【発明の詳細な説明】
活性なペレット、変形可能なペレット
および崩壊可能なペレットの組合せを含む錠剤の調製
本発明は、液体に投入されると崩壊して、活性成分を含むペレットを液体中に
放出する錠剤の調製方法に関する。活性成分は一般に、制御された様式で、好ま
しくは長時間かけて液体環境中に放出される。活性成分は、薬学的に活性な成分
、水処理用の化合物、農薬、または除草剤、或いは栄養素である。生成物は、経
口投与される制御放出性の薬学的組成物として特に有用である。
それぞれが活性成分を含有する複数のペレットを含む制御または持続放出性(e
xtended release)の組成物は周知である。個々のペレットの中味は、所望の特性
を得るために、バインダーシステム、活性成分、賦形剤または希釈剤を変更する
か、またはサイズもしくは密度を変化することにより、容易に調整することがで
きる。異なるタイプのペレットを単一投与形態に含めることも公知である。例え
ば、これにより、２つの異なる活性成分の取込み、または異なる時間、異なる速
度または更に異なる胃腸管の位置（経口投与される薬学的組成物について）で放
出される活性成分の取込みが可能になるかもしれな
い。ペレットは、所与の時間後、活性成分の放出が望まれる位置で崩壊しても良
いし、しなくても良い。経口投与される薬学的組成物では、ペレットが十分に小
さければ、それらは消化管の下方領域に排出され得る。
ペレットは一般に、例えば、使用位置で破裂または溶解できるカプセル中にそ
れらを充填することにより、投与の形態に組込まれる。経口投与される薬学的組
成物のカプセル剤では、通常、胃内で溶解し胃液中にペレットを放出するゼラチ
ンで形成されている。しかしながら、このタイプのカプセル剤には問題がある。
カプセルへの充填は、異なるタイプのペレットがある場合には特に、正確な量の
ペレットの充填を確実にするために複雑な手順を必要とする。カプセル剤は、錠
剤形態の成分より飲み込みにくいと多くの人に考えられている。カプセル剤は、
かなり容易に開けられ再封鎖されるので、汚染に無防備であるかもしれない。患
者の或る者は、カプセル剤を形成する通常の材料であるゼラチンに対して好まし
くない反応を有するかもしれない。
従って、活性成分を含有するペレットを錠剤形態で含む組成物を提供すること
が望ましいであろう。錠剤化装置は、カプセル充填機よりも、より簡単に利用で
き、又作動も速い。錠剤は、上述のカプセル剤に伴う多くの問
題を有しない。予備形成されたペレットを錠剤化する通常の技術を使用して、錠
剤を作る試みに伴う問題は、ペレットおよび任意の賦形剤がダイズに置かれ圧力
がかけられるとき、ペレットのある部分または全てが断片化（崩壊）し得ること
である。錠剤を液体と接触させると、当初のペレットの持続または制御放出特性
は失われるか、有意に減少する。ペレット形態の活性成分を錠剤化する提案の例
は、例えば、EP-A-0,173,210、EP-A-0,080,341およびEP-A-0,265,061にあるが、
これが如何に為され得るかについての詳細はない。
従来技術では、ペレットを錠剤中に組込むことが提案されている。例えば、EP
-A-0,119,480では、ペレットは、粉末形態である様々な賦形剤の存在下に、錠剤
化装置に投入される。ヨーロッピアン・ジャーナル・オブ・クリニカルファーマ
コロジー(European Journal of Clinical Pharmacology)(1988)33[補遺]S3-S7に
おいて、サンドバーグ(Sandberg)らは、コハク酸メトプロロールのペレットから
形成される錠剤を記載している。当該錠剤は、崩壊しないだけでなく消化管移動
の間、単一ユニットとして維持するようにも意図されている。該錠剤が如何に形
成されるかの詳細は殆どないが、活性成分を含みポリマーの膜でコートされたペ
レットが、賦形剤顆粒ととも
に圧縮されて錠剤を形成することが述べられている。賦形剤顆粒の量は、開示さ
れていない。
”Design of an Oral Sustained Release Drug Delivery system comprising
polymer coated pellets compacted into tablet”の中で、ダイエル(Dyer)らは
、活性成分を含むペレットから形成される錠剤の作製について記載している。当
該ペレットは、制御放出性膜を形成するポリマーでコートされており、錠剤を経
口投与すると、ポリマーでコートされた無傷のペレットは、制御放出性膜が保存
されるように放出される。ペレットは、80%イブプロフェンおよび20%アヴィセル
(Avicel)（微結晶セルロース）の混合物を押出-球状化(extrusion-spheronisati
on)することによって形成される。球体は、続いて、クエン酸トリエチル可塑剤
を含むフィルムでコートされて、ペレット周囲に凝集性フィルムが形成されるの
を助ける。次に、ペレットは、ラクトース粒子、微結晶セルロースおよびステア
リン酸マグネシウムを含む賦形剤の混合物とともに錠剤機に投入される。賦形剤
の総量は空隙容量を充たすのに適切なものである（全混合物の40重量％より多い
）。錠剤からの活性成分の放出プロフィールは、フィルムコートが錠剤化手順の
間に損傷を受け、放出速度が増大することを示している。走査電子顕微鏡は、損
傷が、錠剤化作業の間、特に錠剤表面でペレットに起こることを示した。
ダイエルらによって記載されたような方法に伴う難点は、粉末とペレットの混
合が難しいことである。成分は、貯蔵または輸送で分離する傾向があり、一定の
混合物が錠剤化ダイズに供給されることを確保にするには錠剤化手順の間に特別
の予防策を講じなくてはならない。
ファーマシューティカル・リサーチ(Pharmaceutical Research)、1993年10月
（補遺）10(10)S1-S454の中で、ディー．エル．マウント(D L Mount)およびジェ
イ．ビー．シュワルツ(J B Schwartz)は、薬物球体（その詳細は示されていない
）、および緩衝粉末(cushioning powder)またはパルミトステアリン酸グリセリ
ンと微結晶セルロースの混合物を含む球体のいずれかからの、錠剤形成について
記載している。粉末と混合されたペレットから形成された錠剤は、完全には崩壊
しなかったが、薬物放出速度には幾らかの減少があることが見い出された。しか
しながら、パルミトステアリン酸グリセリンを含む球体は、薬物球体を保護しな
がら、多重粒子システムへの崩壊を可能にした（即ち、無傷の薬物球体が液体中
に放出される）。薬物の放出速度に減少があった。
ベッカート(Beckert)ら、インターナショナル・ジャー
ナル・オブ・ファーマシューティックス(International Journal of Pharmaceut
ics）143(1996)13-23は、硬コート薬物含有ペレットおよびシードとしてスクロ
ース結晶を使用して粉末積層法によって形成されるより柔らかいペレットからの
錠剤形成を記載している。ここで粉末はラクトース、ポリビニルピロリドンおよ
びアエロジル（コロイド状無水シリカ）からなり、バインダーはアクリル系ポリ
マーとスクロースの水溶液からなる。軟ペレットは、荷重下にゆっくりと変形し
、負荷される最大の力は２から６ニュートンまで変動する。著者は、薬物含有ペ
レットをコートするのに使用されるフィルム形成用ポリマーのタイプおよび厚さ
が、錠剤化手順においてコーティングの破裂を最少化する最も重要なパラメータ
ーであることを見い出した。好結果のフィルムコーティン
（ファーマシューティカル・リサーチ(Pharm．Res.)）、12(9)S137によって測定
すると、破断点で50%以上の伸びを有した。
本発明者は、薬物球体をパルミトステアリン酸グリセリンおよび微結晶セルロ
ースを含むペレットのような変形可能なペレットを用いて錠剤化するプロセスに
よれば、錠剤の崩壊時間を望ましくない程度まで増大することを
見い出した。さらに、錠剤それ自身の引張り強度および破砕力に関する物理的特
性は低く、また錠剤は比較的密度が小さく孔隙率が高い傾向にある。
本発明によれは、活性成分を含む錠剤を形成する新規な方法が提供され、該方
法では、
１）活性成分および賦形剤を含み0.5-5 mmの範囲の平均
直径daを有し、少なくとも0.5 kgfの粉砕性(crusha
bility)caを有する活性なペレット；
２）(0.5-2)daの範囲の平均直径daを有し、0.5ca未満の
粉砕性ｃdを有する変形可能なペレット；および
３）(0.5-2)daの範囲の平均直径diを有し、崩壊化成分を
含む崩壊可能なペレット；
が一緒に混合され、錠剤化ダイズの中で錠剤化される。ここで崩壊化成分は錠剤
が水性の体液に接触すると、錠剤が崩壊して活性成分の液体への溶解を可能にす
るように選択される。
このように本発明は、３種ペレットシステムを使用するものである。薬物ペレ
ットは、錠剤化手順の間に損傷から保護され、しかも変形可能なペレットおよび
崩壊可能なペレットの２つのペレットの組合せにより、錠剤が崩壊して錠剤ペレ
ットを液体中に放出する要求を維持する。変形可能なペレットは、おそらくは錠
剤化手順の際
に活性なペレットに対する物理的な保護／衝撃緩和(cushioning)を提供し、一方
、崩壊可能なペレットは錠剤が液体に加えられると錠剤自身を崩壊させる。
本発明は、経口的な薬学的組成物のために、即ち、活性成分が薬学的に活性な
成分である場合に最も有益である。しかしながら、本発明はまた、水処理用の活
性成分、農薬または除草剤または栄養素の調合にとって、植物、動物またはヒト
にとって貴重であり得る。
錠剤化手順において活性ペレットの保護または衝撃緩和を達成するために、変
形可能なペレットの粉砕性は一般に、0.3ｃa未満、より好ましくは、0.2ｃa未満
であるべきである。薬物ペレットの粉砕性は、好ましくは少なくとも1.0 kgf、
より好ましくは少なくとも1.2 kgfである。
粉砕性は、標準的な薬学上の粉砕性テストとして使用される、図１に示される
ような装置、例えば、CT40エンジニアリングシステム装置を用いて測定される。
この装置は、上部が一定速度で下降するとき、力をペレットに与える。該力はペ
レット（または錠剤）が破砕されるまで増大する。負荷される力の最大値が、記
録される。粉砕性は、類似のペレット（または錠剤）に対する多くのテストの平
均である。
活性なペレットは、ペレットの所望される物理的特性、特に粉砕性に寄与する
賦形剤を含む。賦形剤は、錠剤の意図される用途の適性に従って選択され、その
ため、薬学的投与形態として使用される錠剤では、賦形剤は薬学的に許容される
ものである。賦形剤は、所望の特性を提供する成分の混合物を含んでいても良い
。例えば、それは、ポリマー系バインダー材料を含んでいても良い。好適なバイ
ンダーは、例えば、セルロースに基づくバインダー、特に微結晶セルロースであ
る。賦形剤は、さらに希釈剤、例えば、糖とくにラクトースを含んでいても良い
。
活性なペレットは一般に、制御放出特性を備えており、その結果、液体に分散
されたとき活性成分は長時間かけて放出される。制御放出性バインダーは、マト
リックスバインダーを含んでいても良く、該バインダーはペレット体のすみずみ
に分散される。本発明は、制御放出性バインダーがペレット上の表面コーティン
グからなる場合に、特に重要である。該コーティングは一般に、通常はポリマー
バインダー、例えば合成または天然に誘導されるポリマーバインダーを含有する
フィルム形成バインダーを含む。好ましくは、コーティングは、胃液および腸液
に耐性である腸溶性コーティング、好ましくは、胃液
および腸液に制御放出するものである。セルロースエーテルまたはエステルのよ
うな、コーティング用の市販バインダー、例えば、酢酸フタル酸セルロースまた
はアクリル樹脂、或いはガム類または糖類が使用され得る。好ましくは、コーテ
ィングを形成する材料は水性バインダーから利用されるものであるが、溶媒を用
いたコーティングも使用されて良い。コーティングレベルは、好適な薬物放出プ
ロフィールを得るように選択される。
本発明の３種ペレットシステムは、錠剤化手順が行われる際に活性ペレットが
無傷で維持されることを可能にする。活性ペレット周囲のコーティングは、比較
的損傷を受けずに維持されると考えられている。損傷を最少にするために、活性
ペレットのいかなるコーティングにも可塑剤を混合し、コーティングに対する損
傷を最少にすることが望ましいかもしれない。可塑剤は、内部性（バインダーポ
リマーに組み入れられる）可塑剤または外部性可塑剤、即ち、コーティング混合
物に別々に加えられる成分であっても良い。好ましくは、形成されるコーティン
グは、材料のフィルムが、破断点で少なくとも10%、好ましくは少なくとも25%、
より好ましくは50%以上の伸びを有するようなものである。
本発明で使用される変形可能なペレットは一般に、錠
剤製品の製造および貯蔵の間に受ける温度で固体であるが、圧力をかけたとき比
較的容易に変形する材料を含む。本発明者は、該材料は、容易に塑性変形するも
の、例えば、エステル、エーテル、或いは好ましくは、脂肪酸の塩、例えば、少
なくとも12個の、好ましくは約18個の炭素原子からなるアルキル鎖長を有する酸
の誘導体であると考えている。好適な成分は、例えば、パルミチン酸および／ま
たはステアリン酸のグリセリルモノ−、ジ−またはトリ−エステル、或いはステ
アリン酸およびパルミチン酸のような脂肪酸の一価または二価の金属塩である。
材料はしばしば、70℃を越えないが、好ましくは25℃より高い、例えば40-60℃
の範囲の融点を有しても良い。
変形可能なペレットは一般に、追加的バインダーを含み、ペレット形成を援助
し好適な機械的性質の特性を与える。好適なバインダーは、セルロース誘導体、
特に微結晶セルロースである。
変形可能なペレットでは、塑性変形可能な成分は一般に、乾燥成分に基づき、
10〜80重量％、より好ましくは20〜50重量％の範囲の量で存在する。バインダー
は一般に、5〜75％の範囲、例えば10〜50％の範囲の量で存在する。塑性変形可
能な成分対バインダーの比率は、好ましくは1:(0.2〜2)の範囲、より好ましくは
1:(0.5〜1)の範
囲である。軟ペレットは、例えばペレットに所望の密度を与え得る希釈剤を含ん
でいても良い。希釈剤は、例えば、硫酸バリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネ
シウムなどのような水に不溶性の無機粉末であり得る。希釈剤は、85％までの、
好ましくは60％を上回らない、通常は少なくとも20％の量で存在し得る。
崩壊可能なペレットは、錠剤が体液、通常は水性液体、例えば錠剤が投与され
た患者の胃の中の胃液と接触すると、錠剤を崩壊させる崩壊化成分を含む。好適
な崩壊化成分は、液体、通常は水性液体に加えられたときに物理的特性に変化を
与える、即ち、錠剤中の成分の凝集をもたらすように選択される。崩壊化成分は
、液体に容易に可溶性であって良く、その溶解は、錠剤からのその離脱をもたら
し、残りの成分の相互の付着が損なわれる。或いは、崩壊化成分は、液体中で膨
潤可能であっても良く、膨潤は錠剤の破裂をもたらす。しかしながら、最も膨潤
可能な薬学的に許容される有機化合物は、ペレット間の凝集の増大をもたらし得
る。
或いは、そして最も好ましくは、該成分は、特に液体の存在下に低い付着およ
び凝集特性を有するものであっても良く、その結果、液体に加えられると、該表
面間の性質がペレットの崩壊ひいては錠剤の崩壊をもたらす。
低い付着および凝集特性を有する好適な崩壊化剤は一般に、水に不溶性の無機
塩、例えば、硫酸バリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、酸化鉄、酸化
マグネシウム、炭酸マグネシウムおよびリン酸水素二カルシウムである。
崩壊化ペレットは一般に、バインダーを含む。該バインダーは、ペレットを錠
剤に形成することができ、該錠剤が液体に入れられたときに崩壊化成分が所望の
効果を発揮するようにペレットが、望ましい機械的特性を有するように選択され
る。バインダーは、好適にはセルロースのバインダー、例えば微結晶セルロース
である。
崩壊化ペレット中では、崩壊化成分は好ましくは（乾燥材料に基づき）20〜95
重量％、好ましくは40〜80重量％の範囲の量で存在する。バインダーは一般にし
ばしば、これらのペレットの唯一の成分であるが、不活性な希釈剤が配合されて
も良い。バインダーの量は、好ましくは80〜5重量％、好ましくは60〜40重量％
である。
いかなる粉末成分も組込まずに、３種の異なるタイプのペレットを使用すると
、製法の観点から有利となる。ペレットは好ましくは、類似のサイズを有する。
その結果、それらは成分分離に関して最少限の困難でブレンドでき貯蔵できる。
サイズと密度は、混合特性を最適化す
るように選択される。本発明者は、サイズが最も重要な要素であり、この理由に
より、変形可能なペレットおよび崩壊可能なペレットのそれぞれの直径は、活性
なペレットの直径の半分から２倍の範囲であるべきことを見い出した。好ましく
は、これらのペレットのそれぞれの平均直径、ｄdおよびｄiは、(0.75〜1.5)da
の範囲、より好ましくは(0.9〜１.2)daの範囲である。ペレットの相対密度は、
どのペレットも他のペレットの密度の３倍を越えず、より好ましくは、他のペレ
ットの密度の2.5倍以下であるべきである。
ペレットは、粉末の混合物を一緒に混合し、混合しながら顆粒形成液と接触さ
せる技術によって形成することもできるが、押出球状化によってペレットが作製
されるのが好ましい。ペレットは、全て同じ技術によって作製しても良く、また
は異なる技術によって作製しても良い。
ペレットは好ましくは、0.5-5 mmの範囲、より好ましくは0.7-2 mmの範囲の平
均直径（重量平均）を有する。好ましくは、サイズに関して比較的均一であり、
例えば四分位数間領域を有するペレットは、平均の２分の１未満、より好ましく
は４分の１未満である。
ペレットは、活性なペレット：変形可能なペレット：崩壊化ペレットの重量比
率が、1:(0.2-5.0):(0.2-5.0)の
範囲、好ましくは1:(0.5-2.0):(0.5-2.0)で使用される。可能な限り多くの活性
なペレットを使用するのが望ましい。活性ペレットの量は一般に、全ペレット重
量の少なくとも20重量％であり、50重量％未満である。崩壊化ペレットの量は、
好ましくは少なくとも20重量％である。変形可能なペレットの量は、好ましくは
少なくとも、崩壊化ペレットの量と同じほどである。
一方、錠剤化は、任意の慣用されている錠剤機で行うことができる。本発明者
は、比較的高い圧縮圧力下で、活性ペレットを破壊することなく錠剤化すること
が可能であることを見い出した。例えば、圧力は200 MPaまで可能であるが、好
適な物理的特性は一般に、150 MPaまでの圧縮圧力で達成される。しかし、130 M
Paより低い圧力が好ましい。圧力は好ましくは、75 MPa以上、より好ましくは10
0 MPa以上である。より低い圧縮圧力では、錠剤は、不適切な引張り強度および
粉砕性を有するかもしれない。さらに、錠剤は極めて脆砕性である傾向があり、
脆砕性テストに供されるとき望ましくない程度まで断片化する。
錠剤機のダイズは、循環式円柱状ダイズ(circular cylindrical die)であるこ
とが好ましい。それは、例えば2.0 mmまでの凹形の程度を有して良いが、0また
は非常に小さい凹部を有することが好ましい。本発明は、所望の
直径を有する錠剤を作製するのに好適であると見い出されたが、体積に対する表
面積の比率が比較的小さい、即ち、比較的直径の大きい錠剤に特に有利であるよ
うに見える。直径は、例えば、10 mmより大きく、例えば10-25mmの範囲である。
本発明は、さらに以下の実施例で例示される：実施例１． １−インドメタシン・ペレットの調製
インドメタシンを含む球体が、タービュラミキサー(Turbula mixer)(T2C)中で
、インドメタシン、ラクトースおよび微結晶セルロース粉末を表１に示される相
対比率（重量）で20分間混合して作製された。次に、混合された粉末をプラネタ
リーミキサー（ケンウッドシェフ(Kenwood Chef)）に移し、90 rpmで10分間攪拌
しながら水（粉末８部当り3.36部）を加えた。形成された湿潤マスを、１次の使
用前に良好な水の分布を確実にするために密封プラスチック製バッグ中で12時間
静置した。
次に、50 kNロードセルを備えた機械プレス（ロイド・インスツルメンツ(Lloy
d instruments)、MX50）中に取付けられたラム押出機（25 mm直径のバレルを有
する）を用いて、マスを押出した。クロスヘッドは、400 mm/分で移動させた。
湿潤マスは、１mmの直径を有するダイズを通して押し出され、長さ／直径の比率
は好適な直径の球体
を与えるために選択された。続いて、押出成形物を押出球状化して、直径として
1.0-1.4mmの範囲の直径を有する球体を作製した。IND=インドメタシン(ベクチャーム(Bechcharm)−中量粒
子直径57.0±1.86μm
MCC=微結晶セルロース（アリエル(Ariel)PH 101 FMC Co
rp、中間量直径16.8±0.35μm)
LAC=ラクトース(イーピー(EP)−メグル-ワセバーグ(Me
ggle-Wasseburg)−中間量直径53.8±0.54μm)１． ２−変形可能なペレットの調製
変形可能なペレットは、実施例1.1と同じ技術を用いて、モノステアリン酸グ
リセリン３部、硫酸バリウム５部および微結晶セルロース２部の混合物から、水
３部をプラネタリーミキサー中に加えて作製された。１． ３−崩壊可能なペレットの調製
崩壊可能なペレットは、実施例1.1と同じ技術を用いて、硫酸バリウム粉末８
部および微結晶セルロース２部の混合物を、プラネタリーミキサー中に加えられ
た水３部とともに用いて形成された。実施例２−実施例１からのコートされない球体の分析
実施例1.1〜1.3で作製された球体は、それらの粒子サイズおよびサイズ分布（
篩分析を用いて）、破砕力、密度（ベックマン(Beckman)エアーピクノメーター
を用いて）および米国薬局方XXの溶解テストによる（リン酸塩緩衝液37℃）イン
ドメタシンの放出について（ファーマテスト(Pharmatest)溶解テスター、セット
されたパドルの速度100 rpm、およびpH 7.4を用いて）分析された。インドメタ
シン溶解テストは、３回実施され、大きな標準偏差のない結果になることが見い
出された。
結果を、表２に示す。
IQR=四分位数間領域
n=テストされたペレットの数
MDT=平均溶解時間（即ち、溶解時間プロフィール下面積
の重心）実施例３−インドメタシン球体のコーティング
実施例１からのインドメタシン含有球体を、下記の条件に従い、流動床コータ
ー（アエロマティックAG(Aeromatic AG)）でコートした。
−バッチ毎に使用される球体の量(g)： 20
−流入空気温度（℃）： 60
流出空気温度（℃）： 40
流入空気圧（水柱ｍｍ）： 35
流入空気容量（m3ｈ-1）： 100
−ノズル内の最適化空気圧（バール）： 0.2
ノズルへのコーティング投入速度（ml 分-1） 1.5
−ポリマーによる懸濁の温度（℃） 60
各コーティングサイクルは、平均して20分間かかった。
コーティング溶液は、エチルセルロース(EC)（シュアリース(Surelease)−カ
ラーコン・リミティッド(Colorcon Limited)）を、表３に示される濃度で水に溶
解したものからなる。
コートされたペレットを溶解テストに供し、平均溶解時間の結果を、非コート
ペレットと比較して表３に示す。
非コート、および３タイプのコート球体に関する、時間の関数としてのインド
メタシン放出プロフィールを、図２−５に示す。
それらの結果から、エチルセルロースのコーティングは、溶解テストの間、ペ
レットからのインドメタシン放出を減速することがわかる。実施例４−実施例１で作製された球体からの錠剤の形成
実施例1.1.2〜1.1.6で作製されたインドメタシン含有ペレット（球体）、実施
例1.2で形成された変形可能なペレット（球体）および実施例1.3で形成された崩
壊可能なペレット（球体）を、タービュラミキサーで３分間20 ｒpmで混合し、
錠剤機で錠剤化した。テストには、２つの機械、インストロン(Instron)ユニバ
ーサルテスト装置およびマネスティ(Manesty)F3装備錠剤機を使用した。異なる
タイプの球体の相対的比率、圧縮圧力、パンチ直径および凹形率を様々に変化さ
せた効果を測定した。
作製された錠剤を、密度、孔隙率、破砕力（球に関してテストした）、引張り
強度（破砕力から計算した）、ロシュ・フライアビリター(Roche Friabilitor)
で25 rpmで4分間測定される脆砕性、錠剤が水と接触してから崩壊し球体を放出
する間の時間をマネスティ錠剤崩壊テストユニットで測定した崩壊時間、ブロッ
クメイヤー(Bro
ckmayer)ら、(1982)（ドラッグ・リサーチ(Drug Research)）、32、248-251に記
載されるように測定したインドメタシンの平均溶解時間についてのテストに供し
た。
様々な成分の量および使用された条件を、表４に示す。マネスティ機で作製さ
れた錠剤で為されたテストの結果を表５に示す。インストロン機で作製された錠
剤の結果を、表６に示す。 4.1.1〜4.1.5の結果および4.2.1〜4.2.5の結果を、実施例1.1.2〜1.1.6のコー
トされていない球体の平均溶解時間の結果（表２）と比較すると、より低い比率
で薬物を含むインドメタシン含有球体から作製される錠剤は、非コートペレット
自身と同じインドメタシン溶解時間を有するように見える。これは、マネスティ
機で作製された錠剤およびインストロン機で作製された錠剤の両方に当てはまる
。インドメタシンを中間量（薬物ペレット８部中に１部）有するペレットから作
製された錠剤では、MDT値に減少がある。この減少は、インストロンで作製され
た錠剤についてはより少ない。テストされた、より高い薬物量（薬物ペレット８
部中に３部）では、MDT比率の減少は幾分より高いが、錠剤のMDTはそれでもなお
適度に高い。これらの結果は、薬物ペレットが錠剤化手順によって小さい程度に
しか損傷を受けていないことを示唆する。結果はさらに、インストロン機で作製
された錠剤は、マネスティ機で作製されたものよりも小さい程度にしか損傷を受
けないことを示す。
実験4.1.6〜4.1.11および実験4.2.6〜4.2.11の結果は、変形可能なペレット（
実施例1.2）および崩壊ペレット（実施例1.3）の比率を変化させた効果を示す。
例９および10は、それぞれ、崩壊可能なペレットを含まないもの、
および少量（100部につき25部）の崩壊可能なペレットを含むものである。錠剤
の分析結果は、これらの錠剤が多大に増した崩壊時間を有することを示す。イン
ストロン機で作製され崩壊可能なペレットを含まない錠剤は、30分間の崩壊時間
を有するが、マネスティ機で作製されたかかるペレットは、60分間の崩壊時間を
有する。一般に、５分間未満の崩壊時間を有することが望ましいので、これらの
結果は、崩壊可能なペレットを組込むことが有利であることを例証するものであ
る。更に、例９および10の結果から、崩壊可能なペレットを少量含むか又は含ま
ずに形成された錠剤の引張り強度は不十分であるように見える。加えて、崩壊可
能なペレットを含まずに作製された錠剤に関するMDTは高く、標準的な組成物（
組成物4.1.3および4.2.3）と比較した増加は崩壊時間の増加だけでは説明つかな
いことに注目すべきである。これは、錠剤の残りの成分、即ちモノステアリン酸
グリセリン含有変形可能ペレットが、ペレットからのインドメタシン放出に影響
を及ぼしているにちがいないことを示す。これは、インドメタシンペレット周囲
のバリヤー形成によるのかもしれない。そのようなバリヤーの形成は、或る状況
では望ましいかもしれない。
テスト７、８および11の結果から、混合物に変形可能
なペレットを少量混入するか全く混入しない効果を見ることができる。それらの
錠剤の崩壊時間は相対的に低いが、マネスティ機で作製された錠剤の脆砕性値は
極めて低いことが結果（4.1.7など）から見い出され得る。マネスティ機で作製
された例８および11の引張り強度は、かなり低く、それは望ましくない。MDTの
変化は、崩壊時間の変化のみでは説明できないことが明らかである。
実施例4.1.16および4.2.6は、崩壊可能なペレットと変形可能なペレットとの
相対的比率は或る程度まで変えることができることを示す。しかし、崩壊可能な
ペレットの量は変形可能なペレットの量よりも高いことが望ましく、崩壊可能な
ペレットの総量は、使用されるペレットの総重量の25％より多いことが望ましい
ようである。
実験4.1.12〜4.1.16および実験4.2.12〜4.2.16の結果は、錠剤特性に対する、
圧縮圧力の変化の影響を示す。インストロン機では、平均溶解時間は圧力を変化
させても殆ど変化しないが、より高い圧縮圧力では僅かに低下することに注目す
ることは興味深い。崩壊時間は全く変化しないが、マネスティで作製された錠剤
に関しては、非常に低い圧力では崩壊時間が非常に短い。しかしながら、結果は
、低い圧縮圧力の実施例では、錠剤が、望ましくない高い脆砕性の結果および望
まれないほど低い引
張り強度値および破砕力値を有することを示す。MDT値は、マネスティ機におい
てよりもインストロンテスト装置においての方が、より高い数値に維持される。
これらの結果から、杵がゆっくり動く錠剤装置が望ましく、錠剤の好適な機械特
性を得るためには、100 MPaよりも高い圧力を使用することが望ましいようであ
る。
表５に示される射出力値は、本発明が製造的視点から許容される組成物を提供
することを示す。変形可能なペレットが省かれた場合は（実施例4.1.8および4.1
.11）、錠剤形成に使用される圧縮圧力が変形可能なペレットを用いた場合に許
容できる結果を生み出す範囲内（約150または130 MPaより小さい）であっても、
射出力が許容できないほど高い。
4.2.17および4.2.18の結果から、比較的大きい直径を有するダイズが使用され
るのが望ましい。直径12 mmを有するダイズを用いると、MDT値はより高いが、脆
砕性および引張り強度はより優れている。実施例５
この実施例は、崩壊タイプの影響および錠剤の特性比率を調べる。
薬物ペレット、軟ペレットおよび崩壊剤ペレットを、押出球状化ペレット形成
技術を用いて、それぞれ形成し
た。このシステムでのモデル薬物は、リボフラビンであった。崩壊化ペレットで
は、下記の表７に示される崩壊剤材料を、表に示される量で使用した。軟ペレッ
トは、硫酸バリウム５部、グリセロモノステアレート２部、アヴィセル（微結晶
セルロース）PH 101 ３部および水３部から形成される一定製剤であった。薬物
ペレットは、実験を通して同じであり、リボフラビンとラクトースの混合物５部
、アヴィセルPH 101 ５部および水６部から作製された。ペレットは、押出球状
化の後に乾燥されたが、その後コートされなかった。
ペレットは、丸い平坦な面の杵および10 mm直径のダイズを備えた装備シング
ルパンチプレス（マネスティ）で圧縮する前に、下記の表８に示される比率でプ
ラスチック製バッグの中で手動で数分間混合された。上部の杵力は、2.5 kNで一
定に維持された。充填容量は、要求された一定の圧力を得るために調節されたが
、異なる混合物では異なる充填重量を与えた。錠剤を、破断荷重、脆砕性、内容
物均一性（即ち、錠剤毎の薬物量）および崩壊時間を測定するのに使用した。破
断荷重、脆砕性および崩壊時間は、上記の実施例４に記載される技術を用いて測
定される。薬物量は、各錠剤をパドル溶解浴中の１リットルの蒸留水中に、37.5
℃および100 rpmで16時間おく
ことにより測定した。次に、該溶液を超音波浴に２分間入れ、その後、吸光度を
分光光度計により266 nmで測定した。吸光度対リボフラビン濃度の検量線を作成
し、分析される各錠剤のリボフラビン濃度を測定するのに使用した。
結果を下記の表９に示す。 結果は、混合物番号５から作製された軟ペレットを含まない錠剤が、全く不十
分であること、即ち、脆砕性値が非常に高く、破断荷重値が非常に低く、崩壊時
間がゼロに近いことを示す。軟ペレットを10〜20％（製剤４、８および９）を含
む場合、脆砕性および崩壊時間は増加するが破断荷重は減少する。しかしながら
、これらのペレットでは、好適な脆砕性および破断荷重値を達成するには少なく
とも30％の軟ペレットが必要とされることが判る。崩壊剤ペレットについては、
そのようなペレット比率が高いほど、脆砕性はより高く、破壊荷重はより低く、
崩壊時間はより短い。結果はまた、炭酸カルシウムが、崩壊剤として硫酸バリウ
ムを同じレベルで使用したものとほぼ等しい結果を与えることを示す。結果は、
硫酸バリウムとバインダーの１：１混合物が、脆砕性および崩壊時間に関して、
硫酸バリウムとバインダーの４：１混合物よりも優れた特性を与えることを示す
。
錠剤の重量の測定は、全ての製剤について、同じ混合物からなる錠剤には低い
レベルの変動があることを示す。錠剤に組込まれる薬物レベルの値から、錠剤間
の変動係数は許容されるほど低いが、錠剤に組込まれる薬物の平均値は計算され
た理論的レベルに近いことが見い出され得る。混合技術は手動で行われるが、大
規模製造でのペ
レット分離は許容されるレベルまで減少され得ることをそれらは示していると考
えられる。実施例６
この実施例は、コートされた薬物ペレットを、軟ペレットおよび実施例５で使
用された３種の崩壊剤を有する崩壊剤ペレットと組合せて錠剤に組込むことを例
示する。
薬物ペレットは、テオフィリン80％、微結晶セルロース15％およびラクトース
5％からなり、押出球状化によりペレット化され、サイズ範囲1.00〜1.40 mmのペ
レットが回収され乾燥された。薬物ペレットを、流動床コーティング装置で、ボ
トムスプレー技術を用いて、エチルセルロース（シュアリリースE-7-7050、カラ
ーコン・リミティッド）およびビスコース等級400のメチルセルロース（メトセ
ルA4Cプレミアム、カラーコン・リミティッド）からなる水性コーティング溶液
によりフィルムコートした。エチルセルロースに対するメチルセルロースの比は
0.16であった。テオフィリン含有ペレットに或るコーティング厚で適用したとき
、組成物は制御放出を生じることが示されている（ユーエン(Yuen)ら(1993)、Dr
ug Dev.Ind. Pham.、（1993）855-874）。
軟ペレットを、実施例1.2のように作製した。
崩壊剤ペレットは、上記の実施例５のタイプII、Vおよ
びIIIのものであった。
ペレットは、丸い通常の凹面杵および12.5 mm直径のダイズを備えた上記実施
例４で使用されたシングルパンチプレスのマン(man)中で圧縮される前に、下記
の表10に示される異なる比率でプラスチック製バッグ中で数分間混合された。そ
れぞれの錠剤について、1,000mgのペレットが秤量され、手動でダイズに充填さ
れた。それぞれの製剤に由来する錠剤を使用して、上記の実施例４に記載される
方法を用いて、破断荷重、脆砕性、崩壊時間およびチオエチレンの溶解速度を測
定した。放出曲線から、平均溶解時間、MDT、及びその変動、VDTを、ポドチェッ
ク(Podczeck)(1993)（インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシュー
ティックス(Int．J．Pharm.)）97(1993 93-100)に記載されるように計算した。
結果を、下記の表11に示す。
実施例４のように、この結果は、好適な錠剤強度を得るためには、錠剤機で少
なくとも最少の上部パンチ圧力を達成することが必要であることを示す。非コー
トペレットとコートペレットに関する平均溶解時間の結果を比較すると、コーテ
ィングの厚さは薬物の放出に強く影響することが見い出され得る。コートされた
ペレットが錠剤に組込まれるとき、コーティングの厚さは再び、平均溶解時間に
最大に影響する。結果は、錠剤化されたペレットの平均溶解時間は、同等の錠剤
化されなかった錠剤よりも短いが、非コート非錠剤化ペレットよりもより一層長
いことを明らかに示す。他方で、実施例４は、コートされない薬物ペレットの錠
剤化が、非錠剤化非コートペレットと比較して、MDTを減少させたことを示した
。従って、薬物ペレットのコーティングは錠剤化手順の間にある程度破裂するか
もしれないが、コーティングはその制御放出特性を十分に維持する。
より弾性的なコーティング材料の使用が、錠剤化の際にコーティングに対する
損傷を軽減し、結果的に薬物放出特性のより優れた制御を可能にするであろうと
期待される。
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