KR20140003376A - 프레가발린의 경구투여용 제제 - Google Patents

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라티오팜 게엠베하
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Abstract

본 발명은 프레가발린의 경구투여용 제제, 바람직하게는 프레가발린의 방출 조정을 위한 경구투여용 제제, 및 그 제조방법에 관한 것이다.

Description

프레가발린의 경구투여용 제제{Oral Dosage Form of Pregabalin}
본 발명은 프레가발린의 경구투여용 제제, 바람직하게는 프레가발린의 방출 조정을 위한 경구투여용 제제, 및 그 제조방법에 관한 것이다.
프레가발린 [INN]의 IUPAC명은 (S)-3-(아미노메틸)-5-메틸 헥사노익산이다. 프레가발린의 화학 구조는 아래의 화학식(1)과 같다.
Figure pct00001
프레가발린은, 생리학적으로 중요한 내인성 신경전달물질로서 신경 처리에 관여하는 γ-아미노 부티르산(γ-amino butyric acid)(GABA)의 유사물이다. 이것은 칼슘 채널들의 α2δ 서브유닛들에 결합한다. 프레가발린의 합성 및 그것의 항경련성 효과를 갖는 의약품으로서의 용도가 EP 0 641 330호에 기술되어 있다.
프레가발린은 간질, 신경병리학적 통증(neuropathological pain) 및 범불안장애(generalized anxiety discorders)의 치료용으로 유럽에서 현재 승인되어 있다. 신경병리학적 통증을 유발할 수 있는 원인들로는 다음과 같은 것들이 있을 수 있다: 당뇨병성 다발성신경장애(diabetic polyneuropathy), 대상포진 후 신경통(post-zoster neuralgia), 종양, 화학요법(chemotherapy), 삼차신경통(trigeminal neuralgia), 알코올 남용, 비타민B 결핍증, 환각통, 보렐리아 감염(borrelia infection), 복합부위 통증 증후군, 손목골 증후군, 요통 및 후천성면역결핍증. 미국에서는, 프레가발린이 섬유근육통의 치료용으로도 승인되어 있다.
프레가발린은 릴리카(Lyrica)®라는 상표를 달고 즉시-방출 정제(immediate-release tablets) 형태로 유통되고 있다. 표준 복용량은 하루에 150mg 내지 600mg이며, 2회 또는 3회로 나누어 복용된다.
환자 컴플라이언스(compliance)를 향상시키고 활성제의 혈중 농도를 가능한 일정하게 만들기 위하여, 1일 1회 복용될 수 있는 제제가 바람직하다.
그러나, 프레가발린이 위장관(GIT) 전체에서 흡수될 수 없다는 사실로 인해, 위와 같은 종류의 적절한 제제를 개발하는 것이 더욱 어렵다. 활성제는 오직 소화관의 상부에서만 흡수된다. 이것은, 제제로부터의 방출이 지연될 경우, 소화관을 통과하는 동안 많은 양의 활성제가 흡수 창을 지나치게 됨을 의미한다. 따라서, 제제가 상부 GIT 내에서 더 긴 체류 시간을 갖고 그 체류 시간 동안 충분히 긴 시간에 걸쳐 활성제를 연속적으로 방출하는 것이 바람직하다.
국제특허출원 WO2007/052125는 프레가발린의 제어된 방출을 위한 위-체류형 제제(gastroretentive formulations)를 제안하고 있다. 프레가발린의 방출은 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐 피롤리돈의 매트릭스 제제에 의해 제어된다. 위 환경(gastric environment)에서 제제의 크기가 즉각적으로 증가함으로써 그 크기로 인해 상기 제제가 유문(pylorus)을 더 이상 통과할 수 없게 되어 위-체류가 달성된다. 또한, 상기 제제가 음식물 섭취와 함께 복용될 수 있다는 장점으로 인해 위 내에서의 체류 시간이 더욱 길어질 수 있다는 내용도 개시되어 있다. 또한, 상기 제제는 밤에 특히 알맞은데, 그 이유는 통상적으로 위 활동이 그 시간에 감소되기 때문이다.
상기 제제에 사용되는 물질은 상당한 정도로 빠르게 팽창한다. 이것은, 식도에서의 조기 팽창 위험을 수반함으로써 식도의 막힘을 야기할 수 있다. 또한, 음식의 섭취 및/또는 복용시간과 무관하게 복용될 수 있는 제제가 바람직하다.
따라서, 본 발명의 목적은 식도에서의 조기 팽창 위험을 전혀 수반하지 않거나 상당히 감소된 정도로만 수반하는, 프레가발린의 방출 조정을 위한 제제를 제공하는 것이다. 본 발명의 추가적 또는 대안적 목적은 감소된 위 활동(예를 들어, 음식물 섭취 후 또는 밤에)에 의존적이지 않은 제제를 제공하는 것이다. 상기 제제는 심지어 저장(storage) 후에도 우수한 생물학적 이용 가능성(bioavailability)을 가져야 한다.
상기 목적들은, 본 발명의 경구투여용 제제의 기초가 되는 위-체류 원리에 의해 달성된다.
본 발명의 대상 중 하나는 경구투여용 제제, 바람직하게는 정제(tablet), 바람직하게는 프레가발린의 조정된 방출을 위한 경구투여용 제제로서, 상기 경구투여용 제제는,
(a) 매트릭스 내의 프레가발린
을 포함하고,
상기 매트릭스는,
(b) 팽창제(swelling agent),
(c) 매트릭스 형성제(matrix former), 및
(d) 부양제(buoyancy agent) 또는 대안적으로 침강제(sedimentation agent)
를 포함한다.
본 발명의 제제는, 위 내에서 팽창할 뿐만 아니라 위 내에서 뜨거나 가라앉는 위-체류형 제제를 제공한다는 개념에 기반한다. 상기 두 개의 현상들은, 제제의 팽창 정도와 무관하게, 제제가 위 경로를 지나치게 빠르게 통과하는 것을 방지한다.
따라서, 부양제 또는 침강제의 사용은, 덜 강하게 또는 상당히 더 늦게 팽창하는 팽창제의 사용을 가능하게 함으로써 식도 폐색의 위험을 제거하거나 적어도 상당히 감소시킬 수 있다.
또한, 상기 부양 또는 침강은, 적어도, 음식물 섭취 또는 수면에 대한 의존성을 감소시킨다.
게다가, (a) 내지 (d) 성분들을 포함하는 제제는 우수한 마손도(friability) 특성을 갖는 정제들로의 압축을 가능하게 한다. 또한, 상기 제제는 우수한 유동성(flowability) 특성을 나타내기 때문에 압축 처리가 향상될 수 있다. 바람직하게는, 기본적으로 pH와 무관한 방출 프로파일이 달성될 수 있다.
탈염수 내에서 37℃의 온도 하에 10분 동안 팽창된 후의 경구투여용 제제의 부피가 팽창 전의 제제의 부피보다 25% 이하, 바람직하게는 20% 이하, 15% 이하 또는 12.5% 이하로 더 크도록 상기 제제가 디자인되는 것이 바람직하다. 팽창 전의 제제의 부피는 상온 및 보통 압력 하에서 건조된 상태의 제제의 부피를 나타내며, 이러한 점에서 부피 증가에 대한 기준점이 된다.
이러한 종류의 경구투여용 제제는 통상적으로 액체와 함께 복용되고 상기 액체로서 물이 통상적으로 선택되기 때문에, 물에서의 팽창 거동이 이런 연유로 유의미하다. 그러나, 상기 부피 증가는, 다른 액체들이 사용될 때, 예를 들어 쥬스, 또는 물과 상이한 pH를 갖는 다른 액체와 섭취될 때에도 소정 범위 내인 것이 바람직하다. 따라서, 이러한 시나리오의 한 예로서, 1 내지 7의 pH 범위에 있는 염산 내에서의 부피 증가가 물에 대하여 위에서 특정하고 있는 수치범위 내인 것이 바람직하며, 또한, 10 내지 7의 pH 범위에 있는 수산화나트륨 용액 내에서도 그러한 것이 바람직하다.
본 맥락에서 "탈염수"는 25℃에서 5·10-6 S/m 이하의 전도성을 갖는 물을 의미한다.
상기 경구투여용 제제는 팽창제를 함유하는데, 상기 팽창제는 위액 내에서 팽창할 수 있는 것이 바람직하다.
이러한 연유에서, 0.1N 염산 내에서 37℃의 온도 하에 45분 동안 팽창된 후의 경구투여용 제제의 부피가 팽창 전의 제제의 부피보다 7.5% 이상, 바람직하게는 9% 이상, 10% 이상, 12.5% 이상 또는 15% 이상으로 더 큰 것이 바람직하다. 또한, 0.1N 염산 내에서 37℃의 온도 하에 120분 동안 팽창된 후의 경구투여용 제제의 부피가 팽창 전의 제제의 부피보다 10% 이상, 바람직하게는 12.5% 이상, 15% 이상, 17.5% 이상, 또는 20% 이상으로 더 큰 것이 바람직하다.
상기 팽창 부피는 위 내에서의 팽창 거동에 대한 지표이다. 상기 경구투여용 제제가 더 강하게 팽창할 수 있는 것일수록, 상기 경구투여용 제제가 건조된 상태에서 더 작은 크기를 가질 수 있는데, 이것은 삼킴(swallowing behaviour)과 관련하여 환자들에게 유리하다.
상술한 HCl 매체에서 팽창할 때 10, 20 또는 60 분 이내에 최대 팽창 부피에 특히 도달하지 않는 것이 바람직하다.
상기 부양제는, 부양성을 가짐으로써 위액의 표면상으로 또는 위의 상부 영역 내로 뜰 수 있는 경구투여용 제제를 제공하기 위한 것이다. 이것은, 예를 들어, 상기 경구투여용 제제가 위액에 접촉한 후 상기 위액의 밀도보다 낮은 소정의 밀도를 가짐으로써 달성될 수 있다. 상기 소정의 낮은 밀도는, 예를 들어, 팽창 거동을 통해 달성될 수 있거나 또는 상기 제제 내에, 특히 매트릭스 내에 가스를 형성시킴으로써 달성될 수 있다.
부양성은 0.1N 염산을 이용하여 테스트된다. 2,000 mL 용량의 비이커에 담겨있는 37℃의 0.1N 염산 1,000 mL 내에서 상기 경구투여용 제제가, 특히 바람직하게는 30분 이내에, 더욱 바람직하게는 20분 이내에, 그리고 가장 바람직하게는 10 또는 5 또는 3 분 이내에 바닥으로부터 떠오른다(액체의 움직임 없이, 즉 교반 없이).
부양제는 0.1N 염산과 접촉할 때 이산화탄소 및/또는 질소를 방출할 수 있는 것이 바람직하다. 상기 부양제가 0 내지 6.5 pH 범위의 염산과 접촉할 때 이산화탄소 및/또는 질소를 방출하기에 적당한 것이 이상적이다.
가스 형성 기능에 기초하여 생각해볼 수 있는 부양제는, 가스를 발생시키는 발포정(effervescent tablets) 분야에 통상적으로 채택되는 붕해제(disintegrants)이다. 이산화탄소를 방출하는 부양제로서 생각해볼 수 있는 것은, 특히 약제학적으로 허용가능한 탄산염 및 탄산수소염, 특히 알칼리 금속의 탄산염 및 탄산수소염, 및 이들의 혼합물이다. 예들로는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼슘 및 탄산수소마그네슘이 있다. 이런 연유로 탄산수소나트륨이 특히 바람직하다.
다른 적당한 부양제로는 탄산수소나트륨과 글리신의 부가화합물인 탄산글리신나트륨(sodium glycine carbonate), 및 아르기닌의 대응 부가화합물인 아르기닌 탄산염(arginine carbonate)이 있다.
가능한 부양제는 아스코르브산(ascorbic acid), 타르타르산(tartaric acid), 시트르산(citric acid), 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 조합을 더 포함할 수도 있다.
또한, 상술한 추가의 부양제의 적당한 조합들이 사용될 수도 있다. 이러한 조합들의 예로는 탄산수소염/아스코르브산, 탄산수소염/타르타르산, 탄산수소염/시트르산, 탄산염/타르타르산, 탄산염/시트르산 및/또는 탄산염/아스코르브산이 있다.
부양제는 경구투여용 제제의 총 중량에 대하여 통상 1 내지 20 중량%, 바람직하게는 3 내지 15 중량%로 함유되는데, 예를 들어 3.5 중량% 이상, 4 중량% 이상, 5 중량% 이상 또는 6 중량% 이상 및/또는 최대 14 중량%까지, 최대 13 중량%까지 또는 최대 10 중량%까지로 함유된다. 만약 부양제의 함량이 지나치게 높다면, 매트릭스의 결합(cohesion)을 저해함으로써 경구투여용 제제의 기능을 저해할 수 있다.
부양제의 대안으로서, 침강제가 사용될 수 있다. 이러한 종류의 침강제는 삼켜진 경구투여용 제제를 더 무겁게 만듦으로써 이상적으로는 바로 아래의 위 바닥으로 상기 제제가 가라앉도록 한다.
바람직한 실시예에 있어서 상기 침강제는 1.5 내지 8.0, 더욱 바람직하게는 1.8 내지 6.0, 더더욱 바람직하게는 1.9 내지 5.0, 특히 바람직하게는 2.0 내지 4.0 및 특별하게는 2.1 내지 3.5 g/cm3의 밀도를 갖는다. 바람직하게는, 상기 밀도는 Ph. Eur. 7.0, 2.9.23에 의해 특히 20℃에서 측정된다. 바람직하게는, 마이크로메리틱스 아큐픽 1340(Micromeritics AccuPyc 1340)이 사용된다. 또한, 상기 침강제는 산과 접촉할 때 가스, 예를 들어 이산화탄소 또는 질소를 방출할 수 없는 것이 바람직하다. 또한, 상기 침강제는 산성기를 포함하지 않는 것이 바람직하다.
생각할 수 있는 침강제로는, 예를 들어 염화물, 황산염, 인산수소염(hydrogen phosphates), 인산염, 산화물 등의 약제학적으로 허용가능한 무기염들이 있다. 이들의 예로는 염화나트륨, 염화칼슘, 황산나트륨, 황산칼슘, 인산나트륨, 인산칼슘, 인산수소칼슘(calcium hydrogen phosphate), 황산바륨, 이산화티타늄, 산화아연 또는 철가루(iron powder)가 있다. 염화나트륨을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 침강제들의 조합들이 사용될 수도 있다. 상기 경구투여용 제제는 흔히 총중량에 대하여 1 내지 20 중량%, 바람직하게는 3 내지 15 중량%의 양으로 침강제를 함유할 수 있는데, 예를 들어 3.5 중량% 이상, 4 중량% 이상, 5 중량% 이상 또는 6 중량% 이상 및/또는 최대 14 중량%까지, 최대 13 중량%까지 또는 최대 10 중량%까지의 양으로 함유할 수 있다.
부양제와 침강제를 모두 함유하는 실시예를 생각할 수도 있으나, 시간차를 두고 그들의 효능이 발휘될 수 있는 형태로 매트릭스 내에 이들이 함유되지 않는다면 기술적으로 별 의미가 없는 것으로 보인다. 보통은, 침강제와 부양제가 택일적으로 채택된다.
매트릭스 형성제는, 경구투여용 제제 및 특히 매트릭스가 위 내에서의 바람직한 체류 시간 동안 물리적 안정성을 갖도록 하거나 매트릭스 성분들을 기계적으로 함께 수용하는 매트릭스 구조를 제공하는데 일반적으로 사용된다.
팽창제의 주요 목적은 위액과의 접촉에 의해 팽창함으로써 경구투여용 제제의 부피를 증가시키는 것이다.
예시적 실시예에 있어서, 상기 팽창제 및 매트릭스 형성제는 동일한 물질 또는 동일한 물질 혼합물일 수 있다. 환언하면, 하나의 물질이 두 가지의 기능들을 수행할 수 있는데, 이 경우 이것은 팽창성 매트릭스 형성제가 된다.
그러나, 바람직한 실시예에 있어서, 상기 팽창제 및 매트릭스 형성제는 상이한 물질들이거나 또는 상이한 물질 혼합물들이다. 그리고 상기 두 가지 기능들은 상이한 물질들에 의해 제공된다. 예를 들어, 매트릭스 형성제가 팽창성이지 않거나 그 팽창성이 단지 미약한 경우가 그러한 경우일 수 있다. 이러한 맥락에서, 상기 상이함은 화학 조성물과 같은 물질 자체와 관련될 수 있으며, 이것은 예를 들어 화학식으로부터 확인될 수 있다. 그러나, 예를 들어 폴리머의 경우, 상기 물질들은 이들의 분자량, 밀도, 용액 내 점도 또는 가교도와 같은 특성들과 관련하여서도 상이할 수 있다. 이들은, 총 식(sum formulae) 또는 구조 또는 물리적 특성에서와 같이 명확히 구별되는 물질들인 것이 바람직하다.
예를 들어, 매트릭스 형성제는 친수성 매트릭스 형성제일 수 있다. 생각할 수 있는 매트릭스 형성제의 예로는, 일반적으로, 폴리머, 올리고머 및 천연 물질들이 있다. 다당류 또는 알긴산염(alginate)의 그룹으로부터 선택된 물질이 매트릭스 형성제로서 사용될 수 있다. 탄수화물의 그룹으로부터 선택되는 물질 또는 셀룰로오스 유도체의 그룹으로부터 선택되는 물질도 이 목적에 적합할 것이다. 매트릭스 형성제는 이들 부류들의 물질들로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 포함하거나 그것만으로 구성될 수 있다. 이것들의 예들로는 다음과 같은 것들이 있다:
폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 셀룰로오스 분말, 미정질 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 및 그것의 에테르 또는 에스테르, 아라비아 고무(gum arabic), 카라기닌(carrageenan), 젤라틴(gelatin), 트래갠스 고무(gum traganth), 아밀로스(amylose), 말토덱스트린(maltodextrins), 구아 검(guar gum) 또는 알긴산과 같은 다당류, 탄수화물, 변형된 탄수화물, 펙틴, 당알코올(sugar alcohol) 또는 이들의 조합 또는 코폴리머. 상업적으로 유통되는 콜리돈(Kollidon)®의 형태와 같은 폴리비닐 아세테이트가 바람직하며, 특히 콜리돈® SR이 바람직하다. 제조업자의 진술에 의하면, 콜리돈® SR은 80%의 폴리비닐 아세테이트 및 19%의 포비돈(povidone)(폴리비닐 피롤리돈) 및 0.8%의 로릴황산나트륨(sodium lauryl sulphate) 및 안정제로서 0.6%의 실리카의 혼합물이다.
그러나, 상기 매트릭스 형성제는 폴리아크릴레이트, 또는 아크릴산 또는 메타크릴산의 유도체에 기초한 다른 폴리머가 아니며, 이들을 포함하지도 않는 것이 바람직하다.
고분자 매트릭스 형성제에 있어서, 중량평균 분자량은 1×103 내지 1×107 g/mol의 범위, 특히 2.5×103 g/mol 이상인 것이 바람직하다. 매트릭스 형성제의 2% (w/w) 수용액의 25℃에서의 점도는, 2,000 또는 4,500 mPa·s 이상의 범위와 같이, 30 내지 10,000 mPa·s의 범위 내에 있는 것이 바람직하다.
매트릭스 형성제는 경구투여용 제제의 5 내지 45 중량%의 양으로 함유되는 것이 바람직한데, 예를 들어 15 내지 40 중량% 또는 20 내지 35 중량%의 양으로 함유된다.
팽창제는 다음의 물질들의 하나 이상을 포함하거나 그것만으로 구성될 수 있다:
폴리에틸렌 옥사이드 또는 폴리에틸렌 글리콜, 바람직하게는 비이온화(non-ionogenic) 폴리에틸렌 글리콜; 셀룰로오스 에스테르 또는 에테르와 같은 셀룰로오스 유도체로서 예를 들어 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 같은 하이드록시알킬 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스; 폴리비닐 알코올; 폴리비닐 피롤리돈; 카라기닌(carrageenan); 펙틴(pectins); 알긴산염(alginates); 콜로이드성 마그네슘/알루미늄 실리케이트.
비이온화 폴리에틸렌 글리콜에 기초한 수용성 수지가 특히 바람직하다. 비이온화 폴리에틸렌 글리콜의 2% (w/w) 수용액의 25℃에서의 점도는, 1,000 mPa·s 이상의 범위, 더욱 바람직하게는 2,000 내지 8,000 mPa·s, 더더욱 바람직하게는 2,000 내지 4,000 mPa·s이다. 상기 수지는, 예를 들어, 약 105 내지 5×106 g/mol의 범위의 중량평균 분자량을 가질 수 있다. 이러한 종류의 폴리에틸렌 글리콜은, 예를 들어, 폴리옥스(Polyox)®라는 상표명으로 구입할 수 있는데, 상표명 폴리옥스® WSR N60K 제품이 특히 바람직하다.
일반적인 고분자 팽창제에 있어서, 중량평균 분자량은 103 내지 1.5×106 g/mol의 범위, 특히 104 g/mol 이상인 것이 바람직하다. 팽창제의 2% (w/w) 수용액의 25℃에서의 점도는, 15,000 mPa·s 이상 또는 20,000 mPa·s 이상의 범위와 같이, 10,000 내지 80,000 mPa·s의 범위 내에 있는 것이 바람직하다.
팽창제는 또한 수용성 또는 비수용성일 수 있다. "비수용성"은 탈염수에 서 33 mg/ml 미만의 용해도를 의미하고, 반면 이보다 높은 모든 것들, 즉 비수용성이 아닌 모든 것들은 본 명세서에서 수용성으로 지칭된다.
팽창제는 경구투여용 제제의 10 내지 60 중량%의 양으로 함유되는 것이 바람직한데, 예를 들어 15 내지 60 중량% 또는 20 내지 60 중량%의 양으로 함유된다.
팽창제 자체는 낮은 또는 중간의 팽창 속도를 갖는 것이 바람직하다. 팽창제 또는 팽창제들의 혼합물은 탈염수 내에서 37℃의 온도 하에 10분 동안 팽창된 후의 부피가 물에서 팽창되기 전 건조 상태의 팽창제에 비해 105% 이내이고, 바람직하게는 110% 이내이며, 예를 들어 120% 또는 125% 이내이다.
상기 경구투여용 제제는 바람직하게는 정제(tablet), 특히 매트릭스 정제이며, 바람직하게는 9 mm 이상의 크기를 가지며, 예를 들어 10 mm 이상이다. 0.1M의 염산 내에서 37℃의 온도 하에 30분 동안 팽창된 후의 상기 경구투여용 제제, 예를 들어 매트릭스 정제의 최대 단면 크기는 9 mm 이상이 바람직한데, 예를 들어 10 mm 이상, 11 mm 이상, 12 mm 이상 또는 13 mm 이상이다. 상기 최대 단면 크기(직선 거리)는, 예를 들어 원형 정제의 경우에는 직경을 지칭하고(원주가 아님), 캡릿(caplet)(캡슐 모양의 정제)의 경우에는 길이를 지칭한다. 0.1M의 염산 내에서 37℃의 온도 하에 60분 동안 팽창된 후의 상기 경구투여용 제제의 최대 단면 크기는 10 mm 이상, 11 mm 이상, 12 mm 이상 또는 13 mm 이상인 것이 바람직하다.
팽창력 측정으로서, 팽창지수(swelling index)를 파악한다. 이러한 목적을 위해, 경구투여용 제제, 예를 들어 정제가 2,000 mL 용량의 비이커에 담겨있는 37℃의 따뜻한 0.06N 염산 1 리터 내에 넣어진 후 그 크기 증가가 측정된다. 상기 경구투여용 제제가 일정 간격으로 꺼내져 그 크기가 슬라이딩 캘리퍼(sliding caliper)로 측정된다. 순환 대칭적(rotationally symmetrical)이지 않은 경구투여용 제제의 경우 최대 (직선) 크기가 기준이 되어 측정되는데, 예를 들어 캡릿(caplet)의 경우 그 길이가 측정된다. 원형(주로 디스크 모양의) 정제의 경우, 그 직경이 측정된다.
이에 더하여, 팽창제와 매트릭스 형성제는, 단독으로 또는 그 조합으로, 경구투여용 제제로부터 프레가발린의 방출이 조정되도록 하는 것이 바람직하고, 상기 방출이 연장되도록 하는 것이 특히 바람직하다. 그러나, (아마도 추가적으로) 프레가발린의 방출에 영향을 주는 성분들을 더 함유하는 경구투여용 제제의 실시예들도 모두 망라된다. 한편으로는, 상기 방출 거동에 영향을 주거나 그것을 제어하는 추가적 성분들이 매트릭스에 첨가될 수 있다. 프레가발린이 오직 느리게 용해되는 형태 등으로 사용되는 것도 생각해볼 수 있다.
1.4의 pH와 50의 분당 회전수 속도와 37℃의 온도 조건 하에서 0.06N의 HCl을 이용하여 USP 테스트 장치 II로 방출 거동을 측정할 경우, 아래의 조건들 중 적어도 하나, 바람직하게는 둘, 더욱 바람직하게는 셋 또는 가장 바람직하게는 모두를 만족하는 방출 거동을 보이는 경구투여용 제제가 바람직하다:
Figure pct00002
상술한 성분들 외에도, 상기 경구투여용 제제는, 예를 들어, 겔화제와 같은 하나 이상의 추가적 성분을, 예를 들어 상기 방출 제어를 위해 (또는, 적용 가능한 경우, 제어를 돕기 위해), 포함할 수 있다. 생각할 수 있는 겔화제는, 예를 들어, 벤토나이트(bentonite)와 같은 약제학적으로 허용 가능한 하이드로겔 또는 하이드로콜로이드 형성제, 트래갠스 고무(gum traganth), 크산탄 검(xanthan gum), 셀룰로오스 에테르 또는 에스테르와 같은 셀룰로오스 유도체 - 예를 들어 메틸 셀룰로오스, 하이드록시알킬 셀룰로오스, 특히 하이드록시에틸 셀룰로오스 -, 카라기닌(carrageenan), 다당류, 구아 검(guar gum), 세라토니아(ceratonia) 및 특히 바람직하게는 카르보머(carbomers)[카르보폴(carbopols)]와 같은 폴리아크릴산이다. 카르보폴은 높은 상대 분자 질량을 갖는 아크릴산의 (단독- 또는 공-)중합체로서, 이것은 다가 알코올 또는 설탕의 폴리알켄 에테르와 가교된다. 이러한 카르보머는, 예를 들어, 폴리아크릴산(단독중합체)이 아릴 수크로오스(allyl sucrose) 또는 아릴 펜타에리트리톨(allyl pentaerythritol)과 가교되는 경우에 사용될 수 있다. 카르보폴(Carbopol)® 71G가 바람직하다.
겔화제의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다. 본 명세서에서 겔화제를 참조할 때, 그것은 매트릭스 형성제 및 팽창제와 다른 것, 즉 추가적 첨가제로 간주된다. 이것은 매트릭스 형성제 및/또는 팽창제가 어떠한 겔-형성 특성도 가질 수 없다는 것을 의미하지는 않는다.
겔화제의 2% (w/w) 수용액의 25℃에서의 점도는 200 내지 45,000 mPa·s의 범위 내에 있는 것이 바람직한데, 예를 들어 10,000 또는 16,000 mPa·s 이상의 범위이다.
상기 겔화제는, 만약 존재할 경우, 경구투여용 제제의 0 내지 25 중량%, 예를 들어 5 내지 25 중량% 또는 5 내지 20 중량%로 함유되는 것이 바람직하다.
원칙적으로, 본 출원의 맥락에서 용어 "프레가발린"은 서두에서 설명한 "유리 아미노산(free amino acid)"은 물론이고 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화합물(solvates), 착물(complexes) 및 다형체(polymorphs)를 포함한다. 또한, 프레가발린은 라세미체(racemate)로 사용될 수도 있으나, 거울상 이성질체(enantiomer)로 사용되는 것이 바람직하다. 이것은 하나 이상의 염일 수 있으며, 혼합물에 존재할 수도 있다. 여기서 언급될 예들은, 무기 및/또는 유기 산의 산 부가 염들(acid addition salts) - 예를 들어, 염산염, 탄산염, 탄산수소염, 아세트산염, 젖산염(lactates), 낙산염(butyrates), 프로피온산염(propionates), 황산염, 메탄 설폰산염, 구연산염(citrates), 타르타르산염(tartrates), 질산염, 설폰산염, 옥살산염 및/또는 숙신산염(succinates) -; 및 알칼리 또는 알칼리 토 금속 양이온 또는 아민과 같은 것들의 염기 부가 염들(base addition salts)이다.
사용되는 프레가발린은, 비정질 형태 또는 부분적 비정질 형태로 사용될 수도 있으나, 보통은 결정성 물질이다. 본 명세서에서 프레가발린의 양(amount)과 관련한 설명은, 존재할 수도 있는 그 어떤 비율의 수화물 또는 용매화합물도 배제한 유리 아미노산을 지칭한다.
예를 들어, 본 발명의 경구투여용 제제는 10 내지 1,000 mg의 프레가발린을 함유하며, 예를 들어 50 내지 600 mg의 프레가발린을 함유한다. 예를 들어, 프레가발린은 상기 경구투여용 제제의 2 중량% 내지 50 중량%의 양을 차지한다.
상술한 성분들 외에도, 경구투여용 제제는 유동 조절제(flow-regulating agents)와 같은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수도 있다. 경구투여용 제제가 정제 형태라면 상기 유동 조절제를 포함하는 것이 특히 바람직하다. 이것의 기능은 정제화(tableting) 혼합물 내에서 개별 입자들 간의 입자간 마찰(interparticular friction)(응집)을 줄여주고 이들이 프레스 틀의 벽면에 달라붙는 것(점착)을 감소시키는 것이다. 분말 유동성을 향상시키기 위한 첨가제의 일 예로는 분산성 또는 콜로이드성 실리카[예를 들어, 에어로실(Aerosil)®]이 있다. 바람직하게는, Ph. Eur., 제6판 2.9.26.에 따라 가스 흡착에 의해 측정되는 비표면적이 50 내지 400 m2/g인 실리카가 사용된다.
추가의 실시예에 있어서, 경구투여용 제제는, 특히 정제 형태일 경우, 예를 들어 윤활제를 추가로 함유할 수 있다. 윤활제는 일반적으로 슬라이딩 마찰을 감소시키기 위하여 사용된다. 특히, 한편으로는, 정제 프레싱 과정 중 금형 내에서 위아래로 이동하는 펀치와 금형 벽면 사이에 발생하는 슬라이딩 마찰을 감소시키고, 다른 한편으로는, 정제의 가장자리와 금형 벽면 사이에 발생하는 슬라이딩 마찰을 감소시키기 위한 목적이다. 적절한 윤활제는, 예를 들어, 스테아르산(stearic acid), 아디프산(adipic acid), 스테아릴 푸마르산나트륨(sodium stearyl fumarate)(Pruv®), 스테아르산 마그네슘(magnesium stearate), 스테아르산 칼슘(calcium stearate) 또는 이들의 혼합물이다.
또한, 경구투여용 제제는 습윤제를 함유할 수 있다. 습윤제의 기능은 활성제 및/또는 첨가제의 습윤성을 향상시키는 것이다. 습윤제의 예로는 음이온성, 양이온성, 양쪽성 또는 비이온성 계면활성제가 있다. 예를 들어, 다음 부류의 계면활성제의 대표 물질과 같은 다음의 계면활성제들을 사용할 수 있다: 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르 - 예를 들어, 마크로골 라우릴 에테르(macrogol lauryl ether), (예를 들어, Brij®) -, 에톡시화 솔비탄 지방산 에스테르(폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르로도 알려져 있음. 예를 들어 Tween®), 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드(glycerides), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르 - 예를 들어, 마크로골 스테아르산염 400 -, 수크로오스 지방산 에스테르, 폴록사머(poloxamer)와 같은 비이온성 거대분자 계면활성제, 라우릴 황산나트륨(sodium lauryl sulphate)(도데실 황산나트륨으로도 알려져 있음), 세틸 스테아릴 황산나트륨(sodium cetyl stearyl sulphate), 인지질(phospholipids), 에톡시화 피마자유(ethoxylated castor oil), 콩 레시틴(soya lecithin) 및 그 밖의 것들, 및 또한 상술한 계면활정제들 중 둘 이상의 혼합물.
경구투여용 제제는 상술한 약제학적으로 허용가능한 선택적 첨가제를 함유하거나 함유하지 않을 수 있다.
추가적 측면으로서, 본 발명은 일반적으로 프레가발린의 조정된 방출을 위한 경구투여용 제제에 관한 것으로서, 상기 경구투여용 제제는 팽창성 매트릭스 내에 프레가발린을 포함하고, 탈염수 내에서 37℃의 온도 하에 10분 동안 팽창된 후의 상기 경구투여용 제제의 부피가 팽창 전의 상기 경구투여용 제제의 부피보다 30% 이하로 더 크며, 0.1M 염산 내에서 37℃의 온도 하에 45분 동안 팽창된 후의 상기 경구투여용 제제의 부피가 팽창 전의 상기 경구투여용 제제의 부피보다 30% 이상 더 크다.
바람직한 실시예에 있어서, 본 발명의 경구투여용 제제는 1일 1회 투여용으로 적합하다.
이러한 맥락에서, 본 발명의 경구투여용 제제는 프레가발린에 반응하는 질병(disease) 또는 질환(complaints)의 예방 및/또는 치료, 특히 바람직하게는 치료를 위하여 사용되는 것이 바람직하다. 상기 질병 또는 질환은 간질, 신경병리학적 통증(neuropathological pain), 범불안장애(generalized anxiety discorders) 및/또는 섬유근육통이거나 이것들일 수 있다. 신경병리학적 통증의 예방 및/또는 치료는, 예를 들어, 당뇨병성 다발성신경장애(diabetic polyneuropathy), 대상포진 후 신경통(post-zoster neuralgia), 종양, 화학요법(chemotherapy), 삼차신경통(trigeminal neuralgia), 알코올 남용, 비타민B 결핍증, 환각통, 보렐리아 감염(borrelia infection), 복합부위 통증 증후군, 손목골 증후군, 요통 및/또는 후천성면역결핍증과 관련된 신경병리학적 통증에 관한 것이다. 또한, 하지 불안 증후군(restless-leg syndrome), 조울증, 편두통 및 금단 증상의 예방 및/또는 치료도 생각해볼 수 있다.
본 발명에 의하면, 경구투여용 제제, 특히 매트릭스 정제는 150 내지 2,000 mg, 바람직하게는 200 내지 1,000 mg, 또는 특히 바람직하게는 250 내지 800 mg의 질량을 갖는 것이 바람직하다.
본 발명의 맥락에 있어서, 생성된 정제는 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다(막-코팅되거나 막-코팅되지 않을 수 있다). 코팅 공정에 사용되는 막 형성제는, 예를 들어, 메틸 셀룰로오스(MC), 에틸 셀룰로오스(EC), 하이드록시에틸 셀룰로오스(HEC)와 같은 셀룰로오스 유도체, 메타크릴산/에타크릴레이트 공중합체 또는 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체와 같은 메타크릴산/아크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 피롤리돈 또는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트와 같은 비닐 중합체, 또는 셸랙(shellack)과 같은 천연 막 형성제일 수 있다. 막이 존재할 경우 그 두께는 통상적으로 0.1 내지 100 ㎛, 바람직하게는 1 내지 80 ㎛이다.
본 발명의 경구투여용 제제는 막 코팅 또는 다른 코팅 없이 제공되는 것이 바람직하다.
상술한 성분들을 포함하는 본 발명의 경구투여용 제제, 특히 정제의 구조 또는 체류(retentive) 원리 덕분에 유리한 경도(hardness)가 얻어질 수 있다. 특히, 압축 공정에서 비교적 낮은 압축 압력이 이용될 경우에도, 본 분야의 현재 기술에 비해 더욱 큰 경도가 얻어질 수 있다. 예시적인 실시예들은 50 내지 250 N의 경도를 갖는데, 특히 바람직하게는 100 내지 230 N이고, 특별하게는 150 N 이상이다. 상기 경도는 Ph. Eur. 6.0, 섹션 2.9.8.에 의해 측정된다.
또한, 생성된 정제는 0.1 내지 0.8 %, 바람직하게는 0.2 내지 0.6 %, 특히 바람직하게는 0.3 내지 0.5 %의 마손도(friability)와 같이 낮은 마손도를 갖는 것이 바람직하다. 상기 마손도는 Ph. Eur. 6.0, 섹션 2.9.7.에 의해 측정된다.
또한, 본 발명의 대상 중 하나는 본 발명의 경구투여용 제제를 제조하는 방법으로서, 상기 제조방법은 다음의 단계들 중 하나를 포함한다:
(a) 프레가발린, 매트릭스 형성제, 팽창제 및 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 혼합하고, 이어서, 생성된 혼합물을 정제(tablet)가 되도록 압축하는 단계,
(b) 프레가발린, 매트릭스 형성제, 팽창제 및 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 과립들(granules)로 과립화하고, 선택적으로 상기 과립들에 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 첨가하며, 이어서, 이들을 정제가 되도록 압축하는 단계.
위에서 언급된 단계들에 있어서, 경구투여용 제제와 관련한 설명들이 유사하게 적용된다.
다이렉트 정제화(direct tableting) 고정이 바람직하다.
일반적으로 "과립화"는 미세 분말 입자들의 결집 및/또는 응집을 통해 상대적으로 굵은 또는 과립의 응집 물질을 입자로서 형성시키는 것[덩어리(agglomerate) 형성, 또는 빌드-업(build-up) 과립화] 및/또는 굵은 응집물의 파쇄를 통해 더 미세한 분말 입자들을 형성하는 것[붕해, 또는 브레이크-다운(break-down) 과립화]을 의미한다.
통상적으로 과립화는 습식 또는 건식 과립화를 의미할 수 있다. 건식 과립화는 일반적으로 압력 또는 온도를 이용하여 수행된다. 습식 과립화(수분 과립화)는 일반적으로 표면 안정제(surface stabilisers) 및/또는 용제(solvents) 또는 분산제(dispersants)를 이용하여 수행된다. 과립화는 일반적으로 압출기, 다공-디스크(perforated-disk), 다공-롤(perforated-roll), 또는 유동층 과립기(fluidised-bed granulators)와 같은 통상의 과립화 장치에서 수행된다. 마찬가지로, 강제 믹서(compulsory mixers) 또는 분무 건조기가 사용될 수도 있다. 일반적으로, 상기 과립화는 본 기술분야에서 공지된 공정들을 통해 수행될 수 있다. 습식 과립화가 수행된다면, "건조" 단계가 통상적으로 수반된다. 상기 건조 단계는 상기 과립화 단계 후에 또는 그와 동시에 수행될 수 있다. 본 발명의 목적에 부합하는 "건조"는, 고체에 붙어 있는 액체를 분리하는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 일반적으로 건조는 캐비닛 또는 트레이 건조기, 진공 건조기, 유동층 건조기, 분무 건조기 또는 동결 건조기와 같은 통상의 건조 장치에서 수행된다. 상기 건조 및 과립화 단계는 하나의 동일한 장치에서 수행되는 것이 바람직하다.
이하에서는, 도면을 참조하여 아래의 실시예들을 기초로 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
도 1은 비교예 2와 실시예 1 및 3의 방출 프로파일을 나타낸다.
비교예 1:
본 기술분야의 현 기술 상태와 더 나은 비교를 위하여, 국제특허출원 WO 2007/052125의 실시예 30이 반복되었다:
Figure pct00003
프레가발린, Kollidon® SR, Plasdone XL®, Polyox® WSR N60K NF 및 Carbopol® 71G가 프리-퍼 믹서(free-fall mixer)(Turbula® TB 10)에서 5분 동안 혼합되었다. 얻어진 혼합물이 800㎛의 메시 폭을 갖는 스크린으로 걸러졌다. 이어서, 걸러진 혼합물이 프리-퍼 믹서에서 다시 10분 동안 혼합되었다. 스테아르산 마그네슘이 300㎛의 메시 폭을 갖는 스크린으로 걸러진 후 상기 혼합물에 첨가되었고, 이어서 프리-퍼 믹서에서 이들 모두가 5분 동안 다시 혼합되었다. 그 후에, 12mm 양면볼록 펀치(biconvex punch)를 갖는 원심성 프레스(essentric press)(Korsch® EK0)를 이용하여 24 kN의 프레싱-력(pressing force)으로 상기 혼합물이 압축됨으로써 다음의 특성을 갖는 정제가 형성되었다:
Figure pct00004
팽창지수 측정을 통해 아래의 표에 나타난 팽창 거동이 밝혀졌다[2,000mL 비이커에 담겨있는 37℃의 따뜻한 0.06N 염산 1L, 슬라이딩 캘리퍼(sliding caliper)를 이용한 직경 측정]:
Figure pct00005
1시간 이내에 최대 크기로 팽창되었다. 그 시간 동안 직경이 40.5% 증가하였다.
비교예 2:
압력 조건이 상이하였다는 것을 제외하고는, 비교예 1이 동일한 양 및 공정 단계들로 반복되었다. 비교예 2의 혼합물이 20 kN의 프레싱-력으로 압축됨으로써 아래에 나열된 특성들을 갖는 정제가 되었다:
Figure pct00006
팽창지수 측정을 통해 아래의 표에 나타난 팽창 거동이 밝혀졌다(위와 같은 조건들):
Figure pct00007
상기 측정은 최대 팽창이 단지 5분 만에 일어날 정도로 정제가 매우 빠르게 팽창하는 것을 보여주고 있다.
비교예 2의 방출 프로파일이 도 1에 예시되어 있다.
실시예 1: 부양제를 함유한 매트릭스 정제
Figure pct00008
프레가발린, Kollidon® SR, 탄산수소나트륨, Polyox® WSR N60K NF 및 Carbopol® 71G가 프리-퍼 믹서(Turbula® TB 10)에서 5분 동안 혼합되었다. 얻어진 혼합물이 800㎛의 메시 폭을 갖는 스크린으로 걸러졌다. 이어서, 걸러진 혼합물이 프리-퍼 믹서에서 다시 10분 동안 혼합되었다. 스테아르산 마그네슘이 300㎛의 메시 폭을 갖는 스크린으로 걸러진 후 상기 혼합물에 첨가되었고, 이어서 프리-퍼 믹서에서 이들 모두가 5분 동안 다시 혼합되었다. 그 후에, 12mm 양면볼록 펀치를 갖는 원심성 프레스(Korsch® EK0)를 이용하여 20 kN의 프레싱-력으로 상기 혼합물이 압축됨으로써 다음의 특성을 갖는 정제가 형성되었다:
Figure pct00009
동일한 프레싱-력으로, 본 발명의 정제가 비교예 2(110N)에 비해 확연히 더 우수한 경도를 갖는다.
팽창지수 측정(위와 같은 조건들)을 통해 아래의 표에 나타난 팽창 거동이 밝혀졌다:
Figure pct00010
팽창이 상술한 비교예들에 비해 상당히 더 느리게 발생하였으며, 24시간에 걸쳐 발생하였다.
또한, 상기 정제가 30초 이내에 떠올랐다(2,000mL 비이커에 담겨있는 37℃의 따뜻한 0.06N 염산 1L, 슬라이딩 캘리퍼를 이용한 직경 측정).
실시예 1과 비교예 2의 팽창 거동이 상이함에도 불구하고, 거의 동일한 방출 거동이 얻어질 수 있다. 도 1의 방출 프로파일들을 비교함으로써 이것을 확인할 수 있다.
실시예 2: 부양제를 함유한 매트릭스 정제
실시예 1이 반복됨으로써 아래에 나열된 특성들을 갖는 정제가 얻어졌다:
Figure pct00011
팽창지수 측정(위와 같은 조건들)을 통해 아래의 표에 나타난 팽창 거동이 밝혀졌다:
Figure pct00012
팽창이 상술한 비교예들에 비해 상당히 더 느리게 발생한다. 비교예 2에서는 5분 만에 최종 팽창 부피에 사실상 도달함에 반해, 실시예 2의 팽창 부피 및 팽창 지수는 오직 느리게 증가한다.
실시예 3: 침강제를 함유한 매트릭스 정제
Figure pct00013
프레가발린, Kollidon® SR, 염화나트륨, Polyox® WSR N60K NF 및 Carbopol® 71G가 프리-퍼 믹서(Turbula® TB 10)에서 5분 동안 혼합되었다. 얻어진 혼합물이 800㎛의 메시 폭을 갖는 스크린으로 걸러졌다. 이어서, 걸러진 혼합물이 프리-퍼 믹서에서 다시 10분 동안 혼합되었다. 스테아르산 마그네슘이 300㎛의 메시 폭을 갖는 스크린으로 걸러진 후 상기 혼합물에 첨가되었고, 이어서 프리-퍼 믹서에서 이들 모두가 5분 동안 다시 혼합되었다. 그 후에, 12mm 양면볼록 펀치를 갖는 원심성 프레스(Korsch® EK0)를 이용하여 21 kN의 프레싱-력으로 상기 혼합물이 압축됨으로써 다음의 특성을 갖는 정제가 형성되었다:
Figure pct00014
실시예 3도 역시 비교예들에 비해 확연히 우수한 경도를 갖는다.
팽창지수 측정을 통해 아래의 표에 나타난 팽창 거동이 밝혀졌다:
Figure pct00015
팽창이 상술한 비교예들에 비해 상당히 더 느리게 발생하였으며, 24시간에 걸쳐 발생하였다.
상기 정제가 2,000mL 비이커에 담겨있는 37℃의 따뜻한 0.06N 염산 1L에 넣어진 후 비이커 바닥으로 즉시 가라앉을 정도로 침강이 즉각적이었다.
또한, 상기 정제가 30초 이내에 떠올랐다(2,000mL 비이커에 담겨있는 37℃의 따뜻한 0.06N 염산 1L, 슬라이딩 캘리퍼를 이용한 직경 측정).
실시예 3의 방출 프로파일이 도 1에 예시되어 있다. 여기서도 역시, 팽창 거동이 상이함에도 불구하고 비교예 2와 거의 동일한 방출 거동이 달성될 수 있다.
실시예 4: 침강제를 함유한 매트릭스 정제
실시예 3이 반복됨으로써 아래에 나열된 특성들을 갖는 정제가 얻어졌다:
Figure pct00016
이 정제도 역시 2,000mL 비이커에 담겨있는 37℃의 따뜻한 0.06N 염산 1L에 넣어진 후 비이커 바닥으로 즉시 가라앉았다.
팽창지수 측정을 통해 아래의 표에 나타난 처음 1/2 시간 동안의 팽창 거동이 밝혀졌다:
Figure pct00017

Claims (14)

  1. 매트릭스 내의 프레가발린(pregabalin)을 포함하고,
    상기 매트릭스는,
    팽창제(swelling agent),
    매트릭스 형성제(matrix former), 및
    부양제(buoyancy agent) 또는 대안적으로 침강제(sedimentation agent)
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 프레가발린의 조정된 방출을 위한 경구투여용 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    탈염수 내에서 37℃의 온도 하에 10분 동안 팽창된 후의 상기 경구투여용 제제의 부피가 상기 팽창 전의 상기 경구투여용 제제의 부피보다 크되, 30% 이하로 더 큰 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 부양제는 0.1M의 염산과 접촉할 때 가스, 바람직하게는 이산화탄소 및/또는 질소를 방출할 수 있는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 부양제는 탄산염, 탄산수소염, 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 선택적으로 시트르산(citric acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 및/또는 타르타르산(tartaric acid)과 함께 선택되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 침강제는 무기염들, 바람직하게는 알칼리(alkali) 또는 알칼리 토류(alkaline earth) 염화물 중 선택되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  6. 선행하는 청구항들 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 팽창제는, 폴리에틸렌 글리콜, 바람직하게는 비이온화(non-ionogenic) 폴리에틸렌 글리콜, 셀룰로오스의 에스테르 또는 에테르와 같은 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 카라기닌(carrageenan), 펙틴(pectin), 알긴산염(alginate), 콜로이드성 마그네슘-알루미늄 실리케이트 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  7. 선행하는 청구항들 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 매트릭스 형성제는, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트와 폴리비닐 피롤리돈의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르, 젤라틴(gelatin), 아라비아 고무(gum arabic), 카라기닌, 젤라틴, 트래갠스 고무(gum traganth), 아밀로스(amylose), 말토덱스트린(maltodextrins), 다당류, 탄수화물, 변형된 탄수화물, 펙틴, 당알코올(sugar alcohol) 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  8. 선행하는 청구항들 중 어느 한 항에 있어서,
    0.1M의 염산 내에서 37℃의 온도 하에 30분 동안 팽창된 후의 상기 경구투여용 제제의 크기는 9 mm 이상인 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  9. 선행하는 청구항들 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 경구투여용 제제는, 1.4의 pH와 50의 분당 회전수 속도와 37℃의 온도 조건 하에서 0.06N의 HCl을 이용하여 USP 테스트 장치 II로 방출 거동(release behaviour)을 측정할 경우, 아래의 조건들 중 적어도 하나를 만족하는 방출 거동을 보이는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제:
    Figure pct00018
  10. 선행하는 청구항들 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 경구투여용 제제는 1일 1회 투여용인 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  11. 선행하는 청구항들 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 경구투여용 제제는 50 내지 600 mg의 프레가발린을 함유하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  12. 선행하는 청구항들 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 경구투여용 제제는 프레가발린에 반응하는 질병 또는 질환의 예방 또는 치료를 위한 것인 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 경구투여용 제제는 간질, 신경병리학적 통증(neuropathological pain), 범불안장애(generalized anxiety discorders) 및/또는 섬유근육통, 특히 신경병리학적 통증으로서 당뇨병성 다발성신경장애(diabetic polyneuropathy), 대상포진 후 신경통(post-zoster neuralgia), 종양, 화학요법(chemotherapy), 삼차신경통(trigeminal neuralgia), 알코올 남용, 비타민B 결핍증, 환각통, 보렐리아 감염(borrelia infection), 복합부위 통증 증후군, 손목골 증후군, 요통 및/또는 후천성면역결핍증과 관련된 신경병리학적 통증의 예방 또는 치료를 위한 것인 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  14. 선행하는 청구항들 중 어느 한 항의 경구투여용 제제를 제조하는 방법에 있어서,
    (a) 프레가발린, 매트릭스 형성제, 팽창제 및 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 혼합하고, 이어서, 생성된 혼합물을 정제(tablet)가 되도록 압축하는 단계, 또는
    (b) 프레가발린, 매트릭스 형성제, 팽창제 및 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 과립들(granules)로 과립화하고, 선택적으로 상기 과립들에 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 첨가하며, 이어서, 이들을 정제가 되도록 압축하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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