TW201545742A - 固體分子分散液 - Google Patents

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Abstract

本發明有關非索羅定反丁烯二酸氫鹽(fesoterodine hydrogen fumarate)及聚合黏合劑之固體分子分散液。本發明亦有關塗覆有該固體分子分散液之惰性核心珠或粒子，及關於包含此等經塗覆珠或粒子的藥學調和物。

Description

固體分子分散液
本發明係關於一種固體分散液，其包含3：97至12：88重量%比之非索羅定反丁烯二酸氫鹽：烷基羥烷基纖維素醚或羥烷基纖維素醚或其任一者之酯，或其任二或更多者之混合物，其中該非索羅定反丁烯二酸氫鹽係在該分散液中以非對應其晶形或非晶形式被安定化。
本分散液特別是藉由最小化兩種主要降解產物SPM7605及SPM7675的含量而在非索羅定反丁烯二酸氫鹽組分方面獲致與市售木糖醇為底質之錠劑調和物所觀察到者相當或經改良之化學安定性。一般認為本分散液因展現出固體分子分散液之特徵而獲致該安定化效果。
較佳地，本發明係關於一種固體分子分散液，其包含3：97至12：88重量%比之非索羅定反丁烯二酸氫鹽：烷基羥烷基纖維素醚或羥烷基纖維素醚或其任一者之酯，或其任二或更多者之混合物。
本發明亦關於塗覆有該分散液之惰性核心珠或粒子、關於此種珠或粒子之經改良釋出塗層、及關於包含此等經塗覆珠或粒子之藥學膠囊調和物。
本發明另外有關塗覆有該分散液之惰性核心珠或粒子，及關於包含此等珠或粒子的藥學錠劑之製造。
非索羅定為異丁酸2-[(1R)-3-(二異丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羥甲基)苯酯、異丁酸R-(+)-2-(3-(二異丙胺基-1-苯丙基)-4-羥甲基苯酯或R-(+)-異丁酸2-(3-二異丙胺基-1-苯丙基)-4-羥甲基苯酯，其具有下列化學結構：
非索羅定及其生理可接受之酸鹽係揭示於WO99/58478中用作特別是可用於治療尿失禁之抗毒蕈鹼劑(antimuscarinic agent)。
非索羅定反丁烯二酸氫鹽係揭示於WO01/35957A1及US 6858650B1中作為非索羅定之較佳晶狀、生理相容及酸加成鹽形式。
非索羅定本身在先前只製備成不安定油，該不安定油展現出用於藥學調和物、加工及使用上的困難。
非索羅定反丁烯二酸氫鹽本身為晶形且適用於藥學調 和物及加工，但其需要冷凍以在用於藥學用途之儲存時維持適當安定性。
WO2007/141298A1揭示包含非索羅定或其藥學可接受之鹽及藥學可接受之安定劑(選自木糖醇、山梨醇、聚右旋糖、異麥芽糖(isomalt)、右旋糖及其組合)的藥學組成物。此等組成物適於製造錠劑，且所述較佳錠劑組成物包括包含非索羅定反丁烯二酸氫鹽、羥丙基甲基纖維素(HPMC)及木糖醇之組成物，該等組成物在以錠劑於周圍條件下貯存超過2年方面顯示出優異安定性。實際上，包含非索羅定反丁烯二酸氫鹽、羥丙基甲基纖維素(HPMC)及木糖醇的錠劑組成物因其可接受之保存期限而為商業使用之藥物調和物。市售4mg劑量之調和物係描述於WO2007/141298A1第44頁之表1的實施例C，及市售8mg劑量之調和物係描述於第45頁之表2的實施例H。研究已顯示存在諸如木糖醇之安定劑對於獲致藥學可接受之安定性曲線是必要的。
WO2010/043408描述微膠囊化之非索羅定調和物，但未揭示含有非索羅定或其鹽結合聚合黏合劑之調和物或其固體分子分散液。
需要包含非索羅定反丁烯二酸氫鹽的更安定藥學可接受之調和物。更明確地說，需要包含非索羅定反丁烯二酸氫鹽之更安定調和物，其具有與現有的市售非索羅定反丁烯二酸氫鹽以晶體之形式存在的木糖醇為底質之錠劑調和物相當或經改良之貯存安定性。
已發現包含含有3：97至12：88重量%比之非索羅定反丁烯二酸氫鹽：烷基羥烷基纖維素醚或羥烷基纖維素醚或其任一者之酯，或其任二或更多者之混合物的固體分散液之藥學調和物(其中在該分散液中的非索羅定反丁烯二酸氫鹽不為晶形或非晶形式)具有與上述市售木糖醇為底質之錠劑調和物相當或經改良之貯存安定性。不希望受到理論限制，一般認為該分散液中存在非索羅定反丁烯二酸氫鹽於烷基羥烷基纖維素醚或羥烷基纖維素醚或其任一者之酯，或其任二或更多者之混合物的固體分子分散液。
如此已發現包含含有3：97至12：88重量%比之非索羅定反丁烯二酸氫鹽：烷基羥烷基纖維素醚或羥烷基纖維素醚或其任一者之酯，或其任二或更多者之混合物的固體分子分散液之藥學調和物具有與市售木糖醇為底質之錠劑調和物相當或經改良之貯存安定性。該觀察到之安定性可直接歸因於該調和物中所存在的固體分子分散液。此發現意想不到之處在於已意外地發現非索羅定反丁烯二酸氫鹽可於聚合黏合劑(例如HPMC)或於不存在諸如木糖醇之安定劑之下予以安定。此種藥學調和物特別適於開發為小兒用途之藥物的經改良釋出之膠囊中的珠(bead-in-capsule)調和物，或用於製造藥學錠劑。
「固體分散液」係指包含至少兩種不同組分(通常為聚合基質與藥物)的固體材料之群組。該基質可為晶形或 非晶形。該藥物分子可作為由藥物之非晶形分子簇或作為晶體(極規律之3D分子配置)所構成的粒子分散遍布於該基質中。或者，若該藥物以分子等級分散於該基質中，則稱為「固體分子分散液」。在固體分子分散液中，即使藥物分子以(例如)固體分子分散液中之分子二聚物存在，主要分子間相互作用係定義為在每一藥物分子與每一聚合物分子之間。重要的是每一藥物分子主要與聚合基質環境相互作用。固體分散液系統之特徵的總結詳見「Pharmaceutical applications of solid dispersion systems」，Chiou W L,Riegelman S,Journal of Pharmaceutical Sciences(1971),60(9),1281-1302。
本發明係關於一種固體分子分散液，其包含3：97至12：88重量%比之非索羅定反丁烯二酸氫鹽：烷基羥烷基纖維素醚或羥烷基纖維素醚或其任一者之酯，或其任二或更多者之混合物。
更佳地，該固體分子分散液包含約1：9或1：19重量%比之非索羅定反丁烯二酸氫鹽：烷基羥烷基纖維素醚或羥烷基纖維素醚或其任一者之酯，或其任二或更多者之混合物。
最佳地，該固體分子分散液基本上由約1：9或1：19重量%比之非索羅定反丁烯二酸氫鹽：烷基羥烷基纖維素醚或羥烷基纖維素醚或其任一者之酯，或其任二或更多者之混合物所組成。
用作該分散液之組分的烷基羥烷基纖維素醚或羥烷基 纖維素醚或其任一者之酯被分類為聚合黏合劑。聚合黏合劑係定義為由通常用以促進藥物本身或對於其他調和物組分(諸如惰性核心珠或粒子表面)之黏合的聚合材料所組成的藥學可接受之材料。用於藥物分層操作之代表性聚合黏合劑為水溶性以使得能應用於水溶液中的藥物與聚合黏合劑之混合物，惟若情況適宜，亦可使用非水溶性黏合劑。
本發明中所使用之聚合黏合劑為烷基羥烷基纖維素醚或羥烷基纖維素醚或其任一者之酯，或其任二或更多者之混合物(本文中稱為「纖維素醚組分」)(詳見Encyclopaedia of Polymer Science and Technology，John Wiley & Sons,Inc.，第5卷，507-532，"Cellulose Ethers"(2002)之纖維素醚的一般資訊)。
烷基羥烷基纖維素醚為羥丙基甲基纖維素(HPMC，簡稱羥丙基甲基纖維素(hypromellose)，例如商標名為Methocel E3或E5者)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)及羥丁基甲基纖維素(HBMC)。
羥烷基纖維素醚之實例為羥乙基纖維素(HEC)及羥丙基纖維素(HPC)。
烷基羥烷基纖維素醚之酯實例為乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)(詳見Pharmaceutical Research,26(6),1419-1431(2009))。
最佳地，使用羥丙基甲基纖維素(例如商標名Methocel E5 LV)作為該唯一的纖維素醚組分。
本固體分散液/固體分子分散液可藉由先製備非索羅定反丁烯二酸氫鹽與烷基羥烷基纖維素醚或羥烷基纖維素醚或其任一者之酯或其中任二者或更多者之混合物(例如單獨之羥丙基甲基纖維素)於適當溶劑(例如水)中之溶液而製備。該溶液可施加於惰性核心珠或粒子，然後將該等惰性核心珠或粒子乾燥以形成立即釋出(IR)珠或粒子/顆粒。以流通管協助之噴出流體床型的流體床塗覆(諸如流體床沃斯特(Wurster)塗覆)或滾轉流體床塗覆(諸如旋轉或切線粒化)可用於該塗覆程序(詳見例如Fukumori,Yoshinobu與Ichikawa,Hideki(2006)'Fluid Bed Processes for Forming Functional Particles',Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,1：1,1773-1778)。較佳地，該流體床塗覆係使用呈沃斯特構造之流體床塗覆器進行。
此種惰性核心珠或粒子較佳為水溶性或水可膨脹材料組成，且可為任何慣用作惰性核心珠或粒子之材料或可製備惰性核心珠、粒子或丸粒的任何其他藥學可接受之水溶性或水可膨脹材料。較佳地，該等惰性核心珠或粒子為蔗糖/澱粉之球體(商標名Sugar Spheres NF)或蔗糖晶體，或包含賦形劑(諸如微晶形纖維素或乳糖)之經擠出且乾燥的球體。較佳地，該等惰性核心珠或粒子係只由微晶形纖維素組成，或結合一或多種糖，或由乳糖組成。又更佳地，惰性核心珠或粒子只由微晶形纖維素或乳糖組成。最佳地，該等惰性核心珠或粒子為Celphere(商標名-Asahi Kasei)之直徑為500-710微米的CP-507等級微晶形纖維素球體，或乳糖，例如Pharmatose 110M(商標名)。
該等所得之立即釋出(IR)珠或粒子/顆粒可塗覆有在病人體內提供非索羅定釋出速率之可接受控制的經改良釋出(MR)層。
該經改良釋出層可為設計成以穩定速率釋出該藥物的持續釋出(SR)塗層。該持續釋出塗層可為聚合物塗層，諸如纖維素酯、纖維素醚或丙烯酸系聚合物或其任何一者的混合物。較佳之塗層包括乙基纖維素、乙酸纖維素或乙酸丁酸纖維素，或其任何一者的混合物。該塗層可作為於有機溶劑中之溶液或作為水性分散液或乳膠施加。該塗層可使用流體床塗覆器、沃斯特塗覆器或旋轉床塗覆器來施加。若有需要，可藉由摻合2或更多種此等塗覆材料來調整該塗層之滲透性。該塗層之孔隙度可藉由添加預定量之細碎水溶性材料(諸如糖、鹽)或水溶性聚合物(例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素)至待使用之成膜聚合物的溶液或分散液中來加以訂製。當所得之劑量形式被攝入胃腸道的水性介質時，該等水溶性添加劑從該膜溶出，留下促進該藥物釋出的孔。該等膜塗層亦可藉由添加塑化劑(諸如苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇-400、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酸甘油酯或丙二醇)來改質。最佳地，該持續釋出塗層包含乙基纖維素(例如商標名Ethocel Standard 10 Premium)並結合羥丙基纖維素(例如商標名Klucel EF)作為孔形成劑。
在本發明較佳具體實例中，該經改良/持續釋出塗層係藉由先製備選用之MR/SR組分(例如乙基纖維素及羥丙基纖維素)於適用溶劑(例如水性異丙醇)之溶液，其次藉由例如使用如上述之流體床塗覆器(例如使用呈沃斯特構造之流體床塗覆器)將該溶液施加至IR珠或粒子/顆粒，且乾燥所形成之經MR/SR塗覆的珠或粒子/顆粒而獲致。該MR/SR塗層之組成及厚度可改變以獲致所希望的藥物釋出曲線。
該經改良釋出層可為延時釋出塗層，其經設計以在劑型攝入時在藥物釋出開始之前併入一時間延遲。該延時釋出塗層可為對pH敏感之聚合物，諸如乙酸苯二甲酸纖維素、乙酸苯三甲酸纖維素、苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚乙酸苯二甲酸乙烯酯(polyvinyl acetate phthalate)，或可為甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯的陰離子丙烯酸系共聚物，諸如可得自RohmPharma者，例如EUDRAGIT L-100(商標名)、EUDRAGIT L-30 D-55(商標名)、EUDRAGIT S-100(商標名)或EUDRAGIT FS 30D(商標名)，或其任何一者的混合物。該延時釋出塗層之厚度及組成可經調整以提供所希望的延時釋出性質。通常，較厚塗層更耐腐蝕，因此在藥物釋出方面提供較長之延遲，設計成在高於pH溶解的塗層亦如此。
用於本發明目的的代表性IR及MR層之塗層厚度如下：
‧IR層-10-100微米，較佳為25-30微米
‧MR層-10-100微米，較佳為10-15、15-20或20-25微米。
可藉由慣用技術將根據本發明之IR或MR珠或粒子/顆粒填充至藥物膠囊。較佳地，使用明膠或羥丙基甲基纖維素用於藥學調和物目的。
或者，可藉由慣用技術將該等獲得之立即釋出珠或粒子/顆粒形成藥學錠劑調和物。
本發明之固體分散液、固體分子分散液、塗覆有分散液的IR/MR珠或粒子/顆粒及藥學調和物可用作藥劑。特別是，彼等可用於治療失禁，較佳為尿失禁。最佳地，彼等可用於治療急迫性尿失禁(urge urinary incontinence)或混合尿失禁。
本發明亦提出一種固體分子分散液，其係藉由(a)獲致3：97至12：88重量%比之非索羅定反丁烯二酸氫鹽與烷基羥烷基纖維素醚或羥烷基纖維素醚或其任一者之酯，或其任二或更多者之混合物的溶液，及(b)藉由乾燥形成該分散液而獲得。
下列實施例闡明本發明。
圖1(a)-(c)：非索羅定反丁烯二酸氫鹽IR珠(90：10、85：15及80：20重量%羥丙基甲基纖維素Methocel E5 LV(商標名)：非索羅定反丁烯二酸氫鹽)以及市售錠劑調和物(木糖醇樣本1及2)於40℃/75% RH貯存時的SPM 7675、SPM 7605及總降解產物含量。
圖2-5a顯示下列者所獲得之FTIR ATR光譜
‧晶形非索羅定反丁烯二酸氫鹽
‧非晶形非索羅定反丁烯二酸氫鹽.
‧包含非索羅定反丁烯二酸氫鹽及羥丙基甲基纖維素之固體分子分散液的IR珠之IR層(詳見實施例2或3)
‧包含非索羅定反丁烯二酸氫鹽及羥丙基甲基纖維素之固體分子分散液的10% MR珠之IR層(詳見實施例4)
‧包含非索羅定反丁烯二酸氫鹽及羥丙基甲基纖維素之固體分子分散液的20% MR珠之IR層(詳見實施例6)。
圖6-8a顯示實施例10a及10b製備之IR顆粒的FTIR光譜。
實施例1
製備非索羅定反丁烯二酸氫鹽與HPMC(羥丙基甲基纖維素)之溶液
(*數量係以無過量(overage)之乾燥最終產物計)可結合該塗覆材料數量的10%過量以使得因管容積、容器之塗層等而產生之製程中損失)
‧設置置頂式(overhead)攪拌器及葉輪。
‧秤出90%水置入適當大小之容器中。
‧設定攪動器速度以產生適當漩渦及將羥丙基甲基纖維素逐漸添加至該水中並混合至少4小時，較佳為隔夜，確使該溶液不起泡。覆蓋以防止攪拌時蒸發(確使攪拌後無團塊)。
‧設置置頂式攪拌器及葉輪。秤出剩餘10%水置入適當大小容器中並在攪動下添加非索羅定反丁烯二酸氫鹽。混合10分鐘或直到該非索羅定反丁烯二酸氫鹽完全溶解。覆蓋以防止攪拌時蒸發。
‧在攪動下將該非索羅定反丁烯二酸氫鹽溶液加入該羥丙基甲基纖維素溶液。
‧混合最少10分鐘或直到所有團塊溶解為止。
‧測定因蒸發所造成的液體損失量。以水替代損失的液體，沖洗該含非索羅定反丁烯二酸氫鹽溶液之容器。
‧確使所製備之溶液始終避光。
實施例2
使用Glatt GPCG 1.1塗覆器製備在微晶形纖維素珠上之非索羅定反丁烯二酸氫鹽與HPMC(羥丙基甲基纖維素)的固體分子分散液(非索羅定反丁烯二酸氫鹽立即釋出(IR)珠)
‧將呈6"沃斯特構造之Glatt GPCG 1.1加熱至產物溫度為~56℃。
‧將該微晶形纖維素球體(500-710μm)(Celphere CP-507)(699.301g/kg數量係以無過量之乾燥最終產物計。可結合該數量的10%過量以容許因管容積、容器之塗層等而產生之製程中損失)快速裝填至該Glatt GPCG 1.1塗覆器之流體化室。
‧一旦該等珠完全流體化，則於1分鐘內開始噴淋。
‧用於Glatt GPCG 1.1之實例目標塗覆條件：氣流：80m3/hr(設定)
入口空氣溫度：80℃(設定)
霧化壓力：2.0巴(設定)
最大噴淋速率：12g/min
噴嘴直徑：1.2mm
沃斯特間隙：20mm
過濾器：濾袋(20μm篩目)
過濾器搖動：每5分鐘15秒
管：矽，0.125" ID×0.062"壁
泵：Watson Marlow 505Du蠕動泵
‧以~7g/min(3.9rpm)開始噴淋，10分鐘後將該噴淋速率提高至~10g/min(5.6rpm)。又10分鐘後，將噴淋速率緩升至~12g/min(6.9rpm)。
‧於塗覆期間之產物溫度(在/接近穩定狀態之最大噴淋速率)應為大約50℃。
‧持續噴淋直到所有理論量之塗覆溶液已噴淋至該等珠上。
‧覆蓋該溶液以防止於塗覆時蒸發。
‧塗覆之後，乾燥該等珠以使得在關閉流體化空氣及熱之前該產物溫度升高2℃。
‧該等珠應經850μm之篩網過篩以篩出黏聚物。
實施例3
使用Glatt GPCG 3.1塗覆器製備在微晶形纖維素珠上之非索羅定反丁烯二酸氫鹽與HPMC(羥丙基甲基纖維素)的固體分子分散液(非索羅定反丁烯二酸氫鹽立即釋出(IR)珠)
‧將呈6"沃斯特構造之Glatt GPCG 3.1加熱至產物溫度為~56℃。
‧將該微晶形纖維素球體(500-710μm)(Celphere CP-507)(699.301g/kg數量係以無過量之乾燥最終產物計。可結合該數量的10%過量以 容許因管容積、容器之塗層等而產生之製程中損失)快速裝填至該Glatt GPCG 3.1塗覆器之流體化室。
‧用於Glatt GPCG 3.1之實例目標塗覆條件：氣流：50CFM
入口空氣溫度：75℃(設定)
霧化壓力：2.0巴(設定)
最大噴淋速率：~13.5g/min
入口空氣露點：15℃
噴嘴直徑：1.2mm
沃斯特間隙/隔板高度：30mm
過濾器：濾袋(20μm篩目)
過濾器搖動：每5分鐘15秒
管：矽，0.125" ID×0.062"壁
泵：蠕動泵
‧以~8g/min開始噴淋，10分鐘後將該噴淋速率提高至~10g/min。又10分鐘後，將噴淋速率緩升至~12g/min。
‧1小時後，若該製程呈現低黏聚水準的安定狀態，可將噴淋速率提高至~13.5g/min。
‧於塗覆期間之產物溫度(在/接近穩定狀態之最大噴淋速率)應為大約50℃。
‧持續噴淋直到所有理論量之塗覆溶液已噴淋至該等珠上。
‧覆蓋該溶液以防止於塗覆時蒸發。
‧塗覆之後，乾燥該等珠以使得在關閉流體化空氣及熱之前該產物溫度升高2℃。
‧該等珠應經850μm(20目)之篩網過篩以篩出黏聚物。
實施例4
製備10%(最終珠之w/w)經改良釋出(MR)非索羅定反丁烯二酸氫鹽珠
(a)經改良釋出溶液之製備
‧計算具有10%過量之MR溶液組分(除了索羅定反丁烯二酸氫鹽立即釋出珠以外的所有組分)。
‧設置置頂式攪拌器及葉輪。
‧秤出所需量之異丙醇與50%水置入適當大小之容器中。
‧設定攪動器速度以產生適當漩渦及將乙基纖維素逐漸添加至該水中並混合至少4小時，確使該混合物不起泡。
‧覆蓋以防止攪拌時蒸發(確使攪拌完成之後無團塊)。
‧設置置頂式攪拌器及葉輪。
‧秤出剩餘量之異丙醇與50%水置入適當大小之容器中。
‧設定該攪動器速度以產生適當漩渦及將羥丙基纖維素逐漸添加至該水中並混合至少4小時。
‧覆蓋以防止攪拌時蒸發。
‧在攪動下將該羥丙基纖維素溶液添加至該乙基纖維素溶液。混合10分鐘。
‧測定因蒸發所造成的液體損失量。以異丙醇/水(88：12)溶液替代損失的液體，沖洗該含羥丙基纖維素之容器，且混合10分鐘。
‧覆蓋以防止蒸發。
(b)使用Glatt GPCG 1.1流體床塗覆器對IR珠塗覆經改良釋出塗層
‧將呈6"沃斯特構造之Glatt GPCG 1.1加熱至產物溫度為~40℃。
‧將該非索羅定反丁烯二酸氫鹽立即釋出珠快速裝填至Glatt GPCG 1.1流體床塗覆器之流體化室。
‧將該等球體預熱至~46℃。
‧在下列目標條件以該經改良釋出溶液塗覆該等球體 (步驟(a))：氣流：80m3/hr(設定)
入口空氣溫度：50℃(設定)
霧化壓力：2.0巴(設定)
最大噴淋速率：13.5g/min
噴嘴直徑：1.2mm
沃斯特間隙：20mm
過濾器：濾清器(0.4mm篩目)
過濾器搖動：每5分鐘15秒
管：矽，0.125" ID×0.062"壁
泵：Watson Marlow 505Du蠕動泵
‧以~9.5g/min(大約6rpm)開始噴淋，5分鐘後將該噴淋速率提高至~11.5g/min(大約7rpm)。又5分鐘後，將噴淋速率緩升至~13.5g/min(大約8rpm)。
‧若必要，調整該泵浦速率以獲致所希望的噴淋速率。
‧於塗覆期間之產物溫度(在/接近穩定狀態之最大噴淋速率)應為大約39℃。
‧持續噴淋直到所有理論量之經改良釋出溶液已噴淋至該等珠上。
‧覆蓋該溶液以防止於噴淋期間蒸發。
‧塗覆之後，乾燥該等珠以使得在關閉流體化空氣及熱之前該產物溫度升高2℃。
‧該等珠應經1000μm之篩網(或US標準18目)過篩以篩出黏聚物。
(c)使用Glatt GPCG 3.1流體床塗覆器對IR珠塗覆經改良釋出塗層
‧將呈6"沃斯特構造之Glatt GPCG 3.1加熱至產物溫度為~40℃。
‧將該非索羅定反丁烯二酸氫鹽立即釋出珠快速裝填至Glatt GPCG 3.1流體床塗覆器之流體化室。
‧在下列目標條件以該經改良釋出溶液塗覆該等球體 (步驟(a))： 氣流：50CFM
入口空氣溫度：50℃(設定)
霧化壓力：2.0巴(設定)
最大噴淋速率：16g/min
入口空氣露點：15℃
噴嘴直徑：1.2mm
沃斯特間隙/隔板高度：30mm
過濾器：濾清器(0.4mm篩目)
過濾器搖動：每5分鐘15秒
管：矽，0.125" ID×0.062"壁
泵：蠕動泵
‧以~11.0g/min開始噴淋，5分鐘後將該噴淋速率提高至~14.0g/min。又5分鐘後，將噴淋速率緩升至~16.0g/min。
‧於塗覆期間之產物溫度(在/接近穩定狀態之最大噴淋速率)應為大約39℃。
‧持續噴淋直到所有理論量之塗覆溶液已噴淋至該等珠上。
‧覆蓋該溶液以防止於噴淋期間蒸發。
‧塗覆之後，乾燥該等珠以使得在關閉流體化空氣及熱之前該產物溫度升高2℃。
‧該等珠應經1000μm之篩網(或US標準18目)過篩以篩出黏聚物。
實施例5
製備15%(最終珠之w/w)經改良釋出(MR)非索羅定反丁烯二酸氫鹽珠
此等係藉由與實施例4類似製程使用下列組分所製備。
實施例6
製備20%(最終珠之w/w)經改良釋出(MR)非索羅定反丁烯二酸氫鹽珠
此等係藉由與實施例4類似製程使用下列組分所製備。
實施例7
製備含有經改良釋出非索羅定反丁烯二酸氫鹽珠之膠囊
‧將珠裝填至適當裝膠囊器(例如Bosch GKF 400)
‧將適當膠囊裝填至該裝膠囊器(例如明膠膠囊尺寸3)
‧藉由使用該裝膠囊器之珠填充台將適合量之MR珠填充至每一膠囊，並確使該等膠囊適當地閉合將該等珠裝成膠囊
‧視需要使用標準膠囊拋光清潔及拋光該等膠囊
實施例8
塗覆有非索羅定反丁烯二酸氫鹽及羥丙基甲基纖維素 Methocel E5 LV(商標名)的固體分子分散液之IR珠的化學安定性研究
製備90：10、85：15及80：20重量%之羥丙基甲基纖維素Methocel E5 LV(商標名)：非索羅定反丁烯二酸氫鹽的溶液(分別相當於1：9、1：5.7及1：4重量%非索羅定反丁烯二酸氫鹽：羥丙基甲基纖維素Methocel E5 LV(商標名))且依下列方式以大約3.0、3.6及4.2重量%(以最終IR珠計)之效能塗覆於微晶形纖維素(MCC)珠。
溶液製備及塗覆製程條件
所有溶液係藉由與實施例1相似方法，以依照專用溶液製備片之方式來製備。在塗覆之前4小時(通常在開始塗覆前一天下午)製備羥丙基甲基纖維素Methocel E5 LV(商標名)與水之溶液，該非索羅定反丁烯二酸氫鹽於水中之溶液係在塗覆當天製備，然後在塗覆前與該羥丙基甲基纖維素Methocel E5 LV(商標名)溶液混合。該塗覆條件彙整於表1。
安定性研究
為了評估非索羅定反丁烯二酸氫鹽IR珠(如上述以90：10、85：15及80：20重量%之羥丙基甲基纖維素Methocel E5 LV(商標名)：非索羅定反丁烯二酸氫鹽之比所製備)的化學安定性，將各批料分成大約5g之小批，轉移至60cc HDPE(高密度聚乙烯)瓶，然後貯存在40℃/75% RH(RH=相對濕度)的加速貯存條件下。
在貯存4、8及12週之後取出樣本，並藉由HPLC分析(使用與表2所示者相似條件，但差別在於使用75微米注入體積)，焦點放在兩種關鍵降解產物SPM 7675及SPM 7605(其化學結構顯示如下)及所觀察到之降解產物 的總含量。
結果
顯示在40℃/75% RH下貯存之IR珠(90：10、85：15及80：20重量%羥丙基甲基纖維素Methocel E5 LV(商標名)：非索羅定反丁烯二酸氫鹽)中所觀察到之SPM 7675、SPM 7605及總降解產物含量的彙總曲線係示於圖1(a)-(c)。
為了比較目的，圖1(a)-(c)亦包括存在貯存於相似加速安定性條件下的非索羅定反丁烯二酸氫鹽市售木糖醇為底質之錠劑調和物(木糖醇1*及木糖醇2**)中的SPM 7675、SPM 7605及總降解產物之含量數據。
總而言之，可看出以90：10重量%羥丙基甲基纖維素Methocel E5 LV(商標名)：非索羅定反丁烯二酸氫鹽之比所製備的非索羅定反丁烯二酸氫鹽IR珠具有與市售木糖醇錠劑調和物相當之化學安定性。
(*木糖醇錠劑1-根據歐盟規範包裝在鋁箔盒(blister)中之4mg非索羅定市售錠劑之樣本(詳見 WO2007/141298A1第44頁，表1，實施例C)。該包裝材料為層壓之鋁箔，可模製成底部為推穿包裝(push-through package)。該複合膜由下列材料組成：
‧定向聚醯胺(oPA)，厚度為約25μm
‧鋁，厚度為約45μm
‧PVC，厚度為約60μm
(**木糖醇錠劑2-來自各具有填充3g矽膠之乾燥劑儲存罐且每瓶含有90個錠劑之包裝的4mg非索羅定市售錠劑之樣本(詳見WO2007/141298A1第44頁，表1，實施例C)。
實施例9
塗覆有1：9重量%非索羅定反丁烯二酸氫鹽：羥丙基甲基纖維素Methocel E5 LV(商標名)的固體分子分散液之IR珠及其用於塗覆有持續釋出(SR，即MR)之珠調和物的化學安定性及溶解研究
製程說明-立即釋出(IR)珠
藉由與實施例2所述相似製程製備該等立即釋出珠。
製程說明-10%及20%持續釋出(SR)珠
分別藉由與實施例4及6所述相似製程，使用Glatt GPCG 1.1流體床塗覆器製備該等立即釋出珠。
非索羅定反丁烯二酸氫鹽立即釋出(IR)與持續釋出(SR)珠之安定性研究
安定性研究係在非索羅定反丁烯二酸氫鹽IR珠及非索羅定反丁烯二酸氫鹽SR珠(最終珠的10%及20% w/w)二者上進行。
將非索羅定反丁烯二酸氫鹽IR及SR珠(10%及20%SR塗層)包裝在纖維板桶內的襯裡之間具有乾燥劑之密封雙層聚乙烯袋並貯存在5℃、25℃/60%相對濕度(RH)及30℃/75% RH之下。
視覺外觀、化學安定性(由HPLC測量降解產物)及溶解係在最初、於5℃貯存3個月及6個月之後以及在25℃/60% RH及30℃/75% RH貯存6週及3個月之後測試。
分析方法 (a)藉由HPLC測量降解產物
非索羅定反丁烯二酸氫鹽IR及SR珠之降解產物的測定方法係使用如表2所示之條件的逆相HPLC法。藉由比較雜質標記物與樣本的滯留時間完成識別。已鑑定及未鑑定之降解產物的定量係藉由比較測試樣本與外部標準溶液之尖峰面積回應所獲致。總降解產物係藉由HPLC測得之所有指定及未指定降解產物(製程相關雜質除外)的總和，呈現高於所報告的0.05%界限值。
(b)溶解
使用旋轉槳程序(USP裝置2)在900mL之USP磷酸鹽緩衝劑溶解介質中測定非索羅定反丁烯二酸氫鹽IR及SR珠的溶解速率。溶解於該溶解介質中的非索羅定反丁烯二酸氫鹽之量係藉由使用如表3所示之條件的逆相HPLC法來測定。
結果
非索羅定反丁烯二酸氫鹽IR珠之安定性數據係呈現在表4至6，非索羅定反丁烯二酸氫鹽SR珠(10% SR塗層)之安定性數據係呈現在表7至9，及非索羅定反丁烯二酸氫鹽SR珠(20%SR塗層)之安定性數據係呈現在表10至12。
塗覆有1：9重量%非索羅定反丁烯二酸氫鹽：羥丙基甲基纖維素Methocel E5 LV(商標名)之固體分子分散液的立即釋出(IR)珠顯示在5℃下貯存6個月之後降解產物含量無顯著增加，及在25℃/60% RH及30℃/75% RH下貯存3個月之後只有小幅且可接受之增加。
類似地，該等持續釋出(SR)珠(10%及20% SR塗層量二者)顯示在5℃下貯存6個月之後降解產物含量無顯著增加，及在25℃/60% RH及30℃/75% RH下貯存3個 月之後只有小幅且可接受之增加。
IR及SR珠二者的溶解曲線在所有貯存條件均符合要求。
實施例10
使用Glatt GPCG 1.1塗覆器製備含有在乳糖粒子上之1：19或1：9重量%非索羅定反丁烯二酸氫鹽：HPMC(羥丙基甲基纖維素)的固體分子分散液之錠劑
a)製備非索羅定反丁烯二酸氫鹽與HPMC(羥丙基甲基纖維素)之溶液
(*數量係以無過量之乾燥最終產物計)可結合該塗覆材料數量的10%過量以容許因管容積、容器之塗層等而產生之製程中損失)
‧計算以該塗覆器中300g乳糖之起始裝填量計的使用材料量。
‧設置置頂式攪拌器及葉輪。
‧秤出50%水置入適當大小之容器中。
‧將非索羅定反丁烯二酸氫鹽溶解於水中
‧混合其餘的水與異丙醇(IPA)
‧設定攪動器速度以產生漩渦及將HPMC逐漸添加至該IPA/水中並混合適當時間，確使該溶液不起泡。覆蓋以防止攪拌時蒸發(確使攪拌後無團塊)。
‧在攪動下將剩餘水/API溶液添加至該HPMC溶液
b)使用Glatt GPCG 1.1塗覆器製備非索羅定反丁烯二酸 氫鹽與羥丙基甲基纖維素的固體分子分散液
‧將呈6"沃斯特構造之Glatt GPCG 1.1加熱至產物溫度為~30℃。
‧將該乳糖粉末(300g)裝入該塗覆器
‧一旦該粉末完全流體化，則於1分鐘內開始噴淋。
‧於塗覆期間之產物溫度(在/接近穩定狀態之最大噴淋速率)應為大約30℃。
‧持續噴淋直到所有理論量之塗覆溶液已噴淋至該粉末上。
‧覆蓋該溶液以防止於塗覆時蒸發。
‧塗覆之後，乾燥該粉末以使得在關閉流體化空氣及熱之前該產物溫度升高2℃。
c)製備含有得自步驟(b)之顆粒的錠劑
‧在適用摻合機中摻合非索羅定顆粒及羥丙基甲基纖維素。
‧將Compritol與滑石添加至該摻合機中並摻合之。
‧使用適用之壓錠機與適當大小之工具壓製錠劑。
實施例11
測定在乳糖粒子上具有HPMC與其他聚合黏合劑之非索羅定反丁烯二酸氫鹽樣本的對照化學安定性
a)樣本製備
如實施例10步驟(a)及(b)製備1：19及1：9HPMC之樣本。
藉由與實施例10步驟(a)及(b)所述之類似方法，使用指定非HPMC聚合黏合劑來製備非HPMC樣本。所有非HPMC樣本含有1：9重量%之非索羅定反丁烯二酸氫鹽：聚合黏合劑。
b)安定性數據
用於測定在乳糖上之非索羅定反丁烯二酸氫鹽與HPMC/其他聚合黏合劑的樣本之降解產物SPM-7605及SPM 7675(見實施例8之化學結構)的分析方法與實施例9所述相似，如表13所示之HPLC條件有少許修改。
12週化學安定性數據係在該等樣本於使用感應密封HDPE瓶及使用1g乾燥劑匣的密封條件下於40℃/75% RH下貯存之後產生。所獲得之結果係彙總於表14。
1 除註記者之外，所有調和物均為1：9重量%之比的非索羅定反丁烯二酸氫鹽：聚合黏合劑2 見表15之所使用聚合黏合劑的具體細節3 1：9重量%之非索羅定反丁烯二酸氫鹽：木糖醇
c)結果
從聚合黏合劑之表14明顯看出，當樣本如上述貯存在40℃/75% RH下12週時，所分析之樣本只有非索羅定及HPMC樣本(比率為1：19或1：9重量%)提供藉由觀察關鍵SPM 7605及SPM 7675降解產物之含量所判定的可接受化學安定性。
實施例12
含有在乳糖粒子上之1：19或1：9重量%非索羅定反丁 烯二酸氫鹽：HPMC(羥丙基甲基纖維素)的固體分子分散液之錠劑與市售木糖醇為底質之錠劑的比較化學安定性
a)樣本製備
含有在乳糖上之1：19及1：9 HPMC分散液的錠劑係如實施例10之步驟(a)、(b)及(c)所述製備。
b)安定性數據
用於測定在乳糖上之非索羅定反丁烯二酸氫鹽於HPMC分散液中的樣本之降解產物SPM7605及SPM7675(見實施例8之化學結構)的分析方法與實施例9所述相似，如表16所示之HPLC條件有少許修改。
含有在乳糖上之1：19及1：9 HPMC分散液的錠劑與木糖醇為底質之錠劑(濃度8mg)的比較安定性係藉由將樣本貯存在刻意選擇之具有應力(高溫)之60℃/30% RH、50℃/50% RH及50℃/30% RH貯存條件下10天來評估。結果係彙總於表17、18及19。
從表17、18及19清楚看出，在三種所使用的貯存條件下，含有在乳糖粒子上的1：9或1：19重量%非索羅定反丁烯二酸氫鹽：HPMC之錠劑的SPM 7605及SPM 7675含量均少於市售木糖醇為底質之錠劑所觀察到的含量。
分析 1.藉由傅立葉轉換紅外線(FTIR)光譜學分析包含在微晶形纖維素珠上之非索羅定反丁烯二酸氫鹽及HPMC(羥丙基甲基纖維素)的固體分子分散液之IR及MR珠之IR層 IR及MR珠樣本製備 (a)IR珠(詳見實施例及2及3)
以解剖刀將該等珠對半切開，然後使用解剖刀及鑷子剝離該IR層。以蓋玻片將該等剝離之IR層向下輕壓在載玻片上，然後將之轉移至減弱全反射(ATR)窗以供分析。使用五或六個半珠之IR層以收集一個光譜。
(b)MR珠(詳見實施例及4及6)
以解剖刀將該等珠對半切開，然後使用解剖刀及鑷子剝離該MR層。然後將IR層剝離。以蓋玻片將該等剝離之IR層向下輕壓在載玻片上，然後將之轉移至ATR窗以供分析。就塗覆20% MR之珠(詳見實施例6)而言，使用一或兩個半珠之IR層以收集一個光譜。就塗覆10% MR之珠(詳見實施例4)而言，使用五個半珠之IR層以收集一個光譜。
晶形非索羅定反丁烯二酸氫鹽參考
此係藉由US6858650B1第6段中所述之方法獲得。
製備非晶形非索羅定反丁烯二酸氫鹽參考
晶形非索羅定反丁烯二酸氫鹽(詳見上文)係使用Retsch MM301碾磨機及1.5mL Retsch不鏽鋼碾磨室與球來低溫球磨。各碾磨期間持續10分鐘且該碾磨速度係設為30Hz。該內部具有樣本之碾磨室係在碾磨之前5分鐘以及在每一隨後之碾磨期間之間於液態氮中冷卻。該樣本總共碾磨50分鐘，然後收集PXRD圖案以確認該樣本為非晶形非索羅定反丁烯二酸氫鹽。
FTIR
紅外線光譜係使用配備有「DurasampllR」單反射 ATR附件(在硒化鋅基板上之金鋼石表面)及d-TGS KBr偵測器之ThermoNicolet Nexus FTIR獲得。該等光譜係以2cm-1解析度及共添加512次掃描來收集。使用Happ-Genzel變跡法。使用ATR FTIR將造成紅外線譜帶的相對強度與使用KBr盤或石蠟糊(nujol mull)樣本製備物的透射式FTIR光譜中所看到者不同。由於ATR FTIR之性質，較低波數下之譜帶比較較高波數下之譜帶更強烈。
FTIR數據處理
在ThermoNicolet Omnic 6.1a軟體中將光譜轉移成吸光率單位
結果
圖2-5a顯示下列者所獲得之FTIR ATR光譜
‧晶形非索羅定反丁烯二酸氫鹽
‧非晶形非索羅定反丁烯二酸氫鹽．
‧包含非索羅定反丁烯二酸氫鹽及羥丙基甲基纖維素之固體分子分散液的IR珠之IR層(詳見實施例2或3)
‧包含非索羅定反丁烯二酸氫鹽及羥丙基甲基纖維素之固體分子分散液的10% MR珠之IR層(詳見實施例4)
‧包含非索羅定反丁烯二酸氫鹽及羥丙基甲基纖維素之固體分子分散液的20% MR珠之IR層(詳見實 施例6)
該等結果顯示
‧當評估藉由IR及MR珠之IR層所獲得的分析紅外線尖峰頻率位置及強度時，存在與從非晶形非索羅定反丁烯二酸氫鹽所見到之尖峰以及晶形非索羅定反丁烯二酸氫鹽所見到之尖峰重疊的尖峰，且存在可用以表示IR及MR珠之IR層、非晶形非索羅定反丁烯二酸氫鹽及晶形非索羅定反丁烯二酸氫鹽的特徵之不同頻率位置與強度的尖峰。
‧在從IR及MR珠之IR層的樣本所獲得之光譜中，不存在一些從晶形非索羅定反丁烯二酸氫鹽及非晶形非索羅定反丁烯二酸氫鹽之樣本所獲得之光譜中所觀察到的更強特徵尖峰。
‧從IR及MR珠的IR層之樣本所獲得之光譜中的尖峰相較於從晶形非索羅定反丁烯二酸氫鹽及非晶形非索羅定反丁烯二酸氫鹽之樣本所獲得之光譜中的尖峰之相對強度存在明顯變化。
不希望受到理論限制，一般認為該等觀察到之尖峰頻率位置及強度的變化顯示IR及MR珠之IR層中的非索羅定反丁烯二酸氫鹽與HPMC聚合黏合劑清楚的相互作用。該等效應與Konno及Taylor所述之效應(J.Pharm.Sci(2006)95,12,2692-2705)相似。一般認為該等效應係由於存在所分析的IR及MR珠之IR層中之非索羅定反 丁烯二酸氫鹽於HPMC聚合黏合劑中的固體分子分散液而造成。換言之，一般認為在所分析的IR及MR珠之IR層中無法偵測到該HPMC聚合黏合劑中之非索羅定反丁烯二酸氫鹽的非晶形分子簇及晶體二者。
2.藉由傅立葉轉換紅外線(FTIR)光譜學分析包含在乳糖粒子上之非索羅定反丁烯二酸氫鹽及HPMC(羥丙基甲基纖維素)的IR顆粒
IR顆粒係如實施例10a及10b中所述製備。
樣本製備
未進行樣本製備。將樣本置於ATR晶體上並施加壓力。
FTIR
紅外線光譜係使用配備有「DurasampllR」單反射ATR(減弱全反射)附件(在硒化鋅基板上之金鋼石表面)及d-TGS KBr偵測器之ThermoNicolet Nexus FTIR獲得。使用下列實驗設定來收集晶形及非晶形非索羅定反丁烯二酸氫鹽、HPMC(Methocel E5LV)及乳糖(商標名Pharmatose)之參考光譜：
就含有在乳糖粒子上之1：9重量%非索羅定反丁烯二酸氫鹽/HPMC的固體分子分散液之樣本而言，該等光譜係以4cm-1解析度及共添加512次掃描來收集。
就含有在乳糖粒子上之1：19重量%非索羅定反丁烯二酸氫鹽/HPMC的固體分子分散液之樣本而言，該等光譜係以8cm-1解析度及共添加512次掃描來收集。
使用Happ-Genzel變跡法。使用ATR FT-IR將造成紅外線譜帶的相對強度與使用KBr盤或石蠟糊樣本製備物的透射式FT-IR光譜中所看到者不同。由於ATR FT-IR之性質，較低波數下之譜帶比較較高波數下之譜帶更強烈。
所獲得之FTIR光譜係顯示於圖6、6a、6b、7、7a、8及8a。
FTIR數據處理
在ThermoNicolet Omnic 6.1a軟體中將光譜轉移成吸光率單位並儲存為.spc檔。然後以Grams/Al 8.0開啟該等光譜，其中使用在1792cm-1至1521cm-1區中之4個尖峰進行尖峰擬合，其中使用Gaussian/Lorentzian尖峰形狀的 混合及50次迭代進行該擬合。
存在固體分子分散液而非其於基質中之非晶形或晶形域的物理混合物的證據
當評估含有在乳糖粒子上之非索羅定反丁烯二酸氫鹽/HPMC的固體分散液之樣本的紅外線尖峰位置時，存在與非晶形非索羅定反丁烯二酸氫鹽之尖峰以及晶形非索羅定反丁烯二酸氫鹽之尖峰重疊的尖峰。
然而，不存在一些在所分析之在乳糖粒子上之非索羅定反丁烯二酸氫鹽/HPMC樣本的光譜中在非晶形及晶形非索羅定反丁烯二酸氫鹽樣本中所看到的更強特徵尖峰，以及相較於非晶形及晶形非索羅定反丁烯二酸氫鹽樣本的相對強度的明顯變化及偏移，可推斷出在乳糖粒子上之非索羅定反丁烯二酸氫鹽/HPMC樣本中該非索羅定反丁烯二酸氫鹽與HPMC基質的清楚相互作用。該相互作用造成特定官能基之紅外線頻率的典型偏移，如Konno及Taylor之文獻所述(J.Pharm.Sci,95,12,2692-2705(2006))。因此，可推斷非索羅定反丁烯二酸氫鹽係作為固體分子分散液存在該在乳糖粒子上之非索羅定反丁烯二酸氫鹽/HPMC樣本中。
3.藉由傅立葉轉換紅外線(FTIR)光譜學及PXRD分析包含在乳糖粒子上之非索羅定反丁烯二酸氫鹽及PVA或甲基丙烯酸甲酯(Eudragit)的IR顆粒 PXRD
毛細管PXRD數據係在如實施例11所製備的乳糖粒子上之非索羅定反丁烯二酸氫鹽及PVA或甲基丙烯酸甲酯(Eudragit NE 30D或Eudragit RS PO)之樣本上收集。
PXRD數據係使用裝配有毛細管台、θ-θ測角儀、KA-1(Cu)一級單光儀及Braun位置敏感性偵測器的Bruker-AXS Ltd D8 Advance粉末X射線繞射儀來收集。將樣本安裝在1.0或1.5mm之石英毛細管。旋轉該樣本同時使用以40kV/40mA操作之X射線管以銅K-α1X射線(波長=1.5406埃)照射。該分析係使用以設為在2至55°之2θ範圍內每0.011°步6秒計數的連續模式運作之測角儀進行。
所收集的圖案顯示出該等樣本中沒有晶形非索羅定反丁烯二酸氫鹽的證據。可預期PXRD將能偵測該等樣本中之API濃度量(約5% w/w%)的晶形非索羅定反丁烯二酸氫鹽，因此推斷所分析之樣本不含晶形非索羅定反丁烯二酸氫鹽。
FTIR
FTIR ATR分析係在乳糖粒子上之非索羅定反丁烯二酸氫鹽及PVA或甲基丙烯酸甲酯(Eudragit)的上述樣本上進行，試圖測定非索羅定反丁烯二酸氫鹽是否呈非晶態或作為與所使用之聚合黏合劑的固體分子分散液存在。
有關獲得特徵非索羅定反丁烯二酸氫鹽官能基之重要 資訊的光譜區從1800跨至1500cm-1。
不幸的是，甲基丙烯酸甲酯(Eudragit)本身在1724cm-1附近顯示非常強之尖峰，此使得數個特徵非索羅定反丁烯二酸氫鹽尖峰只留下一個在1581cm-1附近的可觀察到之特徵非索羅定反丁烯二酸氫鹽尖峰。不幸的是，單獨使用該尖峰不利於區分在乳糖粒子上之非索羅定反丁烯二酸氫鹽及甲基丙烯酸甲酯(Eudragit)的樣本中之非晶態非索羅定反丁烯二酸氫鹽的存在與呈固體分子分散液之非索羅定反丁烯二酸氫鹽的存在。
就乳糖粒子上之非索羅定反丁烯二酸氫鹽及PVA的樣本而言，FTIR ATR分析顯示從1731至1568cm-1存在佔優勢之PVA尖峰，未留下清楚區域以評估非索羅定反丁烯二酸氫鹽的尖峰特徵及區分在乳糖粒子上之非索羅定反丁烯二酸氫鹽及PVA的樣本中之非晶態非索羅定反丁烯二酸氫鹽的存在與呈固體分子分散液之非索羅定反丁烯二酸氫鹽的存在。
總而言之，雖然已盡最大努力，但無法測定在乳糖粒子上之非索羅定反丁烯二酸氫鹽及PVA或甲基丙烯酸甲酯(Eudragit)之樣本是否含有非晶態非索羅定反丁烯二酸氫鹽或呈固體分子分散液之非索羅定反丁烯二酸氫鹽。

Claims (3)

  1. 一種製造固體分子分散液之方法，其包括步驟：(a)獲致比例為3：97至12：88重量%之非索羅定反丁烯二酸氫鹽與烷基羥烷基纖維素醚或羥烷基纖維素醚或其任一者之酯，或其任二或更多者之混合物的溶液，及(b)藉由乾燥形成該分散液。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中步驟(a)中該比例為1：9重量%。
  3. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中步驟(a)中該比例為1：19重量%。
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