TW201802122A - 羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯及其製造方法以及包含此之組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明之課題為，提供在溶解於溶劑時具有高溶解性，而可抑制未溶解物之發生的羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)、含HPMCAS之組成物及其製造方法。本發明之解決手段為，提供一種將於葡萄糖單位之2位碳上的羥基之氫原子直接取代的羥丙基莫耳取代度(2位MS)，除以於葡萄糖單位之3位碳上的羥基之氫原子直接取代的羥丙基莫耳取代度(3位MS)之值(2位MS/3位MS)為1.2以下的羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯、及至少包含該羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯、與溶劑的組成物等。

Description

羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯及其製造方法以及包含此之組成物
本發明係關於羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯及其製造方法以及包含此之組成物。
作為腸溶性基材之羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯(以下，亦稱為「HPMCAS」)，係廣泛使用於塗覆用途或藥物之排放控制用途、或與水難溶性藥物一起藉由加熱熔融擠壓(熱熔擠出法)法或噴霧乾燥法來調製固體分散體的用途等。
在將HPMCAS使用於塗覆用途的情況中，可適用涉及許多方面的塗覆方法。例如，可使用於溶解於有機溶劑中來進行塗覆的方法、或使HPMCAS成為微粒子，分散於包含可塑劑之水中來使用的水分散塗覆、使用鹼水溶液將HPMCAS局部地中和來使用的鹼中和水系塗覆、一邊 噴霧可塑劑一邊直接吹附HPMCAS之微粉品的乾式塗覆等。
HPMCAS係於作為纖維素骨架之葡萄糖單位的羥基之氫原子導入甲基(-CH3)與羥丙基(-C3H6OH)之2個取代基來作為醚構造，除此之外，亦導入乙醯基(-COCH3)與丁二醯基(-COC2H4COOH)之2個取代基來作為酯構造，而為合計導入有4種之取代基的高分子(參照非專利文獻1)。
〔先前技術文獻〕 〔非專利文獻〕
[非專利文獻1]信越化學工業股份有限公司型錄「羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯 信越AQOAT」
一般而言，在進行塗覆之前，雖針對溶解有HPMCAS之組成物中的未溶解物使用過濾器來去除，但若未溶解物的量為多，則會發生過濾器之堵塞。又，即使在不使用過濾器的情況中，亦有於塗覆時所使用的噴嘴中發生閉塞的可能性。因而，針對以往之HPMCAS，要求有更加的溶解性之提昇。
本發明係鑑於前述情事而完成者，提供在溶解於溶劑時具有高溶解性，而可抑制未溶解物之發生的HPMCAS 及其製造方法，以及含有此HPMCAS之組成物。
本發明者們為了達成前述目的而再三努力探討的結果，發現著眼於HPMCAS之4種的取代基當中之羥丙基的分布，藉由將於葡萄糖單位之2位碳上的羥基之氫原子直接取代的羥丙基莫耳取代度(2位MS)，除以於葡萄糖單位之3位碳上的羥基之氫原子直接取代的羥丙基莫耳取代度(3位MS)之值(2位MS/3位MS)，將該值(2位MS/3位MS)設為特定的範圍，而提昇對於溶劑之溶解性，因而完成本發明。
作為本發明之一樣態，係提供一種羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯，其係將於葡萄糖單位之2位碳上的羥基之氫原子直接取代的羥丙基莫耳取代度(2位MS)，除以於葡萄糖單位之3位碳上的羥基之氫原子直接取代的羥丙基莫耳取代度(3位MS)之值(2位MS/3位MS)為1.2以下。
依據本發明之另一樣態，提供一種組成物，其係至少包含此羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯、與溶劑。
依據本發明之又另一樣態，提供一種羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯之製造方法，其係至少包含下列步驟：使紙漿與鹼進行反應而得到鹼纖維素的步驟；使前述鹼纖維素與甲基醚化劑及羥丙基醚化劑進行反應，而得到羥丙基甲基纖維素的步驟；以及使前述羥丙基甲基纖維素與乙酸酐及丁二酸酐進行反應，而得到羥丙基甲基纖維素乙酸 酯丁二酸酯的步驟，前述得到羥丙基甲基纖維素的步驟係至少包含：以使前述甲基醚化劑之反應率為30%的時點之前述羥丙基醚化劑之反應率成為40%以下的方式，或者以使前述甲基醚化劑之反應率為50%的時點之前述羥丙基醚化劑之反應率成為90%以下的方式，來使前述鹼纖維素與前述甲基醚化劑與前述羥丙基醚化劑進行反應，前述所得之羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯，係具有作為將於葡萄糖單位之2位碳上的羥基之氫原子直接取代的羥丙基莫耳取代度(2位MS)，除以於葡萄糖單位之3位碳上的羥基之氫原子直接取代的羥丙基莫耳取代度(3位MS)之值(2位MS/3位MS)為1.2以下。
依據本發明，在使HPMCAS溶解於溶劑時之溶解性提昇，而改善將未溶解物以過濾器進行去除時之堵塞。
以下，關於本發明更詳細地進行說明。
本發明之HPMCAS係將於葡萄糖單位之2位碳上的羥基之氫原子直接取代的羥丙基莫耳取代度(2位MS)，除以於葡萄糖單位之3位碳上的羥基之氫原子直接取代的羥丙基莫耳取代度(3位MS)之值(2位MS/3位MS)為1.2以下，較佳為1.0以下，更佳為0.8以下的HPMCAS。在2 位MS/3位MS之值大於1.2的情況，在溶解於溶劑時會存在未溶解及半溶解之物質，而發生過濾器之堵塞、噴嘴之閉塞。2位MS/3位MS之值的下限雖無特別限定，但較佳為0.1以上。
於葡萄糖單位之2位碳上的羥基之氫原子直接取代的羥丙基莫耳取代度(2位MS)，具體而言係指葡萄糖單位之可取代的3個羥基之中，2位碳上的羥基之氫原子被取代成羥丙基或甲氧基丙基，(1)在3位及6位碳上的羥基之氫原子被取代成甲基的情況之於2位碳上的羥基之氫原子取代的羥丙基或甲氧基丙基之取代度、(2)在3位碳上的羥基之氫原子被取代成甲基，且6位碳上的羥基之氫原子為非取代的情況之於2位碳上的羥基之氫原子取代的羥丙基或甲氧基丙基之取代度、(3)在6位碳上的羥基之氫原子被取代成甲基，且3位碳上的羥基之氫原子為非取代的情況之於2位碳上的羥基之氫原子取代的羥丙基或甲氧基丙基之取代度、(4)在3位及6位碳上的羥基之氫原子為非取代的情況之於2位碳上的羥基之氫原子取代的羥丙基或甲氧基丙基之取代度的合計值。
另一方面，於葡萄糖單位之3位碳上的羥基之氫原子直接取代的羥丙基莫耳取代度(3位MS)，具體而言係指葡萄糖單位之可取代的3個羥基之中，3位碳上的羥基之氫原子被取代成羥丙基或甲氧基丙基，(1)在2位及6位碳上的羥基之氫原子被取代成甲基的情況之於3位碳上的羥基之氫原子取代的羥丙基或甲氧基丙基之取代度、(2)在2 位碳上的羥基之氫原子被取代成甲基，且6位碳上的羥基之氫原子為非取代的情況之於3位碳上的羥基之氫原子取代的羥丙基或甲氧基丙基之取代度、(3)在6位碳上的羥基之氫原子被取代成甲基，且2位碳上的羥基之氫原子為非取代的情況之於3位碳上的羥基之氫原子取代的羥丙基或甲氧基丙基之取代度、(4)在2位及6位碳上的羥基之氫原子為非取代的情況之於3位碳上的羥基之氫原子取代的羥丙基或甲氧基丙基之取代度的合計值。
於葡萄糖單位之2位碳上的羥基之氫原子直接取代的羥丙基莫耳取代度(2位MS)及葡萄糖單位之3位碳上的羥基之氫原子直接取代的羥丙基莫耳取代度(3位MS)之測定，首先，進行如國際公開2013/154607號公報所記載般之HPMCAS的脫醯化(脫醯化法)，之後，進行如Macromolecules,20,2413(1987)或纖維學會誌，40,T-504(1984)所記載般之HPMC取代位置分析。
HPMCAS之脫醯化法係藉由將HPMCAS(10mg)在4mL之二甲基亞碸(DMSO)中，在氮環境下以90℃進行2小時攪拌而使其溶解。接著，添加200mg之氫氧化鈉粉末，在氮環境下進行45分鐘攪拌。其後，添加500μL的水，以60℃進行1小時攪拌，進一步添加2.5mL的水，以60℃進行一晚攪拌。將攪拌結束後之液，使用透析管(Fisher Scientific公司製，再生纖維素材質、規格T1、截留分子量3500)，進行2日透析。透析後，將管之內容物進行凍結乾燥，而可得到HPMCAS之乙醯基與丁二醯基 脫醯化後的羥丙基甲基纖維素。
接著，針對HPMC取代位置分析進行敘述。於藉由前述脫醯化所得之羥丙基甲基纖維素50mg中添加3質量%之硫酸水溶液2mL，以140℃進行3小時水解之後，添加約0.7g之碳酸鋇進行中和。添加3mL之甲醇，將水解物進行溶解而得到分散液，以500G進行離心分離之後，將上清液以0.45μm孔徑的過濾器進行過濾。添加在0.2規定之NaOH水溶液10mL中溶有1.5g之NaBH4的溶液120μL，以37~38℃進行1小時葡萄糖環之還原，添加乙酸100μL之後，使溶劑乾固，添加吡啶1mL、乙酸酐0.5mL，以120℃進行1.5小時乙醯化。以500G進行離心分離之後，將上清液以0.45μm孔徑的過濾器進行過濾。從濾液再度將溶劑去除，再溶解於二乙二醇二甲基醚1mL之後，將1μL通過昇溫至150~280℃的J&W公司之DB-5管柱，以FID檢測器來測定各分解成分之保持時間。藉由預先針對各檢測峰值以質量分析裝置來鑑定分解成分之構造的峰值所得之鑑定與面積比，而可算出將於葡萄糖單位之2位碳上的羥基之氫原子直接取代的羥丙基莫耳取代度(2位MS)，除以於葡萄糖單位之3位碳上的羥基之氫原子直接取代的羥丙基莫耳取代度(3位MS)之值(2位MS/3位MS)。
HPMCAS中之作為取代基的甲基之莫耳取代度雖無特別限定，但較佳為0.70~2.90，更佳為1.00~2.40，再更佳為1.4~2.0。
HPMCAS中之作為取代基的羥丙基之莫耳取代度雖無特別限定，但較佳為0.20~1.50，更佳為0.20~1.0，再更佳為0.20~0.80。
HPMCAS中之作為取代基的乙醯基之莫耳取代度雖無特別限定，但較佳為0.10~2.50，更佳為0.10~1.00，再更佳為0.40~0.95。
HPMCAS中之作為取代基的丁二醯基之莫耳取代度雖無特別限定，但較佳為0.10~2.50，更佳為0.10~1.00，再更佳為0.10~0.60。
以羥丙基為首之HPMCAS之取代基含量係可藉由第16改正日本藥典第一追加之醫藥品各條「羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯」中所記載的方法進行測定。
20℃時之包含2質量%之HPMCAS的稀(0.1mol/L)氫氧化鈉水溶液的黏度，較佳為1.1~20mPa．s，更佳為1.5~3.6mPa．s。在黏度為未達1.1mPa．s的情況，係有在噴霧塗覆時霧變細而回收率降低的可能性。另一方面，在黏度超過20mPa．s的情況，係有藉由液組成物之黏度增加而噴霧塗覆時之生產性明顯降低的可能性。黏度之測定方法係可藉由第16改正日本藥典之HPMCAS之一般試驗法所記載的方法進行測定。
一般而言，於作為使用於水系塗覆的方法之鹼中和水系塗覆法中，於鹼水溶液，例如氨水中溶解有10質量%之HPMCAS的情況之HPMCAS溶液之透光度，就減少未溶解及半溶解之物質的點而言，較佳為70%以 上，更佳為75%以上，再更佳為78%以上。
作為鹼水溶液係可列舉例如：氨水、單乙醇胺水溶液、氫氧化鈉水溶液，較佳為氨水。鹼水溶液之濃度雖可因應於羧基之濃度而適當選擇，但較佳係以使後述之HPMCAS之中和度成為較佳為80莫耳%以上，更佳為95~105莫耳%的方式進行添加。
HPMCAS之鹼水溶液的透光度之測定，首先，利用螺旋槳型攪拌機，以大約400rpm的速度一邊進行攪拌，一邊於鹼水溶液中添加10質量%之HPMCAS之後，在此狀態下進行3小時攪拌，而調製HPMCAS之10質量%濃度的鹼水溶液。接著，可將溫度調整至20℃之範圍的水溶液使用透光度計(光電比色計PC-50型：KOTAKI公司製)，藉由過濾器720nm、20mm單元進行測定，藉此而求出透光度。
包含HPMCAS及溶劑之組成物係作為例如藥物之塗覆用組成物使用。作為包含HPMCAS及溶劑之塗覆用組成物係可列舉例如：使用鹼水溶液將HPMCAS進行部分中和來使用的鹼中和水系塗覆用組成物。HPMCAS係腸溶性基劑，為了防止在酸性溶液中之溶解而含有羧基。可添加為了將該羧基進行部分中和所必要的量之鹼水溶液來進行較佳為30分鐘左右的攪拌，使HPMCAS與鹼充分進行反應，而得到鹼中和水系塗覆用組成物。
作為鹼水溶液之種類及濃度係與前述透光度測定中所使用之水溶液及濃度相同。尤其，氨水溶液，就在塗覆操 作中之乾燥步驟揮發而產生脫氨化，而幾乎完全不殘留鹼金屬鹽之點而言為佳。
鹼中和水系塗覆用組成物係於純化水中添加HPMCAS，包含前述部分中和步驟在內皆藉由螺旋槳攪拌或均質機進行分散所得。此時，為了避免產生泡而HPMCAS聚集成塊，而將液較安穩地進行攪拌。較佳之旋轉數，在螺旋槳的情況下為100~1200rpm，在均質機的情況下為500~10000rpm。
以鹼水溶液所致之HPMCAS之中和度係當將為了將HPMCAS之羧基完全中和所必要的鹼當量定義為100莫耳%時之實際所添加的鹼量之比率，作為中和度=(100×所添加之鹼量/為了將HPMCAS之羧基完全中和所必要的鹼量)(單位：莫耳%)來計算。以鹼水溶液所致之HPMCAS之中和度，相對於HPMCAS之羧基，較佳為80莫耳%以上，更佳為95~105莫耳%。由於HPMCAS不溶於水，因此為了製成塗覆液，係添加鹼來進行中和，使其溶解於水中。此時，雖只要相對於HPMCAS來添加當量之鹼，理論上應該會被中和而進行溶解，但實際上係有即使當量投入亦不溶解的情況，再者由於添加鹼，結果使較佳之上限成為超過100莫耳%之105莫耳%。亦即，在此之「中和度」並非真正被中和的比例，而是相較於以往應被中和的當量，較偏向作為添加有多少鹼的指標量之微妙含意。
在中和度為未達80莫耳%的情況時，係有HPMCAS 之溶解不充分的情況。在中和度超過105莫耳%的情況時，係有因鹼金屬鹽殘留而導水性提高，無法確保充分的耐酸性的情況。又，所調製之塗覆用組成物的黏度由於亦取決於溶解之HPMCAS濃度，因此有時會因中和度提高，而導致可進行塗覆操作之塗覆用組成物的濃度受到限制的情況。
亦可於所得之塗覆用組成物中，添加製劑學上所容許之三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯等之可塑劑、滑石或硬脂酸鎂等之潤滑劑、月桂基硫酸鈉等之分散劑、氧化鈦或氧化鐵等之顏料、矽樹脂等之消泡劑等各種添加劑。
塗覆用組成物之黏度雖只要是為了實施塗覆而可噴霧的範圍則無特別限定，但通常，20℃時之塗覆用組成物之黏度，較佳為200mPa．s以下，更佳為100mPa．s以下，特佳為50mPa．s以下，較佳之下限為1mPa．s。若超過200mPa．s，則對於泵及噴槍之送液係有困難，而有塗覆操作性變差的情況。另外，前述黏度係可以第16改正日本藥典中記載之黏度測定方法進行測定。
前述塗覆用組成物係被使用於使用以往周知之塗覆裝置，將含有藥物之芯部的周圍進行被覆，而製造固體製劑的用途中。
作為所適用之固體製劑係可列舉：錠劑、顆粒劑、細粒劑、膠囊劑等，其中亦包含口溶錠。於固體製劑中，除了含藥物之粒子以外，亦可摻合賦形劑、結合劑、崩壞 劑、潤滑劑、抗凝聚劑、醫藥化合物之溶解輔助劑等通常在此領域中可常用之各種的添加劑。
作為進行被覆的方法係可列舉例如：將前述塗覆用組成物塗佈於含有藥物之芯部的方法。
作為前述塗覆裝置係無特別限定，例如，可使用鍋塗裝置、流動層塗覆裝置、轉動流動層塗覆裝置等。
包含HPMCAS及溶劑之組成物，除了塗覆組成物以外，亦可使用於例如固體分散體之調製用途中。作為固體分散體之調製的方法，係藉由從在HPMCAS與藥物中因應需要而包含賦形劑、結合劑、崩壞劑、潤滑劑、或抗凝聚劑等之其他成分的溶液或分散劑中去除或析出溶劑而製造。作為去除溶劑的方法係可列舉；蒸餾乾固法、噴霧乾燥法等。噴霧乾燥法係泛指將包含水難溶性藥物之溶液混合物分解(噴霧)成小的液滴，將來自液滴之溶劑藉由蒸發急速地去除的方法。作為較佳之樣態係可列舉：將液滴與高溫乾燥氣體進行混合，或是將溶劑去除裝置內之壓力維持在不完全真空等之方法。
在固體分散體之調製用途中使用的溶劑係可列舉例如：丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、甲基乙酸酯、乙基乙酸酯、四氫呋喃、二氯甲烷及該等之混合物，但尤其就溶解性或分散性的觀點而言，較佳為丙酮。
接著，針對本發明之HPMCAS之製造方法進行說明。
首先，例如，使特定量紙漿含浸於氫氧化鈉水溶液等 之鹼金屬氫氧化物溶液中進行鹼化，而得到鹼纖維素。
在此，本發明所使用之紙漿係木材紙漿、棉絨紙漿等通常成為纖維素醚之原料者，可使用粉末狀、薄片狀、片狀等之所有紙漿的形態。又，紙漿之聚合度係可因應於作為目標之纖維素醚的黏度來適當選擇。
其後，使必要量之氯甲烷等之甲基醚化劑及環氧丙烷等之羥丙基醚化劑進行反應，而製造羥丙基甲基纖維素。
纖維素之葡萄糖單位係具有3個可取代的羥基。一般而言，甲基醚化係在葡萄糖單位之2位碳上羥基反應性最高，在6位碳上羥基之反應性次之，3位碳上羥基反應性最低。羥丙基醚化係在葡萄糖單位之6位碳上羥基反應性最高，在2位及3位碳上羥基之反應性次之，又，在2位碳上羥基之反應性與在3位碳上羥基之反應性為相同程度。因此，對2位碳上羥基之羥丙基醚化進行抑制，使3位碳上羥基優先進行羥丙基醚化，而為了製造將於葡萄糖單位之2位碳上的羥基之氫原子直接取代的羥丙基莫耳取代度(2位MS)，除以於葡萄糖單位之3位碳上的羥基之氫原子直接取代的羥丙基莫耳取代度(3位MS)之值(2位MS/3位MS)為1.2以下之羥丙基甲基纖維素，較佳係相較於羥丙基醚化劑，使甲基醚化劑先行反應。
較佳係進行以甲基醚化劑所致之先行反應。甲基醚化劑與羥丙基醚化劑係可同時添加，亦可先添加甲基醚化劑或是先添加羥丙基醚化劑，但較佳係，在甲基醚 化劑之反應率為30%的時點，以使羥丙基醚化劑之反應率成為40%以下，較佳為超過0%、40%以下的方式，或者是，在甲基醚化劑之反應率為50%的時點，以使羥丙基醚化劑之反應率成為90%以下，較佳為超過0%、90%以下的方式，來一邊連續或適當地裝入甲基醚化劑或羥丙基醚化劑一邊進行製造。在此，甲基醚化劑之反應率係指任意時點的反應量相對於化學計量的量之莫耳比。例如，在氯甲烷之反應的情況，由於與氯甲烷進行反應等莫耳量的鹼被消耗，因此氯甲烷之反應率係表示現在時點之氯甲烷的反應量相對於反應機內初期鹼量之莫耳比。通常，在使用甲基醚化劑與鹼來進行甲基醚化的情況，為了提高甲基醚化的效率，甲基醚化劑之添加量，係以相對於鹼而成為化學計量的量以上的方式進行添加。若依據上述甲基醚化劑之反應率的定義，則即使最終相對於鹼而添加有化學計量的量以上之甲基醚化劑，該過剩量與反應率的計算亦無關係。雖有些許差異，但相同地，羥丙基醚化劑之反應率係指任意時點之羥丙基醚化劑之反應量相對於最終於反應機中添加之全量之羥丙基醚化劑的莫耳比。於甲基醚化中，雖相對於鹼而將化學計量的量作為基準，但於羥丙基醚化中之鹼係為觸媒，由於與鹼不會進行化學計量反應，因此將最終反應機中添加的全量之羥丙基醚化劑作為基準。
甲基醚化劑或羥丙基醚化劑之反應率，係可藉由從反應機盡快去除、回收甲基醚化劑或羥丙基醚化劑，調查在該時點殘留在反應機內之甲基醚化劑或羥丙基 醚化劑的量，並將該時點的反應量除以最終於反應機中所應添加之甲基醚化劑或羥丙基的量之方法(但，甲基醚化劑係將化學計量的量作為基準)而求出。又，亦可藉由使用依實驗所求出之化學反應速度式的模擬而求出。
藉由進行以甲基醚化劑所致之先行反應，而競爭的羥丙基醚化劑之醚化反應率會降低，因此，可將甲基醚化劑之反應率為30%的時點之羥丙基醚化劑之反應率，或者甲基醚化劑反應率為50%的時點之羥丙基醚化劑之反應率作為甲基醚化劑先行反應的指標。
甲基醚化劑之裝入時間較佳為5~80分鐘，更佳為5~50分鐘。羥丙基醚化劑之裝入時間較佳為10~90分鐘，更佳為30~90分鐘。但，於前述甲基醚化劑之裝入時間中，係不包含從羥丙基醚化劑裝入開始至甲基醚化劑裝入開始為止之延遲時間的時間，於前述羥丙基醚化劑之裝入時間，係不包含從甲基醚化劑裝入開始至羥丙基醚化劑裝入開始為止之延遲時間的時間。
藉由一邊連續或適當裝入甲基醚化劑或羥丙基醚化劑一邊進行製造，於甲基醚化劑之反應率為30%的時點，羥丙基醚化劑之反應率係成為40%以下，或者，於甲基醚化劑之反應率為50%的時點，羥丙基醚化劑之反應率係成為90%以下。其結果，可製造將於葡萄糖單位之2位碳上的羥基之氫原子直接取代的羥丙基莫耳取代度(2位MS)，除以於葡萄糖單位之3位碳上的羥基之氫原子直接取代的羥丙基莫耳取代度(3位MS)之值(2位MS/3位MS)為1.2以 下的羥丙基甲基纖維素。
醚化反應之溫度，係只要甲基醚化劑之反應率為30%的時點之羥丙基醚化劑之反應率，或者甲基醚化劑之反應率為50%的時點之羥丙基醚化劑之反應率成為本發明之值則無特別限制，但較佳係，反應初期(任一醚化劑的供給開始時點)為50~80℃之範圍，0.5小時後成為50~80℃之範圍，1小時後成為55~90℃之範圍，1.5小時後成為65~110℃之範圍，2小時後成為80~110℃之範圍。其後，較佳係保持80~110℃。亦可不依前述時程表，而在醚化反應完成的時點結束反應。
另外，於本發明所使用之醚化反應中之甲基醚化劑之反應率為30%的時點之羥丙基醚化劑之反應率，或者甲基醚化劑之反應率為50%的時點之羥丙基醚化劑之反應率以外的製造條件係可使用周知的方法。
為了將以前述方法所得到的羥丙基甲基纖維素作為例如塗覆用組成物來使用，可因應需要而進行解聚合反應，而調整黏度。解聚合反應，係可使用例如日本特公平4-76361號公報記載的方法來進行。亦即，可藉由使羥丙基甲基纖維素與氯化氫水溶液以使氯化氫成為該羥丙基甲基纖維素的0.1~1質量%及反應系之水分成為3~8質量%的方式進行接觸，以40~85℃之溫度進行反應之後，將氯化氫去除而進行。解聚合反應後之20℃時的羥丙基甲基纖維素2質量%之水溶液的黏度係根據第16改正日本藥典之毛細管黏度計所測定，較佳為 1.2~30mPa．s，更佳為1.6~4.5mPa．s。
HPMCAS係可將如此方式所得到的羥丙基甲基纖維素作為原料，並使用例如日本特開昭54-61282號公報記載的方法而製造。將前述羥丙基甲基纖維素溶解於冰乙酸中，添加作為酯化劑之乙酸酐與丁二酸酐、作為反應觸媒之乙酸鈉來進行加熱反應。反應結束後，於反應液中添加多量的水使HPMCAS析出，將該析出物水洗後，進行乾燥。此時，若使用將於葡萄糖單位之2位碳上的羥基之氫原子直接取代的羥丙基莫耳取代度(2位MS)，除以於葡萄糖單位之3位碳上的羥基之氫原子直接取代的羥丙基莫耳取代度(3位MS)之值(2位MS/3位MS)為1.2以下的羥丙基甲基纖維素作為原料，則所生成之HPMCAS之將於葡萄糖單位之2位碳上的羥基之氫原子直接取代的羥丙基莫耳取代度(2位MS)，除以於葡萄糖單位之3位碳上的羥基之氫原子直接取代的羥丙基莫耳取代度(3位MS)之值(2位MS/3位MS)也會成為1.2以下。
〔實施例〕
以下，雖顯示實施例及比較例，具體地說明本發明，但本發明並不限定於此等實施例。
實施例1
將來自木材之高純度溶解紙漿，以使49質量%NaOH水溶液與紙漿中之固體成分的質量比(49質量%NaOH水溶 液/紙漿中之固體成分)成為100的方式，浸漬於50℃之49質量%NaOH水溶液12秒鐘之後，進行加壓，將剩餘的49質量%NaOH水溶液去除，而得到鹼纖維素。所得到的鹼纖維素中之NaOH與紙漿中之固體成分的質量比(NaOH/紙漿中之固體成分)為1.20。
將所得到的鹼纖維素中之2029g(纖維素量570g)裝入ProShare型附內部攪拌葉片之壓力容器中，減壓至-97kPa後，封入氮，返回至大氣壓。進一步再減壓至-97kPa。
接著，使用加壓泵，將氯甲烷1127g以30分鐘裝入反應機中。在氯甲烷裝入開始的同時使用加壓泵來開始環氧丙烯對於反應機之裝入，環氧丙烯係將491g以50分鐘裝入反應機中。反應機之內溫係以從50~80℃開始0.5小時後成為50~80℃之範圍，1小時後成為55~90℃之範圍，1.5小時後成為65~110℃之範圍，2小時後成為80~110℃之範圍的方式進行調節，而完成醚化反應。在為了取樣而以相同條件另外進行的實驗中，係在氯甲烷之反應率為30%的時點環氧丙烷之反應率為25.5%，在氯甲烷之反應率為50%的時點環氧丙烷之反應率為36%。
將反應物以95℃以上之熱水進行洗淨、乾燥，以小型威利研磨機(Wiley mill)進行乾燥。根據第16改正日本藥典記載的羥丙基甲基纖維素(羥基丙基甲基纖維素)之取代度分析方法進行分析，得到甲基之平均取代度(DS)1.89，羥丙基之取代莫耳數(MS)0.24的羥丙基甲基纖維素。
將前述羥丙基甲基纖維素450g裝入10L亨舍爾混合機中，以200rpm一邊進行混合，一邊將10質量%濃度之氯化氫水溶液，以氯化氫被添加3g的方式進行噴霧。其後，移至2L之玻璃製反應器，一邊使反應器在75℃的水浴中進行旋轉，一邊進行解聚合反應直至20℃時之2質量%水溶液的黏度成為3.4mPa．s為止，之後，在減壓下(80mmHg)進行30分鐘使氯化氫及水揮散。
接著，於具有雙軸攪拌機之5L捏合型反應機中，添加前述解聚合後之羥丙基甲基纖維素400g、與冰乙酸640g、丁二酸酐81g、乙酸酐227g，在乙酸鈉193g之存在下，以85℃進行5小時反應。於其中添加純化水450g進行攪拌之後，於此溶液中添加純化水使HPMCAS呈粒狀沉澱，藉由過濾而採取粗HPMCAS。將此粗HPMCAS以純化水進行洗淨、乾燥後，以10網目(孔徑：1700μm)的篩進行篩選，而得到最終水分1.2質量%之HPMCAS。
接著，求出HPMCAS之將於葡萄糖單位之2位碳上的羥基之氫原子直接取代的羥丙基莫耳取代度(2位MS)，除以於葡萄糖單位之3位碳上的羥基之氫原子直接取代的羥丙基莫耳取代度(3位MS)之值(2位MS/3位MS)。首先，藉由HPMCAS脫醯化法，將HPMCAS進行脫醯化，接著藉由HPMC取代位置分析來算出2位MS/3位MS的結果為0.65。
又，測定HPMCAS之透光度。HPMCAS之氨水溶液透光度的測定方法，係在室溫下於純化水228.8g中將 HPMCAS(26g)利用螺旋槳型攪拌機以400rpm的速度一邊進行攪拌一邊進行分散，而調製HPMCAS水懸浮液，於其中一邊利用螺旋槳型攪拌機進行攪拌一邊添加10質量%氨水溶液5.21g，將HPMCAS之羧基的100莫耳%進行中和，進一步進行3小時攪拌，而調製20℃之10質量%濃度的氨水溶液。溶液係使用透光度計(光電比色計PC-50型：KOTAKI公司製)，藉由過濾器720nm、20mm單元進行測定。將結果顯示於表1。
實施例2
將氯甲烷之裝入時間設為34分鐘，將環氧丙烷之裝入量設為445g，除此之外，以與實施例1相同地進行。將結果顯示於表1。
實施例3
將氯甲烷之裝入時間設為50分鐘，將環氧丙烷之裝入時間設為33分鐘，將環氧丙烷之裝入量設為348g，除此之外，以與實施例1相同地進行。將結果顯示於表1。
實施例4
將氯甲烷之裝入時間設為80分鐘，將環氧丙烷之裝入時間設為10分鐘，將環氧丙烷之裝入量設為268g，除此之外，以與實施例1相同地進行。將結果顯示於表1。
實施例5
將氯甲烷之裝入時間設為80分鐘，將環氧丙烷之裝入時間設為10分鐘，將環氧丙烷之裝入量設為268g，將氯甲烷之裝入開始時間設為環氧丙烷之裝入開始起10分鐘後，除此之外，以與實施例1相同地進行。將結果顯示於表l。
比較例1
將氯甲烷之裝入時間設為80分鐘，將環氧丙烷之裝入時間設為10分鐘，將環氧丙烷之裝入量設為268g，將氯甲烷之裝入開始時間設為環氧丙烷之裝入開始起15分鐘後，除此之外，以與實施例1相同地進行。將結果顯示於表1。
比較例2
將氯甲烷之裝入時間設為80分鐘，將環氧丙烷之裝入時間設為10分鐘，將環氧丙烷之裝入量設為268g，將氯甲烷之裝入開始時間設為環氧丙烷之裝入開始起20分鐘後，除此之外，以與實施例1相同地進行。將結果顯示於表1。
比較例3
將氯甲烷之裝入時間設為80分鐘，將環氧丙烷之裝入時間設為10分鐘，將環氧丙烷之裝入量設為268g，將 氯甲烷之裝入開始時間設為環氧丙烷之裝入開始起27分鐘後，除此之外，以與實施例1相同地進行。將結果顯示於表1。
Figure TW201802122AD00001
使用有將於葡萄糖單位之2位碳上的羥基之氫原子直接取代的羥丙基莫耳取代度(2位MS)，除以於葡萄糖單位之3位碳上的羥基之氫原子直接取代的羥丙基莫耳取代度(3位MS)之值(2位MS/3位MS)為1.2以下之HPMCAS的實施例1~5，係透光度為高且保持75%左右之透光度。另一方面，可確認2位MS/3位MS之值大於 1.2的比較例1~3係透光度較低，且外觀混濁度高。可推測，其原因在於藉由降低2位MS/3位MS之值而提高溶解性之故。

Claims (7)

  1. 一種羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯，其係將於葡萄糖單位之2位碳上的羥基之氫原子直接取代的羥丙基莫耳取代度(2位MS)，除以於葡萄糖單位之3位碳上的羥基之氫原子直接取代的羥丙基莫耳取代度(3位MS)之值(2位MS/3位MS)為1.2以下。
  2. 如請求項1之羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯，其中，於鹼水溶液中以10質量%進行溶解後的溶液之透光度為70%以上。
  3. 如請求項2之羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯，其中，前述鹼水溶液為氨水。
  4. 一種組成物，其係至少包含：如請求項1~3中任一項之羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯、與溶劑。
  5. 如請求項4之組成物，其係塗覆用組成物。
  6. 如請求項4或5之組成物，其中，前述溶劑為氨水。
  7. 一種羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯之製造方法，其係至少包含下列步驟： 使紙漿與鹼進行反應而得到鹼纖維素的步驟；使前述鹼纖維素與甲基醚化劑及羥丙基醚化劑進行反應，而得到羥丙基甲基纖維素的步驟；以及使前述羥丙基甲基纖維素與乙酸酐及丁二酸酐進行反應，而得到羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯的步驟，前述得到羥丙基甲基纖維素的步驟係至少包含：以使前述甲基醚化劑之反應率為30%的時點之前述羥丙基醚化劑之反應率成為40%以下的方式，或者以使前述甲基醚化劑之反應率為50%的時點之前述羥丙基醚化劑之反應率成為90%以下的方式，來使前述鹼纖維素與前述甲基醚化劑與前述羥丙基醚化劑進行反應，前述所得之羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯，係具有作為將於葡萄糖單位之2位碳上的羥基之氫原子直接取代的羥丙基莫耳取代度(2位MS)，除以於葡萄糖單位之3位碳上的羥基之氫原子直接取代的羥丙基莫耳取代度(3位MS)之值(2位MS/3位MS)為1.2以下。
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