FI85649C - Foerfarande foer framstaellning av foer oral anvaendning avsedda fasta laekemedelsformer, som innehaoller 9-deoxo-11- deoxi-9,11-/imino/2-(2-metoxietoxi)etyliden/oxi/(9s)-erytromycin. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av foer oral anvaendning avsedda fasta laekemedelsformer, som innehaoller 9-deoxo-11- deoxi-9,11-/imino/2-(2-metoxietoxi)etyliden/oxi/(9s)-erytromycin. Download PDF

Info

Publication number
FI85649C
FI85649C FI862898A FI862898A FI85649C FI 85649 C FI85649 C FI 85649C FI 862898 A FI862898 A FI 862898A FI 862898 A FI862898 A FI 862898A FI 85649 C FI85649 C FI 85649C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
active ingredient
preparation
oral use
dosage forms
basic excipient
Prior art date
Application number
FI862898A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI862898A (fi
FI862898A0 (fi
FI85649B (fi
Inventor
Alain Etienne
Peter Gruber
Ulrich Busch
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of FI862898A0 publication Critical patent/FI862898A0/fi
Publication of FI862898A publication Critical patent/FI862898A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI85649B publication Critical patent/FI85649B/fi
Publication of FI85649C publication Critical patent/FI85649C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

fc 5 649
Menetelmä valmistaa oraaliseen käyttöön tarkoitettuja kiinteitä 1ääkeainemuotoja, jotka sisältävät 9-deokso-ll-deoksi-9,11-[imino[2-(2-metoksietoksi)etylideenijoksi](9S)-erytromysiiniä Förfarande för framställning av för oral användning avsedda fasta 1äkemedelsformer, som innehäller 9-deoxo-ll-deoxi-9,11-[imino[2-(2-metoxi etoxi)etyliden]oxi](9S)-erytromycin
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa oraalisia kiinteitä 1ääkeainemuotoja, jotka sisältävät 9-deokso-ll-deoksi-9,11-[imino[2-(2-metoksi etoksi)etylideeni]oksi]-(9S)-eryt romysii-niä, josta seuraavassa käytetään nimitystä AS-E 136.
Patenttijulkaisussa DE-A1.215.075 (vrt. myös brittiläinen patenttijulkaisu 1.520.963) on AS-E 136 kuvattu erityisen hyvin antibakteriaalisesti vaikuttavaksi aineeksi. Hyvä anti-bakteriaalinen vaikutus saavutetaan ennen kaikkea silloin, kun tämä aine applikoidaan liuenneessa muodossa kiertämällä maha-suolikanava, esimerkiksi intravenöösisti. Muihin makrolidi-antibiootteihin verrattuna on AS-E 136 tuotteella oleellisia etuja, koska sitä on applikoitava vain kerran päivässä koko-naisannoksen ollessa 500 mg asti; rakenteeltaan saman tyyppisiin muihin antibiootteihin, esimerkiksi erytromysiiniin verrattuna sille on tunnusomaista epätavallisen korkea ja kauan kestävä kudoskuva.
Tavalliseen tapaan valmistetut, oraalisesti appiikoitavat - muodot, jotka sisältävät AS-E 136-ainetta, aiheuttavat kuiten-kin appiikointinsa jälkeen vain hyvin alhaisia ja useimmiten : hei 1 ahtel eviä kudoskuva-arvo ja . Tämän vuoksi tällaiset muodot ovat tähän mennessä osoittautuneet sopimattomiksi tämän teho-aineen applikointiin. Oraalisesti appiikoitavien 1 ääkeainemuo-:A* tojen, jotka sisältävät AS-E 136 ainetta ja jolla ei ole näitä haittoja, löytämiseen tai kehittämiseen on siten olemassa ____: pakottava tarve.
2 65649 AS-E 136 aineelle on tunnusomaista selvä herkkyys happamissa aineissa. Tehoaine tuhoutuu mahanesteen (pH 1,0 - 2,0) vaikutuksesta lyhyessä ajassa, kuten on tavanomaista useille makrolidi-antibiooteille, kuten erytromysiinille. AS-E 136-aineen hajoamisen päätuote on erytromysyyliemiini, jolla tosin on myös antibakteriaalinen aktiivisuus, mutta joka oraalisesti annettaessa resorboituu ihmisillä vain niin vähäisessä määrin, että tällä aineella ei voi muodostua mikrobiologisesti tehokasta verenkuvaa edes erittäin korkeilla annostuksilla tai se on vain epätäydellinen. Tätä voidaan selventää plasmakuvakäyrien alaisten pinta-alojen saatujen arvojen avulla (AUC -"area under the curve").
Taulukossa 1 on annettu AUC-arvot erytromysyyliemiinin antamisen jälkeen
Taulukko 1
Plasmakuvien (pyöristetyt) AUC-arvot tablettien peroraalisen antamisen jälkeen 7 koehenkilölle.
Koehenkilö AUC-arvot 24 tuntiin asti applikoinnin jälkeen ___(meq/ml x h) x 1000 ·- 1 700 2 300 3 500 4 500 5 550 6 100 •V 7 250 • · 3 85649 AS-E 136 aineen hydrolyysiherkkyys pysyy muuttumattomana vasta pH-arvoissa noin 5,5, joissa erytromysiini pysyy riittävän kauan kemiallisesti stabiilina resorption kannalta. AS-E 136 tulee stabiiliksi vasta pH-arvoissa noin 7,0 tai korkeammissa arvoissa, kuten voidaan nähdä seuraajista taulukoista 2 ja 3:
Taulukko 2 pH-arvo Hajoamaton eyrtromysiini-emäs, % ____30 min, jälkeen 60 min, jälkeen 1,3 30 10 4.5 55 50 5.5 100 Θ5
Taulukko 3 pH-arvo Hajoamaton AS-E 136, % ___30 min, jälkeen 1,0 10 6,0 20 6.5 20 7.0 50 7.5 80 8.0 95 AS-E 136 ainetta, mahdollisesti muiden apuaineiden, kuten kantajien ja hajotusaineiden kanssa, ei voi myöskään yksinkertaisesti ympäröidä mahanesteen kestävälä lakalla, : ·/; joka vapauttaa tehoaineen vasta pH-arvoissa yli 7,0, koska tällaista pH-aluetta ei esiinny resorptioon käytettävissä olevassa maha-suolikanavassa. Tämä käy selville jo tarkastelemalla seuraavia tietoja: Ihmisen suolen keskimääräinen pH-arvo on välillä 5,0 ja 7,0 ja erityisesti \ 5,0 suoliston yläosassa (pöhjukaissuoli) ja 7,0 alaosassa « * * · · 4 65649 (paksusuoli). Edelleen tiedetään, että resorptio on voimakkaasti rajoittunut suoliston alaosissa. Tämä koskee erityisesti suuria molekyylejä, kuten AS-E 136 makrolidia. Esimerkiksi ei olisi vaikeaa kehittää sopivaa lääkemuotoa mahanestettä kestämättömälle tehoaineelle, kuten erytro-mysiinille, koska tehoaine on jo riittävän stabiili suoliston yläosassa (pH noin 5 - 5,5). Tässä tapauksessa tekniikan tason mukaista on puristaa tehoaine, esimerkiksi sopivien apuaineiden kanssa, tabletiksi ja päällystää tämä nk. mahanesteen kestävillä lakoille, kuten sellu-loosa-asetaattiftalaatilla tai hydroksipropyylimetyyli-selluloosaftalaatilla. Tämän lakan poistuttua mahasta se liukenee suolinesteeseen, tehoaine liukenee ja resor-boituu. AS-E 136:n tapauksessa tätä tunnettua periaatetta ei voida käyttää, koska tehoaine on riittävän stabiili vasta pH-alueella 7,5, kuten voidaan havaita taulukosta 2. Tätä oH-arvoa ei kuitenkaan yleensä saavuteta suolessa tai saavutetaan vain transcendes- tai descendens paksusuolen alueella. Täällä kuitenkin lääkemuotoa ympäröivät sakeu-tuneet ulosteet, ja resorptio on enää vain hyvin vähäistä.
AS-E 136sn resportion monimutkainen riippuvuus pH-profii-lista suoliston vksittäisissä osissa ja muista syistä pienenevästä resorptiosta suoliston alaosissa voidaan tarkalleen osoittaa AS-E-muodoilla, jotka vapauttavat tenoaineen suoliston eri osissa valitun mahahapon kestävän lakan vuoksi, (kts. taulukko 4).
Taulukko 4
Eri panosten, jotka vapauttavat tehoaineen eri pH-arvoissa, plasmakuvien AUC-arvot (pyöristetyt) « * · « * Λ · 5 85 649
Panos-n:o Vapautumisen pH-arvo AUC-arvot 0-24 tuntia (jjg/ml x h) x 1000 min. max.
ZP 234/12 5,0 1,0 - 56,0 ZP 234/13 6,2-6,7 650500 - 1650.0 ZP 234/14 7,0-7,4 130.0 - 390.0
Panos ZP 234/12 sisältää 23,52 % lähtöytimiä, jotka koostuvat 70 ?i:sta sakkaroosia ja 30 5S:sta maissi-tärkkelyspuuteria, 46,37 % tehoainetta, 15,65 S talkkia, 5,65 % polyvinyylipyrrolidonia, 7,05 % hydroksipropyyli-metyyliselluloosaftalaattia ja 1,96 S risiiniöljyä; panos ZP 234/13 sisältää 24,91 % koostumukseltaan samanlaisia lähtöytimiä, 49,54 S tehoainetta, 11,52 S talkkia, 6,05 % polyvinyylipyrrolidonia, 4,36 % Eudragit S, 1,09 % Eudragit L, 1,64 % risiiniöljyä, 0,91 S magnesiumstearaat-tia; panos ZP 234/14 sisältää 23,5 % koostumukseltaan samanlaisia lähtöytimiä, 46,74 % tehoainetta, 11,60 % talkkia, 5,71 % polyvinyylipyrrolidonia, 7,69 % Eudragit ö, 1,03 % Eudrugit L, 2,67 % risiiniöljyä, 0,86 % magnesium-stearaattia (prosentit laskettu painoprosentteina, tehoaine on AS-E 136).
Edellä olevasta taulukosta havaitaan, että pelleteillä, jotka on päällystetty lakalla, joka mahdollistaa tehoaineen vapautumisen pH-arvossa 5,0 (pH-alue pohjukaissuolessa mahan ulostulon kohdalla) ei ole käytännöllisesti katsoen lainkaan mikrobien vastaista vaikutusta osoittavaa verenkuvaa. Jos samoille pelleteille valitaan päällyste, joka sallii tehoaineen vapautumisen pH-arvossa välillä ' · - 6,2 ja 6,7 (alue pohjukaissuolen alaosassa - ileumissa), niin tällä saavutetaan vain heilahteleva ja alhainen verenkuva. Jos kuitenkin nämä pelletit päällystetään kalvolla, joka mahdollistaa tehoaineen vapautumisen ··. vasta pH-arvossa 7,0 - 7,4, niin havaitaan jälleen veren- 6 65649 kuvan selvä lasku. Jos siis käytetään lakkaa, joka vapauttaa tehoaineen suoliston osassa, jossa pH on 5,0, niin käytännöllisesti katsoen ei esiinny lainkaan verenkuvaa, so. tehoaine hajoaa nopeammin kuin resorboituu. Jos sitä vastoin tehoaine vapautetaan pH-alueella, jossa se on stabiili (pH 7,0 - 7,4), ei myöskään saavuteta käytännöllisesti katsoen lainkaan verenkuvaa, koska suoliston tässä osassa (paksusuoli) tapahtuu tuskin lainkaan resorptiota. Vapauttamalla tehoaine käyttämällä lakkaa, joka vapauttaa sen suolistonosassa, jossa pH-arvot ovat välillä 6,2 - 6,7, saavutetaan vain erittäin kohtuullisia verenkuva-arvoja, koska, kuten voidaan havaita taulukosta 3, tehoaineen hajoamisnopeus on suurempi kuin tehoaineen resorptio. Yhteenvetona voidaan sanoa, että käyttämällä käytettävissä olevia, mitä erilaisempia mahanesteen kestäviä lakkoja ei voida valmistaa sopivia kiinteitä lääkemuotoja, joissa AS-E 136:n resorptio on luotettava.
Nyttemmin on havaittu, että kiinteitä, oraalisesti annettavia lääkeainemuotoja, jotka sisältävät AS-E 136 ainetta ja jotka takaavat korkeat ja vähän muuttuvat verenkuva-arvot, voidaan valmistaa, kun hienojakoinen tehoaine sekoitetaan perinpohjaisesti emäksisen apuaineen kanssa suhteen ollessa 1 mooli tehoainetta emäksisen apuaineen vähintään 2 grammaekvivalenttia kohti. Seos voidaan / rakeistaa heti ja mahdollisesti muiden apuaineiden, kuten tehostusaineiden, sideaineiden, voiteluaineiden lisäämisen jälkeen puristaa tableteiksi tai seos voidaan pelletoida, mahdollisesti liima-aineiden lisäämisen jälkeen, esimerkiksi viemällä sokeripallosten päälle.
Lisäksi seos voidaan briketoida granulaattien valmistamista varten, mahdollisesti muiden apuaineiden lisäämisen jälkeen, esimerkiksi valssitiivistyslaitteen avulla.
Seos voidaan edelleen suspendoida rasvojen, kuten stearyyli-alkoholien, tai polyetyleeniglykolien sulatteeseen ja • ' 85 649 jähmettää suihkuttamalla jäähdytystornissa pieniksi yhdenmukaisiksi hiukkasiksi. Näillä menetelmillä saadut muodot, kuten tabletit, pelletit, granulaatit, päällystetään tämän jälkeen mahanesteen kestävällä lakalla, joka liukenee pH-alueella välillä 5,5 ja 6,8 tai vapauttaa tehoaineen pH-alueella välillä 5,5 ja 6,8, parhaiten 6,0 ja 6,4.
Keksinnön mukaisesta tuotteesta on annettu esimerkki taulukossa 5, jossa on luetteloitu plasmakuvien AUC-arvot sen jälkeen, kun on annettu esimerkin 1 mukaista seosta, joka sisältää 100 mg AS-E 136 ainetta ja 100 mg magnesium- karbonaattia „
Taulukko 5
Plasmakuvien AUC-arvot (pyöristetyt) sen jälkeen, kun on annettu 500 mg AS-E 136 p.o. tabletteina 12 koehenkilölle
Koehenkilö AUC-arvot 24 tuntiin asti p.a.
_(|jq/ml x h) x 1000 1 2 600 2 1 900 3 3 800 4 1 900 5 2 100 V: 6 2 800 7 1 500 8 1 000 9 2 800 . 10 2 600 11 2 600 12 3 800
Emäksisinä apuaineina toimivat yksinään tai toistensa : kanssa yhdistelmänä magnesiumin tai kalsiumin oksidit, hydroksidit tai karbonaatit, kuten magnesiumoksidi, ____: magnesiumhydroksidi, magnesiumkarbonaatti, magnesium- 8 5 649 vetykarbonaatti, kalsiumhydroksidi, kaleiumkarbonaatti, magnesiumalumiinihydroksidi, magnesiumaluminaattit tai natriumin tai kaliumin karbonaatit, vetykarbonaatit tai hydroksidit, kuten natriumkarbonaatti, natriumvetykar-bonaatti, kaliumkarbonaatti, kaliumvetykarbonaatti, natrium- tai kaliumhydroksidi, mutta myös vahvat emäksiset alkalisuolat, kuten trinatriumfosfaatti. Parhaana pidettyjä emäksisiä apuaineita ovat magnesiumkarbonaatti, magnesium-oksidi ja natriumkarbonaatti.
Tehoainetta ja emäksistä' apuainetta on sekoitettava suhteessa, jossa on vähintään 1 grammamooli tehoainetta emäksisen apuaineena 2 grammaekvivalenttia kohti. Emäksisen apuaineen määrän yläraja määräytyy tällöin saadun lääke-muodon suuruudesta ja/tai emäksisen apuaineen fysiologisesta siedettävyydestä. Tilavuudeltaan suuri lääkeainemuoto on vaikea applikoida. Emäksisen apuaineen yläraja on yleensä 200 grammaekvivalenttia. Tehoaineen parhaana pidetty suhde emäksiseen apuaineeseen on 1 grammamooli tehoainetta emäksisen apuaineen 15 - 50 grammaekvivalenttia koht i.
Mahanesteen kestävinä lakkoina toimivat parhaiten hydroksi-propyylimetyyliselluloosaftalaatti, metakryylihapon ja -metyyliesterin kopolymerisaatit (Eudragit Lv J ja Eudragit '), selluloosa-asetaattiftalaatti, näiden lakkojen seokset, ja myös sellaiset lakat, jotka liukenevat pH-alueella 5,6 ja 6,8. Lakan määrä valitaan siten, että vastaavalla lakalla päällystetyt muodot ovat mahanesteen kestäviä välillä 30 minuuttia ja 2 tuntia; pienten muotojen, esimerkiksi granulaattien, pellettien, tulee olla mahanesteen kestäviä vähintään 30 minuuttia, suurempien tablettien taas 2 tuntia. Mahanesteen kestävyys merkitsee, että näiden muotojen ei tule edellä mainittujen ···. aikojen sisällä vapauttaa ulos käytännöllisesti katsoen lainkaan tehoainetta keinotekoisella mahanesteellä * · · 9 85649 suoritetussa vapautumistestissä.
Tehostusaineen lisääminen saa aikaan ennen kaikkea tilavuudeltaan suurilla 1ääkeainemuodoi11 a emäksisellä apuaineella varustetun tehoaineen nopean vapautumisen ja pitää huolen nopeasti alkavasta resorptiosta ja vaikutuksesta. Tehostusaine pitää esimerkiksi tableteilla huolen nopeasta hajoamisesta granulaattihiukkasiin. Tällöin 1ääkeainemassan pinta-ala suurenee, emäksinen apuaine suojaa happolabiilin tehoaineen riittävän pitkän ajan, jonka sisällä tehoaine alkaa resorboi-tua. Tehostusaineen määrä mitoitetaan sen aktiivisuudesta riippuen siten, että 1ääkemuotoytimet, esimerkiksi tablet-tiytimet, hajoavat tunnin sisällä, parhaiten 30 minuutin sisällä. Tehostusaineena tulevat kysymykseen tähän tarkoitukseen tavallisesti käytetyt apuaineet, kuten tärkkelys, kros-karmeloosi-natrium (AC-DT-SOL^^, natrium-tärkkelysglykolaatti tai krospovidoni, yksinään tai yhdistelmänä toistensa kanssa.
Kaikille keksinnön mukaisille lääkemuodoille on tärkeää, että pH-arvoihin 7 asti arka tehoaine on aina tiiviissä yhteydessä emäksisen apuaineen kanssa. Tämä saavutetaan sekoittamalla kummatkin aineet perinpohjaisesti keskenään ja esimerkiksi puristamalla tämä seos tableteiksi, mahdollisesti muiden apuaineiden lisäämisen jälkeen. Muilla apuaineilla tarkoitetaan erityisesti edellä kuvattuja tehostusaineita, mutta myös muutoin tavanomaisia lisäaineita, kuten polyvinyylipyrrolido-nia tai voiteluaineita, kuten magnesiumstearaattia. Tabletoi-tava aines kostutetaan, rakeistetaan ja kuivattu granulaatti puristetaan tableteiksi. Tällainen tabletti päällystetään keksinnön mukaisesti jollakin edellä mainitulla mahanesteen kestävällä lakalla, esimerkiksi suihkuttamalla sopivalla lakkaliuoksel la.
Toinen mahdollisuus on varustaa tehoaineen ja emäksisen 10 65649 apuaineen perinpohjainen seos liima-aineella, kuten polyvinyylipyrrolidonilla ja "päälleliimata" tämä seos pelletti-lähtöytimille. Pelletti-lähtöytiminä toimivat esimerkiksi pyöristetyt sokeripalloset; tehoaineen, emäksisen apuaineen ja liima-aineen suspensio suihkutetaan näiden pelletti-lähtöytimien päälle. Mainitun perinpohjaisen seoksen pelletointiin sopivat myös useat muut, sinänsä tunnetut menetelmät.
Jos sitä vastoin halutaan valmistaa tehoainegranulaatti, niin tehoaineen, emäksisen apuaineen ja muiden lisäaineiden, esimerkiksi liima-aineiden, kuten polyvinyyli-pyrrolidonin perinpohjainen seos voidaan briketoida kostutetussa tilassa valssitiivistyslaitteen avulla. Tällöin muodostuneet karkeat hiukkaset hajotetaan, sopiva jae erotetaan seulomalla ja loput palautetaan uudelleen valssitiivistyslaitteeseen.
Jos halutaan muodostaa erityisen pieniä ja yhtenäisen-kokoisia hiukkasia, esimerkiksi lääkeainesupensioiden valmistamista varten, jolloin hiukkasten halkaisijan on oltava 0,2 - 0,3 mm, niin käytetään edullisesti suihkutusjähmentämistä. Tässä tapauksessa suspendoidaan tehoaine yhdessä emäksisen apuaineen kanssa sulatteeseen ja tämä sulate suihkutetaan jäähdytystorniin. Sulatteeksi sopivat esimerkiksi rasvat tai rasva-^lkoho1it, joilla on terävä sulamispiste, esimerkiksi atearyylialkoholi, mutta myös muut materiaalit, joilla on samankaltaisia fysikaalisia ominaisuuksia, esimerkiksi polyety-leeniglykoli.
Kaikki näillä menetelmillä saadut hiukkaset päällystetään tämän jälkeen mahanesteen kestävällä lakalla, joka liukenee nH-alueella välillä 5,5 ja 6,8.
Sen jälkeen, kun mahanesteen kestävä lakka on liuennut 11 β 5 6 4 9 suolikanavassa, muodostuu tehoaineen ympärille emäksinen mikropallo, jolla on korkeampi pH-arvo kuin ympäristöllä ja joka stabiloi tehoaineen tällä alueella. Nämä hiukkaset mikropalloineen liikkuvat ensi sijassa pitkin suolen limakalvoa. Tästä johtuvan lyhyen di ffuusioradan vuoksi on mahdollista, että suuri osa tehoaineesta desorboituu hajoamatta, jolloin tehoaineella on etuna, että sillä on suhteellisen korkea resorptionopeus päinvastoin kuin erytromysyytiamiinilla eli sen hajoamistuotteella.
Piirustuksessa on esitetty esimerkin 1 mukaisesti valmistetun tabletin liukenemisprofiili keinotekoisessa suoli-nesteessä, jonka pH on 6,0, verrattuna tablettiin, jossa ei ole emäksistä apuainetta. Tablettiytimet lisättiin kulloirkin'JSPXX-laitteeseen ja sekoitettiin 100 kierr./min. Paddle-sekoittimulla. Kuviossa on esitetty pystyakselilla hajoamaton AS-E 136 ajan funktiona. Käyrä A vastaa esimerkin 1 mukaisesti valmistettua tablettia. Käyrä B koskee vertailutablettia, johon ei ole lisätty emäksistä apuainetta.
Seuraavat esimerkit selventävät keksinnölle olennaisia osia. 1 · « # 8 5 649
Yhden tabletin koostumus:
Esimerkki 1 12 AS-E 136 100 mg (1)
Magnesiumkarbonaatti 100 mg (2)
Polyvinyylipyrrolidoni, ristiverkostettu 44,5 mg (3)
Polyvinyylipyrrolidoni 5,0 mg (4)
Magnesiumstearaatti 1,0 mg (5)
Selluloosa-asetaattiftalaatti 24,6 mg (6)
Dibutyyli ftalaatti 1.2 mg (7) 276,5 mg
Tehoaine (1), emäksinen apuaine (2) ja tehostusaine (3) sekoitetaan annetussa suhteessa ja kostutetaan isopropanoliin liuotetulla liima-aineella. Voiteluaine (5) sekoitetaan mukaan ja tämän jälkeen materiaali puristetaan tableteiksi, jotka päällystetään suihkuttamalla etanoli/metyleenikloridiin liuotettujen lakkakomponenttien (6) ja (7) seoksella.
Mahanesteen kestävät tabletit testataan USPXX-vapautumis-laitteella (Paddle-menetelmä, 100 kierr./min., 37°C).
Samaa muotoa sekoitetaan peräkkäin yksittäisissä mediumeissa.
Aika Medium pH-arvo Vapautumis-Ä 1 tunti keinotek. mahaneste 1,2 0 1 tunti keinotek. suolineste 4,5 0 15 min. keinotek. suolineste 6,0 21,1 30 min. keinotek. suolineste 6,0 98,4 · » 1 • » 85649 13
Yhden tabletin koostumus:
Esimerkki 2 AS-E 136 100 mg (1)
Magnesiumkarbonaatti 250 mg (2)
Tehostusaine, tärkkelys 44,5 mg (3)
Polyvinyylipyrrolidoni 8,0 mg (4)
Magnesiumstearaatti 1,0 mg (5)
Selluloosa-asetaattiftalaatti 27,7 mg (6)
Dibutyyliftalaatti 1.4 mg (7) 432,6 mg
Tabletit, joilla on tämä koostumus, valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti. \i apautumisarvot ajasta ja pH-arvoeta n ippuen ovat:
Aika Medium pH-arvo l/apautumis-8 1 tunti keinotek. mahaneste 1,2 0 1 tunti keinotek. suolineste 4,5 0 15 min. keinotek. suolneste 6,0 10,9 30 min. keinotek. suolineste 6,0 99,2
Esimerkki 3
Yhden tabletin koostumus: AS-E 136 100 mg (1) - · Magnesiumoksidi 175 mg (2)
Tehostusaine, tärkkelys 65 mg (3)
Mikrokiteinen selluloosa 110 mg (4) * * Polyvinyylipyrrolidoni 2 mg (4)
Magnesiumstearaatti 2,5 mg (5)
Selluloosa-asetaattiftalaatti 31,8 mg (6) " Dibutyyliftalaatti 1,6 mg (7) 482,9 mg 14 85649
Mahanesteen kestävät tabletit, joilla on tämä koostumus, valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti. Vapautumisarvot ajasta ja pH-arvosta riippuen ovat:
Aika Medium pH-arvo Vapautumis-* 1 tunti keinotek. mahaneste 1,2 0 1 tunti keinofek. suolineste 4,5 0 15 min. keinotek. suolineste 6,0 0 20 min. keinotek. suolineste 6,0 77,9 30 min. keinotek. suolineste 6,0 99,4
Esiemrkki 4
Yhden tabletin koostumus:
Ac-£. 136 125 mg (1)
Alumiinihydroksidi 20 mg (2) kalsiumhydroksidi 10 mg (2)
Tehostusaine, tärkkelys 35 mg (3)
Polyvinyylipyrrolidoni 6 mg (4)
Magnesiumstewaraatti 1 mg (5)
Kopolymerisaatti, metakryyli- happo-esteri (Eudragit L) 18 mg (6)
Triasetiini 2 mg (7) 217 mg
Mahanesteen kestävät tabletit, joilla on tämä koostumus, valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti. Vapautumisarvojen riippuvuus ajasta ja pH-arvosta on:
Aika Medium pH-arvo l/apautumis-Ä 2 tuntia keinotek. mahaneste 1,2 0 15 min. keinotek. suolineste 6,2 32 30 mm. keinotek. suolienste 6,2 96,4
Yhden tabletin koostumus:
Esimerkki 5 15 £5649 AS-E 136 125 mg (i)
Natriumkarbonaatti 125 mg (2)
Tehostusaine, tärkkelys 56 mg (3)
Polyvinyylipyrrolidoni 6 mg (4)
Magnesiumstearaatti 3 mg (5)
Selluloosa-ase 1. aattiftalaatti 30 ma (6)
Dibutyyliftalaatti 1,6 mg (7) 346,6 mg
Mahanesteen kestävät tabletit, joilla on tämä koostumus, valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti, Vapautumisarvojen riippuvuus ajasta ja pH-arvosta on:
Aika Medium pH-arvo Vapeutumis-Ä 2 tuntia keinotek. mahaneste 1,2 0 15 min. keinotek. suolineste 6,0 24,3 30 min. keinotek. suolinste 6,0 98,2
Esimerkki 6 -*'· AS-E 136-ainetta sisältävät pelletit: AS-E 136 i' 2,8 kg (1)
Kalsiumhdyioksaidi 4,2 kg (2)
Tehostusaine, tärkkelys 1,2 kg (3)
Metyyliselluloosa 0,4 kg (4)
Polyetyleeniglykoli 6000 1,4 kg (5)
Hydroksipropyylimetyyli- ... · selluloosattalaatti 0,8 kg (6) • Risiiniöljy 0,2 kg (7)
Talkki 0,4 kg (8) 16 85649
Komnonentit (1) - ^5) sekoitetaan ja kostutetaan vedellä. Kostutettu ja seulottu massa suulakepuristetaan Ο,θ mm seulan läpi. Nauhat käsitellään Merumerizer-lai*teessä. Komponentit (6) - (8) liuotetaan tai suspendoidaan isopropanoli/asetoniin 6:3/tilavuus:tilavuus ja liuos suihkutetaan kuivattujen pellettien päälle. Vapautumis-arvojen riippuvuus ajasta ja pH-arvosta on:
Aika Medium pH-a^vo Vapautumis-Ä 2 tuntia keinotek. mahaneste 1,2 0 15 min. keinotek. suolienste 6,4 47,5 30 min. keinotek. suolineste 6,4 96,9
Esimerkki 7 AS-E 136-granulaatti: AS-E 136 2,72 kg (1)
Magnesiumvetykarbonaatti 2,72 kg (2)
Tehostusaine, tärkkelys 0,95 kg (3)
Polyvinyylipyrrolidoni 0,14 kg (4) helluloosH-asetaattiftalaatti 3,38 kg (5)
Dibutyyli ftalaatti 0,09 kg (6)
Komponentit (1) - (4) sekoitetaan ja briketoidaan valssi-tiivistyslaitteen avulla. Tämä materiaali hajotetaan ja seulotaan erilleen 0,2 - 0,45 mm jae. Hienojakoinen aines ja karkea aines tiivistetään uudelleen ja hajotetaan. 0,2-0,45 mm suuret hiukkaset päällystetään etanoli/me-tyleenikloridiin 1:1/tilavuus:tilavuus liuotetuilla komponenteilla (5) ja (6). Vapautumisarvojen riippuvuus : ajasta ja pH-arvosta on: *' £5649
Aika Medium pH-arvo Vapautumis-%
1 tunti keinotek. mahaneste 1,2 O
15 min. keinotek. suolineste 6,0 69 30 min. keinotek. suolineste 6,0 99,3
Suspensio tästä granulaatista: Päällystetyt hiukkaset sekoitetaan tämän jälkeen mainittujen apuaineiden kanssa ja suspendoidaan veteen. Suspensio sisältää 20 ml:ssa
Mahanesteen kestävä hS-E 136-granulaatti 919,2 mg
Sitruunahappo 150,0 mg
Sakkaroosi 5000,0 ma
Natri "m-*- akannaatti 5,0 mg
Appelsiiniaromi 60,0 mg
Ksantaorukum l 125,0 mg
Esimerkki 0_ A^-E 136 pelletit: AS-E 136 1,8 kg (1)
Trinatriumfosfaatti 1,2 kg (2) . ·. Stearyylialkoholi 6,0 kq (3) ,v\ Maitosokeri 0,5 kg (4) . . Kopolymerisaatti, metakryyli- happo-esteri (Eu^raait S) 2,2 kg (5)
Hydroksipropyylimetyyli- . sclluloosaftalaatti (HP 55) 0,8 kg (6)
Talkki 3,0 ka (7) : Stearyylialkoholi (3) sulatetaan 75°C:ssa ja komponentit .’ - (1), (2) ja (4) suspendoidaan siihen voimakkaasti.
Suspensio suihkutetaan yksiaineisen faasin päälle jäähdytys- > *» 85649 18 tornissa. Suihkutusjähmetetyt hiukkaset (yli 80 % halkaisijaltaan välillä 0,2 ja 0,5 mm) suihkutetaan varovasti isopropanoli/asetoniin (1:1, tilavuus:tilavuus) liuotetuilla tai suspendoiduilla lakkakomponenteilla (5), (6) ja (7), jotta estettäisiin pääosa hienoista hiukkasista liimautumasta yhteen. Vapautumisarvojen riippuvuus ajasta ja pH-arvosta:
Aika Medium pH-arvo Vapautumis-% 30 min. keinotek. mahaneste 1,2 <"3 15 min. keinotek. suolineste 6,5 74 30 min. keinotek. suolineste 6.5 99,1

Claims (9)

19 ! E ,: /1 q O ^ O T 7
1. Menetelmä valmistaa oraaliseen käyttöön tarkoitettuja kiinteitä 1ääkeainemuotoja, jotka sisältävät tehoaineena 9-deokso-ll-deoksi-9,11-[imino[2-(2-metoksi etoksi)ety1ideeni]-oksi]-(9S)-erytromysiiniä, tunnettu siitä, että tätä tehoainetta sekoitetaan perinpohjaisesti emäksisen apuaineen kanssa suhteessa 1 mooli tehoainetta ja vähintään 2 grammaek-vivalenttia emäksistä apuainetta ja joko a) tämä perinpohjainen seos muiden apuaineiden lisäämisen jälkeen rakeistetaan ja puristetaan tableteiksi tai b) tämä perinpohjainen seos varustetaan liima-aineella ja pelletoidaan tai c) tämä perinpohjainen seos tiivistetään, hajotetaan granu-laatiksi ja tästä seulotaan jae, jolla on haluttu granu-laattikoko, tai d) tämä perinpohjainen seos suspendoidaan sulatteeseen ja sulate suihkutetaan jäähdytystornissa halkaisijaltaan määrätyn kokoisiksi pallomaisiksi hiukkasiksi ja näin saadut muodot varustetaan tämän jälkeen mahanesteen kestävällä lakkapäätlysteella, joka vapauttaa tehoaineen pH-alueella välillä 5,5 ja 6,8, ja menetelmävaihei11 a c) tai d) saadut hiukkaset haluttaessa suspendoidaan suspensioaineeseen siirapin valmistamiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa oraali-seen käyttöön tarkoitettuja kiinteitä 1 ääkeainemuoto ja, tunnettu siitä, että nämä sisältävät tehostusainetta.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä valmistaa oraaliseen käyttöön tarkoitettuja kiinteitä lääkeainemuotoja, tunnettu siitä, että tehoaineesta ja emäksisestä apuaineesta sekä tavanomaisista apuaineista muodostuva perinpohjainen seos on puristettu tableteiksi ja tabletit on päällystetty lakalla, joka vapauttaa tehoaineen pH-välillä 5,5 ja : 6,8. 20 15 649
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä valmistaa oraaliseen käyttöön tarkoitettuja kiinteitä 1ääkeainemuotoja, tunnettu siitä, että tehoaineesta ja emäksisestä apuaineesta muodostuva perinpohjainen seos on muodostettu pelleteiksi ja pelletit on päällystetty lakalla, joka vapauttaa tehoaineen pH-välillä 5,5 ja 6,8.
5. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä valmistaa oraaliseen käyttöön tarkoitettuja kiinteitä 1ääkeainemuotoja, tunnettu siitä, että tehoaineesta ja emäksisestä apuaineesta muodostuva perinpohjainen seos on muodostettu granulaatiksi ja granulaatti on päällystetty lakalla, joka vapauttaa tehoaineen pH-välillä 5,5 ja 6,8.
6. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä valmistaa oraaliseen käyttöön tarkoitettuja kiinteitä 1ääkeainemuotoja, tunnettu siitä, että tehoaineesta ja emäksisestä apuaineesta muodostuva perinpohjainen seos on suihkutusjähmetettyinä pallomaisina hiukkasina, jotka on päällystetty lakalla, joka vapauttaa tehoaineen pH-välillä 5,5 ja 6,8.
7. Patenttivaatimusten 1-6 mukainen menetelmä valmistaa oraaliseen käyttöön tarkoitettuja kiinteitä 1ääkeainemuotoja, tunnettu siitä, että nämä on päällystetty lakalla, joka vapauttaa tehoaineen pH-välillä 6,0 ja 6,4.
8. Patenttivaatimusten 1-7 mukainen menetelmä valmistaa oraaliseen käyttöön tarkoitettuja kiinteitä 1ääkeainemuotoja, tunnettu siitä, että emäksisenä apuaineena on mag-nesiumoksidi, magnesiumhydroksidi, magnesiumkarbonaatti, magnesiumvetykarbonaatti, kalsiumhydroksidi, kalsiumkarbonaat-ti, magnesiumalumiinihydroksidi, magnesiumaluminaatti, natriumkarbonaatti, natriumvetykarbonaatti, kaliumkarbonaatti, kaliumvetykarbonaatti, natrium- tai kaliumhydroksidi, trina-triumfosfaatti suhteen ollessa 1 grammamooli tehoainetta ja 2-50 grammaekvivalenttia emäksistä apuainetta, ja muodot on määrällisesti päällystetty hydroksipropyylimetyyliselluloosa- 85649 21 ftalaatista, metakryylihapon ja -metyyliesterin kopolymerisaa-teista, sei 1 uioosa-asetaattiftaiaatista tai näiden yhdisteiden seoksista muodostuvalla lakalla siten, että päällysteet pysyvät mahanesteen kestävinä 2 tuntiin asti ja tehoaineesta ja emäksisestä apuaineesta muodostuva seos sisältää myös muita apuaineita.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä valmistaa oraaliseen käyttöön tarkoitettuja kiinteitä 1ääkeainemuotoja, tunnettu siitä, että emäksisenä apuaineena on erilaisten emäksisten apuaineiden seos. 22 C 51.4 9
FI862898A 1985-07-10 1986-07-10 Foerfarande foer framstaellning av foer oral anvaendning avsedda fasta laekemedelsformer, som innehaoller 9-deoxo-11- deoxi-9,11-/imino/2-(2-metoxietoxi)etyliden/oxi/(9s)-erytromycin. FI85649C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3524572 1985-07-10
DE19853524572 DE3524572A1 (de) 1985-07-10 1985-07-10 Feste arzneimittelformen zur peroralen anwendung enthaltend 9-deoxo-11-deoxy-9,11-(imino(2-(2-methoxyethoxy)ethyliden)-oxy)-(9s)-erythromycin und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI862898A0 FI862898A0 (fi) 1986-07-10
FI862898A FI862898A (fi) 1987-01-11
FI85649B FI85649B (fi) 1992-02-14
FI85649C true FI85649C (fi) 1992-05-25

Family

ID=6275375

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI862898A FI85649C (fi) 1985-07-10 1986-07-10 Foerfarande foer framstaellning av foer oral anvaendning avsedda fasta laekemedelsformer, som innehaoller 9-deoxo-11- deoxi-9,11-/imino/2-(2-metoxietoxi)etyliden/oxi/(9s)-erytromycin.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4755385A (fi)
EP (1) EP0208971B1 (fi)
JP (1) JPH0688905B2 (fi)
KR (1) KR930010586B1 (fi)
AT (1) ATE63819T1 (fi)
AU (1) AU586262B2 (fi)
CA (1) CA1271138A (fi)
DD (1) DD248057A5 (fi)
DE (2) DE3524572A1 (fi)
DK (1) DK165670C (fi)
ES (1) ES2000269A6 (fi)
FI (1) FI85649C (fi)
GR (1) GR861762B (fi)
HK (1) HK79791A (fi)
HU (1) HU195730B (fi)
IE (1) IE58951B1 (fi)
IL (1) IL79375A (fi)
MX (1) MX9202785A (fi)
NL (1) NL970004I2 (fi)
NO (1) NO175351C (fi)
NZ (1) NZ216794A (fi)
PH (1) PH26147A (fi)
PT (1) PT82949B (fi)
SG (1) SG72191G (fi)
ZA (1) ZA865105B (fi)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8628359D0 (en) * 1986-11-27 1986-12-31 Zyma Sa Galenical formulation
US4945080A (en) * 1987-05-26 1990-07-31 Eli Lilly And Company Dirithromycin metabolite
US5180589A (en) * 1988-03-31 1993-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pravastatin pharmaceuatical compositions having good stability
US5030447A (en) * 1988-03-31 1991-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions having good stability
IT1230576B (it) * 1988-10-20 1991-10-28 Angeli Inst Spa Formulazioni farmaceutiche per via orale a liberazione selettiva nel colon
ZA922777B (en) * 1991-04-29 1993-10-15 Lilly Co Eli Pharmaceutical formulation containing dirithromycin
US5556839A (en) * 1991-04-29 1996-09-17 Eli Lilly And Company Form II Dirithromycin
IT1250701B (it) * 1991-07-24 1995-04-21 Angelini Francesco Ist Ricerca Composizione farmaceutica solida per uso orale a base di dapiprazolo
HU217629B (hu) * 1991-12-12 2000-03-28 Novartis Ag. Eljárás fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények előállítására
IT1256386B (it) * 1992-11-13 1995-12-04 Luigi Boltri Composizioni farmaceutiche comprendenti un farmaco,una sostanza polimerica reticolata,un olio ed un agente tensioattivo
JP4040084B2 (ja) * 1994-02-16 2008-01-30 アボツト・ラボラトリーズ 微粒子医薬調合物の調製プロセス
MX9605419A (es) * 1994-05-06 1997-12-31 Pfizer Formas de dosificacion de liberacion controlada de azitromicina.
US5853787A (en) * 1995-12-22 1998-12-29 Tamer International Method for reducing coffee acidity
US6045843A (en) * 1995-12-22 2000-04-04 Tamer International, Inc. Acid-reduced, whole bean coffee process
US6495180B1 (en) 1995-12-22 2002-12-17 Tamer International, Ltd. Acid reduced whole bean coffee and process
US6066342A (en) * 1995-12-22 2000-05-23 Tamer International, Ltd. Antacid composition
BE1011045A3 (fr) * 1997-03-14 1999-04-06 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de substances actives.
US6582708B1 (en) 2000-06-28 2003-06-24 The Procter & Gamble Company Tooth whitening substance
US20020018754A1 (en) * 1999-03-15 2002-02-14 Paul Albert Sagel Shapes for tooth whitening strips
US6096328A (en) 1997-06-06 2000-08-01 The Procter & Gamble Company Delivery system for an oral care substance using a strip of material having low flexural stiffness
PT1187601E (pt) * 1999-06-07 2005-11-30 Altana Pharma Ag Nova forma de preparacao e a administracao compreendendo um inibidor da bomba de protoes instavel em meio acido
DE19925710C2 (de) * 1999-06-07 2002-10-10 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Zubereitung und Darreichungsform enthaltend einen säurelabilen Protonenpumpenhemmer
USRE42126E1 (en) 1999-07-02 2011-02-08 The Procter & Gamble Company Delivery system for oral care compositions comprising organosiloxane resins using a removable backing strip
EP1118321A1 (fr) * 2000-01-14 2001-07-25 Ucb, S.A. Compositions pharmaceutiques solides pour la libération contrôlée de substances actives
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6565882B2 (en) 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US6242003B1 (en) 2000-04-13 2001-06-05 Novartis Ag Organic compounds
MXPA03000082A (es) * 2000-06-28 2004-07-08 Procter & Gamble Estructuras y composiciones que aumentan la estabilidad de los ingredientes activos de peroxido.
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US6541014B2 (en) 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US20060127474A1 (en) * 2001-04-11 2006-06-15 Oskar Kalb Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin
US6949240B2 (en) * 2002-05-23 2005-09-27 The Procter & Gamble Company Tooth whitening products
US8524200B2 (en) 2002-09-11 2013-09-03 The Procter & Gamble Company Tooth whitening products
AU2004258953B2 (en) 2003-07-21 2011-02-10 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
AU2004258949B2 (en) 2003-07-21 2011-02-10 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
AU2004258944B2 (en) 2003-07-21 2011-02-10 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
AU2004264939A1 (en) 2003-08-11 2005-02-24 Middlebrook Pharmaceuticals, Inc. Robust pellet
CA2535398C (en) 2003-08-12 2013-11-12 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2535780A1 (en) 2003-08-29 2005-03-17 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
AU2004273830B2 (en) 2003-09-15 2011-03-24 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
EP1771158A4 (en) 2004-07-02 2008-03-12 Advancis Pharmaceutical Corp TABLET FOR PULSED DELIVERY
US9205054B2 (en) 2005-03-22 2015-12-08 Losan Pharma Gmbh Solubilized ibuprofen
EP1916995B2 (en) * 2005-07-29 2022-06-29 Stichting Groningen Centre for Drug Research Ph-controlled pulsatile delivery system, methods for preparation and use thereof
JP2009515993A (ja) * 2005-11-17 2009-04-16 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 医薬組成物
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8778924B2 (en) 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
TW200800233A (en) * 2006-04-28 2008-01-01 Shionogi & Amp Co Ltd A coated preparation of macrolide antibiotics
US8299052B2 (en) * 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
US10285915B2 (en) 2012-10-17 2019-05-14 The Procter & Gamble Company Strip for the delivery of an oral care active and methods for applying oral care actives
GB2533593A (en) * 2014-12-22 2016-06-29 Parkside Flexibles (Europe) Ltd Package

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3081233A (en) * 1960-08-08 1963-03-12 Upjohn Co Enteric-coated pilules
US4000254A (en) * 1966-04-25 1976-12-28 Schmid Laboratories, Inc. Fungimycin compositions
US3784683A (en) * 1971-03-29 1974-01-08 Abbott Lab Tablet preparation
US3865935A (en) * 1972-08-10 1975-02-11 Abbott Lab Tableting of erythromycin base
US3891755A (en) * 1973-07-11 1975-06-24 Abbott Lab Dosage formulation for erythromycin cetyl sulfate
AT342770B (de) * 1975-04-07 1978-04-25 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer erythromycinderivate
US4127647A (en) * 1975-04-08 1978-11-28 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Process for preparation of stable amorphous macrolide antibiotic solids
JPS5840529B2 (ja) * 1975-09-29 1983-09-06 明治製菓株式会社 ケイコウヨウセイザイノセイホウ
US4289751A (en) * 1979-06-29 1981-09-15 Merck & Co., Inc. Effervescent enteric-coated formulation of soluble form of erythromycin and therapeutic use thereof
US4340582A (en) * 1981-01-15 1982-07-20 Abbott Laboratories Erythromycin base tablets
JPS59104326A (ja) * 1982-12-04 1984-06-16 Toyo Jozo Co Ltd マクロライド抗生物質の安定な経口用製剤および安定化法

Also Published As

Publication number Publication date
MX9202785A (es) 1992-06-30
DE3524572A1 (de) 1987-01-15
KR870000920A (ko) 1987-03-10
NL970004I1 (nl) 1997-04-01
IL79375A (en) 1990-01-18
PT82949A (de) 1986-08-01
NO175351B (no) 1994-06-27
AU5987686A (en) 1987-01-15
AU586262B2 (en) 1989-07-06
DK165670C (da) 1993-06-07
DK324786A (da) 1987-01-11
EP0208971A3 (en) 1988-01-27
JPS6212717A (ja) 1987-01-21
IE58951B1 (en) 1993-12-01
HU195730B (en) 1988-07-28
HUT42945A (en) 1987-09-28
PT82949B (pt) 1989-01-30
CA1271138A (en) 1990-07-03
DD248057A5 (de) 1987-07-29
FI862898A (fi) 1987-01-11
GR861762B (en) 1986-11-10
FI862898A0 (fi) 1986-07-10
EP0208971A2 (de) 1987-01-21
DK165670B (da) 1993-01-04
DK324786D0 (da) 1986-07-08
ZA865105B (en) 1988-03-30
EP0208971B1 (de) 1991-05-29
IE861842L (en) 1987-01-10
JPH0688905B2 (ja) 1994-11-09
NZ216794A (en) 1988-11-29
NL970004I2 (nl) 1997-06-02
NO862772D0 (no) 1986-07-09
ES2000269A6 (es) 1988-02-01
US4755385A (en) 1988-07-05
SG72191G (en) 1991-11-22
PH26147A (en) 1992-03-18
NO862772L (no) 1987-01-12
FI85649B (fi) 1992-02-14
ATE63819T1 (de) 1991-06-15
DE3679463D1 (de) 1991-07-04
IL79375A0 (en) 1986-10-31
KR930010586B1 (ko) 1993-10-30
NO175351C (no) 1994-10-05
HK79791A (en) 1991-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI85649C (fi) Foerfarande foer framstaellning av foer oral anvaendning avsedda fasta laekemedelsformer, som innehaoller 9-deoxo-11- deoxi-9,11-/imino/2-(2-metoxietoxi)etyliden/oxi/(9s)-erytromycin.
EP0523847B1 (en) Taste mask coating for preparation of chewable pharmaceutical tablets
EP1004305B1 (en) Stabilized compositions containing benzimidazole-type compounds
JP3382950B2 (ja) 医薬品用の徐放性マトリックス
FI80829B (fi) Foerfarande foer att framstaella nya orala instatnpreparat av dipyridamol.
EP0250038B1 (en) Sustained release capsule
KR101565621B1 (ko) 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 수분산액을 이용한 습식 조립 타정법
CA2734847C (en) Novel excipient for mannitol tableting
EP0250023B1 (en) Nitrofurantoin dosage form
JPH09511767A (ja) 新規な経口用の医薬使用形態
KR20130142168A (ko) 조정된 방출을 위한 타소시티닙 함유 경구투여용 제제
WO2004032906A1 (en) Gastro-retentive levodopa delivery form
CA2063141C (en) Rotogranulations and taste masking coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets
KR20140003376A (ko) 프레가발린의 경구투여용 제제
US20120003307A1 (en) Levetiracetam controlled release composition
KR102494141B1 (ko) 프로톤 펌프 저해제 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
CN114828832A (zh) 用于治疗和预防疾病的剂型
AU2003240164A1 (en) Extended release formulation of divalproex sodium
CN114929207A (zh) 利奥西呱的调节释放型药物组合物
CA2760068A1 (en) Retigabine tablets, preferably with modified release
EP1815850B1 (en) Controlled release formulation of divalproic acid and its derivatives
JPH10502937A (ja) フシジン酸錠剤の製法
AU2006335344A1 (en) Controlled release formulation of divalproic acid and its derivatives
JP2004339072A (ja) 優れた安定性を有するプラバスタチンナトリウム固形製剤
JPH09110723A (ja) ケトプロフエンを含む製薬学的組み合わせ調剤

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT

MA Patent expired