리 중화 수계 코팅법에 있어서, 알칼리 수용액, 예를 들어 암모니아수에 HPMCAS를 10질량％로 용해시킨 경우의 HPMCAS 용액의 투광도는, 미용해 및 반용해의 물질을 적게 하는 점에서, 바람직하게는 70％ 이상, 보다 바람직하게는 75％ 이상, 더욱 바람직하게는 78％ 이상이다.
알칼리 수용액으로는, 예를 들어 암모니아수, 모노에탄올아민 수용액, 수산화나트륨 수용액을 들 수 있고, 바람직하게는 암모니아수이다. 알칼리 수용액의 농도는, 카르복시기의 농도에 따라 적절히 선택할 수 있지만, 바람직하게는 후술하는 HPMCAS의 중화도가, 바람직하게는 80몰％ 이상, 보다 바람직하게는 95 내지 105몰％가 되도록 첨가한다.
HPMCAS의 알칼리 수용액의 투광도의 측정은, 먼저 프로펠러형 교반기로 약 400rpm의 속도로 교반하면서, 알칼리 수용액에 10질량％의 HPMCAS를 첨가한 후, 그대로 3시간 교반을 행하여, HPMCAS의 10질량％ 농도의 알칼리 수용액을 제조한다. 그리고, 20℃의 범위로 온도를 조정한 수용액을 투광도계(광전 비색계 PC-50형: 코타키사제)를 사용하여, 필터 720㎚, 20㎜ 셀에 의해 측정함으로써 투광도를 구할 수 있다.
HPMCAS 및 용매를 포함하는 조성물은, 예를 들어 약물의 코팅용 조성물로서 사용된다. HPMCAS 및 용매를 포함하는 코팅용 조성물로서는, 예를 들어 알칼리 수용액을 사용하여 HPMCAS를 부분적으로 중화하여 사용하는 알칼리 중화 수계 코팅용 조성물을 들 수 있다. HPMCAS는 장용성 기제이며, 산성액 중에서의 용해를 방지하기 위하여 카르복시기를 함유한다. 그 카르복시기를 부분적으로 중화하는데 필요한 양의 알칼리 수용액을 첨가하여 바람직하게는 30분간 정도 교반하여, HPMCAS와 알칼리를 충분히 반응시켜, 알칼리 중화 수계 코팅용 조성물을 얻을 수 있다.
알칼리 수용액의 종류 및 농도로서는, 상기 투광도 측정에 사용된 수용액 및 농도와 동일하다. 특히 암모니아 수용액은, 코팅 조작에 있어서의 건조 공정에서 휘발되어 탈 암모니아화가 일어나, 거의 완전하게 알칼리염이 남지 않는 점에서 바람직하다.
알칼리 중화 수계 코팅용 조성물은, 정제수에 HPMCAS를 첨가하고 상기 부분 중화 공정도 포함하여 프로펠러 교반 또는 호모지나이저에 의해 분산시켜 얻어진다. 그 때, 기포가 발생하여 HPMCAS가 집괴되지 않도록 하기 위하여, 액을 비교적 온화하게 교반한다. 바람직한 회전수는, 프로펠러 교반의 경우 100 내지 1200rpm, 호모지나이저의 경우 500 내지 10000rpm이다.
알칼리 수용액에 의한 HPMCAS의 중화도는, HPMCAS의 카르복시기를 완전 중화하기 위하여 필요한 알칼리 당량을 100몰％라고 정의했을 때의 실제로 첨가한 알칼리의 양의 비율이며, 중화도=(100×첨가한 알칼리의 양/HPMCAS의 카르복시기를 완전 중화하기 위해 필요한 알칼리의 양) (단위: 몰％)으로서 계산된다. 알칼리 수용액에 의한 HPMCAS의 중화도는, HPMCAS의 카르복시기에 대하여, 바람직하게는 80몰％ 이상, 보다 바람직하게는 95 내지 105몰％이다. HPMCAS는, 물에 녹지 않기 때문에, 코팅액으로 하기 위해서는 알칼리를 첨가하여 중화시켜, 물에 용해시킨다. 이 때, HPMCAS에 대하여 당량의 알칼리를 첨가하면, 이론적으로는 중화되어 용해되는 것이지만, 실제로는 당량을 넣어도 끝까지 녹지 않는 경우가 있고, 또한 알칼리를 첨가하기 때문에, 결과적으로 바람직한 상한이 100몰％를 초과한 105몰％가 된다. 즉, 여기에서의 「중화도」는 실제로 중화된 비율이 아니고, 본래라면 중화되어야 할 당량과 비교해서, 얼마만큼 알칼리를 첨가했는가 하는 지표량으로서의 의미가 강하다.
중화도가 80몰％ 미만인 경우에는, HPMCAS의 용해가 불충분해지는 경우가 있다. 중화도가 105몰％를 초과하는 경우에는, 알칼리염이 잔류함으로써 도수성(導水性)이 높아져서 충분한 내산성을 확보할 수 없는 경우가 있다. 또한, 제조하는 코팅용 조성물의 점도는, 용해되어 있는 HPMCAS 농도에도 의존하기 때문에, 중화도를 높게 함으로써 코팅 조작이 가능하게 되는 코팅용 조성물의 농도가 제한되어 버리는 경우가 있다.
얻어진 코팅용 조성물에는, 제제학상 허용되는 트리아세틴, 시트르산트리에틸 등의 가소제, 탈크나 스테아르산마그네슘 등의 활택제, 라우릴 황산나트륨 등의 분산제, 산화티타늄이나 산화철 등의 안료, 실리콘 수지 등의 소포제 등, 각종 첨가제를 첨가해도 된다.
코팅용 조성물의 점도는, 코팅을 실시하기 위하여 스프레이할 수 있는 범위이면 특별히 제한되는 것은 아니지만, 통상 20℃에 있어서의 코팅용 조성물의 점도는, 바람직하게는 200mPaㆍs 이하, 더욱 바람직하게는 100mPaㆍs 이하, 특히 바람직하게는 50mPaㆍs 이하이고, 바람직한 하한은 1mPaㆍs이다. 200mPaㆍs를 초과하면, 펌프 및 스프레이 건으로의 송액이 곤란해져, 코팅 조작성이 나빠지는 경우가 있다. 또한, 상기 점도는 제16 개정 일본 약전에 기재된 점도 측정 방법으로 측정할 수 있다.
상기 코팅용 조성물은, 종래 공지의 코팅 장치를 사용하여 약물을 함유하는 코어부의 주위를 피복하여, 고형 제제를 제조하는 용도로 사용된다.
적용되는 고형 제제로서는, 정제, 과립제, 세립제, 캡슐제 등을 들 수 있고, 이 중에는 구강 내 붕괴정도 포함된다. 고형 제제에는, 약물 함유 입자 외에, 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 응집 방지제, 의약 화합물의 용해 보조제 등, 통상 이 분야에서 상용될 수 있는 다양한 첨가제를 배합해도 된다.
피복하는 방법으로서는, 예를 들어 상기 코팅용 조성물을, 약물을 함유하는 코어부에 도포하는 방법을 들 수 있다.
상기 코팅 장치로서는, 특별히 한정되지 않고 예를 들어, 팬 코팅 장치, 유동층 코팅 장치, 전동(轉動) 유동층 코팅 장치 등을 사용할 수 있다.
HPMCAS 및 용매를 포함하는 조성물은, 코팅용 조성물 이외에, 예를 들어 고체 분산체의 제조 용도에 사용할 수도 있다. 고체 분산체의 제조 방법으로서는, HPMCAS와 약물에, 필요에 따라 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제 또는 응집 방지제 등의 그 밖의 성분을 포함하는 용액 또는 분산액으로부터 용매를 제거 또는 석출시킴으로써 제조한다. 용매를 제거하는 방법으로서는, 증류 건고법, 스프레이 드라이법 등을 들 수 있다. 스프레이 드라이법은, 수난용성 약물을 포함하는 용액 혼합물을 작은 액적으로 분해(분무)하고, 액적으로부터의 용매를 증발에 의해 급속하게 제거하는 방법을 널리 가리킨다. 바람직한 형태로서는, 액적을 고온 건조 가스와 혼합하는, 또는 용매 제거 장치 내에서의 압력을 불완전 진공으로 유지하는 등의 방법을 들 수 있다.
고체 분산체의 제조 용도로 사용하는 용매는, 예를 들어 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 및 이들의 혼합물을 들 수 있지만, 특히 용해성 또는 분산성의 관점에서, 아세톤이 바람직하다.
다음에, 본 발명의 HPMCAS의 제조 방법에 대하여 설명한다.
먼저, 예를 들면, 펄프를 수산화나트륨 수용액 등의 알칼리 금속 수산화물 용액에 소정량 함침시켜 알칼리화하여, 알칼리 셀룰로오스를 얻는다.
여기서, 본 발명에 사용하는 펄프는 목재 펄프, 린터 펄프 등, 통상 셀룰로오스에테르의 원료가 되는 것이며, 분말상, 시트상, 칩상 등의 모든 펄프의 형태를 사용할 수 있다. 또한, 펄프의 중합도는 목표로 하는 셀룰로오스에테르의 점도에 따라 적절히 선택할 수 있다.
그 후, 필요량의 염화메틸 등의 메틸에테르화제 및 산화프로필렌 등의 히드록시프로필에테르화제를 반응시켜 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 제조한다.
셀룰로오스의 글루코오스 단위는 치환 가능한 수산기를 3개 갖고 있다. 일반적으로 메틸에테르화는, 글루코오스 단위의 2위치 탄소 상의 수산기에서 가장 반응성이 높고, 6위치 탄소 상의 수산기에서의 반응성은 그것보다 뒤떨어지며, 3위치 탄소 상의 수산기는 가장 반응성이 낮다. 히드록시프로필에테르화는, 글루코오스 단위의 6위치 탄소 상의 수산기에서 가장 반응성이 높고, 2위치 및 3위치 탄소 상의 수산기에서의 반응성은 그것보다 떨어지고, 또한 2위치 탄소 상의 수산기에서의 반응성과 3위치 탄소 상의 수산기에서의 반응성은 동일한 정도이다. 따라서, 2위치 탄소 상의 수산기의 히드록시프로필에테르화를 억제하고, 우선적으로 3위치 탄소 상의 수산기를 히드록시프로필에테르화하여, 글루코오스 단위의 2위치 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 직접 치환하고 있는 히드록시프로필기 몰 치환도(2위치 MS)를, 글루코오스 단위의 3위치 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 직접 치환하고 있는 히드록시프로필기 몰 치환도(3위치 MS)로 나눈 값(2위치 MS/3위치 MS)이 1.2 이하인 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 제조하기 때문에, 바람직하게는 히드록시프로필에테르화제보다도 메틸에테르화제를 선행 반응시킨다.
바람직하게는, 메틸에테르화제에 의한 선행 반응을 행한다. 메틸에테르화제와 히드록시프로필에테르화제는, 동시에 첨가해도 메틸에테르화제 혹은 히드록시프로필에테르화제를 먼저 첨가해도 되지만, 메틸에테르화제의 반응률이 30％인 시점에 있어서, 히드록시프로필에테르화제의 반응률이 40％ 이하, 바람직하게는 0％를 초과하고 40％ 이하가 되도록, 또는 메틸에테르화제의 반응률이 50％인 시점에 있어서, 히드록시프로필에테르화제의 반응률이 90％ 이하, 바람직하게는 0％를 초과하고 90％ 이하가 되도록 메틸에테르화제 혹은 히드록시프로필에테르화제를 연속 또는 적절히 투입하면서 제조하는 것이 바람직하다. 여기서, 메틸에테르화제의 반응률이란, 화학양론적인 양에 대한 임의의 시점의 반응량의 몰비를 의미한다. 예를 들어, 염화메틸 반응의 경우에는, 염화메틸이 반응하면 등몰량의 알칼리가 소비되기 때문에, 염화메틸의 반응률이란, 반응기 내 초기 알칼리량에 대한 현시점의 염화메틸의 반응량의 몰비를 나타낸다. 통상, 메틸에테르화제와 알칼리를 이용하여 메틸에테르화를 행하는 경우, 메틸에테르화의 효율을 높이기 위해, 메틸에테르화제의 첨가량은 알칼리에 대해 화학양론적인 양 이상이 되도록 첨가한다. 상기 메틸에테르화제의 반응률의 정의에 따르면, 최종적으로 알칼리에 대하여 화학양론적인 양 이상의 메틸에테르화제를 첨가했다고 해도, 그 과잉분은 반응률의 계산에는 무관하다. 약간 다르지만 마찬가지로, 히드록시프로필에테르화제의 반응률이란, 최종적으로 반응기에 첨가한 전량의 히드록시프로필에테르화제에 대한 임의의 시점의 히드록시프로필에테르화제의 반응량의 몰비를 의미한다. 메틸에테르화에서는 알칼리에 대해 화학양론적인 양을 기준으로 했지만, 히드록시프로필에테르화에 있어서의 알칼리는 촉매이며, 알칼리와 화학양론적으로 반응이 진행되지 않기 때문에, 최종적으로 반응기에 첨가한 전량의 히드록시프로필에테르화제를 기준으로 했다.
메틸에테르화제 또는 히드록시프로필에테르화제의 반응률은, 반응기로부터 빠르게 메틸에테르화제 또는 히드록시프로필에테르화제를 제거 회수함으로써, 그 시점에서 반응기 내에 잔류하고 있던 메틸에테르화제 또는 히드록시프로필에테르화제의 양을 조사하고, 최종적으로 반응기에 첨가할 것이었던 메틸에테르화제 또는 히드록시프로필에테르화제의 양으로 그 시점의 반응량을 나누는 방법(단, 메틸에테르화제는 화학양론적인 양을 기준으로 함)에 의해 구할 수 있다. 또한, 실험에 의해 구해진 화학 반응 속도식에 의한 시뮬레이션을 이용함으로써도 구할 수 있다.
메틸에테르화제에 의한 선행 반응을 행함으로써, 경합하는 히드록시프로필에테르화제의 에테르화 반응 효율은 저하되므로, 메틸에테르화제의 반응률이 30％인 시점에 있어서의 히드록시프로필에테르화제의 반응률, 또는 메틸에테르화제의 반응률이 50％인 시점에 있어서의 히드록시프로필에테르화제의 반응률을, 메틸에테르화제 선행 반응의 지표로 할 수 있다.
메틸에테르화제의 투입 시간은, 바람직하게는 5 내지 80분간, 더욱 바람직하게는 5 내지 50분간이다. 히드록시프로필에테르화제의 투입 시간은, 바람직하게는 10 내지 90분간, 더욱 바람직하게는 30 내지 90분간이다. 단, 상기 메틸에테르화제의 투입 시간은, 히드록시프로필에테르화제 투입 개시부터 메틸에테르화제 투입 개시까지의 지연 시간을 포함하지 않는 시간이며, 상기 히드록시프로필에테르화제의 투입 시간은, 메틸에테르화제 투입 개시부터 히드록시프로필에테르화제 투입 개시까지의 지연 시간을 포함하지 않는 시간이다.
메틸에테르화제 혹은 히드록시프로필에테르화제를 연속 또는 적절히 투입하면서 제조함으로써, 메틸에테르화제의 반응률이 30％인 시점에 있어서, 히드록시프로필에테르화제의 반응률이 40％ 이하가 되거나, 또는 메틸에테르화제의 반응률이 50％인 시점에 있어서, 히드록시프로필에테르화제의 반응률이 90％ 이하가 된다. 그 결과, 글루코오스 단위의 2위치 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 직접 치환하고 있는 히드록시프로필기 몰 치환도(2위치 MS)를, 글루코오스 단위의 3위치 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 직접 치환하고 있는 히드록시프로필기 몰 치환도(3위치 MS)로 나눈 값(2위치 MS/3위치 MS)이 1.2 이하인 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 제조할 수 있다.
에테르화 반응의 온도는, 메틸에테르화제의 반응률이 30％인 시점에 있어서의 히드록시프로필에테르화제의 반응률, 또는 메틸에테르화제의 반응률이 50％인 시점에 있어서의 히드록시프로필에테르화제의 반응률이 본 발명의 값이 되면 특별히 제한은 없지만, 바람직하게는 반응 초기(어느 에테르화제의 공급 개시 시점)이 50 내지 80℃의 범위이며, 0.5 시간 후에 50 내지 80℃의 범위, 1 시간 후에 55 내지 90℃의 범위, 1.5 시간 후에 65 내지 110℃의 범위, 2 시간 후에 80 내지 110℃의 범위로 한다. 그 후에는 바람직하게는 80 내지 110℃를 유지한다. 상기 스케줄에 관계 없이 에테르화 반응이 완결된 시점에서 반응을 종료해도 된다.
또한, 본 발명에 사용하는 에테르화 반응에 있어서의, 메틸에테르화제의 반응률이 30％인 시점에 있어서의 히드록시프로필에테르화제의 반응률, 또는 메틸에테르화제의 반응률이 50％인 시점에 있어서의 히드록시프로필에테르화제의 반응률 이외의 제조 조건은, 공지의 방법을 사용할 수 있다.
상기 방법으로 얻어진 히드록시프로필메틸셀룰로오스를, 예를 들어 코팅용 조성물로서 사용하기 위하여, 필요에 따라 해중합 반응을 행하여, 점도를 조정할 수 있다. 해중합 반응은, 예를 들어 일본 특허 공고 (평)4-76361호 공보에 기재된 방법을 사용하여 행할 수 있다. 즉, 히드록시프로필메틸셀룰로오스에, 염화수소가 해당 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 0.1 내지 1질량％ 및 반응계의 수분이 3 내지 8질량％가 되도록 염화수소 수용액을 접촉시켜, 40 내지 85℃의 온도에서 반응시킨 후, 염화수소를 제거함으로써 행할 수 있다. 해중합 반응 후에 20℃에 있어서의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2질량％의 수용액 점도는, 제16 개정 일본 약전의 모세관 점도계법에 준하여 측정되어, 바람직하게는 1.2 내지 30mPaㆍs, 보다 바람직하게는 1.6 내지 4.5mPaㆍs이다.
HPMCAS는, 이와 같이 하여 얻어진 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 원료로 하고, 예를 들어 일본 특허 공개 (소)54-61282호 공보에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 빙초산에 용해하고, 에스테르화제로서 무수 아세트산과 무수 숙신산, 반응 촉매로서 아세트산나트륨을 첨가하여 가열 반응시킨다. 반응 종료 후, 반응액에 다량의 물을 첨가하여 HPMCAS를 석출시키고, 그 석출물을 수세 후, 건조한다. 이때, 글루코오스 단위의 2위치 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 직접 치환하고 있는 히드록시프로필기 몰 치환도(2위치 MS)를, 글루코오스 단위의 3위치 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 직접 치환하고 있는 히드록시프로필기 몰 치환도(3위치 MS)로 나눈 값(2위치 MS/3위치 MS)이 1.2 이하인 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 원료로서 사용하면, 생성하는 HPMCAS의 글루코오스 단위의 2위치 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 직접 치환하고 있는 히드록시프로필기 몰 치환도(2위치 MS)를, 글루코오스 단위의 3위치 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 직접 치환하고 있는 히드록시프로필기 몰 치환도(3위치 MS)로 나눈 값(2위치 MS/3위치 MS)도 1.2 이하가 된다.
실시예
이하에, 실시예 및 비교예를 나타내어, 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
목재 유래의 고순도 용해 펄프를, 49질량％ NaOH 수용액과 펄프 중의 고체 성분과의 질량비(49질량％ NaOH 수용액/펄프 중의 고체 성분)가 100이 되도록 50℃의 49질량％ NaOH 수용액에 12초간 침지한 후에, 프레스하여 잉여의 49질량％ NaOH 수용액을 제거하여, 알칼리 셀룰로오스를 얻었다. 얻어진 알칼리 셀룰로오스 중의 NaOH와 펄프 중의 고체 성분과의 질량비(NaOH/펄프 중의 고체 성분)는 1.20이었다.
얻어진 알칼리 셀룰로오스 중 2029g(셀룰로오스 분 570g)을 플로우쉐어(plowshare)형 내부 교반 블레이드를 구비한 압력 용기에 투입하고, -97kPa까지 감압한 후, 질소를 봉입하여 대기압까지 복귀시켰다. 또한, -97kPa까지 재감압했다.
이어서, 가압 펌프를 사용하여 염화메틸 1127g을 30분간으로 반응기에 투입했다. 염화메틸 투입 개시와 동시에 가압 펌프를 사용하여 산화프로필렌의 반응기에 대한 투입을 개시하고, 산화프로필렌은 491g를 50분간 반응기에 투입했다. 반응기의 내온은 50 내지 80℃로부터 스타트해 0.5 시간 후에 50 내지 80℃의 범위, 1 시간 후에 55 내지 90℃의 범위, 1.5 시간 후에 65 내지 110℃의 범위, 2 시간 후에 80 내지 110℃의 범위가 되도록 조절하여 에테르화 반응을 완결시켰다. 샘플링을 위하여 동일 조건에서 별도로 행한 실험에서는, 염화메틸의 반응률이 30％인 시점에 있어서 산화프로필렌의 반응률이 25.5％, 염화메틸의 반응률이 50％인 시점에 있어서 산화프로필렌의 반응률이 36％이었다.
반응물을 95℃ 이상의 열수로 세정하고, 건조하여 소형 윌리 밀로 건조했다. 제16 개정 일본 약전에 기재된 히프로멜로오스(히드록시프로필메틸셀룰로오스)의 치환도 분석 방법에 따라 분석하여, 메틸기의 평균 치환도(DS) 1.89, 히드록시프로필기의 치환 몰수(MS) 0.24의 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 얻었다.
상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스 450g을 10L 헨쉘 믹서에 넣어 200rpm으로 혼합하면서, 10질량％ 농도의 염화수소 수용액을 염화수소가 3g 첨가되게 분무했다. 그 후, 2L의 유리제 반응기에 옮기고, 반응기를 75℃의 수욕 중에서 회전시키면서 20℃에 있어서의 2질량％ 수용액의 점도가 3.4mPaㆍs가 될 때까지 해중합 반응을 한 후, 감압(80㎜Hg) 하에 30분간 염화수소 및 물을 휘산시켰다.
이어서, 쌍축 교반기를 갖는 5L 니더형 반응기에 상기 해중합된 히드록시프로필메틸셀룰로오스 400g과, 빙초산 640g, 무수 숙신산 81g, 무수 아세트산 227g을 가하고, 아세트산나트륨 193g의 존재 하에서, 85℃에서 5시간 반응시켰다. 여기에 정제수 450g을 가하여 교반한 후, 이 용액에 정제수를 첨가하여 HPMCAS를 입상으로 침전시키고, 여과에 의해 조(粗)HPMCAS를 채취했다. 이 조HPMCAS를 정제수로 세정하고, 건조 후, 10 메쉬(눈 크기: 1700㎛)의 체에 체 통과시켜, 최종 수분 1.2질량％의 HPMCAS를 얻었다.
이어서, HPMCAS의, 글루코오스 단위의 2위치 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 직접 치환하고 있는 히드록시프로필기 몰 치환도(2위치 MS)를, 글루코오스 단위의 3위치 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 직접 치환하고 있는 히드록시프로필기 몰 치환도(3위치 MS)로 나눈 값(2위치 MS/3위치 MS)을 구했다. 먼저, HPMCAS 탈아실화법에 의해 HPMCAS를 탈아실화하고, 계속해서 HPMC 치환 위치 분석에 의해 2위치 MS/3위치 MS를 산출한 바, 0.65이었다.
또한, HPMCAS의 투광도를 측정했다. HPMCAS의 암모니아 수용액 투광도의 측정 방법은, 실온 하에서 정제수 228.8g에 HPMCAS(26g)를 프로펠러형 교반기로 400rpm의 속도로 교반하면서 분산하여, HPMCAS 수 현탁액을 제조하고, 여기에, 프로펠러형 교반기로 교반하면서 10질량％ 암모니아 수용액 5.21g을 가하여, HPMCAS의 카르복시기의 100몰％를 중화하고, 또한 3시간 교반하여 20℃의 10질량％ 농도의 암모니아 수용액을 제조했다. 용액은 투광도계(광전 비색계 PC-50형: 코타키사제)를 사용하여, 필터 720㎚, 20㎜ 셀에 의해 측정했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
<실시예 2>
염화메틸의 투입 시간을 34분간, 산화프로필렌의 투입량을 445g으로 하는 것 외는, 실시예 1과 마찬가지로 행했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
<실시예 3>
염화메틸의 투입 시간을 50분간, 산화프로필렌의 투입 시간을 33분간, 산화프로필렌의 투입량을 348g으로 하는 것 외는, 실시예 1과 마찬가지로 행했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
<실시예 4>
염화메틸의 투입 시간을 80분간, 산화프로필렌의 투입 시간을 10분간, 산화프로필렌의 투입량을 268g으로 하는 것 외는, 실시예 1과 마찬가지로 행했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
<실시예 5>
염화메틸의 투입 시간을 80분간, 산화프로필렌의 투입 시간을 10분간, 산화프로필렌의 투입량을 268g, 염화메틸의 투입 개시 시간을 산화프로필렌의 투입 개시부터 10분 후로 하는 것 외는, 실시예 1과 마찬가지로 행했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
<비교예 1>
염화메틸의 투입 시간을 80분간, 산화프로필렌의 투입 시간을 10분간, 산화프로필렌의 투입량을 268g, 염화메틸의 투입 개시 시간을 산화프로필렌의 투입 개시부터 15분 후로 하는 것 외는, 실시예 1과 마찬가지로 행했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
<비교예 2>
염화메틸의 투입 시간을 80분간, 산화프로필렌의 투입 시간을 10분간, 산화프로필렌의 투입량을 268g, 염화메틸의 투입 개시 시간을 산화프로필렌의 투입 개시부터 20분 후로 하는 것 외는, 실시예 1과 마찬가지로 행했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
<비교예 3>
염화메틸의 투입 시간을 80분간, 산화프로필렌의 투입 시간을 10분간, 산화프로필렌의 투입량을 268g, 염화메틸의 투입 개시 시간을 산화프로필렌의 투입 개시부터 27분 후로 하는 것 외는, 실시예 1과 마찬가지로 행했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
Figure 112017023057795-pat00001
글루코오스 단위의 2위치 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 직접 치환하고 있는 히드록시프로필기 몰 치환도(2위치 MS)를, 글루코오스 단위의 3위치 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 직접 치환하고 있는 히드록시프로필기 몰 치환도(3위치 MS)로 나눈 값(2위치 MS/3위치 MS)이 1.2 이하인 HPMCAS를 사용한 실시예 1 내지 5는, 투광도가 높아 75％ 정도의 투광도를 유지하고 있었다. 한편, 2위치 MS/3위치 MS의 값이 1.2보다 큰 비교예 1 내지 3은, 투광도가 비교적 낮고, 외견상 탁도가 강한 것이 확인되었다. 이것은 2위치 MS/3위치 MS의 값이 저하됨으로써 용해성이 향상되었기 때문이라고 생각된다.

Claims (7)

  1. 글루코오스 단위의 2위치 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 직접 치환하고 있는 히드록시프로필기 몰 치환도(2위치 MS)를, 글루코오스 단위의 3위치 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 직접 치환하고 있는 히드록시프로필기 몰 치환도(3위치 MS)로 나눈 값(2위치 MS/3위치 MS)이, 1.2 이하인, 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르.
  2. 제1항에 있어서, 알칼리 수용액에 10질량％로 용해된 용액의 투광도가 70％ 이상인, 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르.
  3. 제2항에 있어서, 상기 알칼리 수용액이 암모니아수인, 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르와, 용매를 적어도 포함하는 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 코팅용 조성물인 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 용매가 암모니아수인, 조성물.
  7. 펄프를 알칼리와 반응시켜 알칼리 셀룰로오스를 얻는 공정과,
    상기 알칼리 셀룰로오스에 메틸에테르화제 및 히드록시프로필에테르화제를 반응시켜 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 얻는 공정과,
    상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스에 무수 아세트산 및 무수 숙신산을 반응시켜 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르를 얻는 공정
    을 적어도 포함하는 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르의 제조 방법이며,
    상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 얻는 공정이, 상기 메틸에테르화제의 반응률이 30％인 시점에 있어서의 상기 히드록시프로필에테르화제의 반응률이 40％ 이하가 되도록, 또는 상기 메틸에테르화제의 반응률이 50％인 시점에 있어서의 상기 히드록시프로필에테르화제의 반응률이 90％ 이하가 되도록, 상기 알칼리 셀룰로오스에 상기 메틸에테르화제와 상기 히드록시프로필에테르화제를 반응시키는 것을 적어도 포함하고,
    상기 얻어지는 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르가, 글루코오스 단위의 2위치 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 직접 치환하고 있는 히드록시프로필기 몰 치환도(2위치 MS)를, 글루코오스 단위의 3위치 탄소 상의 수산기의 수소 원자에 직접 치환하고 있는 히드록시프로필기 몰 치환도(3위치 MS)로 나눈 값(2위치 MS/3위치 MS)으로서 1.2 이하를 갖는, 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르의 제조 방법.
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