KR20130115361A - 고체 분자 분산액 - Google Patents

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존 마크 하임리치
마틴 코버
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Abstract

본 발명은 페소테로딘 수소 퓨마레이트 및 중합체성 결합제의 고체 분자 분산액에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 고체 분자 분산액으로 코팅된 불활성 코어 비드 또는 입자, 및 상기와 같은 코팅된 비드 또는 입자를 포함하는 약학 제형에 관한 것이다.

Description

고체 분자 분산액{SOLID MOLECULAR DISPERSION}
본 발명은 3:97 내지 12:88 중량% 비의 페소테로딘 수소 퓨마레이트:알킬 하이드록시알킬셀룰로스 에테르 또는 하이드록시알킬셀룰로스 에테르, 또는 이중 어느 하나의 에스테르, 또는 이중 임의의 2 개 이상의 혼합물을 포함하는 고체 분산액에 관한 것이며, 여기에서 상기 페소테로딘 수소 퓨마레이트는 그의 결정성 또는 비결정성 형태에 상응하지 않는 형태로 상기 분산액 중에서 안정화된다.
본 분산액은, 특히 2 가지 주요 분해 산물인 SPM7605 및 SPM7675의 수준을 최소화시킴으로써, 상기 페소테로딘 수소 퓨마레이트 성분에 관하여 상업적인 자일리톨-기재 정제 제형에 대해 관찰된 경우에 필적하거나 개선된 화학 안정성을 성취한다. 본 분산액은 고체 분자 분산액의 특징을 나타내므로 안정화 효과를 성취하는 것으로 여겨진다.
바람직하게는, 본 발명은 3:97 내지 12:88 중량% 비의 페소테로딘 수소 퓨마레이트:알킬 하이드록시알킬셀룰로스 에테르 또는 하이드록시알킬셀룰로스 에테르, 또는 이중 어느 하나의 에스테르, 또는 이중 임의의 2 개 이상의 혼합물을 포함하는 고체 분자 분산액에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 분산액으로 코팅된 불활성 코어 비드 또는 입자, 상기와 같은 비드 또는 입자의 변형-방출 코팅제, 및 상기와 같은 코팅된 비드 또는 입자를 포함하는 약학 캡슐 제형에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 분산액으로 코팅된 불활성 코어 비드 또는 입자 및 상기와 같은 비드 또는 입자를 포함하는 약학 정제의 제조에 관한 것이다.
페소테로딘, 즉 2-[(1R)-3-(다이아이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(하이드록시메틸)페닐 아이소부티레이트, R-(+)-2-(3-(다이아이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-하이드록시메틸페닐 아이소부티레이트 또는 R-(+)-아이소부티르산 2-(3-다이아이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-하이드록시메틸페닐 에스테르는 하기의 화학식을 갖는다:
Figure pct00001
페소테로딘 및 그의 생리학적으로 허용 가능한 산 염은, 특히 요실금의 치료에 유용한 항무스카린제로서의 용도에 대해 WO99/58478에 개시되어 있다.
페소테로딘 수소 퓨마레이트는 바람직한 결정성의, 생리학적으로 적합한, 산부가염 형태의 페소테로딘으로서 WO01/35957A1 및 US 6858650B1에 개시되어 있다.
페소테로딘 자체는 약제 제형화, 가공 및 사용에 어려움을 나타내는 불안정한 오일로서, 단지 앞서 제조되었을 뿐이었다.
페소테로딘 수소 퓨마레이트 자체는 결정성이며 약제 제형화 및 가공에 적합하지만 약학적 용도로 보관 시 적합한 안정성을 유지하기 위해서 냉장을 필요로 한다.
WO2007/141298A1은 페소테로딘 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 자일리톨, 솔비톨, 폴리덱스트로스, 이소말트, 덱스트로스 및 이들의 조합 중에서 선택된 약학적으로 허용 가능한 안정화제를 포함하는 약학 조성물을 개시한다. 상기와 같은 조성물은 정제의 제조에 적합하며, 개시된 바람직한 정제 조성물로는 2 년 이상 동안 주변 조건 하에서 정제 보관에 대해 탁월한 안정성을 나타낸 페소테로딘 수소 퓨마레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC) 및 자일리톨을 포함하는 것들이 있다. 실제로, 페소테로딘 수소 퓨마레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC) 및 자일리톨을 포함하는 정제 조성물은 그의 허용 가능한 저장 수명에 비추어 상업적으로 사용되는 약물 제형이다. 상업적인 4 ㎎ 용량 제형이 WO2007/141298A1, 44 페이지, 표 1, 실시예 C에 개시되어 있고, 상업적인 8 ㎎ 용량 제형은 45 페이지, 표 2, 실시예 H에 개시되어 있다. 연구들은 자일리톨과 같은 안정화제의 존재가 약학적으로 허용 가능한 안정성 프로파일을 성취하는데 필수적임을 입증하였다.
WO2010/043408은 미세캡슐화된 페소테로딘 제형을 개시하지만, 페소테로딘 또는 그의 염을 중합체성 결합제와 함께 함유하는 제형, 또는 그의 고체 분자 분산액은 개시하지 않는다.
페소테로딘 수소 퓨마레이트를 포함하는 더욱 안정한 약학적으로 허용 가능한 제형이 필요하다. 보다 특히, 보관 시, 상기 페소테로딘 수소 퓨마레이트가 결정성 형태로 존재하는 상업적으로 판매되는 현행 자일리톨-기재 정제 제형에 필적하거나 이보다 개선된 안정성을 갖는, 페소테로딘 수소 퓨마레이트를 포함하는 더욱 안정성인 제형이 필요하다.
본 발명에 이르러, 3:97 내지 12:88 중량% 비의 페소테로딘 수소 퓨마레이트:알킬 하이드록시알킬셀룰로스 에테르 또는 하이드록시알킬셀룰로스 에테르, 또는 이중 어느 하나의 에스테르, 또는 이중 임의의 2 개 이상의 혼합물을 포함하는 고체 분산액을 포함하고 상기 페소테로딘 수소 퓨마레이트가 상기 분산액 중에서 결정성 또는 비결정성 형태로 존재하지 않는 약학 제형이, 보관 시 상술한 상업적인 자일리톨-기재 정제 제형에 필적하거나 이보다 개선된 안정성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 상기 분산액 중에, 알킬 하이드록시알킬셀룰로스 에테르 또는 하이드록시알킬셀룰로스 에테르 또는 이중 어느 하나의 에스테르, 또는 이중 임의의 2 개 이상의 혼합물 중의 페소테로딘 수소 퓨마레이트의 고체 분자 분산액이 존재하는 것으로 여겨진다.
이런 근거를 토대로, 본 발명에 이르러, 3:97 내지 12:88 중량% 비의 페소테로딘 수소 퓨마레이트:알킬 하이드록시알킬셀룰로스 에테르 또는 하이드록시알킬셀룰로스 에테르, 또는 이중 어느 하나의 에스테르, 또는 이중 임의의 2 개 이상의 혼합물을 포함하는 고체 분자 분산액을 포함하는 약학 제형이, 보관 시 상업적인 자일리톨-기재 정제 제형에 필적하거나 이보다 개선된 안정성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 상기 관찰된 안정성은 상기 제형 중에 존재하는 고체 분자 분산액에 직접적으로 기인한다. 이러한 발견은 놀랍게도 페소테로딘 수소 퓨마레이트를 중합체성 결합제(예를 들어 HPMC)의 존재하에서, 그러나 자일리톨과 같은 안정화제 없이 안정화시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다는 점에서 뜻밖이다. 상기와 같은 약학 제형은 소아과용 약물 또는 약학 정제의 제조를 위한 약물의 변형 방출의 캡슐 내 비드 제형으로서의 개발에 특히 적합하다.
도 1a 내지 c: 40 ℃/75% RH에서 보관 시 페소테로딘 수소 퓨마레이트 IR 비드(90:10, 85:15 & 80:20 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 - 메토셀 E5 LV(상표):페소테로딘 수소 퓨마레이트) 및 상업적인 정제 제형(자일리톨 1 및 2) 중의 SPM 7675, SPM 7605 및 전체 분해 산물의 수준.
도 2 내지 5a:
·결정성 페소테로딘 수소 퓨마레이트;
·비결정성 페소테로딘 수소 퓨마레이트;
·페소테로딘 수소 퓨마레이트 및 하이프로멜로스의 고체 분자 분산액을 포함하는 IR 비드의 IR 층;
·페소테로딘 수소 퓨마레이트 및 하이프로멜로스의 고체 분자 분산액을 포함하는 10% MR 비드의 IR 층; 및
·페소테로딘 수소 퓨마레이트 및 하이프로멜로스의 고체 분자 분산액을 포함하는 20% MR 비드의 IR 층에 대해 획득된 FTIR ATR 스펙트럼.
도 6 내지 도 8a:
·결정성 페소테로딘 수소 퓨마레이트;
·비결정성 페소테로딘 수소 퓨마레이트;
·락토오스; 및
·락토오스 입자 상의 1:9 중량%의 페소테로딘 수소 퓨마레이트 및 하이프로멜로스에 대해 획득된 FTIR ATR 스펙트럼.
"고체 분산액"이란 용어는 2 개 이상의 상이한 성분, 일반적으로 중합체성 기질 및 약물을 포함하는 고체 물질들의 그룹을 지칭한다. 상기 기질은 결정성이거나 비결정성일 수 있다. 상기 약물 분자는 상기 기질 전체를 통해, 상기 약물의 비결정성 분자 덩어리들로 구성된 입자로서, 또는 결정(고도로 정렬된 3D-분자 배열)으로서 분산될 수 있다. 한편으로, 상기 약물이 상기 기질 내에 분자 수준으로 분산되는 경우, 이를 "고체 분자 분산액"이라 칭한다. 고체 분자 분산액에서 우세한 분자간 상호작용은, 약물 분자가 상기 고체 분자 분산액 중에 (예를 들어) 분자 이량체로서 존재한다 하더라도, 각각의 약물 분자와 각각의 중합체 분자 사이에 존재하는 것으로서 정의된다. 필수적인 것은 각각의 약물 분자가 중합체성 기질 환경과 우세하게 상호작용한다는 것이다. 고체 분산액 시스템의 특징들에 대한 요약에 관하여 문헌["Pharmaceutical applications of solid dispersion systems", Chiou W L, Riegelman S, Journal of Pharmaceutical Sciences (1971), 60(9), 1281-1302]을 참조한다.
본 발명은 3:97 내지 12:88 중량% 비의 페소테로딘 수소 퓨마레이트:알킬 하이드록시알킬셀룰로스 에테르 또는 하이드록시알킬셀룰로스 에테르, 또는 이중 어느 하나의 에스테르, 또는 이중 임의의 2 개 이상의 혼합물을 포함하는 고체 분자 분산액에 관한 것이다.
보다 바람직하게는, 상기 고체 분자 분산액은 1:9 또는 1:19 중량% 비의 페소테로딘 수소 퓨마레이트:알킬 하이드록시알킬셀룰로스 에테르 또는 하이드록시알킬셀룰로스 에테르, 또는 이중 어느 하나의 에스테르, 또는 이중 임의의 2 개 이상의 혼합물을 포함한다.
가장 바람직하게는, 상기 고체 분자 분산액은 약 1:9 또는 1:19 중량% 비의 페소테로딘 수소 퓨마레이트:알킬 하이드록시알킬셀룰로스 에테르 또는 하이드록시알킬셀룰로스 에테르, 또는 이중 어느 하나의 에스테르, 또는 이중 임의의 2 개 이상의 혼합물로 필수적으로 이루어진다.
상기 분산액의 성분으로서 사용되는 알킬 하이드록시알킬셀룰로스 에테르 또는 하이드록시알킬셀룰로스 에테르 또는 이중 어느 하나의 에스테르는 중합체성 결합제로서 분류된다. 중합체성 결합제는 약물의 자신에의 부착 또는 또 다른 제형 성분, 예를 들어 불활성 코어 비드 또는 입자의 표면에의 부착을 촉진하기 위해 일반적으로 사용되는 중합체성 물질로 이루어지는 약학적으로 허용 가능한 물질로서 정의된다. 약물 층상화 공정에 사용되는 전형적인 중합체성 결합제는 수성 용액 중에서 약물과 중합체성 결합제의 혼합물의 적용을 허용하도록 수용성이지만, 적합한 경우 수 불용성 결합제도 또한 사용될 수 있다.
본 발명에 사용된 중합체성 결합제는 알킬 하이드록시알킬셀룰로스 에테르 또는 하이드록시알킬셀룰로스 에테르, 또는 이중 어느 하나의 에스테르, 또는 이중 임의의 2 개 이상의 혼합물(본 발명에서 "셀룰로스 에테르 성분"으로서 칭한다)이다(셀룰로스 에테르에 대한 일반적인 정보에 관하여 문헌[Encyclopaedia of Polymer Science and Technology, John Wiley & Sons, Inc., Vol. 5, 507-532, "Cellulose Ethers"(2002)]을 참조한다).
알킬 하이드록시알킬셀룰로스 에테르의 예는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC, 요약 명칭 = 하이프로멜로스, 예를 들어 메토셀(Methocel) E3 또는 E5(상표)), 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스(HEMC) 및 하이드록시부틸 메틸 셀룰로스(HBMC)이다.
하이드록시알킬셀룰로스 에테르의 예는 하이드록시에틸셀룰로스(HEC) 및 하이드록시프로필셀룰로스(HPC)이다.
알킬 하이드록시알킬셀룰로스 에테르의 예는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)이다(문헌[Pharmaceutical Research, 26(6), 1419-1431 (2009)]을 참조한다).
가장 바람직하게는, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(예를 들어 메토셀 E5 LV(상표))가 단독 셀룰로스 에테르 성분으로서 사용된다.
본 발명의 고체 분산액/고체 분자 분산액은 먼저 적합한 용매, 예를 들어 수 중의 페소테로딘 수소 퓨마레이트 및 알킬 하이드록시알킬셀룰로스 에테르 또는 하이드록시알킬셀룰로스 에테르, 또는 이중 어느 하나의 에스테르, 또는 이중 임의의 2 개 이상의 혼합물, 예를 들어 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 단독의 용액을 제조함으로써 제조될 수 있다. 상기 용액을 불활성 코어 비드 또는 입자에 적용하고 이어서 상기 코팅된 불활성 코어 비드 또는 입자를 건조시켜 즉시-방출(IR) 비드 또는 입자/과립을 형성시킬 수도 있다. 흡출관 지원 분출식 유동층 유형의 유동층 코팅(예를 들어 유동층 부르스터(Wurster) 코팅) 또는 텀블링 유동층 코팅(예를 들어 회전 또는 접선 과립화)을 상기 코팅 공정에 사용할 수 있다(예를 들어 문헌[Fukumori, Yoshinobu and Ichikawa, Hideki (2006) 'Fluid Bed Processes for Forming Functional Particles', Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 1: 1, 1773 - 1778]을 참조한다). 바람직하게는, 상기 유동층 코팅을 부르스터 형태의 유동층 코팅기를 사용하여 수행한다.
상기와 같은 불활성 코어 비드 또는 입자는 바람직하게는 수용성 또는 수-팽윤성 물질로 구성되며 불활성 코어 비드 또는 입자로서 통상적으로 사용되는 임의의 상기와 같은 물질 또는 코어 비드, 입자 또는 펠릿으로 제조될 수 있는 임의의 다른 약학적으로 허용 가능한 수용성 또는 수-팽윤성 물질일 수 있다. 바람직하게는, 상기 불활성 코어 비드 또는 입자는 슈크로스/전분의 구(슈가 스피어스(Sugar Spheres) NF - 상표) 또는 슈크로스 결정이거나, 또는 미정질 셀룰로스 또는 락토오스와 같은 부형제로 구성된 압출되고 건조된 구이다. 바람직하게는, 상기 불활성 코어 비드 또는 입자는 미정질 셀룰로스 단독으로 또는 하나 이상의 당과 함께 구성되거나, 또는 락토오스로 구성된다. 더욱 더 바람직하게는, 상기 불활성 코어 비드 또는 입자는 미정질 셀룰로스 또는 락토오스 단독으로 구성된다. 가장 바람직하게는, 상기 불활성 코어 비드 또는 입자는 500 내지 710 ㎛의 직경을 갖는 CP-507 등급의 셀피어(Celphere)(상표 - 아사히 카제이(Asahi Kasei)) 미정질 셀룰로스 구, 또는 락토오스, 예를 들어 파마토스(Pharmatose) 110M(상표)이다.
상기 수득된 즉시-방출(IR) 비드 또는 입자/과립을 환자에서의 페소테로딘의 방출 속도의 허용 가능한 조절을 제공하는 변형-방출(MR) 층으로 코팅할 수도 있다.
상기 변형-방출 층은 꾸준한 속도로 약물을 방출하도록 설계된 서방성(SR) 코팅제일 수 있다. 상기 서방성 코팅제는 중합체 코팅제, 예를 들어 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 에테르 또는 아크릴 중합체, 또는 이들 중 임의의 것들의 혼합물일 수 있다. 바람직한 코팅제는 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 또는 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 또는 이들 중 임의의 것들의 혼합물을 포함한다. 상기 코팅제를 유기 용매 중의 용액으로서 또는 수성 분산액 또는 라텍스로서 적용할 수 있다. 상기 코팅제를 유동층 코팅기, 부르스터 코팅기 또는 회전층 코팅기를 사용하여 적용할 수 있다. 경우에 따라 상기 코팅제의 침투성을 상기와 같은 코팅제 물질들 중 2 개 이상을 블렌딩함으로써 조절할 수도 있다. 상기 코팅제의 다공성을, 소정량의 미분된 수용성 물질, 예를 들어 당, 염 또는 수용성 중합체(예를 들어 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스)를 사용되는 멤브레인-형성 중합체의 용액 또는 분산액에 첨가함으로써 맞출 수도 있다. 상기 생성되는 투여형을 위장관의 수성 매질 내로 복용하는 경우, 이들 수용성 첨가제는 상기 멤브레인 밖으로 여과되어, 상기 약물의 방출을 촉진하는 기공을 남긴다. 상기 멤브레인 코팅제를 또한 가소제, 예를 들어 다이에틸 프탈레이트, 폴리에틸렌글리콜-400, 트라이아세틴, 트라이아세틴 시트레이트 또는 프로필렌 글리콜의 첨가에 의해 개질시킬 수 있다. 가장 바람직하게는, 상기 서방성 코팅제는 에틸 셀룰로스(예를 들어 에토셀 스탠다드 10 프리미엄(Ethocel Standard 10 Premium) - 상표)를 기공 형성제로서 하이드록시프로필셀룰로스(예를 들어 클루셀(Klucel) EF - 상표)와 함께 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 상기 변형 방출/서방성 코팅제는 먼저 적합한 용매, 예를 들어 수성 아이소프로판올 중의 선택된 MR/SR 성분(예를 들어 에틸셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스)의 용액을 제조하고, 두 번째로 상기 용액을, 예를 들어 상술한 바와 같은 유동층 코팅기를 사용하여(예를 들어 부르스터 형태의 유동층 코팅기를 사용하여) 상기 IR 비드 또는 입자/과립에 적용하고, 생성되는 MR/SR 코팅된 비드 또는 입자/과립을 건조시킴으로써 성취된다. 상기 MR/SR 코팅제의 조성 및 두께를, 목적하는 약물 방출 프로파일을 성취하기 위해 변화시킬 수도 있다.
상기 변형 방출층은 투여형 복용시, 약물 방출 개시 전에 때에 맞춰 지연을 구체화하도록 설계된 지연-방출 코팅제일 수도 있다. 상기 지연-방출 코팅제는 pH-민감성 중합체, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트이거나, 또는 메트아크릴산과 메틸 메트아크릴레이트의 음이온성 아크릴 공중합체, 예를 들어 롬파마(RohmPharma)로부터 입수할 수 있는 것들, 예를 들어 유드라지트(EUDRAGIT) L-100(상표), 유드라지트 L-30 D-55(상표), 유드라지트 S-100(상표) 또는 유드라지트 FS 30D(상표), 또는 이들 중 임의의 것들의 혼합물일 수도 있다. 상기 지연-방출 코팅제의 두께 및 조성을 목적하는 지연-방출 성질을 제공하도록 조절할 수도 있다. 일반적으로, 보다 두꺼운 코팅제가 부식에 보다 내성이며, 결과적으로 ph 7 이상에서 용해되도록 설계된 코팅제와 같이, 약물의 방출을 보다 오래 지연시킨다.
본 발명의 목적에 사용되는 전형적인 IR 및 MR 층 코팅제 두께는 하기와 같다:
·IR 층 - 10 내지 100 ㎛, 바람직하게는 25 내지 30 ㎛
·MR 층 - 10 내지 100 ㎛, 바람직하게는 10 내지 15, 15 내지 20 또는 20 내지 25 ㎛.
본 발명에 따른 IR 또는 MR 비드 또는 입자/과립을 통상적인 기법에 의해 약물 과립에 충전시킬 수도 있다. 바람직하게는, 젤라틴 또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 캡슐이 약제 제형화의 목적에 사용된다.
한편으로, 상기 수득된 즉시-방출 비드 또는 입자/과립을 통상적인 기법에 의해 약학 정제 제형으로 형성시킬 수도 있다.
본 발명의 고체 분산액, 고체 분자 분산액, 이에 의해 코팅된 IR/MR 비드 또는 입자/과립, 및 약학 제형을 약제로서 사용할 수도 있다. 특히, 이들을 실금, 바람직하게는 요실금의 치료에 사용할 수 있다. 가장 바람직하게는, 이들을 절박성 요실금 또는 혼합된 요실금의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 (a) 3:97 내지 12:88 중량% 비로, 페소테로딘 수소 퓨마레이트 및 알킬 하이드록시알킬셀룰로스 에테르 또는 하이드록시알킬셀룰로스 에테르, 또는 이중 어느 하나의 에스테르, 또는 이중 임의의 2 개 이상의 혼합물의 용액을 성취하고, (b) 건조시켜 분산액을 형성시킴으로써 수득할 수 있는 고체 분자 분산액을 제공한다.
하기의 실시예들은 본 발명을 예시한다:
실시예 1
페소테로딘 수소 퓨마레이트 및 HPMC(하이프로멜로스)의 용액의 제조
Figure pct00002
·오버헤드 교반기 및 임펠러를 설치한다.
·물의 90%를 칭량하여 적합한 크기의 용기에 가한다.
·적합한 와동을 생성시키는 교반기 속도를 설정하고 용액에 거품이 일지 않도록 하면서 상기 하이프로멜로스를 상기 물에 서서히 가하고 4 시간 이상 동안, 바람직하게는 밤새 혼합한다. 교반하는 동안 증발을 막기 위해서 덮는다(교반 후에 덩어리가 존재하지 않게 한다).
·오버헤드 교반기 및 임펠러를 설치한다. 나머지 10%의 물을 칭량하여 적합한 크기의 용기에 가하고 교반 하에서 페소테로딘 수소 퓨마레이트를 가한다. 10 분간 또는 상기 페소테로딘 수소 퓨마레이트가 완전히 용해될 때까지 혼합한다. 교반하는 동안 증발을 막기 위해서 덮는다.
·상기 페소테로딘 수소 퓨마레이트 용액을 교반 하에서 상기 하이프로멜로스 용액에 가한다.
·최소 10 분간 또는 모든 덩어리가 용해될 때까지 혼합한다.
·증발로 인해 손실된 액체의 양을 측정한다. 손실된 액체를 물로, 상기 페소테로딘 수소 퓨마레이트 용액-함유 용기를 헹구어 내면서 보충한다.
·상기 제조된 용액을 항상 일광으로부터 확실히 보호한다.
실시예 2
글래트(Glatt) GPCG 1.1 코팅기를 사용하는 미정질 셀룰로스 비드 상의 페소테로딘 수소 퓨마레이트 및 HPMC(하이프로멜로스)의 고체 분자 분산액(페소테로딘 수소 퓨마레이트 즉시 방출(IR) 비드)의 제조
·6" 부르스터 형태의 글래트 GPCG 1.1을 약 56 ℃의 생성물 온도로 가열한다.
·상기 미정질 셀룰로스 구(500 내지 710 ㎛)(셀피어 CP-507)(699.301 g/㎏ - 과잉 없이 건조한 최종 제품을 기준으로 한 양. 튜빙 부피, 용기의 코팅 등으로 인한 제조과정 중 손실을 허용하기 위해서 상기 량의 10% 과잉은 반영할 수 있다)를 상기 글래트 GPCG 1.1 코팅기의 유동화 챔버 내에 급속히 충전한다.
·일단 상기 비드가 충분히 유동화되었으면 1 분 이내에 분무를 개시한다.
·상기 글래트 GPCG 1.1에 대한 실시예 표적 코팅 조건:
기류: 80 ㎥/시간(고정)
유입 공기 온도: 80 ℃(고정)
분무압: 2.0 바(고정)
최대 분무 속도: 12 g/분
노즐 직경: 1.2 ㎜
부르스터 간격: 20 ㎜
필터: 속(Sock)(20 ㎛ 메쉬)
필터 진동: 매 5 분마다 15 초
튜빙: 실리콘, 0.125" ID x 0.062" 벽
펌프: 와트슨 말로우(Watson Marlow) 505Du 연동 펌프
·약 7 g/분(3.9 rpm)으로 분무를 개시하고, 10 분 후에 상기 분무 속도를 약 10 g/분(5.6 rpm)으로 증가시킨다. 추가로 10 분 후에 상기 분무 속도를 약 12 g/분(6.9 rpm)으로 상승시킨다.
·코팅중 생성물 온도(정상 상태의 최대 분무 속도에서/부근에서)는 대략 50 ℃이어야 한다.
·코팅제 용액의 모든 이론적인 양이 상기 비드상에 분무될 때까지 분무를 계속한다.
·코팅하는 동안 증발을 막기 위해서 상기 용액을 덮는다.
·코팅 후에, 상기 생성물 온도를 상기 유동화 공기 및 가열을 멈추기 전에 2 ℃까지 상승되게 함으로써 상기 비드를 건조시킨다.
·상기 비드를 850 ㎛ 체를 통해 체질하여 응집체를 걸러내야 한다.
실시예 3
글래트 GPCG 3.1 코팅기를 사용하는 미정질 셀룰로스 비드 상의 페소테로딘 수소 퓨마레이트 및 HPMC(하이프로멜로스)의 고체 분자 분산액(페소테로딘 수소 퓨마레이트 즉시 방출(IR) 비드)의 제조
·6" 부르스터 형태의 글래트 GPCG 3.1을 약 56 ℃의 생성물 온도로 가열한다.
·상기 미정질 셀룰로스 구(500 내지 710 ㎛)(셀피어 CP-507)(699.301 g/㎏ - 과잉 없이 건조한 최종 제품을 기준으로 한 양. 튜빙 부피, 용기의 코팅 등으로 인한 제조과정 중 손실을 허용하기 위해서 상기 량의 10% 과잉은 반영할 수 있다)를 상기 글래트 GPCG 3.1 코팅기의 유동화 챔버 내에 급속히 충전한다.
·상기 글래트 GPCG 3.1에 대한 실시예 표적 코팅 조건:
기류: 50 CFM
유입 공기 온도: 75 ℃(고정)
분무압: 2.0 바(고정)
최대 분무 속도: 약 13.5 g/분
유입 공기 이슬점: 15 ℃
노즐 직경: 1.2 ㎜
부르스터 간격/칸막이 높이: 30 ㎜
필터: 속(20 ㎛ 메쉬)
필터 진동: 매 5 분마다 15 초
튜빙: 실리콘, 0.125" ID x 0.062" 벽
펌프: 연동 펌프
·약 8 g/분으로 분무를 개시하고, 10 분 후에 상기 분무 속도를 약 10 g/분으로 증가시킨다. 추가로 10 분 후에 상기 분무 속도를 약 12 g/분으로 상승시킨다.
·1 시간 후에 상기 공정이 낮은 응집체 수준으로 안정한 것으로 보이면 상기 분무 속도를 약 13.5 g/분으로 증가시킬 수 있다.
·코팅중 생성물 온도(정상 상태의 최대 분무 속도에서/부근에서)는 대략 50 ℃이어야 한다.
·코팅제 용액의 모든 이론적인 양이 상기 비드상에 분무될 때까지 분무를 계속한다.
·코팅하는 동안 증발을 막기 위해서 상기 용액을 덮는다.
·코팅 후에, 상기 생성물 온도를 상기 유동화 공기 및 가열을 멈추기 전에 2 ℃까지 상승되게 함으로써 상기 비드를 건조시킨다.
·상기 비드를 850 ㎛ 체(20 메쉬)를 통해 체질하여 응집체를 걸러내야 한다.
실시예 4
10%(최종 비드의 w/w) 변형 방출(MR) 페소테로딘 수소 퓨마레이트 비드의 제조
Figure pct00003
(a) 변형 방출 용액 제조
·MR 용액 성분들을 10% 과잉으로 계산한다(페소테로딘 수소 퓨마레이트 즉시 방출 비드를 제외한 모든 성분들).
Figure pct00004
·오버헤드 교반기 및 임펠러를 설치한다.
·필요한 양의 아이소프로필 알콜 및 물의 50%를 칭량하여 적합한 크기의 용기에 가한다.
·적합한 와동을 생성시키는 교반기 속도를 설정하고 혼합물에 거품이 일지 않도록 하면서 상기 에틸셀룰로스를 상기 물에 서서히 가하고 4 시간 이상 동안 혼합한다.
·교반하는 동안 증발을 막기 위해서 덮는다(일단 교반을 마쳤으면 덩어리가 존재하지 않게 한다).
·오버헤드 교반기 및 임펠러를 설치한다.
·나머지 양의 아이소프로필 알콜 및 나머지 50%의 물을 칭량하여 적합한 크기의 용기에 가한다.
·적합한 와동을 생성시키는 교반기 속도를 설정하고 상기 하이드록시프로필셀룰로스를 상기 물에 서서히 가하고 4 시간 이상 동안 혼합한다.
·교반하는 동안 증발을 막기 위해서 덮는다.
·상기 하이드록시프로필셀룰로스 용액을 교반 하에서 상기 에틸셀룰로스 용액에 가한다. 10 분간 혼합한다.
·증발로 인해 손실된 액체의 양을 측정한다. 손실된 액체를 아이소프로필 알콜/물(88:12) 용액으로, 상기 하이드록시프로필셀룰로스-함유 용기를 헹구어 내면서 보충하고, 10 분간 혼합한다.
·증발을 막기 위해 덮는다.
(b) 글래트 GPCG 1.1 유동층 코팅기를 사용하여 변형 방출 코팅제로 IR 비드를 코팅함
·6" 부르스터 형태의 글래트 GPCG 1.1을 약 40 ℃의 생성물 온도로 가열한다.
·상기 페소테로딘 수소 퓨마레이트 즉시 방출 비드를 상기 글래트 GPCG 1.1 유동층 코팅기의 유동화 챔버 내에 급속히 충전한다.
·상기 구를 약 46 ℃로 예열한다.
·상기 구를 하기의 표적 조건 하에서 상기 변형 방출 용액(단계(a))으로 코팅한다:
기류: 80 ㎥/시간(고정)
유입 공기 온도: 50 ℃(고정)
분무압: 2.0 바(고정)
최대 분무 속도: 13.5 g/분
노즐 직경: 1.2 ㎜
부르스터 간격: 20 ㎜
필터: 본네트(Bonnet)(0.4 ㎜ 메쉬)
필터 진동: 매 5 분마다 15 초
튜빙: 실리콘, 0.125" ID x 0.062" 벽
펌프: 와트슨 말로우 505Du 연동 펌프
·약 9.5 g/분(대략 6 rpm)으로 분무를 개시하고, 5 분 후에 상기 분무 속도를 약 11.5 g/분(대략 7 rpm)으로 증가시킨다. 추가로 5 분 후에 상기 분무 속도를 약 13.5 g/분(대략 8 rpm)으로 상승시킨다.
·상기 펌프 속도를 필요한 분무 속도를 성취하기 위해서 필요에 따라 조절할 수 있다.
·코팅중 생성물 온도(정상 상태의 최대 분무 속도에서/부근에서)는 대략 39 ℃이어야 한다.
·변형 방출 용액의 모든 이론적인 양이 상기 비드상에 분무될 때까지 분무를 계속한다.
·코팅하는 동안 증발을 막기 위해서 상기 용액을 덮는다.
·코팅 후에, 상기 생성물 온도를 상기 유동화 공기 및 가열을 멈추기 전에 2 ℃까지 상승되게 함으로써 상기 비드를 건조시킨다.
·상기 비드를 1000 ㎛ 체(또는 US 표준 18 메쉬)를 통해 체질하여 응집체를 걸러내야 한다.
(c) 글래트 GPCG 3.1 유동층 코팅기를 사용하여 변형 방출 코팅제로 IR 비드를 코팅함
·6" 부르스터 형태의 글래트 GPCG 3.1을 약 40 ℃의 생성물 온도로 가열한다.
·상기 페소테로딘 수소 퓨마레이트 즉시 방출 비드를 상기 글래트 GPCG 3.1 유동층 코팅기의 유동 챔버 내에 급속히 충전한다.
·상기 구를 하기의 표적 조건 하에서 상기 변형 방출 용액(단계(a))으로 코팅한다:
기류: 50 CFM
유입 공기 온도: 50 ℃(고정)
분무압: 2.0 바(고정)
최대 분무 속도: 16 g/분
유입 공기 이슬점: 15 ℃
노즐 직경: 1.2 ㎜
부르스터 간격/칸막이 높이: 30 ㎜
필터: 본네트(0.4 ㎜ 메쉬)
필터 진동: 매 5 분마다 15 초
튜빙: 실리콘, 0.125" ID x 0.062" 벽
펌프: 연동 펌프
·약 11 g/분으로 분무를 개시하고, 5 분 후에 상기 분무 속도를 약 14.0 g/분으로 증가시킨다. 추가로 5 분 후에 상기 분무 속도를 약 16 g/분으로 상승시킨다.
·코팅중 생성물 온도(정상 상태의 최대 분무 속도에서/부근에서)는 대략 39 ℃이어야 한다.
·코팅제 용액의 모든 이론적인 양이 상기 비드상에 분무될 때까지 분무를 계속한다.
·코팅하는 동안 증발을 막기 위해서 상기 용액을 덮는다.
·코팅 후에, 상기 생성물 온도를 상기 유동화 공기 및 가열을 멈추기 전에 2 ℃까지 상승되게 함으로써 상기 비드를 건조시킨다.
·상기 비드를 1000 ㎛ 체(또는 US 표준 18 메쉬)를 통해 체질하여 응집체를 걸러내야 한다.
실시예 5
15%(최종 비드의 w/w) 변형 방출(MR) 페소테로딘 수소 퓨마레이트 비드의 제조
상기 비드를 하기의 성분들을 사용하여 실시예 4의 공정과 유사한 공정에 의해 제조한다.
Figure pct00005
실시예 6
20%(최종 비드의 w/w) 변형 방출(MR) 페소테로딘 수소 퓨마레이트 비드의 제조
상기 비드를 하기의 성분들을 사용하여 실시예 4의 공정과 유사한 공정에 의해 제조한다.
Figure pct00006
실시예 7
변형 방출 페소테로딘 수소 퓨마레이트 비드를 함유하는 캡슐의 제조
·비드를 적합한 캡슐화기(예를 들어 보쉬(Bosch) GKF 400) 내에 충전한다.
·적합한 캡슐을 상기 캡슐화기(예를 들어 젤라틴 크기 3) 내에 충전한다.
·적합한 양의 MR 비드를 상기 캡슐화기의 비드 충전 스테이션을 사용하여 각각의 캡슐에 충전하고 상기 캡슐을 적합하게 확실히 폐쇄시킴으로써 상기 비드를 캡슐화한다.
·상기 캡슐을 경우에 따라 표준 캡슐 연마제를 사용하여 닦거나 연마한다.
실시예 8
페소테로딘 수소 퓨마레이트 및 하이프로멜로스(하이드록시프로필 메틸셀룰로스 - 메토셀 E5 LV (상표))의 고체 분자 분산액으로 코팅한 IR 비드에 대한 화학 안정성 연구
90:10, 85:15 및 80:20 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 - 메토셀 E5 LV(상표):페소테로딘 수소 퓨마레이트(각각 1:9, 1:5.7 및 1:4 중량%의 페소테로딘 수소 퓨마레이트:하이드록시프로필 메틸셀룰로스 - 메토셀 E5 LV(상표)와 동등함)의 용액들을 제조하고 하기의 방식으로 대략 3.0, 3.6 및 4.2 중량%(최종 IR 비드 기준)의 역가로 미정질 셀룰로스(MCC) 비드 상에 코팅하였다.
용액 제조 및 코팅 공정 조건
모든 용액들을 실시예 1의 방법과 유사한 방법에 의해 제공된 용액 제조 시트에 따라 동일한 방식으로 제조하였다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 - 메토셀 E5 LV(상표) 및 수용액을 코팅에 앞서(통상적으로 코팅 개시 전 오후에) 4 시간 이상 전에 제조하였으며, 이때 수 중 상기 용액의 페소테로딘 수소 퓨마레이트 부분은 상기 코팅 당일에 제조되고 이어서 코팅 전에, 상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 - 메토셀 E5 LV(상표)와 혼합된다. 상기 코팅 조건을 표 1에 요약한다.
코팅 조건
장비 요소: 1 ㎏ 출발 배치 규모
유동층 장비 글래트 GPCG 1.1
생성물 용기 직경(인치) 6
분무 노즐 슐리크(Schlick), 970 시리즈, 형태 S4
액체 삽입 직경(㎜) 1.2
분무 공기 환 위치 환 아래 1 ㎜
공기 분배 플레이트 유형 C
생성물 필터 직조된 실크 필터 속
실리콘 튜빙 내부 직경 0.125 인치(3.17 ㎜)
고정된 요소:
분무 속도 가속화 약 8 g/분에서 출발 & 10 분 간격으로 상승
표적 정상 상태 분무 속도(g/분) 약 13 g/분
분무 공기압(바 g) 2.0
부르스터 간격(㎜) 20
표적 생성물 온도(℃) 50±3 ℃
표적 유동화 기류(㎥h-1) 80±10%
안정성 연구
페소테로딘 수소 퓨마레이트 IR 비드(90:10, 85:15 및 80:20 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 - 메토셀 E5 LV(상표):페소테로딘 수소 퓨마레이트)의 화학적 안정성을 평가하기 위해서 각각의 배치를 대략 5 g 로트로 분할하고, 60 cc HDPE(고밀도 폴리에틸렌) 병으로 옮기고 이어서 40 ℃/75% RH(RH = 상대 습도)의 가속화된 보관 조건 하에서 보관하였다.
샘플들을 4, 8 및 12 주 보관 후에 회수하고, 2 개의 핵심 분해 산물 SPM 7675 및 SPM 7605(이들의 화학 구조를 하기에 나타낸다)에 초점을 두어 HPLC(표 2에 나타낸 바와 유사하지만 75 ㎕ 주입 부피를 사용하는 차이가 있는 조건을 사용한다) 및 관찰된 분해 산물의 전체 수준에 의해 분석하였다.
Figure pct00007
결과
40 ℃/75% RH에서 보관 시 SPM 7675, SPM 7605 및 IR 비드(90:10, 85:15 및 80:20 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 - 메토셀 E5 LV(상표):페소테로딘 수소 퓨마레이트)에서 관찰된 전체 분해 산물의 수준을 나타내는 요약 플롯을 도 1a 내지 c에 나타낸다.
비교를 목적으로, 도 1a 내지 c는 또한 유사한 가속화된 안정성 조건 하에서 보관된 페소테로딘 수소 퓨마레이트 상업적인 자일리톨-기재 정제 제형(자일리톨 1* 및 자일리톨 2**) 중에 존재하는 SPM 7675, SPM 7605 및 전체 분해 산물의 수준에 대한 데이터를 포함한다.
요약하면, 90:10 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 - 메토셀 E5 LV(상표):페소테로딘 수소 퓨마레이트에 의해 제조된 상기 페소테로딘 수소 퓨마레이트 IR 비드가 상업적인 자일리톨 정제 제형에 필적하는 화학적 안정성을 가짐을 알 수 있다.
(*자일리톨 1 - 유럽 연합 규제 요건에 따라 발포팩 중에 포장된 4 ㎎ 페소테로딘 상업적인 정제(WO2007/141298A1, 페이지 44, 표 1, 실시예 C 참조)의 샘플. 상기 포장 물질은 적층된 알루미늄 호일이며, 가압식(push-through) 패키지의 기부에 대해 성형이 가능하다. 상기 복합 필름은 하기의 물질들로 이루어진다:
·연신 폴리아미드(oPA), 약 25 ㎛의 두께
·알루미늄, 약 45 ㎛의 두께
·PVC, 약 60 ㎛의 두께)
(**자일리톨 2 - 각각 3 g의 실리카젤이 충전된 건조제 캔을 갖는 병당 90 개의 정제를 함유하는 패키지로부터의 4 ㎎ 페소테로딘 상업적인 정제(WO2007/141298A1, 페이지 44, 표 1, 실시예 C 참조)의 샘플.)
실시예 9
1:9 중량% 페소테로딘 수소 퓨마레이트:하이프로멜로스(하이드록시프로필 메틸셀룰로스 - 메토셀 E5 LV - 상표)의 고체 분자 분산액으로 코팅된 IR 비드 및 그의 서방성( SR , 즉 MR ) 코팅된 비드 제형에 대한 화학적 안정성 및 용해 연구
공정 설명 - 즉시 방출(IR) 비드
상기 비드를 실시예 2에 개시된 바와 유사한 공정에 의해 제조하였다.
공정 설명 - 10% 및 20% 서방성(SR) 비드
상기 비드들을 글래트 GPCG 1.1 유동층 코팅기를 사용하여, 각각 실시예 4 및 6에 개시된 바와 유사한 공정에 의해 제조하였다.
페소테로딘 수소 퓨마레이트 즉시 방출(IR) 및 서방성(SR) 비드에 대한 안정성 연구
안정성 연구를 페소테로딘 수소 퓨마레이트 IR 비드 및 페소테로딘 수소 퓨마레이트 SR 비드(최종 비드의 10% 및 20% w/w) 모두에 대해 수행하였다.
페소테로딘 수소 퓨마레이트 IR 및 SR 비드(10% 및 20% SR 코트)를 섬유판 드럼 내부의 라이너 사이에 건조제를 갖는 밀봉된 이중 폴리에틸렌 주머니에 패키징하고 5 ℃, 25 ℃/60% 상대 습도(RH) 및 30 ℃/75% RH에서 보관하였다.
시각적 외관, 화학적 안정성(HPLC에 의한 분해 산물) 및 용해를 초기, 5 ℃에서 3 및 6 개월 보관 후, 및 25 ℃/60% RH 및 30 ℃/75% RH에서 6 주 및 3 개월 보관 후 시험하였다.
분석 방법
(a) HPLC에 의한 분해 산물
페소테로딘 수소 퓨마레이트 IR 및 SR 비드의 분해 산물들의 측정 방법은 표 2에 개시된 바와 같은 조건 하의 역상 HPLC 방법이었다. 확인은 불순물 마커와 샘플들의 체류 시간을 비교함으로써 수행되었다. 명시된 및 명시되지 않은 분해 산물들의 정량분석은 시험 샘플 중의 피크 면적 반응을 외부 표준 용액의 경우와 비교함으로써 성취되었다. 전체 분해 산물은 공정 관련 불순물을 제외하고, 0.05%의 보고 한계 이상으로 존재하는, HPLC에 의한 모든 명시된 및 명시되지 않은 분해 산물들의 합이다.
크로마토그래피 조건
이동상 A(MPA) 0.1% 트라이플루오로아세트산(수성)
이동상 B(MPB) 0.1% 트라이플루오로아세트산(원 UV 아세토나이트릴)
검출기 220 ㎚에서 UV 흡광도
주입 부피 REF MIX 75 ㎕
LOQ 20 ㎕
TEST 20 ㎕
컬럼 온도 35 ℃
자동샘플러 온도 5 ℃
유속 1.2 ㎖/분
실행 시간 23 분
용출 방식 구배
시간(분) 0.0 10.0 10.1 19.0 19.1 23.0
MPA(%) 75 75 50 50 75 75
MPB(%) 25 25 50 50 25 25
컬럼 정지 상 스페리본드(Spheribond) CN 5 ㎛ 또는 워터스 스페리솔브(Waters Spherisorb) CN 5 ㎛ 또는 등가물
(b) 용해
페소테로딘 수소 퓨마레이트 IR 및 SR 비드의 용해 속도를 USP 포스페이트 완충제 용해 매질 900 ㎖ 중에서 회전 패들 과정(USP 기구 2)을 사용하여 측정한다. 상기 용해 매질 중에 용해된 페소테로딘 수소 퓨마레이트의 양을 표 3에 개시된 바와 같은 조건 하에 역상 HPLC 방법에 의해 측정한다.
크로마토그래피 조건
이동상 A(MPA) pH 약 6.5 + 5% 원 UV 아세토나이트릴에서 칼륨 포스페이트 완충제
이동상 B(MPB) 원 UV 아세토나이트릴
검출기 220 ㎚에서 UV 흡광도
주입 부피 75 ㎕
컬럼 온도 30 ℃
유속 2.0 ㎖/분
실행 시간 2 분
용출 방식 등용매
MPA(%) 75
MPB(%) 25
컬럼 정지 상 워터스 엑스브리지(Waters XBridge) C18 5 ㎛ 또는 등가물
결과
페소테로딘 수소 퓨마레이트 IR 비드의 안정성 데이터를 표 4 내지 6에 나타내고, 페소테로딘 퓨마레이트 SR 비드(10% SR 코트)의 경우 표 7 내지 9에, 페소테로딘 퓨마레이트 SR 비드(20% SR 코트)의 경우에 표 10 내지 12에 나타낸다.
1:9 중량%의 페소테로딘 수소 퓨마레이트:하이프로멜로스(하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 - 메토셀 E5 LV - 상표)의 고체 분자 분산액으로 코팅된 즉시 방출(IR) 비드는 5 ℃에서 6 개월 보관 후 분해 산물 수준의 현저한 증가를 보이지 않았고 25 ℃/60% RH 및 30 ℃/75% RH에서 3 개월 보관 후 단지 작고 허용 가능한 증가만을 보였다.
유사하게, 상기 서방성(SR) 비드(10 및 20% SR 코팅 수준 모두)는 5 ℃에서 6 개월 보관 후 분해 산물 수준의 현저한 증가를 보이지 않았고 25 ℃/60% RH 및 30 ℃/75% RH에서 3 개월 보관 후 단지 작고 허용 가능한 증가만을 보였다.
상기 IR 및 SR 비드 모두의 용해 프로파일은 모든 보관 조건 하에서 만족스러웠다.
5 ℃에서 보관된 페소테로딘 수소 퓨마레이트 IR 비드의 안정성
시점 초기 3 개월 6 개월
시험 허용성 기준 결과
외관 회색 자유 유동 비드. 가시적인 외부 물질 또는 오염의 증거 없음 시험 충족 시험 충족 시험 충족
분해 산물
SPM 7605 0.10% 0.13% 0.16%
SPM 7675 0.19% 0.15% 0.16%
합계 1.4%a 0.69% 0.69%
용해 결과 보고 시점(분)
15 NT 107 106
30 80 111 109
45 NT 111 112
60 82 111 111
25 ℃/60% RH에서 보관된 페소테로딘 수소 퓨마레이트 IR 비드의 안정성
시점 초기 6 주 3 개월
시험 허용성 기준 결과
외관 회색 자유 유동 비드. 가시적인 외부 물질 또는 오염의 증거 없음 시험 충족 시험 충족 시험 충족
분해 산물
SPM 7605 0.10% 0.24% 0.32%
SPM 7675 0.19% 0.08% 0.21%
합계 1.4%a 0.71% 0.90%
용해 결과 보고 시점(분)
15 NT 105 91
30 80 106 94
45 NT 108 98
60 82 108 99
30 ℃/75% RH에서 보관된 페소테로딘 수소 퓨마레이트 IR 비드의 안정성
시점 초기 6 주 3 개월
시험 허용성 기준 결과
외관 회색 자유 유동 비드. 가시적인 외부 물질 또는 오염의 증거 없음 시험 충족 시험 충족 시험 충족
분해 산물
SPM 7605 0.10% 0.48% 0.89%
SPM 7675 0.19% 0.12% 0.29%
합계 1.4%a 1.1% 1.6%
용해 결과 보고 시점(분)
15 NT 103 98
30 80 106 101
45 NT 109 101
60 82 109 102
5 ℃에서 보관된 페소테로딘 수소 퓨마레이트 SR 비드(10% SR 코트)의 안정성
시점 초기 3 개월 6 개월
시험 허용성 기준 결과
외관 회색 자유 유동 비드. 가시적인 외부 물질 또는 오염의 증거 없음 시험 충족 시험 충족 시험 충족
분해 산물
SPM 7605 0.11% 0.13% 0.16%
SPM 7675 0.21% 0.14% 0.16%
합계 1.2%a 0.60% 0.69%
용해 결과 보고 시점(시간)
1 14 15 13
2 39 40 37
4 84 82 77
16 108 105 102
25 ℃/60% RH에서 보관된 페소테로딘 수소 퓨마레이트 SR 비드(10% SR 코트)의 안정성
시점 초기 6 주 3 개월
시험 허용성 기준 결과
외관 회색 자유 유동 비드. 가시적인 외부 물질 또는 오염의 증거 없음 시험 충족 시험 충족 시험 충족
분해 산물
SPM 7605 0.11% 0.25% 0.34%
SPM 7675 0.21% 0.12% 0.21%
합계 1.2%a 0.56% 0.93%
용해 결과 보고 시점(시간)
1 14 16 11
2 39 42 35
4 84 84 79
16 108 NT 107
30 ℃/75% RH에서 보관된 페소테로딘 수소 퓨마레이트 SR 비드(10% SR 코트)의 안정성
시점 초기 6 주 3 개월
시험 허용성 기준 결과
외관 회색 자유 유동 비드. 가시적인 외부 물질 또는 오염의 증거 없음 시험 충족 시험 충족 시험 충족
분해 산물
SPM 7605 0.11% 0.50% 0.96%
SPM 7675 0.21% 0.16% 0.30%
합계 1.2%a 0.90% 1.7%
용해 결과 보고 시점(시간)
1 14 15 14
2 39 35 35
4 84 75 70
16 108 NT 92
5 ℃에서 보관된 페소테로딘 수소 퓨마레이트 SR 비드(20% SR 코트)의 안정성
시점 초기 3 개월 6 개월
시험 허용성 기준 결과
외관 회색 자유 유동 비드. 가시적인 외부 물질 또는 오염의 증거 없음 시험 충족 시험 충족 시험 충족
분해 산물
SPM 7605 0.11% 0.14% 0.19%
SPM 7675 0.23% 0.15% 0.16%
합계 1.1% 0.64% 0.72%
용해 결과 보고 시점(시간)
1 0 3 4
2 0 9 11
4 28 28 31
16 93 83 93
25 ℃/60% RH에서 보관된 페소테로딘 수소 퓨마레이트 SR 비드(20% SR 코트)의 안정성
시점 초기 6 주 3 개월
시험 허용성 기준 결과
외관 회색 자유 유동 비드. 가시적인 외부 물질 또는 오염의 증거 없음 시험 충족 시험 충족 시험 충족
분해 산물
SPM 7605 0.11% 0.29% 0.35%
SPM 7675 0.23% 0.12% 0.21%
합계 1.1% 0.89% 0.95%
용해 결과 보고 시점(시간)
1 0 7 2
2 0 13 9
4 28 32 28
16 93 NT 106
30 ℃/75% RH에서 보관된 페소테로딘 수소 퓨마레이트 SR 비드(20% SR 코트)의 안정성
시점 초기 6 주 3 개월
시험 허용성 기준 결과
외관 회색 자유 유동 비드. 가시적인 외부 물질 또는 오염의 증거 없음 시험 충족 시험 충족 시험 충족
분해 산물
SPM 7605 0.11% 0.50% 0.94%
SPM 7675 0.23% 0.16% 0.30%
합계 1.1% 0.93% 1.7%
용해 결과 보고 시점(시간)
1 0 7 3
2 0 NT 9
4 28 29 26
16 93 NT 95
NT = 시험 안됨
a) 샘플 희석 용매 중에 사용된 아이소프로필 알콜(IPA)이 명시되지 않은 불순물의 수준을 증대시키는 것으로 밝혀졌다. IPA를 상기 3M 시점으로부터 희석 용매로서 메탄올로 대체하였다.
실시예 10
글래트 GPCG 1.1 코팅기를 사용하는 락토오스 입자 상의 1:19 또는 1:9 중량% 페소테로딘 수소 퓨마레이트:HPMC(하이프로멜로스)의 고체 분자 분산액을 함유하는 정제의 제조
a) 페소테로딘 수소 퓨마레이트 및 HPMC ( 하이프로멜로스 )의 용액의 제조
Figure pct00008
·상기 코팅기 중의 락토오스의 300 g 출발 충전물을 기준으로 사용되는 물질의 양을 계산한다.
·오버헤드 교반기 및 임펠러를 설치한다.
·물의 50%를 칭량하여 적합한 크기의 용기에 가한다.
·물에 페소테로딘 수소 퓨마레이트를 용해시킨다.
·나머지 물과 아이소프로판올(IPA)을 혼합한다.
·적합한 와동을 생성시키는 교반기 속도를 설정하고 용액에 거품이 일지 않도록 하면서 상기 HPMC를 상기 IPA/물에 서서히 가하고 적합한 시간 동안 혼합한다. 교반하는 동안 증발을 막기 위해서 덮는다(교반 후에 덩어리가 존재하지 않게 한다).
·나머지 물/API 용액을 교반하면서 상기 HPMC 용액에 가한다.
b) 글래트 GPCG 1.1 코팅기를 사용하는 락토오스 분말 상의 페소테로딘 수소 퓨마레이트 및 하이프로멜로스의 고체 분자 분산액의 제조
·6" 부르스터 형태의 글래트 GPCG 1.1을 약 30 ℃의 생성물 온도로 가열한다.
·상기 락토오스 분말(300 g)을 상기 코팅기에 충전한다.
·상기 분말이 완전히 유동화되었으면 1 분 이내에 분무를 개시한다.
·코팅중 생성물 온도(정상 상태의 최대 분무 속도에서/부근에서)는 대략 30 ℃이어야 한다.
·코팅제 용액의 모든 이론적인 양이 상기 분말상에 분무될 때까지 분무를 계속한다.
·코팅하는 동안 증발을 막기 위해서 상기 용액을 덮는다.
·코팅 후에, 상기 생성물 온도를 상기 유동화 공기 및 가열을 멈추기 전에 2 ℃까지 상승되게 함으로써 상기 과립을 건조시킨다.
c) 단계 (b)로부터의 과립을 함유하는 정제의 제조
Figure pct00009
·적합한 블렌더에서 페소테로딘 과립 및 하이프로멜로스를 블렌딩한다.
·콤프리톨 및 활석을 상기 블렌더에 가하고 블렌딩한다.
·적합한 정제 프레스 및 적합한 크기의 압형을 사용하여 정제를 압착한다.
실시예 11
락토오스 입자 상의 HPMC 및 다른 중합체성 결합제를 갖는 페소테로딘 수소 퓨마레이트 샘플들의 비교상 화학적 안정성의 측정
a) 샘플 제조
상기 1:19 및 1:9 HPMC 샘플을 실시예 10, 단계 (a) 및 (b)에 개시된 바와 같이 제조하였다.
비-HPMC 샘플을, 명시된 비-HPMC 중합체성 결합제를 사용하여, 실시예 10, 단계 (a) 및 (b)에 개시된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 모든 비-HPMC 샘플은 1:9 중량%의 페소테로딘 수소 퓨마레이트:중합체성 결합제를 함유하였다.
b) 안정성 데이터
락토오스 상의 페소테로딘 수소 퓨마레이트 및 HPMC/다른 중합체성 결합제의 샘플 중의 분해 산물 SPM-7605 및 SPM 7675(실시예 8의 화학 구조 참조)의 측정에 사용된 분석 방법은, 표 13에 개시된 바와 같은 HPLC 조건에 대한 약간의 변형을 제외하고 실시예 9에 개시된 바와 유사하였다.
이동상 A(MPA) 0.1% 트라이플루오로아세트산(수성)
이동상 B(MPB) 0.1% 트라이플루오로아세트산(원 UV 아세토나이트릴)
검출기 220 ㎚에서 UV 흡광도
주입 부피 시험 75 ㎕
유속 1.2 ㎖/분
실행 시간 45 분
용출 방식 구배
시간(분) 0.0 35.0 35.1 45.0
MPA(%) 72 72 50 50
MPB(%) 28 28 50 50
컬럼 정지 상 워터스 스페리솔브 CN 5 ㎛ 또는 등가물
12 주 화학적 안정성 데이터를, 유도 밀봉된 HDPE 병을 사용하고 1 g 건조제 카트리지를 사용하여 폐쇄된 조건 하에 40 C/75% RH에서 보관 후 상기 샘플들에 대해 생성시켰다. 획득된 결과를 표 14에 요약한다.
샘플(락토오스 입자 상의)에 사용된 중합체성 결합제1,2 SPM 7605 % SPM 7675 % 페소테로딘 %
EC 10 cP 12.88 1.27 84.93
유드라지트 L 4.87 - 95.02
유드라지트 NE 30D 11.37 4.74 80.54
유드라지트 RS 30D 11.83 4.74 79.41
유드라지트 RS PO 18.50 3.33 73.50
HPMC(1:19) 0.97 0.18 98.36
HPMC(1:9) 1.68 0.40 97.53
콜리코트(Kollicoat) SR 30D 9.47 1.09 86.05
콜리돈(Kollidon) SR 8.42 0.75 88.02
PVA 1.82 1.03 96.62
PVP 7.11 0.29 90.77
자일리톨(비교)3 4.37 0.51 92.77
1모든 제형들은 나타낸 경우를 제외하고 1:9 중량%의 페소테로딘 수소 퓨마레이트:중합체성 결합제로 존재하였다.
2사용된 중합체성 결합제의 구체적인 세부사항에 대해서 표 15를 참조한다.
31:9 중량%의 페소테로딘 수소 퓨마레이트:자일리톨.
중합체성 결합제 요약 명칭 상표명 공급처
EC 10 cP 에틸셀룰로스 USP 에토셀 스탠다드 10 다우
유드라지트 L 메트아크릴산 공중합체, 타입 A NF 유드라지트 L 에보닉(Evonik)
유드라지트 NE 30D 폴리아크릴레이트 분산액 30% 유드라지트 NE 30D 에보닉
유드라지트 RS 30D 암모니오 메트아크릴레이트 공중합체 분산액 타입 B 유드라지트 RS 30D 에보닉
유드라지트 RS PO 암모니오 메트아크릴레이트 공중합체 타입 B NF 유드라지트 RS PO 에보닉
HPMC(1:19) 하이프로멜로스 USP 메토셀 E5 다우
HPMC(1:9) 하이프로멜로스 USP 메토셀 E5 다우
콜리코트 SR 30D 폴리비닐 아세테이트 분산액 USP 콜리코트 SR 30D BASF
콜리돈 SR 폴리비닐 아세테이트/폴리비닐피롤리돈 콜리돈 SR BASF
PVA 폴리비닐 알콜 USP 모위올(Mowiol) 4-88 폴리사이언시즈(Polysciences)
PVP 포비돈 USP 콜리돈 30 BASF
자일리톨 자일리톨 USP 자일리솔브(Xylisorb) 90 로퀘트(Roquette)
c) 결과
상기 분석된 중합체성 결합제 샘플들 중에서, 오직 페소테로딘 및 HPMC 샘플(1:19 또는 1:9 중량%의 비로)만이, 상기 샘플들을 40 ℃/75% R.H.에서 12 주간 보관했을 때 핵심 SPM 7605 및 SPM 7675 분해물에 대해 관찰된 수준에 의해 판단 시, 허용 가능한 화학적 안정성을 제공하였음은 표 14로부터 명백히 자명하다.
실시예 12
락토오스 입자 상의 1:19 또는 1:9 중량% 페소테로딘 수소 퓨마레이트:HPMC(하이프로멜로스)의 고체 분자 분산액을 함유하는 정제 대 상업적인 자일리톨-기재 정제의 비교상 화학적 안정성
a) 샘플 제조
상기 락토오스 상의 1:19 및 1:9 HPMC 분산액을 함유하는 정제를 실시예 10, 단계 (a), (b) 및 (c)에 개시된 바와 같이 제조하였다.
b) 안정성 데이터
락토오스 상의 HPMC 분산액 중의 페소테로딘 수소 퓨마레이트의 샘플 중의 분해 산물 SPM-7605 및 SPM 7675(실시예 8의 화학 구조 참조)의 측정에 사용된 분석 방법은, 표 16에 개시된 바와 같은 HPLC 조건에 대한 약간의 변형을 제외하고 실시예 9에 개시된 바와 유사하였다.
이동상 A(MPA) 0.1% 트라이플루오로아세트산(수성)
이동상 B(MPB) 0.1% 트라이플루오로아세트산(원 UV 아세토나이트릴)
검출기 220 ㎚에서 UV 흡광도
주입 부피 시험 75 ㎕
컬럼 온도 35 ℃
자동 샘플러 온도 10 ℃
유속 1.2 ㎖/분
실행 시간 45 분
용출 방식 구배
시간(분) 0.0 39 39.1 41.0 45.0
MPA(%) 74 74 50 50 74
MPB(%) 26 26 50 50 26
컬럼 정지 상 스페리본드 CN 5 ㎛ 또는 워터스 스페리솔브 CN 5 ㎛ 또는 등가물
락토오스 상의 1:19 또는 1:9 HPMC 분산액을 함유하는 정제 대 상업적인 자일리톨-기재 정제(8 ㎎ 농도)의 비교상 안정성을, 의도적으로 선택된, 60 ℃/30% RH, 50 ℃/50% RH 및 50 ℃/30% RH의 강제(고온) 보관 조건에서 10 일간 상기 샘플들의 보관에 의해 평가하였다. 결과를 표 17, 18 및 19에 요약한다.
강제 조건에서 보관된 페소테로딘 수소 퓨마레이트 상업적인 자일리톨-기재 8 ㎎ 정제의 안정성
조건 초기 60 ℃/30% RH 50 ℃/50% RH 50 ℃/30% RH
분해 산물 결과
시점 초기 3d 5d 5d 10d 10d
SPM 7605 % 0.33 1.40 1.98 3.37 7.28 1.59
SPM 7675 % 0.17 0.49 0.67 0.74 1.35 0.51
합계 % 0.93 2.7 4.2 5.2 12.4 3.0
강제 조건에서 보관된 락토오스 입자 상의 1:9 중량% 페소테로딘 수소 퓨마레이트:HPMC를 함유하는 정제의 안정성
조건 초기 60 ℃/30% RH 50 ℃/50% RH 50 ℃/30% RH
분해 산물 결과
시점 초기 3d 5d 5d 10d 10d
SPM 7605 % 0.22 1.22 1.69 1.45 2.37 1.48
SPM 7675 % 0.10 0.26 0.35 0.29 0.29 0.34
합계 % 1.2 2.3 5.1 4.3 4.3 4.1
강제 조건에서 보관된 락토오스 입자 상의 1:19 중량% 페소테로딘 수소 퓨마레이트:HPMC를 함유하는 정제의 안정성
조건 초기 60 ℃/30% RH 50 ℃/50% RH 50 ℃/30% RH
분해 산물 결과
시점 초기 3d 5d 5d 10d 10d
SPM 7605 % 0.16% 0.66 0.92 0.77 1.28 0.82
SPM 7675 % 0.12% 0.15 0.18 0.14 0.19 0.15
합계 % 1.4% 2.1 2.1 1.7 2.4 3.0
락토오스 입자 상의 1:9 또는 1:19 중량% 페소테로딘 수소 퓨마레이트:HPMC를 함유하는 정제 중의 SPM 7605 및 SPM 7675의 수준이 사용된 3 가지 보관 조건 모두 하에서 상업적인 자일리톨-기재 정제에 대해 관찰된 수준보다 낮음은 표 17, 18 및 19로부터 명백히 자명하다.
분석
1. 퓨리에 변환 적외선(FTIR) 분광학에 의한 미정질 셀룰로스 비드 상의 페소테로딘 수소 퓨마레이트 및 HPMC(하이프로멜로스)의 고체 분자 분산액을 포함하는 IR 및 MR 비드의 IR 층의 분석
IR 및 MR 비드 샘플 제조
(a) IR 비드(실시예 2 및 3 참조)
비드들을 외과용 메스로 절반으로 절단하고 그 후에 외과용 메스 및 핀셋을 사용하여 IR 층을 박리시켰다. 상기 박리된 IR 층을 유리 커버 슬립으로 유리 슬라이드 상에서 가볍게 압착시키고, 그 후에 분석을 위해 감쇠 전반사(ATR) 창으로 옮겼다. 5 또는 6 개의 절반 비드의 IR 층을 하나의 스펙트럼의 수집을 위해 사용하였다.
(b) MR 비드(실시예 4 및 6 참조)
비드들을 외과용 메스로 절반으로 절단하고 그 후에 외과용 메스 및 핀셋을 사용하여 MR 층을 박리시켰다. 이어서 IR 층을 박리시켰다. 상기 박리된 IR 층을 유리 커버 슬립으로 유리 슬라이드 상에서 가볍게 압착시키고, 그 후에 분석을 위해 ATR 창으로 옮겼다. 20% MR 코팅된 비드(실시예 6 참조)의 경우, 하나 또는 2 개의 절반 비드의 IR 층을 하나의 스펙트럼의 수집을 위해 사용하였다. 10% MR 코팅된 비드(실시예 4 참조)의 경우, 5 개의 절반 비드의 IR 층을 하나의 스펙트럼의 수집을 위해 사용하였다.
결정성 페소테로딘 수소 퓨마레이트 비교물
상기 비교물을 US6858650B1, 제조예 6에 개시된 방법에 의해 수득하였다.
비결정성 페소테로딘 수소 퓨마레이트 비교물의 제조
결정성 페소테로딘 수소 퓨마레이트(상기 참조)를 렛쉬(Retsch) MM301 밀 및 1.5 ㎖ 렛쉬 스테인레스 강 밀 챔버 및 볼을 사용하여 극저온으로 볼 분쇄하였다. 각각의 분쇄 기간을 10 분 지속시켰으며 상기 밀 속도를 30 Hz로 고정시켰다. 내부에 샘플이 있는 상기 밀 챔버를 분쇄 전, 및 각각의 후속 분쇄 기간 사이에 액체 질소 중에서 5 분간 냉각시켰다. 상기 샘플을 총 50 분간 분쇄시켰으며, 그 후에 PXRD 패턴을 수집하여 상기 샘플이 비결정성 페소테로딘 수소 퓨마레이트임을 확인하였다.
FTIR
'듀라샘플IR(DurasamplIR)' 단일 반사 ATR 액세서리(아연 셀레나이드 기질 상의 다이아몬드 표면) 및 d-TGS KBr 검출기가 구비된 써모니콜렛 넥서스(ThermoNicolet Nexus) FTIR 분광계를 사용하여 적외선 스펙트럼을 획득하였다. 상기 스펙트럼을 2 ㎝-1 분해능 및 512 스캔의 동시-첨가로 수집하였다. 하프-겐젤(Happ-Genzel) 아포디제이션을 사용하였다. ATR FTIR의 사용은 적외선 밴드들의 상대 강도를, KBr 디스크 또는 누졸 반죽 샘플 제제를 사용하여 투과형 FTIR 스펙트럼에서 보이는 것들과 다르게 할 것이다. ATR FTIR의 성질로 인해, 더 낮은 파수의 밴드가 더 높은 파수의 것들보다 더 강하다.
FTIR 데이터 처리
스펙트럼을 써모니콜렛 옴닉(Omnic) 6.1a 소프트웨어 내에서 흡광도 단위로 변형시켰다.
결과
도 2 내지 5a(포함)는
·결정성 페소테로딘 수소 퓨마레이트
·비결정성 페소테로딘 수소 퓨마레이트
·페소테로딘 수소 퓨마레이트 및 하이프로멜로스의 고체 분자 분산액을 포함하는 IR 비드의 IR 층(실시예 2 또는 3 참조)
·페소테로딘 수소 퓨마레이트 및 하이프로멜로스의 고체 분자 분산액을 포함하는 10% MR 비드의 IR 층(실시예 4 참조)
·페소테로딘 수소 퓨마레이트 및 하이프로멜로스의 고체 분자 분산액을 포함하는 20% MR 비드의 IR 층(실시예 6 참조)
에 대해 획득된 FTIR ATR 스펙트럼을 나타낸다.
상기 결과는
·IR 및 MR 비드의 IR 층의 분석에 의해 획득된 적외선 피크 주파수 위치 및 강도를 평가할 때, 비결정성 페소테로딘 퓨마레이트에 대해 나타난 피크뿐만 아니라 결정성 페소테로딘 수소 퓨마레이트에 대해 나타난 피크와 중복되는 피크가 존재하고, IR 및 MR 비드의 IR 층, 비결정성 페소테로딘 퓨마레이트 및 결정성 페소테로딘 수소 퓨마레이트를 특성화하는데 사용될 수 있는 상이한 주파수 위치 및 강도를 갖는 피크가 존재함을 보이고,
·IR 및 MR 비드의 IR 층의 샘플로부터 획득된 스펙트럼에서, 결정성 페소테로딘 수소 퓨마레이트 및 비결정성 페소테로딘 수소 퓨마레이트의 샘플들로부터 획득된 스펙트럼에서 관찰된 보다 강한, 특징적인 피크 중 일부의 부재를 보이고,
·결정성 페소테로딘 수소 퓨마레이트 및 비결정성 페소테로딘 수소 퓨마레이트의 샘플들로부터 획득된 스펙트럼 중의 피크와 비교 시 상기 IR 및 MR 비드의 IR 층의 샘플들로부터 획득된 스펙트럼 중의 상대적인 피크 강도의 명백한 변화가 존재함을 보인다.
이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 관찰된 피크 주파수 위치 및 강도의 이러한 변화는 상기 IR 및 MR 비드의 IR 층 중의 HPMC 중합체성 결합제와 페소테로딘 수소 퓨마레이트의 명백한 상호작용이 존재함을 나타낸다. 이러한 효과는 문헌[Konno and Taylor, J. Pharm. Sci(2006) 95, 12, 2692-2705]에 개시된 바와 유사하다. 이들 효과는 상기 분석된 IR 및 MR 비드의 IR 층 중의 HPMC 중합체성 결합제 중의 페소테로딘 수소 퓨마레이트의 고체 분자 분산액의 존재에 의해 야기되는 것으로 여겨진다. 즉 상기 HPMC 중합체성 결합제 중의 페소테로딘 수소 퓨마레이트의 비결정성 분자 클러스터도, 결정도 상기 분석된 IR 및 MR 비드의 IR 층에서 검출될 수 없었던 것으로 여겨진다.
2. 퓨리에 변환 적외선(FTIR) 분광학에 의한 락토오스 입자 상의 페소테로딘 수소 퓨마레이트 및 HPMC(하이프로멜로스)의 고체 분자 분산액을 포함하는 IR 과립의 분석
상기 IR 과립을 실시예 10a 및 10b에 개시된 바와 같이 제조하였다.
샘플 제조
샘플 제조를 수행하지 않았다. 상기 샘플을 ATR 결정 상에 놓고 압력을 적용하였다.
FTIR
'듀라샘플IR' 단일 반사 ATR(감쇠 전반사) 액세서리(아연 셀레나이드 기질 상의 다이아몬드 표면) 및 d-TGS KBr 검출기가 구비된 써모니콜렛 넥서스 FTIR 분광계를 사용하여 적외선 스펙트럼을 획득하였다. 결정성 및 비결정성 페소테로딘 수소 퓨마레이트, HPMC(메토셀 E5LV) 및 락토오스(파마토스 - 상표)에 대한 비교 스펙트럼을 하기의 실험 설정을 사용하여 수집하였다:
Figure pct00010
락토오스 입자 상의 1:9 중량% 페소테로딘 수소 퓨마레이트/HPMC의 고체 분자 분산액을 함유하는 샘플의 경우 상기 스펙트럼을 4 ㎝-1 분해능 및 512 스캔의 동시 첨가로 수집하였다.
락토오스 입자 상의 1:19 중량% 페소테로딘 수소 퓨마레이트/HPMC의 고체 분자 분산액을 함유하는 샘플의 경우 상기 스펙트럼을 8 ㎝-1 분해능 및 512 스캔의 동시 첨가로 수집하였다.
하프-겐젤 아포디제이션을 사용하였다. ATR FTIR의 사용은 적외선 밴드들의 상대 강도를, KBr 디스크 또는 누졸 반죽 샘플 제제를 사용하여 투과형 FTIR 스펙트럼에서 보이는 것들과 다르게 할 것이다. ATR FTIR의 성질로 인해, 더 낮은 파수의 밴드가 더 높은 파수의 것들보다 더 강하다.
상기 획득된 FTIR 스펙트럼을 도 6, 6a, 6b, 7, 7a, 8 및 8a에 나타낸다.
FTIR 데이터 처리
스펙트럼을 써모니콜렛 옴닉 6.1a 소프트웨어 내에서 흡광도 단위로 변형시키고 .spc 파일로서 저장하였다. 이어서 상기 스펙트럼을, 가우시안/로렌치안(Gaussian/Lorentzian) 피크 모양의 혼합물 및 정합을 위한 50 회 반복을 사용하여 그램스(Grams)/Al 8.0(여기에서 1792 ㎝-1 내지 1521 ㎝-1 영역 중의 4 개의 피크를 사용하여 피크 정합을 수행하였다)에서 열었다.
기질 중의 비결정성 또는 결정성 도메인의 물리적인 혼합물이기 보다는 고체 분자 분산액의 존재에 대한 증거
락토오스 입자 상의 페소테로딘 수소 퓨마레이트/HPMC의 고체 분산액을 함유하는 샘플들에 대한 적외선 피크 위치를 평가할 때, 비결정성 페소테로딘 수소 퓨마레이트에 대한 피크뿐만 아니라 결정성 페소테로딘 수소 퓨마레이트에 대한 피크와도 중복하는 피크가 존재한다.
그러나, 상기 분석된 락토오스 입자 샘플 상의 페소테로딘 수소 퓨마레이트/HPMC에 대한 스펙트럼 중 비결정성 및 결정성 페소테로딘 수소 퓨마레이트에 대해 나타난, 보다 강한, 특징적인 피크 중 일부의 부재뿐만 아니라, 상기 비결정성 및 결정성 페소테로딘 수소 퓨마레이트 샘플들에 대한 상대적인 강도 및 이동의 명백한 변화는, 락토오스 입자 샘플 상의 페소테로딘 수소 퓨마레이트/HPMC에서 상기 페소테로딘 수소 퓨마레이트와 HPMC 기질의 분명한 상호작용이 존재한다는 결론을 허용한다. 이러한 상호작용은 문헌[Konno and Taylor, J. Pharm. Sci 95, 12, 2692-2705(2006)]에 개시된 바와 같이, 몇몇 작용기들의 적외선 주파수의 전형적인 이동을 야기한다. 따라서, 우리는 페소테로딘 수소 퓨마레이트가 락토오스 입자 상의 페소테로딘 수소 퓨마레이트/HPMC 샘플 중에 고체 분자 분산액으로서 존재한다는 결론을 내릴 수 있다.
3. 퓨리에 변환 적외선(FTIR) 분광학 및 PXRD에 의한 락토오스 입자 상의 페소테로딘 수소 퓨마레이트 및 PVA 또는 메틸 메트아크릴레이트(유드라지트)를 포함하는 IR 과립의 분석
PXRD
모세관 PXRD 데이터를 실시예 11에서와 같이 제조된 락토오스 입자 상의 페소테로딘 수소 퓨마레이트 및 PVA 또는 메틸 메트아크릴레이트(유드라지트 NE 30D 또는 유드라지트 RS PO)의 샘플 상에서 수집하였다.
PXRD 데이터를 모세관 스테이지, 쎄타-쎄타 촉각기, KA-1(Cu) 1차 단색화장치 및 브라운(Braun) 위치 민감성 검출기가 구비된 브룩커(Bruker)-AXS Ltd D8 어드밴스(Advance) 분말 X-선 회절계를 사용하여 수집하였다. 상기 샘플을 1.0 또는 1.5 ㎜ 석영 모세관에 올려 놓았다. 상기 샘플을 40 kV/40 mA에서 작동하는 X-선 튜브에 의한 구리 K-알파1 X-선(파장 = 1.5406 옹스트롬)을 조사하면서 회전시켰다. 상기 분석을 2 내지 55 °의 2쎄타 범위에 걸쳐 0.011° 단계당 6 초 카운트 동안 연속적인 모드의 세트에서 실행하는 촉각기로 수행하였다.
상기 수집된 패턴들은 상기 샘플 중 결정성 페소테로딘 수소 퓨마레이트에 대한 증거를 보이지 않는다. PXRD는 API 농도 수준(약 5% w/w%)으로 이들 샘플 중의 결정성 페소테로딘 수소 퓨마레이트를 검출할 수 있음을 예상할 수 있었을 것이며 따라서 상기 분석된 샘플이 결정성 페소테로딘 수소 퓨마레이트를 함유하지 않았다는 결론을 내린다.
FTIR
FTIR ATR 분석을, 상기 페소테로딘 수소 퓨마레이트가 상기 사용된 중합체성 결합제와 함께, 비결정성 상태로 또는 고체 분자 분산액으로서 존재하는 지의 여부를 결정하고자 상기 락토오스 입자 상의 페소테로딘 수소 퓨마레이트 및 PVA 또는 메틸 메트아크릴레이트(유드라지트)의 샘플 상에서 수행하였다.
특징적인 페소테로딘 수소 퓨마레이트 작용기 상의 중요한 정보가 획득되는 스펙트럼의 영역은 1800 내지 1500 ㎝-1에 걸쳐 있다.
불행하게도 메틸 메트아크릴레이트(유드라지트) 자체는 1724 ㎝-1 부근의 매우 약한 피크를 나타내며 이는 다수의 특징적인 페소테로딘 수소 퓨마레이트 피크를 가려서 1581 ㎝-1 부근의 단지 하나의 관찰 가능한 특징적인 페소테로딘 수소 퓨마레이트 피크만을 남긴다. 불행하게도 이 피크는 락토오스 입자 상의 페소테로딘 수소 퓨마레이트 및 메틸 메트아크릴레이트(유드라지트)의 샘플 중의 고체 분자 분산액 중의 페소테로딘 수소 퓨마레이트의 존재로부터 비결정성 상태의 페소테로딘 수소 퓨마레이트의 존재를 구분함에 있어서 단독으로는 유효하지 않다.
락토오스 입자 상의 페소테로딘 수소 퓨마레이트 및 PVA의 샘플의 경우, FTIR ATR 분석은, 1731 내지 1568 ㎝-1 범위의 우세한 PVA 피크가 존재하고 이는 페소테로딘 수소 퓨마레이트의 특징인 피크를 평가하고 락토오스 입자 상의 페소테로딘 수소 퓨마레이트 및 PVA의 샘플 중의 고체 분자 분산액 중의 페소테로딘 수소 퓨마레이트의 존재로부터 비결정성 상태의 페소테로딘 수소 퓨마레이트의 존재를 구분하기 위한 분명한 영역을 남기지 않음을 보였다.
요약하면, 최선의 노력에도 불구하고, 락토오스 입자 상의 페소테로딘 수소 퓨마레이트 및 PVA 또는 메틸 메트아크릴레이트(유드라지트)의 샘플이 비결정성 상태로 페소테로딘 수소 퓨마레이트를 함유하는지 또는 고체 분자 분산액 중에 페소테로딘 수소 퓨마레이트를 함유하는지를 결정할 수 없었다.

Claims (25)

  1. 3:97 내지 12:88 중량% 비의 페소테로딘 수소 퓨마레이트:알킬 하이드록시알킬셀룰로스 에테르 또는 하이드록시알킬셀룰로스 에테르, 또는 이중 어느 하나의 에스테르, 또는 이중 임의의 2 개 이상의 혼합물을 포함하는 고체 분자 분산액.
  2. 3:97 내지 12:88 중량% 비의 페소테로딘 수소 퓨마레이트:알킬 하이드록시알킬셀룰로스 에테르 또는 하이드록시알킬셀룰로스 에테르, 또는 이중 어느 하나의 에스테르, 또는 이중 임의의 2 개 이상의 혼합물을 포함하는 고체 분산액으로서, 상기 페소테로딘 수소 퓨마레이트가 그의 결정성 또는 비결정성 형태에 상응하지 않는 형태로 상기 분산액 중에서 안정화되는 분산액.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    약 1:9 중량% 비의 페소테로딘 수소 퓨마레이트:알킬 하이드록시알킬셀룰로스 에테르 또는 하이드록시알킬셀룰로스 에테르, 또는 이중 어느 하나의 에스테르, 또는 이중 임의의 2 개 이상의 혼합물을 포함하는 분산액.
  4. 제 3 항에 있어서,
    약 1:9 중량% 비의 페소테로딘 수소 퓨마레이트:알킬 하이드록시알킬셀룰로스 에테르 또는 하이드록시알킬셀룰로스 에테르, 또는 이중 어느 하나의 에스테르, 또는 이중 임의의 2 개 이상의 혼합물로 필수적으로 이루어지는 분산액.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    약 1:19 중량% 비의 페소테로딘 수소 퓨마레이트:알킬 하이드록시알킬셀룰로스 에테르 또는 하이드록시알킬셀룰로스 에테르, 또는 이중 어느 하나의 에스테르, 또는 이중 임의의 2 개 이상의 혼합물을 포함하는 분산액.
  6. 제 5 항에 있어서,
    약 1:19 중량% 비의 페소테로딘 수소 퓨마레이트:알킬 하이드록시알킬셀룰로스 에테르 또는 하이드록시알킬셀룰로스 에테르, 또는 이중 어느 하나의 에스테르, 또는 이중 임의의 2 개 이상의 혼합물로 필수적으로 이루어지는 분산액.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    페소테로딘 수소 퓨마레이트, 및 알킬 하이드록시알킬셀룰로스 에테르 또는 하이드록시알킬셀룰로스 에테르, 또는 이중 어느 하나의 에스테르, 또는 이중 임의의 2 개 이상의 혼합물로 필수적으로 이루어지는 분산액.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    셀룰로스 에테르 성분이 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스(HEMC), 하이드록시부틸 메틸 셀룰로스(HBMC), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC) 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 중에서 선택되거나, 또는 이들 중 임의의 2 개 이상의 혼합물인 분산액.
  9. 제 8 항에 있어서,
    셀룰로스 에테르 성분이 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 단독인 분산액.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 분산액.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    요실금의 치료에 사용하기 위한 분산액.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 분산액으로 코팅된 불활성 코어 비드 또는 입자.
  13. 제 12 항에 있어서,
    미정질 셀룰로스를 포함하는 불활성 코어 비드 또는 입자.
  14. 제 12 항에 있어서,
    락토오스를 포함하는 불활성 코어 비드 또는 입자.
  15. 제 13 항에 있어서,
    변형-방출층으로 추가 코팅된 불활성 코어 비드 또는 입자.
  16. 제 15 항에 있어서,
    변형 방출층이 에틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하는 불활성 코어 비드 또는 입자.
  17. 제 12 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 불활성 코어 비드 또는 입자.
  18. 제 12 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    요실금의 치료에 사용하기 위한 불활성 코어 비드 또는 입자.
  19. 제 15 항 또는 제 16 항에 따른 변형-방출 비드를 포함하는 약학 제형.
  20. 제 19 항에 있어서,
    변형-방출 비드가 캡슐화된 제형.
  21. 제 14 항에 따른 불활성 코어 비드 또는 입자를 포함하는 약학 정제 제형.
  22. 제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 제형.
  23. 제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    요실금의 치료에 사용하기 위한 제형.
  24. 3:97 내지 12:88 중량% 비의 페소테로딘 수소 퓨마레이트:알킬 하이드록시알킬셀룰로스 에테르 또는 하이드록시알킬셀룰로스 에테르, 또는 이중 어느 하나의 에스테르, 또는 이중 임의의 2 개 이상의 혼합물을 포함하는 고체 분산액으로서, 상기 페소테로딘 수소 퓨마레이트가 그의 결정성 또는 비결정성 형태에 상응하지 않는 형태로 상기 분산액 중에서 안정화되고 도 3, 3a, 4, 4a, 5, 5a, 7, 7a, 8 또는 8a에 나타낸 퓨리에 변환 적외선(FTIR) 특징을 일반적으로 나타내는 분산액.
  25. (a) 3:97 내지 12:88 중량% 비로, 페소테로딘 수소 퓨마레이트 및 알킬 하이드록시알킬셀룰로스 에테르 또는 하이드록시알킬셀룰로스 에테르, 또는 이중 어느 하나의 에스테르, 또는 이중 임의의 2 개 이상의 혼합물의 용액을 성취하고,
    (b) 건조시켜 분산액을 형성시킴
    으로써 수득되는 고체 분자 분산액.
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