JPH0688905B2 - エリスロマイシン誘導体含有経口投与用固形医薬製剤及びその製造方法 - Google Patents
エリスロマイシン誘導体含有経口投与用固形医薬製剤及びその製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、９−デオキソ−11−デオキシ−9,11−〔イミ
ノ〔２−（２−メトキシエトキシ）−エチリデン〕オキ
シ〕−（9S）−エリスロマイシン、（以下AS−E136とす
る）を含む新規の経口固形医薬製剤及びその製造方法に
関するものである。
ノ〔２−（２−メトキシエトキシ）−エチリデン〕オキ
シ〕−（9S）−エリスロマイシン、（以下AS−E136とす
る）を含む新規の経口固形医薬製剤及びその製造方法に
関するものである。
DE−AI−2,515,075（英国特許No.1 520 963も参照）
中に、AS−E136が特に優れた抗菌作用を有する物質であ
ることが記載されている。特に、この物質を胃腸管を経
由する溶液の形で、例えば静脈経由で投与すると、優れ
た抗菌作用が発揮される。AS−E136は、総服用量500mg
以下で一日に一度投与すれば良いので、他のマクロライ
ド抗生物質と比べてかなり有利である。更に、AS−E136
は、その例外的に高くかつ長時間に渡る組織濃度によ
り、同じ構造の型を有する他の薬剤、例えばエリスロマ
イシンと区別される。
中に、AS−E136が特に優れた抗菌作用を有する物質であ
ることが記載されている。特に、この物質を胃腸管を経
由する溶液の形で、例えば静脈経由で投与すると、優れ
た抗菌作用が発揮される。AS−E136は、総服用量500mg
以下で一日に一度投与すれば良いので、他のマクロライ
ド抗生物質と比べてかなり有利である。更に、AS−E136
は、その例外的に高くかつ長時間に渡る組織濃度によ
り、同じ構造の型を有する他の薬剤、例えばエリスロマ
イシンと区別される。
しかしながら、従来の方法で調製された、本物質AS−E1
36を有する、経口投与用製剤は、投与後非常に低くかつ
一般的に変動の激しい組織濃度をもたらし、従つて、こ
の製剤は、本活性物質の投与には不適当とこれまでみな
されてきた。AS−E136を有する経口投与用医薬製剤で、
以上の不利な点をもたないものを見つけ開発する緊急の
必要があつた。
36を有する、経口投与用製剤は、投与後非常に低くかつ
一般的に変動の激しい組織濃度をもたらし、従つて、こ
の製剤は、本活性物質の投与には不適当とこれまでみな
されてきた。AS−E136を有する経口投与用医薬製剤で、
以上の不利な点をもたないものを見つけ開発する緊急の
必要があつた。
AS−E136は、酸性媒体に対する顕著な感応性を特徴と
し、その活性物質は、エリスロマイシンなどの他のマク
ロライド抗生物質と同様、通常では、胃液（pH1.0〜2.
0）の作用を受けて短時間のうちに分解する。AS−E136
の主要分解生成物は、エリスロマイシルアミンで、これ
は、実際には、AS−E136以上の抗菌作用を有するが、人
に経口投与すると、わずかしか吸収されず、微生物学上
有効な血液濃度を得るには、この物質を非常に大量に服
用しなくてはならず、さもなくば、有効な血液濃度は得
られない。このことは、血漿濃度曲線下の面積を求める
目的で得た数値が、例証している。（AUC−曲線下面
積）。
し、その活性物質は、エリスロマイシンなどの他のマク
ロライド抗生物質と同様、通常では、胃液（pH1.0〜2.
0）の作用を受けて短時間のうちに分解する。AS−E136
の主要分解生成物は、エリスロマイシルアミンで、これ
は、実際には、AS−E136以上の抗菌作用を有するが、人
に経口投与すると、わずかしか吸収されず、微生物学上
有効な血液濃度を得るには、この物質を非常に大量に服
用しなくてはならず、さもなくば、有効な血液濃度は得
られない。このことは、血漿濃度曲線下の面積を求める
目的で得た数値が、例証している。（AUC−曲線下面
積）。
エリスロマイシルアミン投与後のAUC値を第１表に示
す。
す。
エリスロマイシンが、吸収されるに十分な時間、化学的
に安定であるpH5.5付近でさえも、AS−E136の加水分解
性は、不変のままである。下表２及び３に示す通り、AS
−E136は、pH7.0付近或いはそれ以上でのみ安定する。
に安定であるpH5.5付近でさえも、AS−E136の加水分解
性は、不変のままである。下表２及び３に示す通り、AS
−E136は、pH7.0付近或いはそれ以上でのみ安定する。
AS−E136を、任意に、キヤリアーや錠剤崩壊剤質のよう
な他のアジユバントと共に、胃液に対して耐性があり、
pH7.0以上でのみ活性物質を放出するラツカーで単に被
膜することもできない。なぜならば、吸収が起こると考
えられる胃腸管内ではpHはそのような範囲内にはないの
である。このことは次のことより明らかである。即ち、
人の腸内の平均pHは、5.0〜7.0の範囲内にあり、即ち、
腸の最上部（十二指腸）では、5.0であり、最下部（結
腸）では、7.0である。又、腸の下部においては吸収の
程度がかなり限定されているということも周知のことで
ある。このことは、特にマクロライドAS−E136のような
大きな分子に当てはまる。例えば胃液に反応し易いエリ
スロマイシンのような活性物質に対し信頼性の高い剤形
を開発することは困難ではないであろう。なぜならば、
この活性物質は、腸上部（pH約５〜5.5）で有意義に安
定である。この場合には、活性物質を例えば賦形剤と共
に圧縮して錠剤とし、アセチルフタルセルロース或い
は、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の
いわゆる胃液耐性のラツカーで被膜することがよく知ら
れている。胃を通過後、このラツカーは、腸液中で溶解
し、活性物質が溶解し吸収される。この周知の原則は、
AS−E136には適用できない。なぜなら、この活性物質
は、表２に示した通り、pH7.5でのみ、適当な安定性を
獲得するからである。しかしながら、一般には、このpH
は腸内では達成されないか又は、横行結腸或いは下行結
腸でのみ達成される。しかしながら、この時点では、医
薬製剤は、厚い便中に取り囲まれ、従つて吸収の程度は
ほんのわずかにすぎない。
な他のアジユバントと共に、胃液に対して耐性があり、
pH7.0以上でのみ活性物質を放出するラツカーで単に被
膜することもできない。なぜならば、吸収が起こると考
えられる胃腸管内ではpHはそのような範囲内にはないの
である。このことは次のことより明らかである。即ち、
人の腸内の平均pHは、5.0〜7.0の範囲内にあり、即ち、
腸の最上部（十二指腸）では、5.0であり、最下部（結
腸）では、7.0である。又、腸の下部においては吸収の
程度がかなり限定されているということも周知のことで
ある。このことは、特にマクロライドAS−E136のような
大きな分子に当てはまる。例えば胃液に反応し易いエリ
スロマイシンのような活性物質に対し信頼性の高い剤形
を開発することは困難ではないであろう。なぜならば、
この活性物質は、腸上部（pH約５〜5.5）で有意義に安
定である。この場合には、活性物質を例えば賦形剤と共
に圧縮して錠剤とし、アセチルフタルセルロース或い
は、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の
いわゆる胃液耐性のラツカーで被膜することがよく知ら
れている。胃を通過後、このラツカーは、腸液中で溶解
し、活性物質が溶解し吸収される。この周知の原則は、
AS−E136には適用できない。なぜなら、この活性物質
は、表２に示した通り、pH7.5でのみ、適当な安定性を
獲得するからである。しかしながら、一般には、このpH
は腸内では達成されないか又は、横行結腸或いは下行結
腸でのみ達成される。しかしながら、この時点では、医
薬製剤は、厚い便中に取り囲まれ、従つて吸収の程度は
ほんのわずかにすぎない。
AS−E136の吸収が、腸の各部におけるpHや他の理由で減
少している腸下部における吸収の程度に複雑に関係して
いることは、使用した胃液耐性のラツカーにより腸内の
各箇所で活性物質を放出するAS−Ｅ製剤によつて、正確
に例証することができる（表４参照） 薬剤ZP234/12の組成は、スクロース70％及びトウモロコ
シデンプン粉末30％から成るスターターコアー23.52
％、活性物質46.37％、タルク15.65％、ポリビニルピロ
リドン5.65％、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース7.05％及びひまし油1.96％である。薬剤ZP234/13
は、ZP234/12の場合と同じ組成のスターターコアー24.9
1％、活性物質49.54％、タルク11.52％、ポリビニルピ
ロリドン6.05％、Eudragit S4.36％、Eudragrt L1.09％
ひまし油1.64％及びステアリン酸マグネシウム0.91％か
ら成つている。薬剤ZP234/14は、上述と同じ組成のスタ
ーターコアー23.5％、活性物質46.74％、タルク11.60
％、ポリビニルピロリドン5.71％、Eudragit S7.89％、
Eudragit L1.03％、ひまし油2.67％及びステアリン酸マ
グネシウム0.86％から成つている。（以上の百分率は、
重量百分率であり、活性物質とは、AS−E136である。） 上記の表からわかる通り、pH5.0（胃からの出口、十二
指腸におけるpH）で活性物質を放出するラツカーで被膜
したペレツトは、実際には、抗菌作用を有する血液濃度
を示さない。同じペレツトがpH6.2〜6.7（回腸へ向う十
二指腸下部におけるpH範囲）の範囲で活性物質を放出す
る膜で被つた場合には、変動があり、かつ低い血液濃度
しか得られないが、このペレツトをpH7.0〜7.4の範囲で
のみ活性物質を放出する膜で被うと、血液濃度は再び、
有意に低下する。このように、pH5.0の腸管内で活性物
質を放出するラツカーを用いると、実際に、血液濃度が
達成されない。即ち、活性物質が、吸収されるよりも速
かに、分解がおこつてしまう。一方、活性物質を、より
安定に存在し得るpH範囲内（pH7.0〜7.4）で放出して
も、腸管内のこの部分（結腸）では、実際には、吸収が
起こらないので、血液濃度を達成しない。pH6.2〜6.7の
範囲にある腸内部分で活性物質を放出するラツカーを用
いて活性物質を放出する場合には、表３に示す通り、吸
収よりも、分解が速くすすむので、非常に低い血液濃度
しか得られない。以上を要約すれば、各種の胃液耐性ラ
ツカーを用いて、確実に吸収されるAS−E136の適当な固
体医薬製剤を調製することは不可能であると言える。
少している腸下部における吸収の程度に複雑に関係して
いることは、使用した胃液耐性のラツカーにより腸内の
各箇所で活性物質を放出するAS−Ｅ製剤によつて、正確
に例証することができる（表４参照） 薬剤ZP234/12の組成は、スクロース70％及びトウモロコ
シデンプン粉末30％から成るスターターコアー23.52
％、活性物質46.37％、タルク15.65％、ポリビニルピロ
リドン5.65％、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース7.05％及びひまし油1.96％である。薬剤ZP234/13
は、ZP234/12の場合と同じ組成のスターターコアー24.9
1％、活性物質49.54％、タルク11.52％、ポリビニルピ
ロリドン6.05％、Eudragit S4.36％、Eudragrt L1.09％
ひまし油1.64％及びステアリン酸マグネシウム0.91％か
ら成つている。薬剤ZP234/14は、上述と同じ組成のスタ
ーターコアー23.5％、活性物質46.74％、タルク11.60
％、ポリビニルピロリドン5.71％、Eudragit S7.89％、
Eudragit L1.03％、ひまし油2.67％及びステアリン酸マ
グネシウム0.86％から成つている。（以上の百分率は、
重量百分率であり、活性物質とは、AS−E136である。） 上記の表からわかる通り、pH5.0（胃からの出口、十二
指腸におけるpH）で活性物質を放出するラツカーで被膜
したペレツトは、実際には、抗菌作用を有する血液濃度
を示さない。同じペレツトがpH6.2〜6.7（回腸へ向う十
二指腸下部におけるpH範囲）の範囲で活性物質を放出す
る膜で被つた場合には、変動があり、かつ低い血液濃度
しか得られないが、このペレツトをpH7.0〜7.4の範囲で
のみ活性物質を放出する膜で被うと、血液濃度は再び、
有意に低下する。このように、pH5.0の腸管内で活性物
質を放出するラツカーを用いると、実際に、血液濃度が
達成されない。即ち、活性物質が、吸収されるよりも速
かに、分解がおこつてしまう。一方、活性物質を、より
安定に存在し得るpH範囲内（pH7.0〜7.4）で放出して
も、腸管内のこの部分（結腸）では、実際には、吸収が
起こらないので、血液濃度を達成しない。pH6.2〜6.7の
範囲にある腸内部分で活性物質を放出するラツカーを用
いて活性物質を放出する場合には、表３に示す通り、吸
収よりも、分解が速くすすむので、非常に低い血液濃度
しか得られない。以上を要約すれば、各種の胃液耐性ラ
ツカーを用いて、確実に吸収されるAS−E136の適当な固
体医薬製剤を調製することは不可能であると言える。
AS−E136を含有し、高くかつ変動の少ない血液濃度を保
証する経口投与用の固体医薬製剤を、精細に分離した活
性物質と塩基性賦形剤を、少なくとも２グラム当量の塩
基性賦形剤に対して１モルの活性物質という割合で、よ
く混合することにより得られるということは既知のこと
である。この混合物は、任意に、崩壊剤、結合剤、潤滑
剤のような他の賦形剤を添加後、顆粒状にし、圧縮して
錠剤とするか、或いは、任意に添加物を添加後、例え
ば、糖衣ペレツトにすることによつて、ペレツト状にす
る。又、この混合物を、任意に、更に他の賦形剤を添加
後、顆粒状にする目的で、例えばローラーコンパクター
を用いてブリケツトに成形することもできる。又、この
混合物を、ステアリルアルコール或いはポリエチレング
リコールのような脂肪溶融物に懸濁後、冷却塔内で吹付
け硬化し均一な小粒子を得ることもできる。以上の手順
で得た錠剤、ペレツト及び顆粒のような製剤を、次に、
pH6.5〜6.8の範囲内で可溶或いは、pH5.5〜6.8の範囲内
で望ましくは、pH6.0〜6.4で、活性物質を放出する胃液
耐性ラツカーで被膜する。
証する経口投与用の固体医薬製剤を、精細に分離した活
性物質と塩基性賦形剤を、少なくとも２グラム当量の塩
基性賦形剤に対して１モルの活性物質という割合で、よ
く混合することにより得られるということは既知のこと
である。この混合物は、任意に、崩壊剤、結合剤、潤滑
剤のような他の賦形剤を添加後、顆粒状にし、圧縮して
錠剤とするか、或いは、任意に添加物を添加後、例え
ば、糖衣ペレツトにすることによつて、ペレツト状にす
る。又、この混合物を、任意に、更に他の賦形剤を添加
後、顆粒状にする目的で、例えばローラーコンパクター
を用いてブリケツトに成形することもできる。又、この
混合物を、ステアリルアルコール或いはポリエチレング
リコールのような脂肪溶融物に懸濁後、冷却塔内で吹付
け硬化し均一な小粒子を得ることもできる。以上の手順
で得た錠剤、ペレツト及び顆粒のような製剤を、次に、
pH6.5〜6.8の範囲内で可溶或いは、pH5.5〜6.8の範囲内
で望ましくは、pH6.0〜6.4で、活性物質を放出する胃液
耐性ラツカーで被膜する。
本発明による製品の例を、例１に従つて調整したAS−E1
36 100gと炭酸マグネシウム100gから成る混合物服用後
の血漿濃度のAUC値を記載した表５に示す。
36 100gと炭酸マグネシウム100gから成る混合物服用後
の血漿濃度のAUC値を記載した表５に示す。
単独で或いは、他の賦形剤と共に用いられる塩基性賦形
剤として、例えば酸化マグネシウム、水酸化マグネシウ
ム、炭酸マグネシウム、炭素水素マグネシウム、水酸化
カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウムアル
ミニウム、アルミン酸マグネシウム等のマグネシウム或
いはカルシウムの硬化物、水酸化物、或いは炭酸塩、或
いは、炭酸ナトリウム、炭素水素ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭素水素カリウム、水酸化ナトリウム或いは水酸
化カリウム等のナトリウム或いはカリウムの炭酸塩、炭
酸水酸化物、或いは水酸化物を用いる。又、リン酸三ナ
トリウム等の強塩基性アルカリ金属塩も用いることがで
きる。特に、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム及び
炭酸ナトリウムが望ましい。
剤として、例えば酸化マグネシウム、水酸化マグネシウ
ム、炭酸マグネシウム、炭素水素マグネシウム、水酸化
カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウムアル
ミニウム、アルミン酸マグネシウム等のマグネシウム或
いはカルシウムの硬化物、水酸化物、或いは炭酸塩、或
いは、炭酸ナトリウム、炭素水素ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭素水素カリウム、水酸化ナトリウム或いは水酸
化カリウム等のナトリウム或いはカリウムの炭酸塩、炭
酸水酸化物、或いは水酸化物を用いる。又、リン酸三ナ
トリウム等の強塩基性アルカリ金属塩も用いることがで
きる。特に、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム及び
炭酸ナトリウムが望ましい。
活性物質と、塩基性賦形剤は、２グラム当量の塩基性賦
形剤に対して少なくとも１グラムモルの活性物質という
割合で互いに混合する。塩基性賦形剤の上限は、得られ
る医薬製剤の大きさ及び賦形剤に対する生理的許容度、
或いはそのいずれかによつて決まる。多量の医薬製剤
は、投与しにくい。一般的に、塩基性賦形剤の上限は20
0グラム当量である。15〜50グラム当量の塩基性賦形剤
に対して１グラムモルの活性物質という割合が望まし
い。
形剤に対して少なくとも１グラムモルの活性物質という
割合で互いに混合する。塩基性賦形剤の上限は、得られ
る医薬製剤の大きさ及び賦形剤に対する生理的許容度、
或いはそのいずれかによつて決まる。多量の医薬製剤
は、投与しにくい。一般的に、塩基性賦形剤の上限は20
0グラム当量である。15〜50グラム当量の塩基性賦形剤
に対して１グラムモルの活性物質という割合が望まし
い。
用いられる胃液耐性ラツカーとしては、フタル酸ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸及びメタ
クリル酸メチルのコポリマー（Eudragit LR及びEudragi
t SR）、アセチルフタルセルロース、これらラツカーの
混合物、及びpH5.5〜6.8の範囲内で可溶の他のラツカー
も、望ましい。用いられるラツカー量は、当該ラツカー
被膜製剤が30分〜２時間胃液に耐性でいられる程度であ
る。即ち、小型の製剤、例えば顆粒やペレツトは、胃液
に対し少なくとも30分間耐性でなくてはならず、一方、
より大型の製剤は２時間耐性でなくてはならない。胃液
に対して耐性ということは、この製剤を、人工の胃液中
で試験した時、実際に、上述の時間内では活性物質を放
出しないことを意味する。
キシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸及びメタ
クリル酸メチルのコポリマー（Eudragit LR及びEudragi
t SR）、アセチルフタルセルロース、これらラツカーの
混合物、及びpH5.5〜6.8の範囲内で可溶の他のラツカー
も、望ましい。用いられるラツカー量は、当該ラツカー
被膜製剤が30分〜２時間胃液に耐性でいられる程度であ
る。即ち、小型の製剤、例えば顆粒やペレツトは、胃液
に対し少なくとも30分間耐性でなくてはならず、一方、
より大型の製剤は２時間耐性でなくてはならない。胃液
に対して耐性ということは、この製剤を、人工の胃液中
で試験した時、実際に、上述の時間内では活性物質を放
出しないことを意味する。
崩壊剤を添加すると、特に大型の製剤の場合には、塩基
性賦形剤と共に、活性物質を、確実に速かに放出するよ
うになる。従つて速かな吸収と作用を確実にする。例え
ば錠剤の場合には、崩壊剤は、粒子への分解を速かにす
る。このことは、塩基性賦形剤が活性物質の吸収がおこ
るように、十分な時間酸性に感応し易い活性物質を保護
する一方で、医薬品の表面積を増加させる。崩壊剤の量
は、その作用の関数として計算され、医薬製剤の核例え
ば錠剤核は、１時間以内望ましくは、30分以内に分解す
る。適当な崩壊剤としては、デンプン、クロスカルメロ
ースナトリウム（Croscarmelose Sodium）（AC−DT−SO
LR）、デンプングリコナール酸ナトリウム（Sodium Sta
rch Glycolate）或いはクロスポビドン（Crospovidon
e）のような従来用いられている賦形剤を、単独或い
は、互いに組み合わせて用いる。
性賦形剤と共に、活性物質を、確実に速かに放出するよ
うになる。従つて速かな吸収と作用を確実にする。例え
ば錠剤の場合には、崩壊剤は、粒子への分解を速かにす
る。このことは、塩基性賦形剤が活性物質の吸収がおこ
るように、十分な時間酸性に感応し易い活性物質を保護
する一方で、医薬品の表面積を増加させる。崩壊剤の量
は、その作用の関数として計算され、医薬製剤の核例え
ば錠剤核は、１時間以内望ましくは、30分以内に分解す
る。適当な崩壊剤としては、デンプン、クロスカルメロ
ースナトリウム（Croscarmelose Sodium）（AC−DT−SO
LR）、デンプングリコナール酸ナトリウム（Sodium Sta
rch Glycolate）或いはクロスポビドン（Crospovidon
e）のような従来用いられている賦形剤を、単独或い
は、互いに組み合わせて用いる。
本発明によるすべての医薬品製剤においては、pH7まで
の範囲では、感応しやすい活性物質を、常に塩基性賦形
剤とよく結び付けておくことが重要である。このこと
は、これら２つの物質をよく混合し、例えば、更に賦形
剤を任意に添加後、この混合物を圧縮して錠剤にするこ
とで達成され得る。更に加える賦形剤としては、特に、
上述の崩壊剤及び、ポリビニルピロリドンのような他の
従来の添加物或いは、ステアリン酸マグネシウムのよう
な潤滑剤も又用いる。錠剤にする物質は、湿らせた後顆
粒とし、更に乾燥させた顆粒を圧縮して錠剤とする。得
られた錠剤を、本発明に従つて例えば、適当なラツカー
溶液を吹付けることにより上述の胃液耐性ラツカーの１
つの被膜する。
の範囲では、感応しやすい活性物質を、常に塩基性賦形
剤とよく結び付けておくことが重要である。このこと
は、これら２つの物質をよく混合し、例えば、更に賦形
剤を任意に添加後、この混合物を圧縮して錠剤にするこ
とで達成され得る。更に加える賦形剤としては、特に、
上述の崩壊剤及び、ポリビニルピロリドンのような他の
従来の添加物或いは、ステアリン酸マグネシウムのよう
な潤滑剤も又用いる。錠剤にする物質は、湿らせた後顆
粒とし、更に乾燥させた顆粒を圧縮して錠剤とする。得
られた錠剤を、本発明に従つて例えば、適当なラツカー
溶液を吹付けることにより上述の胃液耐性ラツカーの１
つの被膜する。
他に、活性物質と塩基性賦形剤をよく混合したものと、
ポリビニルピロリドンのような接着性物質を合わせ、こ
の混合物を、ペレツト誘発剤核に付けるという可能性も
ある。ペレツト誘発剤核として例えば、円形の糖衣ペレ
ツトを使う。そして、活性物質、塩基性賦形剤及び接着
性物質の懸濁液をこれらのペレツトスターターコアー上
に吹き付ける。上述の混合物を既知の、多くの他の方法
によつてもペレツトとすることができる。
ポリビニルピロリドンのような接着性物質を合わせ、こ
の混合物を、ペレツト誘発剤核に付けるという可能性も
ある。ペレツト誘発剤核として例えば、円形の糖衣ペレ
ツトを使う。そして、活性物質、塩基性賦形剤及び接着
性物質の懸濁液をこれらのペレツトスターターコアー上
に吹き付ける。上述の混合物を既知の、多くの他の方法
によつてもペレツトとすることができる。
一方、活性物質の顆粒を得るには、活性物質、塩基性賦
形剤及び、例えば、ポリビニルピロリドンのような接着
性物質等の他の添加剤をよく混合したものを、湿らせた
状態で、ローラーコンパクターを使つてブリケツトにす
ることができる。このようにして調製した粗粒子を粉砕
し、適当な大きさのものを選別し、残りを、ローラーコ
ンパクターに戻し再使用する。
形剤及び、例えば、ポリビニルピロリドンのような接着
性物質等の他の添加剤をよく混合したものを、湿らせた
状態で、ローラーコンパクターを使つてブリケツトにす
ることができる。このようにして調製した粗粒子を粉砕
し、適当な大きさのものを選別し、残りを、ローラーコ
ンパクターに戻し再使用する。
例えば、医薬懸濁液用の、特に小さい粒子及び均一に大
きな粒子を調製するには、この場合には、直径0.2〜0.5
mmの粒子が望ましいのだが、吹き付け硬化を好んで用い
る。この場合、活性物質を、塩基性賦形剤と共に溶融物
中に懸濁し、この溶融物を冷却塔で吹き付けする。適当
な溶融物としては、例えば、脂肪、或いはステアリルア
ルコール等の融点のはつきりした脂肪アルコール、及び
例えばポリエチレングリコール等似かよつた物性を有す
る他の物質を用いる。
きな粒子を調製するには、この場合には、直径0.2〜0.5
mmの粒子が望ましいのだが、吹き付け硬化を好んで用い
る。この場合、活性物質を、塩基性賦形剤と共に溶融物
中に懸濁し、この溶融物を冷却塔で吹き付けする。適当
な溶融物としては、例えば、脂肪、或いはステアリルア
ルコール等の融点のはつきりした脂肪アルコール、及び
例えばポリエチレングリコール等似かよつた物性を有す
る他の物質を用いる。
以上の手順で調製した粒子すべてを、次に、pH5.5〜6.8
の範囲内で可溶の胃液耐性ラツカーで被膜する。
の範囲内で可溶の胃液耐性ラツカーで被膜する。
胃液耐性ラツカーが、腸管内で溶解した後、周囲よりも
pHの高い塩基性ミクロスフエアが活性物質周囲に形成さ
れ、この範囲内で活性物質を安定化する。ミクロスフエ
アを伴つた粒子は、優先的に腸内面に沿つて移動する。
この短い拡散経路の結果、活性物質が、実質上分解せず
に吸収がおこることが可能である。この点が、この活性
物質は、その分解生成物であるエリスロマイシルアミン
と比べて、比較的吸収率が高いという一つの利点であ
る。
pHの高い塩基性ミクロスフエアが活性物質周囲に形成さ
れ、この範囲内で活性物質を安定化する。ミクロスフエ
アを伴つた粒子は、優先的に腸内面に沿つて移動する。
この短い拡散経路の結果、活性物質が、実質上分解せず
に吸収がおこることが可能である。この点が、この活性
物質は、その分解生成物であるエリスロマイシルアミン
と比べて、比較的吸収率が高いという一つの利点であ
る。
図は、例１に従つて調製した錠剤が、pH6.0の人工腸液
中で溶解する様子を、塩基性賦形剤なしで調製した錠剤
と比較して示している。錠剤の核を、USPSS機器中に置
き、パドルと共に100rpmで撹拌する。図中、縦軸は、時
間の関数として未分解AS−E136を示す。曲線Ａは、例１
で調製した錠剤に相当し、一方曲線Ｂは塩基性賦形剤を
添加せずに調製した比較錠剤に相当する。
中で溶解する様子を、塩基性賦形剤なしで調製した錠剤
と比較して示している。錠剤の核を、USPSS機器中に置
き、パドルと共に100rpmで撹拌する。図中、縦軸は、時
間の関数として未分解AS−E136を示す。曲線Ａは、例１
で調製した錠剤に相当し、一方曲線Ｂは塩基性賦形剤を
添加せずに調製した比較錠剤に相当する。
以下の例は、本発明の本質を例証しようと意図するもの
である。
である。
例 １ 錠剤の組成： AS−Ｅ 136 100 mg （１） 炭酸マグネシウム 100 mg （２） 架橋ポリビニルピロリドン 44.5mg （３） ポリビニルピロリドン 5.0mg （４） ステアリン酸マグネシウム 1.0mg （５） アセチルフタルセルロース 24.8mg （６） フタル酸ジブチル 1.2mg （７） 276.5mg 活性物質（１）、塩基性賦形剤（２）及び崩壊剤（３）
を特定の割合で互いに混合し、接着剤（４）で湿らせ、
イソプロパノール中に溶解し、次いで顆粒とし乾燥す
る。潤滑剤（５）を加えた後、物質を圧縮して錠剤と
し、エタノール／塩化メチレン中に溶解したラツカー成
分（６）及び（７）の混合物を吹付けて被膜する。
を特定の割合で互いに混合し、接着剤（４）で湿らせ、
イソプロパノール中に溶解し、次いで顆粒とし乾燥す
る。潤滑剤（５）を加えた後、物質を圧縮して錠剤と
し、エタノール／塩化メチレン中に溶解したラツカー成
分（６）及び（７）の混合物を吹付けて被膜する。
胃液耐性錠剤は、USPXX放出機器でテストする（パドル
法、100rpm、37℃）。次々に同じ製剤を各媒体に入れて
かきまぜる。
法、100rpm、37℃）。次々に同じ製剤を各媒体に入れて
かきまぜる。
例 ２ 錠剤の組成： AS−Ｅ 136 100 mg （１） 炭酸マグネシウム 250 mg （２） 崩壊剤、デンプン 44.5mg （３） ポリビニルピロリドン 8.0mg （４） ステアリン酸マグネシウム 1.0mg （５） アセチルフタルセルロース 27.7mg （６） フタル酸ジブチル 1.4mg （７） 432.6mg この組成の錠剤を、例１と同様の方法で調製する。時間
とpHの関数として求めた放出値は次の通りである。： 例 ３ 錠剤の組成： AS−Ｅ 136 100 mg （１） 酸化マグネシウム 175 mg （２） 崩壊剤、デンプン 65 mg （３） 微晶質セルロース 110 mg （４） ポリビニルピロリドン ２ mg （４） ステアリン酸マグネシウム 2.5mg （５） アセチルフタルセルロース 31.8mg （６） フタル酸ジブチル 1.6mg （７） 482.9mg この組成を有する胃液耐性錠剤を、例１と同様の方法で
調製する。時間とpHの関数として求めた放出値は次の通
りである。： 例 ４ 錠剤の組成： AS−Ｅ 136 125mg （１） 水酸化アルミニウム 20mg （２） 水酸化カルシウム 10mg （２） 崩壊剤、デンプン 35mg （３） ポリビニルピロリドン 6mg （４） ステアリン酸マグネシウム 1mg （５） メタクリル酸エステルのコポリマー 18mg （６） （Eudragit L） トリアセチン 2mg （７） 217mg この組成を有する胃液耐性錠剤を、例１と同様の方法で
調製する。時間とpHの関数として求めた放出値は次の通
りである： 例 ５ 錠剤の組成： AS−Ｅ 136 125 mg （１） 炭酸ナトリウム 125 mg （２） 錠剤分解物質スターチ 56 mg （３） ポリビニルピロリドン ６ mg （４） ステアリン酸マグネシウム ３ mg （５） アセチルフタルセルロース 30 mg（６） フタル酸ジブチル 1.6mg （７） 346.6mg この組成を有する胃液耐性錠剤を、例１と同様の方法で
調製する。時間とpHの関数として求めた放出値は、次の
通りである。： 例 ６ AS−Ｅ 136を有するペレツト： AS−Ｅ 136 2.8kg （１） 水酸化カルシウム 4.2kg （２） 崩壊剤、デンプン 1.2kg （３） メチルセルロース 0.4kg （４） ポリエチレングリコール6000 1.4kg （５） フタル酸ヒドロキシプロピル− メチルセルロース 0.8kg （６） ひまし油 0.2kg （７） タルク 0.4kg （８） 成分（１）〜（５）を互いに混合し、水で湿らせる。ふ
るいにかけた湿つた塊を、メツシユサイズ0.8mmのふる
いを用いて押し出す。この押し出した細片を、Merumeri
zerで丸める。成分（６）〜（８）をイソプロパノール
／アセトン（体積比6:3）に溶解或いは懸濁し、この溶
液を乾燥したペレツト上に吹き付ける。時間とpHの関数
として求めた放出値は次の通りである。： 例 ７ AS−Ｅ 136顆粒： AS−Ｅ 136 2.72kg （１） 炭酸水素マグネシウム 2.72kg （２） 崩壊剤、デンプン 0.95kg （３） ポリビニルピロリドン 0.14kg （４） アセチルフタルセルロース 3.38kg （５） フタル酸ジブチル 0.09kg （６） 成分（１）〜（４）を互いに混合し、ローラーコンパク
ターを使つてブリケツトにする。この物質を破砕し0.2
〜0.45mmの断片をふるい分ける。細かい断片及び粗い断
片を再び成形し、破砕する。0.2〜0.45mmの粒子を成分
（５）及び（６）で被膜し、エタノール／塩化メチレン
（体積比1:1）に溶解する。時間とpHの関数として求め
た放出値は次の通りである。： この顆粒の懸濁液： 被膜粒子を特定の添加物と混合し、水中に懸濁する。こ
の懸濁液20ml中には次のものが含まれる。： 胃液耐性AS−Ｅ 136顆粒 919.2mg くえん酸 150.0mg スクロース 5000.0mg サツカリンナトリウム 5.0mg オレンジ香料 60.0mg キサンガム 125.0mg 例 ８ AS−Ｅ 136ペレツト： AS−Ｅ 136 1.8kg （１） リン酸三ナトリウム 1.2kg （２） ステアリルアルコール 6.0kg （３） ラクトース 0.5kg （４） メタクリル酸エステルのコポリマー （Eudragit S） 2.2kg （５） フタル酸ヒドロキシプロピルメチル −セルロース（HP55） 0.8kg （６） タルク 3.0kg （７） ステアリルアルコール（３）を75℃で溶融し、成分
（１）（２）及び（４）をその中ではげしく懸濁する。
この懸濁液を単一物質相を経て、冷却塔内で吹き付け
る。吹き付け硬化した粒子（80％以上が直径0.2〜0.5mm
範囲内）をラツカー成分（５）、（６）及び（７）と共
に注意しながら吹き付け、細かな粒子ができるだけ互い
にくつつき合わないようにイソプロパノール／アセトン
（体積比1:1）に溶解、或いは、懸濁する。時間とpHの
関数として求めた放出値は次の通りである。：
とpHの関数として求めた放出値は次の通りである。： 例 ３ 錠剤の組成： AS−Ｅ 136 100 mg （１） 酸化マグネシウム 175 mg （２） 崩壊剤、デンプン 65 mg （３） 微晶質セルロース 110 mg （４） ポリビニルピロリドン ２ mg （４） ステアリン酸マグネシウム 2.5mg （５） アセチルフタルセルロース 31.8mg （６） フタル酸ジブチル 1.6mg （７） 482.9mg この組成を有する胃液耐性錠剤を、例１と同様の方法で
調製する。時間とpHの関数として求めた放出値は次の通
りである。： 例 ４ 錠剤の組成： AS−Ｅ 136 125mg （１） 水酸化アルミニウム 20mg （２） 水酸化カルシウム 10mg （２） 崩壊剤、デンプン 35mg （３） ポリビニルピロリドン 6mg （４） ステアリン酸マグネシウム 1mg （５） メタクリル酸エステルのコポリマー 18mg （６） （Eudragit L） トリアセチン 2mg （７） 217mg この組成を有する胃液耐性錠剤を、例１と同様の方法で
調製する。時間とpHの関数として求めた放出値は次の通
りである： 例 ５ 錠剤の組成： AS−Ｅ 136 125 mg （１） 炭酸ナトリウム 125 mg （２） 錠剤分解物質スターチ 56 mg （３） ポリビニルピロリドン ６ mg （４） ステアリン酸マグネシウム ３ mg （５） アセチルフタルセルロース 30 mg（６） フタル酸ジブチル 1.6mg （７） 346.6mg この組成を有する胃液耐性錠剤を、例１と同様の方法で
調製する。時間とpHの関数として求めた放出値は、次の
通りである。： 例 ６ AS−Ｅ 136を有するペレツト： AS−Ｅ 136 2.8kg （１） 水酸化カルシウム 4.2kg （２） 崩壊剤、デンプン 1.2kg （３） メチルセルロース 0.4kg （４） ポリエチレングリコール6000 1.4kg （５） フタル酸ヒドロキシプロピル− メチルセルロース 0.8kg （６） ひまし油 0.2kg （７） タルク 0.4kg （８） 成分（１）〜（５）を互いに混合し、水で湿らせる。ふ
るいにかけた湿つた塊を、メツシユサイズ0.8mmのふる
いを用いて押し出す。この押し出した細片を、Merumeri
zerで丸める。成分（６）〜（８）をイソプロパノール
／アセトン（体積比6:3）に溶解或いは懸濁し、この溶
液を乾燥したペレツト上に吹き付ける。時間とpHの関数
として求めた放出値は次の通りである。： 例 ７ AS−Ｅ 136顆粒： AS−Ｅ 136 2.72kg （１） 炭酸水素マグネシウム 2.72kg （２） 崩壊剤、デンプン 0.95kg （３） ポリビニルピロリドン 0.14kg （４） アセチルフタルセルロース 3.38kg （５） フタル酸ジブチル 0.09kg （６） 成分（１）〜（４）を互いに混合し、ローラーコンパク
ターを使つてブリケツトにする。この物質を破砕し0.2
〜0.45mmの断片をふるい分ける。細かい断片及び粗い断
片を再び成形し、破砕する。0.2〜0.45mmの粒子を成分
（５）及び（６）で被膜し、エタノール／塩化メチレン
（体積比1:1）に溶解する。時間とpHの関数として求め
た放出値は次の通りである。： この顆粒の懸濁液： 被膜粒子を特定の添加物と混合し、水中に懸濁する。こ
の懸濁液20ml中には次のものが含まれる。： 胃液耐性AS−Ｅ 136顆粒 919.2mg くえん酸 150.0mg スクロース 5000.0mg サツカリンナトリウム 5.0mg オレンジ香料 60.0mg キサンガム 125.0mg 例 ８ AS−Ｅ 136ペレツト： AS−Ｅ 136 1.8kg （１） リン酸三ナトリウム 1.2kg （２） ステアリルアルコール 6.0kg （３） ラクトース 0.5kg （４） メタクリル酸エステルのコポリマー （Eudragit S） 2.2kg （５） フタル酸ヒドロキシプロピルメチル −セルロース（HP55） 0.8kg （６） タルク 3.0kg （７） ステアリルアルコール（３）を75℃で溶融し、成分
（１）（２）及び（４）をその中ではげしく懸濁する。
この懸濁液を単一物質相を経て、冷却塔内で吹き付け
る。吹き付け硬化した粒子（80％以上が直径0.2〜0.5mm
範囲内）をラツカー成分（５）、（６）及び（７）と共
に注意しながら吹き付け、細かな粒子ができるだけ互い
にくつつき合わないようにイソプロパノール／アセトン
（体積比1:1）に溶解、或いは、懸濁する。時間とpHの
関数として求めた放出値は次の通りである。：
図面は、本発明に係る錠剤の人工腸液中での溶解性を示
すグラフである。
すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウルリツヒ ブスク ドイツ連邦共和国ビベラツハ １，コーレ スライン 84−４
Claims (10)
- 【請求項１】９−デオキソ−11−デオキシ−9,11−〔イ
ミノ〔２−（２−メトキシエトキシ）エチリデン〕−オ
キシ〕−（9S）−エリスロマイシンを活性物質として有
する経口投与用固形医薬製剤であつて、この活性物質
を、塩基性賦形剤と、少なくとも２グラム当量の塩基性
賦形剤に対し１モルの活性物質という割合で、よく混合
し、かつこの混合物、及び場合により他の賦形剤を加え
て成る固形医薬製剤を、pH5.5〜6.8の範囲で活性物質を
放出する胃液耐性ラツカーで被膜していることを特徴と
する医薬製剤。 - 【請求項２】崩壊剤を含む特許請求の範囲第１項に記載
の経口投与用固形医薬製剤。 - 【請求項３】活性物質及び塩基性賦形剤から成る混合物
を圧縮して、通常の賦形剤と共に錠剤とし、かつ、活性
物質をpH5.5〜6.8の範囲で放出するラツカーで被膜して
ある、特許請求の範囲第１項及び第２項の何れか一つに
記載の経口投与用固形医薬製剤。 - 【請求項４】活性物質及び塩基性賦形剤から成る混合物
をペレツト状にし、かつ、活性物質をpH5.5〜6.8の範囲
で放出するラツカーで被膜してある特許請求の範囲第１
項及び第２項の何れか一つに記載の経口投与用固形医薬
製剤。 - 【請求項５】活性物質及び塩基性賦形剤から成る混合物
を顆粒状にし、かつ活性物質をpH5.5〜6.8の範囲で放出
するラツカーで被膜してある特許請求の範囲第１項及び
第２項の何れか一つに記載の経口投与用固形医薬製剤。 - 【請求項６】活性物質及び塩基性賦形剤から成る混合物
を吹き付け硬化スフエロイド粒状にし、かつ活性物質を
pH5.5〜6.8の範囲で放出するラツカーで被膜してある特
許請求の範囲第１項及び第２項の何れか一つに記載の経
口投与用固形医薬製剤。 - 【請求項７】活性物質をpH6.0〜6.4の範囲で放出するラ
ツカーで被膜してある特許請求の範囲第１項〜第６項の
何れか一つに記載の経口投与用固形医薬製剤。 - 【請求項８】塩基性賦形剤として、酸化マグネシウム、
水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素マグ
ネシウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化
マグネシウムアルミニウム、アルミン酸マグネシウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム或いは水酸化カリ
ウム、リン酸三ナトリウムを、１グラムモルの活性物質
に対し塩基性賦形剤２〜50グラム当量の割合で用い、フ
タル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリ
ル酸及びメタクリル酸メチルのコポリマー、アセチルフ
タルセルロース或いは、これら化合物の混合物から成る
ラツカーで、被膜が、２時間まで胃液耐性を保ち続けら
れる量をもつて、被膜してあり、かつ、活性物質と塩基
性賦形剤から成る混合物も、更に他のアジユバントを含
んでいる、特許請求の範囲第１項から第７項の何れか一
つに記載の経口投与用固形医薬製剤。 - 【請求項９】塩基性賦形剤として、異なる塩基性賦形剤
の混合物を用いる、特許請求の範囲第８項に記載の経口
投与用固形医薬製剤。 - 【請求項１０】９−デオキソ−11−デオキシ−9,11−
〔イミノ−〔２−（２−メトキシエトキシ）エチリデ
ン〕−オキシ〕−（9S）−エリスロマイシンを活性物質
として含む経口投与用固形医薬製剤の製造方法であつ
て、この活性物質を塩基性賦形剤と、少なくとも２グラ
ム当量の塩基性賦形剤に対し１モルの活性物質という割
合でよく混合し、かつ ａ） 更に賦形剤を添加後、この混合物を顆粒状にし、
更に圧縮して錠剤にする、或いは、 ｂ） この混合物を接着性物質と結合し、ペレツト状に
する、或いは、 ｃ） この混合物を圧縮後、破砕して顆粒とし、希望の
大きさのものをふるい分ける、或いは ｄ） この混合物を溶融物中に懸濁し、溶融物を冷却塔
内で吹き付け特定な直径のスフエロイド粒とする そして、得られた製剤を次に、pH5.5〜6.8の範囲で活性
物質を放出する胃液耐性ラツカーで被膜し、かつ希望に
よつては、ｃ）或いはｄ）に従つて得た粒子を、シロツ
プを調製する目的で、懸濁媒体に懸濁することを特徴と
する方法。
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