JP2013535477A

JP2013535477A - プレガバリンの経口投与剤形

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Abstract

本発明はプレガバリンの、好ましくは、変更放出のための経口投与剤形に関し、かつその製造方法に関する。

Description

プレガバリン［ＩＮＮ］のＩＵＰＡＣ名は、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチル−ヘキサン酸である。プレガバリンの化学構造は以下の式（１）に示される。

プレガバリンは、神経経路の制御に関与する、生理的に重要な内因性神経伝達物質γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の類縁体である。これはカルシウムチャンネルのα２δサブユニットへ結合する。プレガバリンの合成及び抗痙攣効果を持つ薬剤としての使用は、欧州特許第０６４１３３０号に記載されている。

プレガバリンは欧州で、現在、癲癇、神経病理学的痛みや全般性不安障害の治療薬として承認されている。神経生理学的痛みの可能な原因のうちでもとりわけ：糖尿病性多発性神経障害、後天性帯状疱疹神経痛、腫瘍、化学療法、三叉神経痛、アルコール乱用、ビタミンＢ、欠乏、幻痛、ポレリア感染症、複合性局所疼痛症候群、手根管症候群、腰痛及びエイズなどである。合衆国では、プレガバリンはまた、線維筋痛の治療のために承認されている。

プレガバリンは、中間放出錠剤の形状でＬｙｒｉｃａ（Ｒ）の商品名で市販されている。標準の治療用量は１５０ｍｇから６００ｍｇ／日であり、２回又は３回の個別の投与量に分けられている。

患者のコンプライアンスを改善し、活性成分の血清濃度をできるだけ一定に維持するためには、一日１回の服用が望ましい。

この種類の適切な剤形の開発は、しかし、プレガバリンが全消化管（ＧＩＴ）で吸収されることができない、という事実により、より困難なものとなっている。前記活性成分は、腸上部内でのみ吸収される。このことは、前記投与剤から遅延して放出の導入は、大量の活性成分が腸を通過する際に前記吸収領域を通過してしまう結果となることを意味する。従って、前記上部腸ＧＩＴでより長い滞留時間を持ち、その時間の間に十分な時間間隔で連続して活性成分を放出することができる、投与剤形を持つことが望まれる。

国際公開第２００７／０５２１２５号明細書には、プレガバリンの制御放出のための胃腸内滞留製剤が提案されている。前記プレガバリンの放出は、ポリビニルアセテートとポリビニルピロリドンのマトリックス製剤により制御される。胃腸管滞留は、前記胃腸環境内での前記投与剤形のサイズで急速放出により達成され、それにより前記サイズのため、前記製剤はもはや幽門を通過することができない。さらに、前記製剤は、有利には、食事と共に服用することであり、その結果胃内での滞留時間がより長くなることが、開示されている。さらに、前記投与剤形はまた、胃の活性が通常は低減される夜間において特に適するものである。

この製剤で使用される物質は、相当程度迅速に膨潤する。このことは、食道内で早期膨潤を起こし、食道を閉鎖する危険が伴われる。さらに、食事摂取及び／又は一日の服用時間とは別に服用できることが望ましい。

欧州特許第０６４１３３０号明細書国際公開第２００７／０５２１２５号明細書

従って、本発明の課題は、プレガバリンの変更放出のための製剤であって、食道での早期膨潤の危険がないか、又は実質的にほんのわずかな程度の危険のみ持つ製剤を提供することである。本発明のさらなる課題は、低下した胃の活動（即ち食事の後や夜間）には依存しない製剤を提供することである。前記製剤形は、たとえ貯蔵後であっても優れた生物利用可能性を保つべきである。

前記課題は、本発明の経口投与剤形の基本となる胃内滞留原理により達成される。

本発明の１つの課題は、経口投与剤形であり、好ましくはプレガバリンの変更放出のための錠剤であり、
（ａ）プレガバリンをマトリクス内に含み、前記マトリクスは、
（ｂ）膨潤剤、
（ｃ）マトリクス形成剤及び
（ｄ）浮力剤又は沈降剤を含む。

本発明の投与剤形は、胃内滞在投与剤形を提供するという考え方に基づき、胃内で膨潤するだけでなく、胃内で浮遊するか又は胃内に沈降するかのいずれかである。これらの２つの現象は、前記胃腸管を過度に急速に通過することを防止し、膨潤の程度が過度になることを独立して防止する。

浮力剤又は沈降剤の使用は、従って、より弱く膨潤するか又は相当にゆっくりと膨潤する、膨潤剤の使用を可能にし、食道の閉塞の危険を除くか又は少なくとも実質的に低減し得る。

さらに、前記浮力剤又は沈降剤は少なくとも、食事摂取又は睡眠時の依存性を低減させる。

加えて、成分（ａ）から（ｄ）を含む処方は、優れた崩壊性をもつ錠剤に圧縮することを可能にする。さらに、前記処方は、優れた流動性を示し、圧縮プロセスを改善する。好ましくは、本質的にｐＨ非依存性放出プロフィルが達成され得る。

前記経口製剤は好ましくは、３７℃で脱イオン水で膨潤１０分後に、前記経口投与製剤の容積が、膨潤前の容積に比較して２５％よりは大きくなく、好ましくは２０％よりも大きくなく、１５％よりも大きくなく、又は１２．５％よりも大きくない。膨潤前の前記投与製剤の容積は、室温及び通常の圧力下で乾燥状態であり、この点において、前記容積の増加の基準点とする。

本種類の経口投与剤形は通常は液体と共に服用し、水が通常は選択されることから、水中での膨潤挙動がこの点で関連する。容積の増加は、しかし例えば、水とは異なるｐＨを持つジュースや他の液体と共に服用する場合でも前記所定の範囲であることが好ましい。一例として、ｐＨ範囲が１から７の塩酸中での容積の増加は、好ましくは、水についての前記数値範囲内であり、また好ましくはｐＨ範囲が１０から７の水酸化ナトリウム溶液中でも水についての前記数値範囲内である。

本明細書で「脱イオン水」とは、２５℃での伝導度が５・１０^−６Ｓ／ｍ以下の水を意味する。

前記経口投与剤形は、膨潤剤を含み、これは好ましくは胃液中で膨潤することができるものである。

この点で好ましいのは、３７℃で０．１Ｎ塩酸中での膨潤４５分後が、膨潤前の投与剤形の容積よりも少なくとも７．５％、好ましくは少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１２．５％又は少なくとも１５％である。また好ましくは、３７℃で０．１Ｎ塩酸中での膨潤１２０分後が、膨潤前の投与剤形の容積よりも少なくとも１０％、好ましくは少なくとも１２．５％、少なくとも１５％、少なくとも１７．５％又は少なくとも２０％である。

前記膨潤容積は、前記胃での膨潤挙動を示す指標である。前記経口投与剤形がより膨潤性であるほど、前記乾燥状態ではより小さい経口投与剤形であり得、これは飲み込み挙動に関して患者には有利なことである。

前記最大膨潤容積は、具体的に、前記ＨＣｌ媒体中での膨潤時間１０、２０又は６０分内には到達されない。

前記浮力剤の目的は、前記経口投与剤形に浮力を与え、それにより前記経口投与剤形は胃液の表面又は胃の上部領域内に浮遊する。これは、例えば、胃液との接触後、前記経口投与剤形は前記胃液よりも低い比重を持つことで達成され得る。前記低比重は、例えば、膨潤挙動により、又は前記投与剤形内及び特に前記マトリクス内で気体を生成させることで達成され得る。

浮力剤は、０．１Ｎ塩酸中で試験される。２０００ｍＬ容積のビーカーに入れた、３７℃で１０００ｍＬの容積を持つ０．１Ｎ塩酸中で、前記経口投与剤形は、底部から上昇し（液体は動かさず、撹拌もなし）、特に好ましくは３０分以内、より好ましくは２０分以内、より好ましくは１０分又は５分又は３分以内に上昇する。

浮力剤は、好ましくは、０．１Ｎ塩酸と接触すると、二酸化炭素及び／又は窒素を放出することができる。理想的には、前記浮力剤は、ｐＨ０から６．５の範囲で塩酸と接触して二酸化炭素及び／又は窒素を放出することができることに適したものである。

気体生成機能に基づく可能な浮力剤は、一般的に、崩壊剤であり、通常気体を発生する発泡剤の分野で適用されているものである。二酸化炭素放出の可能な浮力剤は、特に薬学的に許容される炭酸塩及び炭酸水素塩であり、特にアルカリ金属塩であり、かつそれらの混合物である。例は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カルシウム及び炭酸水素マグネシウムである。炭酸水素ナトリウムは特にこの点で好ましい。

他の好ましい浮力剤は、炭酸グリシンナトリウム（即ち炭酸水素ナトリウムとグリシンとの付加化合物）であり、及び炭酸アルギニン（これはアルギニンの対応する付加化合物）である。

可能な浮力剤はまた、さらに（追加して）、アスコルビン酸、酒石酸、クエン酸、及びそれらの薬学的に許容される塩、及びそれらの組合せであり得る。

加えて、前記さらなる浮力剤の適切な組合せが使用され得る。前記組合せの例は、炭酸水素塩／アスコルビン酸、炭酸水素塩／酒石酸、炭酸水素塩／クエン酸、炭酸塩／クエン酸、及び／又は炭酸塩／アスコルビン酸である。

浮力剤は通常、前記経口投与剤形の全重量の１から２０重％、好ましくは３から１５重量％であり、例えば少なくとも３．５重量％、少なくとも４重量％、少なくとも５重量％、又は少なくとも６重量％及び／又は例えば最大１４重量％まで、最大１３重量％まで、又は最大１０重量％までである。前記浮力剤の量が多過ぎると、前記マトリクスとの接着性を損ない、経口投与剤形の機能を損なう結果となる。

前記浮力剤の代わりに、沈降剤が使用され得る。この種類の沈降剤は、好ましくは、膨潤した経口投与剤形の挙動を、理想的にはそれが胃の底部に沈降するように作用させるものである。

好ましい実施態様では、前記沈降剤は、１．５から８．０の密度、より好ましくは１．８から６．０、さらに好ましくは１．９から５．０、特に好ましくは２．０から４．０、及び特には２．１から３．５ｇ／ｃｍ^３の密度である。好ましくは、前記密度は、２０℃で、Ｐｈ．Ｅｕｒ．７．０、２．９．２３により測定される。好ましくは、ＭｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓＡｃｃｕＰｙｃ１３４０が使用される。さらに、好ましくは、前記沈降剤は、酸との接触で、気体、例えば二酸化炭素や窒素を放出できないものである。さらに、前記沈降剤は、好ましくは、酸性基を含まないものである。

可能な沈降剤は、例えば、塩化物、硫酸塩、リン酸水素塩、リン酸塩、酸化物などの薬学的に許容される無機塩である。これらの例は、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸バリウム、二酸化チタン、酸化亜鉛又は鉄酸化物粉末である。特に好ましくは、塩化ナトリウムの使用である。沈降剤の組合せがまた使用可能である。好ましくは経口投与剤形は通常、沈降剤を、全重量に対して、１から２０重量％、３から１５重量％の量であり、例えば少なくとも３．５重量％、少なくとも４重量％、少なくとも５重量％、又は少なくとも６重量％、及び／又は例えば最大１４重量％まで、最大１３重量％まで、最大１０重量％までである。

浮力剤及び沈降剤を両方含む実施態様も可能であるが、それらがマトリクス内に両方含まれ、異なる時間でそれらの効果を発揮するように含まれる場合でなければ、それほど意味は無い。沈降剤及び浮力剤は通常は、どちらか一方が使用される。

マトリクス形成剤は、一般には、マトリクス構造を与え、これにより経口投与剤形を与え、かつ特に、胃内で望ましい滞留時間の間物理的安定性を与えるか、又は前記マトリクス成分を機械的に一緒に保持するものである。

前記膨張剤の主な目的は、胃酸との接触で前記経口投与剤形の容積を増加させることである。

実施態様の一例では、前記膨潤剤及びマトリクス形成剤は同じ物質でよく、又は物質の同じ混合物であってよい。言い換えると、１つの物質が両方の機能を与え、それにより膨潤可能なマトリクス成形成剤でもある。

好ましい実施態様では、しかし、前記膨潤剤及びマトリクス形成剤は、異なる物質でもよく、又は物質の異なる混合物でもよい。従って前記２つの機能は異なる物質で奏されることとなる。これは、例えば、前記マトリクス形成剤が、全くか、又はほとんど膨潤性でない場合である。この点で、前記相違は、例えば化学組成などの前記物質自体に関係し、例えば化学式の表現から分かる場合がある。例えば、前記物質がポリマーの場合は、しかしまた、分子量、密度、溶液の粘度又はクロスリンクの程度などの性質により異なり得る。それらの物質は、それらの化学式又は構造又は物理的性質に関して、明確に区別される物質であることが好ましい。

前記マトリクス形成剤は、例えば親水性マトリクス形成剤であり得る。可能なマトリクス形成剤の例は、一般的にはポリマー、オリゴマー及び天然物である。多糖類又はアルギン酸からの物質はマトリクス形成剤として使用され得る。澱粉又はセルロース誘導体の群からの物質がまた、この目的に適切であり得る。前記マトリクス形成剤は、これらの物質の１以上の物質からなることも可能である。これらの例は、：ポリビニルアセテート、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、セルロース及びそのエーテル及びエステル、例えばセルロース粉末、ミクロ結晶性セルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴムイ、カラギーナン、ゼラチン、トラガントゴム、アミロース、マルトデキストリン、多糖類、例えばグアガム又はアルギン酸塩、澱粉、変性澱粉、ペクチン、糖アルコール又はこれらの組合せ又はこれらのコポリマーである。ポリビニルアセテートが好ましく、市販されているＫｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）、特に好ましくはＫｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）ＳＲである。前記製造者によれば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）ＳＲには、８０％ポリビニルアセテート及び１９％ポビドン（ポリビニルピロリドン）及び０．８％ラウリル硫酸ナトリウム及び安定化剤として０．６％シリカが含まれる。

しかし、前記マトリクス形成剤は、好ましくは、アクリル酸又はメタアクリル酸誘導体に基づくポリアクリレート又は他のポリマーを含まない。

ポリマー性マトリクス形成剤では、重量平均分子量は、好ましくは１ｘ１０^３から１ｘ１０^７ｇ／ｍｏｌ、特に好ましくは２．５ｘ１０^３ｇ／ｍｏｌである。２５℃での前記マトリクス形成剤の２％（重量／重量）水溶液の粘度が、３０から１００００ｍＰａ・ｓの範囲であり、例えば少なくとも２０００から４５００ｍＰａ・ｓであることが、好ましい。

前記マトリクス形成剤は、好ましくは、前記経口投与剤形の重量に対して５から４５重量％、例えば１５から４０重量％又は２０から３５重量％の範囲で含まれることが好ましい。

膨潤剤は、次の物質の１以上を含み得る：ポリエチレンオキサイド又はポリエチレングリコール、好ましくは非イオン性ポリエチレングリコール；セルロース誘導体、例えばセルロースエステル又はエーテル、例えばヒドロキシアルキルセルロース例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン；カラギーナン；ペクチン；アルギン酸塩；コロイド状マグネシウム／アルミニウム珪酸塩である。

非イオン性ポリエチレングリコールに基づく水溶性樹脂は特に好ましい。２５℃での前記好ましい非イオン性ポリエチレングリコールの２％（重量／重量）水溶液の粘度は、好ましくは、１０００ｍＰａ・ｓより好ましくは２０００から８０００ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは２０００から４０００ｍＰａ・ｓの範囲である。これらは、例えば、重量平均分子量が訳１０^５から５ｘ１０^６ｇ／ｍｏｌを持つ。この種類のポリエチレングリコールは、例えば、商品名Ｐｏｌｙｏｘとして入手可能であり、商標名Ｐｏｌｙｏｘ（Ｒ）ＷＳＲＮ６０Ｋを持つ製品が特に好ましい。

一般に、前記ポリマー性膨潤剤では、重量平均分子量は、１０^３から１．５ｘ１０^６ｇ／ｍｏｌ、特に好ましくは少なくとも１０^４ｇ／ｍｏｌである。さらに好ましくは、２５℃で前記膨潤剤の２％（重量／重量）水溶液の粘度が、１００００から８００００ｍＰａ・ｓの範囲であり、例えば少なくとも１５０００ｍＰａ・ｓ又は少なくとも２００００ｍＰａ・ｓである。

前記膨潤剤はさらに、水溶性又は非水溶性であり得る。「非水溶性」とは、脱イオン水中で３３ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度であることを意味し、これより高い溶解度を持つ全ての物は水溶性、即ち水に非溶解性ではない全ての物を意味する。

前記膨潤剤は、好ましくは、前記経口投与剤形の重量に対して１０から６０重量％の量で含まれ、例えば１５から６０重量％、又は２０から６０重量％の範囲である。

前記膨潤剤自体は、好ましくは、低又は中程度の膨潤速度を持つ。膨潤剤又は膨潤剤の混合物は、好ましくは、その容積が、３７℃で脱イオン水中で膨潤させた１０分後で、水中で膨潤させる前に前記乾燥膨潤剤の容積と比較して、１０５％よりは大きくなく、好ましくは１１０％よりは大きくなく、例えば１２０％又ｈ１２５％よりは大きくない。

前記経口投与剤形は好ましくは、錠剤、特にマトリクス錠剤であり、好ましくは少なくとも９ｍｍ、例えば少なくとも１０ｍｍのサイズを持つ。前記経口投与剤形、例えばマトリクス錠剤の断面の最大寸法は、３７℃で０．１Ｍの塩酸中で３０分膨潤させた後、好ましくは９ｍｍ、例えば少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２又は少なくとも１３ｍｍ以上である。最大断面寸法は、例えば、丸錠剤の場合には、（円周ではなく）直径を意味し、かつカプレット（カプセルタイプの錠剤）の場合には、前記長さなどである。経口投与剤形の、０．１Ｍ塩酸中３７℃で６０分膨潤させた後の断面の最大寸法は、好ましくは少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２又は少なくとも１３ｍｍである。

膨潤容量の尺度として、膨潤指数が決定される。この目的で、経口投与剤形、例えば錠剤のサイズを増加させて、２０００ｍＬビーカーに入れた３７℃の温０．０６Ｎ塩酸の１リットル中で測定される。前記経口投与剤形を一定時間で取り出しその寸法をノギスで測定される。回転対称ではない経口投与剤形、カプレットなどの場合には、長さなどの最大（直線）寸法に基づいて測定される。丸錠剤（通常はディスク形状）の場合には、その直径が決定される。

これに加えて、膨潤剤及びマトリクス形成剤は、それのみで又は組み合わせて、好ましくは、前記経口投与剤形からのプレガバリンの放出を、変更し、特に好ましくは延長させる。しかし本発明には、前記経口投与剤形がさらに、プレガバリンの放出に影響を与える成分を含む実施態様もまた含まれる。一方で、さらなる成分は、前記放出挙動に影響を与えるか、又は制御する前記マトリクスへ添加されてもよい。また、プレガバリンが、ゆっくりと溶解させるなどの剤形で使用されてもよい。

経口投与剤形の放出挙動は、ＵＳＰ試験装置ＩＩを用いて、３７℃で、速度５０回転／分で、ｐＨ１．４の０．０６ＮのＨＣｌの９００ｍｌを用いて測定されて、以下の条件の少なくとも１つ、好ましくは２つ、より好ましくは３又は最も好ましくは全ての条件を満たすものである。

前記成分の他、前記経口投与剤形は、例えば１以上の追加の成分を含み、例えば前記放出を制御（又は、可能である場合には、制御を補助するために）するための例えばゲル化剤である。可能なゲル化剤は、例えば、薬学的に許容されるヒドロゲル又はヒドロコロイド形成剤であり、例えばベントナイト、ガムトラガント、キサンタンガム、セルロースエーテルやエステルなどのセルロース誘導体、例えばメチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、特にヒドロキシエチルセルロース、カラギーナン、多糖類、グアガム、セラトニア及び特に好ましくは、カルボマー（カルボポール）などのポリアクリル酸が挙げられる。カルボポールは、アクリル酸の（ホモ、又はコ）ポリマーであり、高い相対分子質量を持ち、糖又はポリアルコールのポリアルケンエーテルとクロスリンクされている。これらのカルボマーは、例えば、ポリアクリル酸（ホモポリマー）が、アリルスクロース又はアリルペンタエリスリトールとクロスリンクしている。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（カルボポール）（Ｒ）７１Ｇが好ましい。

また、ゲル化剤の混合物の使用も可能である。ここでゲル化剤は、マトリクス形成剤及び膨潤剤からは異なるものであり、即ち追加の賦形剤として意味される。これは、前記マトリクス形成剤及び／又は膨潤剤が、ゲル化剤としての性質を持たないことを意味するものではない。

２５℃で前記ゲル化剤の２％（重量／重量）水溶液の粘度が、２００から４５０００ｍＰａ・ｓの範囲であり、例えば少なくとも１００００又は少なくとも１６０００ｍＰａ・ｓである。

前記ゲル化剤は、存在する場合、好ましくは、前記経口投与剤形の重量の０から２５％の量で含まれ、例えば５から２５重量％又は５から２０重量％の量である。

原則として、本明細書で用語「プレガバリン」は、最初に説明した「遊離アミノ酸」（これは対イオン構造で存在する）及びまた、薬学的に許容される塩、溶媒和物、複合体及びそれらの多形を含む。さらに、プレガバリンはまた、ラセミ体として使用され得るが、好ましくは１つの鏡像異性体（エナンチオマー）として使用され得る。これらは１以上の塩であってよく、またマトリクス内に存在し得る。ここで説明される例は、無機及び／又は有機酸の酸付加塩、例えば塩酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、酢酸塩、乳酸塩、酪酸塩、プロピオン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、スルホン酸塩、シュウ酸塩及び／又はコハク酸塩；及びまた塩基付加塩、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属カチオン又はアミンの塩である。

使用されるプレガバリンは通常は結晶性物質であるが、アモルファス又は部分的にアモルファス形であってもよい。ここでプレガバリンの量に関する説明は、遊離アミノ酸のついてであり、これを存在し得る全ての水和物又は溶媒和物の比率へ拡張する。

本発明の経口投与剤形は、例えば１０から１０００ｍｇのプレガバリン、例えば５０と６００ｍｇの間のプレガバリンを含む。例えば、プレガバリンは、前記経口投与剤形の重量の２重量％から５０重量％である。

前記成分に加えて、経口投与剤形はまた、さらに薬学的に許容される賦形剤、例えば流動性制御剤を含み得る。流動性制御剤は、特に、前記経口投与剤形が錠剤である場合に好ましい。この役割は、混合物を錠剤化する際のここの粒子間の粒子間摩擦（接着）、及び圧縮成形金型の壁への付着（接着）を低減させることである。前記粒子の流動性を改善するための添加物の一例は、分散又はコロイドシリカ（例えばＡｅｒｏｓｉｌ（Ｒ））である。好ましくは、シリカは、Ｐｈ．Ｅｕｒ．、６ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ２．９．２６で測定して、比表面積が５０から４００ｍ^２／ｇの範囲のものである。

さらなる実施態様では、前記経口投与剤形は、特に、例えば錠剤である場合にはさらに潤滑剤を含む。潤滑剤は一般には、滑り摩擦を低減するために使用される。特に、本発明は、一方で、錠剤圧縮の際に、前記ダイとダイ壁内で上下に動くパンチ間で見られる滑り摩擦を低減し、他方で、前記錠剤の端部とダイ壁間の滑り摩擦を低減させることである。適切な潤滑剤は、例えば、ステアリン酸、アジピン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、（Ｐｒｕｖ（Ｒ））、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はこれらの混合物である。

加えて、前記経口投与剤形は湿潤剤を含み得る。湿潤剤の役割は、活性成分及び／又は賦形剤の湿潤性を改善することである。湿潤剤の例は、例えば、カチオン性、両性又は非イオン性表面活性剤である。例えば以下の種類の表面活性剤で表されるものが使用し得る：例えばマクロゴルラウリルエーテル（例えばＢｒｉｊ（Ｒ））などのポリオキシエチレンアルキルエーテル、エトキシル化ソルビタン脂肪酸エステル（又、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばＴｗｅｅｎ（Ｒ）として知られている）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、例えばマクロゴルステアレート４００などのポリオキシエチレン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステル、例えばポロキサマーなどの非イオン性マクロ分子表面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウム（又、ドデシル硫酸ナトリウムとして知られている）、セチル硫酸ナトリウム、リン脂質、エトキシル化キャスタオイル、大豆レシチン及びその他、及び２以上のこれらの表面活性剤の混合物である。

経口投与剤形は、場合によって、前記薬学的に許容される賦形剤を用いることもできるし、用いないこともできる。

本発明のさらなる側面では、本発明は一般的にプレガバリンの変更された放出のための経口投与剤形に関し、膨潤可能なマトリクス中にプレガバリンを含み、前記経口投与剤形の、３７℃で脱イオン水中で２０分間膨潤した後の容積が、膨潤前の投与剤形の容積よりも３０％よりも大きくなく、前記経口投与剤形の、３７℃で０．１Ｍの塩酸中で４５分間膨潤した後の容積が、膨潤前の投与剤形の容積よりも３０％よりも大きくない。

好ましい実施態様では、本発明の経口投与剤形は一日１回の服用に適する。

ここで、本発明の経口投与剤形は、好ましくは、プレガバリンに応じる疾患及び不安の防止及び／又は治療のための使用であり、特に好ましくは治療のための使用である。前記疾患は、又は不満は、癲癇、神経病理学的疼痛、全般性不安障害及び／又は線維筋痛症であり得る。銭神経病理学的疼痛の防止及び／又は治療は、例えば、糖尿病性多発神経障害、帯状疱疹後神経痛、腫瘍、化学療法、三叉神経痛、アルコール乱用、ビタミンＢ欠乏症、幻痛、ボレラ感染症、複合性局所疼痛症候群、手根管症候群、腰痛及びエイズに関連する銭神経病理学的疼痛である。さらに、むずむず脚症候群、双極性障害、片頭痛及び禁断症状の防止及び／又は治療が考えられる。

本発明によれば、経口投与剤形、特にマトリクス錠剤は、好ましくは、１５０から２０００ｍｇの質量、好ましくは２００から１０００ｍｇ、又は特に好ましくは２５０から８００ｍｇの質量を持つ。

本発明において、得られる錠剤は、コーティングされていてもよく、されていなくてもよい（膜コーティング又は非膜コーティング）。前記コーティングプロセスで使用される膜形成剤は、例えば、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）などのセルロース誘導体、メタクリル酸／エタクリル酸コポリマー又はメタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマーなどのメタクリル酸／アクリル酸コポリマー、ポリビニルピロリドン又はポリビニルアセテートフタレートなどのビニルポリマー、又はシェラックなどの天然膜形成剤である。前記層の厚さは、通常は０．１から１００μｍ、好ましくは１から８０μｍである。

本発明の経口投与剤形は好ましくは、膜コーティング又は他のコーティングなしで提供される。

本発明の経口投与剤形、特に前記成分を含む経口投与剤形の構造又は保持原理は、有利な硬度を達成することを可能にする。特に、比較的低い圧縮圧力が適用される場合でさえ、従来技術に比べてより大きい硬度が達成され得る。例示的実施態様は、５０から２５０Ｎ、特に好ましくは少なくとも１００から２３０Ｎ、特には少なくとも１５０Ｎの硬度を持つ。硬度は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．６．０、ｓｅｃｔｉｏｎ２．９．８により決定される。

加えて、得られる錠剤は好ましくは、より低い脆さを持ち、例えば０．１から０．８％、好ましくは０．２から０．６％、及び特に好ましくは０．３から０．５％である。前記脆さは、Ｐｈ．Ｅｕｒ．６．０、ｓｅｃｔｉｏｎ２．９．７で測定される。

さらに、本発明は、本発明の経口特に剤形の製造方法に関し、次のプロセスの１つを含む：
（ａ）プレガバリン、マトリクス形成剤、膨潤剤及び場合により１以上の薬学的に許容される賦形剤を混合し、続いて得られた混合物を圧縮して錠剤にする、又は
（ｂ）プレガバリン、マトリクス形成剤、膨潤剤及び場合により１以上の薬学的に許容される賦形剤を顆粒化して顆粒にし、場合により１以上の１以上の薬学的に許容される賦形剤を前記顆粒に添加し、続いてそれらを圧縮して錠剤にする。

前記のプロセスに関しては、経口投与剤形に関する説明が同様に適用される。

プロセス（ａ）の直接錠剤化が好ましい。

「顆粒化」は一般には、粉末よりは相対的に粗い材料を形成すること、又は顆粒状に凝集した材料を形成することを意味し、これらはより微細な粉末を集め及び／又は凝集させること（凝集物形成、又は顆粒形成）及び／又はより粗い凝集物を破砕してより微細な顆粒を形成させることで（破砕又は顆粒粉砕）形成することによる。

顆粒化は従来技術では湿式又か乾式顆粒を意味し得る。湿式顆粒（湿度顆粒）は一般には表面安定化装置及び／又は溶媒又は分散剤を用いて実施される。顆粒化は一般には、従来技術の顆粒化装置、例えば押出装置、孔付ディスク、孔付ロール又は流動床顆粒装置で実施され得る。強制混合装置又はスプレー乾燥装置も使用され得る。前記顆粒化は一般には、従来知られているプロセスで実施され得る。湿式顆粒化が実施される場合、「乾燥」ステップが通常は適用される。前記乾燥ステップは、前記顆粒化ステップの後又は同時に実施され得る。本発明の目的で「乾燥」とは、固体に付着する液体を分離することを意味する。乾燥は一般には、キャビネット又はトレイ乾燥装置、真空乾燥装置、流動床乾燥装置、スプレー乾燥装置、又は凍結乾燥装置などの従来の乾燥装置内で起こる。前記乾燥及び顆粒化プロセスは、好ましくは、１つの同じ装置内で実施される。

図１は、比較例２と、実施例１及び３の、放出プロフィルを示す。

実施例
比較実施例１：
従来技術として比較するために、国際公開第２００７／０５２１２５号明細書に記載される実施例３０を繰り返した：

プレガバリン、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）ＳＲ、ＰｌａｓｄｏｎｅＸＬ、Ｐｏｌｙｏｘ（Ｒ）ＷＳＲＮ６０ＫＮＦ及びＣａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）７１Ｇを、自由落下混合装置（Ｔｕｒｂｕｌａ（Ｒ）ＴＢ１０）で５分間混合した。得られた混合物を、メッシュ幅８００μｍのスクリーンでスクリーンした。スクリーンされた混合物を次に再び１０分間、自由落下混合装置で混合した。メッシュ幅３００μｍのスクリーンでスクリーンされたステアリン酸マグネシウムを前記混合物に添加し、次に全てを再び５分間自由落下混合装置で混合した。その後、前記混合物を、偏心プレス（Ｋｏｒｓｃｈ（Ｒ）ＥＫ０）を用いて、１２ｍｍ両凸パンチとプレス圧力２４ｋＮで錠剤化し、次の性質を持つ錠剤を得た：

膨潤指数の測定（２０００ｍＬビーカー中の、１Ｌの３７℃、温０．０６ＮのＨＣｌ中で膨潤、ノギスを用いて測定）により、以下の表に示される膨潤挙動が明らかとなった：

最初の１時間で最大サイズの膨潤が起こった。その時間で直径が４０．５％増加し
た。

比較実施例２：
圧縮条件以外は、比較実施例１が、同じ量とプロセスステップを用いて繰り返された。比較実施例２での混合物は２０ｋＮのプレス圧力で錠剤化され、次の性質を持つ錠剤が得られた。

膨潤指数の測定（前記条件）で、次の表に示す膨潤挙動が明らかとなった。

この測定は、最大膨潤が５分後に到達され、錠剤膨潤が迅速であることを示す。

比較実施例２の放出プロフィルが図１に示される。

実施例１：浮力剤を含むマトリクス錠剤

プレガバリン、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）ＳＲ、炭酸水素ナトリウム、Ｐｏｌｙｏｘ（Ｒ）ＷＳＲＮ６０ＫＮＦ及びＣａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）７１Ｇを、自由落下混合装置（Ｔｕｒｂｕｌａ（Ｒ）ＴＢ１０）で５分間混合した。得られた混合物を、メッシュ幅８００μｍのスクリーンでスクリーンした。スクリーンされた混合物を次に再び１０分間、自由落下混合装置で混合した。メッシュ幅３００μｍのスクリーンでスクリーンされたステアリン酸マグネシウムを前記混合物に添加し、次に全てを再び５分間自由落下混合装置で混合した。その後、前記混合物を、偏心プレス（Ｋｏｒｓｃｈ（Ｒ）ＥＫ０）を用いて、１２ｍｍ両凸パンチとプレス圧力２４ｋＮで錠剤化し、次の性質を持つ錠剤を得た：

同じプレス圧力で、本発明の錠剤は、比較実施例２（１１０Ｎ）に比較して顕著によりよい硬度を持つ。

膨潤指数の測定（前記条件）で、次の表に示す膨潤挙動が明らかとなった。

この膨潤は、前記２つの比較実施例と比較してずっとゆっくりであり、２４時間にわたり膨潤した。

加えて、２０００ｍＬのビーカー中の１Ｌの３７℃温０．０６ＮのＨＣｌ中で、前記錠剤は３０秒以内に浮き上がってきた。

異なる膨潤挙動にも拘わらず、実施例１では、比較実施例２と同様の放出挙動を得ることができる。このことは、図１の放出挙動を比較することで分かる。

実施例２：浮力剤を含むマトリクス錠剤
実施例１が繰り返され、次に挙げられた性質の錠剤が得られた：

膨潤指数の測定（前記条件）で、次の表に示す膨潤挙動が明らかとなった：

膨潤は、比較実施例に比較して非常にゆっくりとしたものであった。比較実施例２では、最終膨潤容積は、５分後に到達した一方、実施例２での膨潤容積及び従って膨潤指数はゆっくりと増加する。

実施例３：沈降剤を含むマトリクス錠剤

プレガバリン、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）ＳＲ、塩化ナトリウム、Ｐｏｌｙｏｘ（Ｒ）ＷＳＲＮ６０ＫＮＦ及びＣａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）７１Ｇを、自由落下混合装置（Ｔｕｒｂｕｌａ（Ｒ）ＴＢ１０）で５分間混合した。得られた混合物を、メッシュ幅８００μｍのスクリーンでスクリーンした。スクリーンされた混合物を次に再び１０分間、自由落下混合装置で混合した。メッシュ幅３００μｍのスクリーンでスクリーンされたステアリン酸マグネシウムを前記混合物に添加し、次に全てを再び５分間自由落下混合装置で混合した。その後、前記混合物を、偏心プレス（Ｋｏｒｓｃｈ（Ｒ）ＥＫ０）を用いて、１２ｍｍ両凸パンチとプレス圧力２１ｋＮで錠剤化し、次の性質を持つ錠剤を得た：

実施例３はまた、比較実施例に比較して顕著に優れた硬度を持つ。

膨潤指数の測定で、次の表に示す膨潤挙動が明らかとなった：

膨潤は比較実施例の比較して非常にゆっくりと起こり、２４時間を超える時間を要した。

２０００ｍＬのビーカー中の１Ｌの３７℃温０．０６ＮのＨＣｌ中に置いた後、錠剤はビーカーの底にすぐに沈み、沈殿生成は迅速であった。

実施例３の放出プロフィルが図１に示される。これからまた、膨潤挙動が異なるにも拘わらず、比較実施例２とほとんど同じ放出挙動が達成される。

実施例４：沈降剤を含むマトリクス錠剤
実施例３を繰り返し、次の性質を持つ錠剤を得た：

２０００ｍＬのビーカー中の１Ｌの３７℃温０．０６ＮのＨＣｌ中に置いた後、この錠剤もビーカーの底にすぐに沈んだ。

膨潤指数の測定で、次の表に示されるように最初の半時間での膨潤挙動が明らかとなった：

Claims

プレガバリンの変更放出のための経口投与剤形であり、前記経口投与剤形は、膨潤剤、マトリクス形成剤及び浮力剤又はその代わりに沈降剤を含むマトリクス内にプレガバリンを含む、経口投与剤形。
請求項１に記載の経口投与剤形であり、３７℃で脱イオン水中で１０分間膨潤させた後、前記経口投与剤形の容積が、膨潤前の投与剤形の容積よりも３０％よりは大きくない、経口投与剤形。
請求項１又は２のいずれか一項に記載の経口投与剤形であり、前記浮力剤が、０．１Ｍの塩酸との接触で、気体、好ましくは二酸化炭素及び／又は窒素を放出することが可能である、経口投与剤形。
請求項３に記載の経口投与剤形であり、前記浮力剤が、炭酸塩、炭酸水素塩及びこれらの組合せからなる群から選択され、場合によりクエン酸、アスコルビン酸及び／又は酒石酸と共に選択される、経口投与剤形。
請求項１又は２のいずれか一項に記載の経口投与剤形であり、前記沈降剤が、無機塩、好ましくはアルカリ又はアルカリ土類塩化物から選択される、経口投与剤形。
請求項１乃至５のいずれか一項に記載の経口投与剤形であり、前記膨潤剤が、ポリエチレングリコール、好ましくは非イオン性ポリエチレングリコール、セルロースエステル又はエーテルなどのセルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カラギーナン、ペクチン、アルギン酸塩、コロイドマグネシウム−アルミニウム珪酸塩又はこれらの組合せを含む、経口投与剤形。
請求項１乃至６のいずれか一項に記載の経口投与剤形であり、前記マトリクス形成剤が、ポリビニルアセテート、ポリビニルアセテートとポリビニルピロリドンとの混合物、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、セルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ゼラチン、アラビアゴム、カラギーナン、ゼラチン、ガムトラガント、アミロース、マルトデキストリン、多糖類、澱粉、変性澱粉、ペクチン、糖アルコール又はこれらの組合せを含む、経口投与剤形。
請求項１乃至７のいずれか一項に記載の経口投与剤形であり、３７℃の０．１Ｍの塩酸中で３０分間の膨潤後の前記経口投与剤形の寸法が、９ｍｍ以上である、経口投与剤形。
請求項１乃至８のいずれか一項に記載の経口投与剤形であり、ＵＳＰ試験装置ＩＩを用いて、３７℃、５０回転／分の速度、ｐＨ１．４の９００ｍｌの０．０６ＮのＨＣｌ中で測定された放出挙動が、少なくとも次の条件に一つを満たす、経口投与剤形。
請求項１乃至９のいずれか一項に記載の経口投与剤形であり、一日一回投与である、経口投与剤形。
請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の経口投与剤形であり、５０から６００ｍｇのプレガバリンを含む、経口投与剤形。
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の経口投与剤形であり、疾患又は不安の防止又は治療がプレガバリンへの応答である、経口投与剤形。
請求項１２に記載の経口投与剤形であり、前記防止又は治療が、癲癇、神経病理学的疼痛、全般性不安障害及び／又は線維筋痛症、糖尿病性多発性神経障害、後天性帯状疱疹神経痛、腫瘍、化学療法、三叉神経痛、アルコール乱用、ビタミンＢ欠乏、幻痛、ボレリア感染症、複合性局所疼痛症候群、手根管症候群、腰痛および／またはエイズのためである、経口投与剤形。
請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の経口投与剤形の製造方法であり、前記方法は：
（ａ）プレガバリン、マトリクス形成剤、膨潤剤及び場合により１以上の薬学的に許容される賦形剤を混合し、続いて得られた混合物を圧縮して錠剤にする、又は
（ｂ）プレガバリン、マトリクス形成剤、膨潤剤及び場合により１以上の薬学的に許容される賦形剤を顆粒化して顆粒にし、場合により１以上の１以上の薬学的に許容される賦形剤を前記顆粒に添加し、続いてそれらを圧縮して錠剤にする、ことを含む方法。