MX2013001278A - Composicion farmaceutica con un sistema bifasico de liberacion inmediata para el control de eventos convulsivos y del dolor. - Google Patents

Abstract

Composiciones farmacéuticas para su uso en el control, prevención o tratamiento de eventos convulsivos y/o dolor que comprenden un sistema de entrega bifásica que comprende: 1) una tableta que comprende al menos un análogo del ácido gamma-aminobutírico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos, polimorfos, amorfos, hidratos, derivados; y/o al menos un agente diluyente; y/o al menos un agente aglutinante; y/o al menos un agente desintegrante y/o al menos un agente lubricante; y/o al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y 2) una tableta que comprende al menos una vitamina del grupo B y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos, polimorfos, amorfos, hidratos, derivados; y/o al menos un agente aglutinante; y/o al menos un agente diluyente; y/o al menos un agente lubricante; y/o al menos un agente de recubrimiento; y/o al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA CON UN SISTEMA BIFÁSICO DE LIBERACIÓN INMEDIATA PARA EL CONTROL DE EVENTOS CONVULSIVOS Y DEL DOLOR CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden un sistema tableta-tableta que consiste en la compresión de una tableta dentro de otra tableta con un sistema de entrega bifásica de al menos un análogo del ácido gamma-aminobutirico (GABA) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables contenido en la tableta interna, y al menos una vitamina del grupo B y/o sus sales farmacéuticamente aceptables. Dichas composiciones son útiles para el control y/o prevención y/o tratamiento de eventos convulsivos y/o dolor.

ANTECEDENTES El sistema nervioso, es el principal sistema de comunicación en el cuerpo, se divide en la región central y periférica. El sistema nervioso central (SNC) está conformado por el cerebro y la médula espinal, misma que controla las acciones reflejas y transmite información sensorial y motora entre el cuerpo y el cerebro.

La comunicación en el cerebro se lleva a cambo mediante las células nerviosas o neuronas, las cuales están conformadas por las siguientes regiones estructurales básicas: soma o cuerpo celular, dendritas, axón y botones terminales. Dicha comunicación se lleva a cabo mediante impulsos eléctricos que corren a lo largo de un axón y permite que una neurona se comunique con otra mediante la emisión de neurotransmisores .

Los neurotransmisores son sustancias químicas emitidas por una neurona que interactúan con receptores (moléculas protéicas) de otra neurona, para efectuar un cambio en esta última. Entre los principales neurotransmisores se encuentran: acetilcolina, adenosina, aminoácidos como el glutamato, aspartato, el ácido gamma aminobutírico (GABA) , glicina, entre otros; aminas como dopamina, noradrenalina , adrenalina, serotonina, histamina, entre otras; péptidos como encefalinas, endorfinas, sustancia "P", péptido intestinal vasoactivo, angiotensina, melatonina, entre otras; y, gases como el óxido nítrico y el monóxido de carbono.

Alteraciones en la concentración de los neurotransmisores puede producir eventos convulsivos como los que se presentan en la epilepsia, corea de Huntington, isquemia cerebral, enfermedad de Parkinson, discinesia tardía y espasticidad, entre otros desórdenes.

En el estado de la técnica existen diferentes compuestos útiles para el control de eventos convulsivos como: lorazepam, rufinamida, carbamazpeina, valproato, divaproex sódico, acetazolamida, fenitoína, felbamato, tiagabina, levetiracetam, clonazepam, lamotrigina, pregabalina, primidona, fenobarbital, fenitoína sódica, vigabatrina, topiramato, clorazepato, oxcarbazepina, lacosamida, etosuzimida, zonisamida, diazepam, entre otros (Fundación para la epilepsia, 2012) .

Los análogos de los receptores GABA, como la pregabalina y gabapentina que se encuentran en el estado de la técnica son empleados para el tratamiento de epilepsia parcial con o sin generalización secundaria, del trastorno de ansiedad generalizada, fibromialgia y para el dolor neuropático periférico y el dolor neuropático central. Dentro de las reacciones secundarias y adversas asociadas a los análogos de GABA se encuentran: amnesia, astenia, disminución de vitaminas del complejo B, confusión, inestabilidad emocional, nistagmo, pensamiento anormal, insomnio, malestar general, nerviosismo, fatiga, irritabilidad, disminución de la libido, confusión, agitación, cambios en el estado de ánimo, apatía, mareo, somnolencia, ataxia, trastorno del equilibrio, letargo, vértigo, entre otros.

La Pregabalina presenta actividad analgésica, anticonvulsivante y ansiolítico, su nombre químico es (S)-3 (aminometil) -5-metihexanoico, es soluble en agua y en soluciones acuosas tanto ácidas como básicas. La molécula de pregabalina o ácido (s) - (+) -4-amino-3- (2-metilpropil ) butanoico y proceso de síntesis se encuentra reportado en la patente MX 215885, y en la patente MX 223993 se describe el uso de pregabalina para el tratamiento del dolor .

En estudios in vitro, se ha demostrado que la pregabalina se une a la proteína a2-d en las entradas de voltaje de los canales de calcio en el sistema nervioso central interrumpiendo o disminuyendo el tráfico de calcio. La unión de pregabalina a la proteína a2-d es requerida para llevar a cabo tanto su actividad analgésica como su actividad anticonvulsivante.

La absorción de pregabalina se lleva a cabo rápidamente al administrarse en ayunas obteniendo concentraciones plasmáticas a una hora de su administración, su biodisponibilidad oral es del 90% independientemente de una dosis. Presenta un metabolismo casi nulo, con presencia de 0.9% del metabolito principal de pregabalina (n-metilado de pregabalina) de la dosis pico. Finalmente, la pregabalina es eliminada de la circulación principalmente por excreción renal, su vida media e eliminación promedio es de aproximadamente 5 a 6.5 horas.

Por otra parte, los receptores del dolor, denominados nociceptores, son terminaciones periféricas de una neurona bipolar no encapsulados cuya función principal es la de distinguir entre un estimulo inocuo de otro padecimiento potencialmente dañino. El dolor se define como una experiencia sensorial y emocional desagradable, asociada a una lesión tisular real o potencial. En función de los mecanismos fisiopatológicos , el dolor se puede diferenciar en: dolor neurogénico, el cual se genera como consecuencia de una lesión primaria, una disfunción o una perturbación transitoria en el sistema nervioso central periférico; y dolor neuropático, resultado de una lesión y alteración de la transmisión de la información entre los receptores nociceptivos a nivel del sistema nervioso central o periférico, se caracteriza por la presencia de alodinia, es decir, la aparición de dolor frente a estímulos que habitualmente no son dolorosos.

Gabapentina y Pregabalina son comúnmente utilizados en el tratamiento del dolor neuropático y fibromialgia demostrando eficacia en neuropatía diabética y neuralgia posherpética obteniendo una reducción del dolor observada por una semana y mantenida durante el tratamiento.

Como se mencionó anteriormente, el uso de pregabalina o gabapentina disminuye la concentración de las vitaminas del grupo B, mismas que son fundamentales para mantener en buen estado la capa de mielina de los nervios, para mantener el sistema nervioso de forma saludable para el metabolismo de las proteínas, las grasas y los carbohidratos, favorece la regeneración de los músculos, los epitelios y el tejido óseo, ayuda a mejorar los estados depresivos, participa en la síntesis del ADN, ARN y proteínas, interviene en la formación de glóbulos rojos, participa en la síntesis de neurotransmi-sores, es necesaria para la transformación de los ácidos grasos en energía, entre otras funciones.

Las principales vitaminas pertenecientes al grupo B son: vitamina Bl, vitamina B2, vitamina B3, vitamina B5, vitamina B6, vitamina B9 y vitamina B12, entre otras.

De manera general, dichas vitaminas se emplean para la prevención y tratamiento de la deficiencia de las vitaminas del grupo B, en el tratamiento de neuritis y polineuritis de origen nutricional, diabético, alcohólico y tóxico por el uso de fármacos, en el beriberi alcohólico, encefalopatía de Wernicke, neuralgias, neuropatías periféricas, radiculitis, neuritis del embarazo, polineuritis por isoniazida, síndrome de korsakoff, síndrome de Wwmicke, anemia perniciosa, ciática, parálisis facial, lumbalgias, mialgias, ciática, radiculitis, polineuropatía alcohólica, neuropatía diabética, tortícolis, neuralgia periférica, neuralgia facial, neuralgia del trigémino, neuralgia intercostal, neuralgia postherpética, en algunos trastornos del metabolismo como la acidosis diabética, y en la terapia de la anemia megaloblástica por deficiencia de vitamina B12.

La vitamina B12 o cianocobalamina o alfa 5-6-(dimetilbenzimidazolil) -cobarnidciannuro, es un compuesto muy higroscópico en la forma anhidra y sus coenzimas son muy inestables a luz, es soluble en agua, insoluble en acetona, cloroformo y éter. Es esencial para el crecimiento, la replicación celular, en el metabolismo de lipidos, la formación de ADN, la maduración de eritrocitos, asi como para la síntesis de mielina y mantener la integridad del tejido neuronal .

La vitamina B12 se absorbe fácilmente al administrarse por vía intramuscular y subcutánea, por vía oral, presenta una absorción de aproximadamente el 70%, una vez absorbida pasa al plasma con una concentración de 15 a 100 ng/dL en 4 ó 5 horas. Una vez en el organismo, la cianocobalamina y la hidroxicobalamina se transforman en las coenzimas metilcobalamina y desoxdenocilcobalamina que son esenciales para el crecimiento y el crecimiento de la vaina de mielina de todo el sistema nervioso, la metilcobalamina se requiere para la formación de metionina, esencial para la síntesis de ADN. Se elimina principalmente por vía renal y biliar en forma libre aproximadamente en 8 horas después de la administración, su tiempo de vida media es de 5 días.

La vitamina Bl o clorhidrato de tiamina o clorhidrato de 3- [ (4-Amino-2-metil-5-pirimidinil)metil] -5- (2-hidroxietil ) -4-metiltiazolio es un compuesto soluble en agua, glicerol y levemente soluble en alcohol. En el organismo se transforma en la coenzima pirosfato de tiamina la cual interviene en al menos 24 reacciones bioquímicas entre las que se encuentra el metabolismo de carbohidratos, mecanismos relacionados con la conducción nerviosa en la formación de mielina de los nervios periféricos, en la transmisión neuromuscular y en la síntesis de la acetilcolina .

La tiamina se absorbe fácilmente y de manera completa al administrarse vía subcutánea e intramuscular, por vía oral, se absorbe del 25% al 80%. Una vez absorbida, pasa al plasma con una concentración entre 0.06 y 6.0 mcg/dL, principalmente se almacena en hígado, cerebro, riñon y corazón en forma de pirofosfato de tiamina, el cual se destruye parcialmente en el organismo y el resto se excreta principalmente en orina, sudor y leche.

La vitamina B6 o clorhidrato de piridoxina o 5-Hidroxi-6-metil-3, 4-piridindimetanol es un compuesto relativamente estable al aire y a la luz, es soluble en disoluciones acuosas siendo establea a un pH inferior a 5. En el organismo se encuentra como la coenzima fosfato de piridoxal, la cual está involucrada en la transformación metabólica de proteínas y aminoácidos tirocina, histrina, lisina, argina, ácido aspártico, ácido glutámico, cerina, treonia; además, es parte fundamental en el metabolismo de serotonina, histamina, dopamina, norepinefriña, ácidos grasos poliinsaturados y fosfolípidos .

La vitamina B6 se absorbe rápidamente a nivel del yeyuno después de su administración oral y se concentra como fosfato de piridoxal en los tejidos a través de desfosforilación extracelular . En el organismo, la fosforilación del fosfato de piridoxal es catalizada por la fosfatasa alcalina de manera muy intensa hacia el tejido y se metaboliza principalmente en el hígado. Su via de eliminación es renal en forma de ácido 4-piridóxico piridoxina, piridoxal y piridoxamina . Su vida media es aproximadamente entre 15 y 20 días .

En el estado de la técnica, se encuentran composiciones que contienen la combinación gabapentina con tiamina y cianocobalamina para su uso en la prevención y tratamiento de neuropatía posterior a un cuadro de herpes zoster; de neuropatía diabética dolorosa aguda c crónica, para el manejo de la neuralgia del trigémino o por lesión traumática de los nervios, de la neuropatía en pacientes con cáncer, de la neuropatía en enfermos con esclerosis múltiple o con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, así como en el síndrome doloroso regional complejo y en el síndrome del miembro fantasma; también se encuentra una composición que comprende la combinación de D-cycloserina, Complejo B y Pregabalina para el tratamiento del dolor neuropático y dolor crónico (WO/2005/065308).

Las composiciones existentes en el estado de la técnica proveen sistemas de liberación que no protegen a los principios activos de la de los factores fisicoquimicos, químicos y físicos que pueden dañar la estabilidad de los ingredientes activos, y por consiguiente en la obtención de un medicamento eficiente y eficaz para el tratamiento del dolor y convulsiones, entre otras enfermedades.

OBJETO DE LA INVENCIÓN El objeto de la presente invención es aportar composiciones farmacéuticas estables que contienen uno o más análogos del ácido gamma-aminobutírico (GABA) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con uno o más vitaminas del. grupo B y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, en una forma de dosificación que comprende un sistema tableta-tableta que consiste en la compresión de una tableta dentro de otra tableta con un sistema de entrega bifásica, el sistema de entrega bifásica se caracteriza porque el análogo del ácido gamma-aminobutírico se encuentra en la tableta y la vitamina del grupo B se encuentra en la otra tableta obteniendo composiciones estables, eficaces y eficientes.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS FIGURA 1. Perfil de disolución de pregabalina en el sistema Tableta-tableta de liberación inmediata con 150 mg de pregabalina, vitamina Bl, Vitamina B12 y Vitamina B6 sin recubrimiento en comparación con cápsulas de pregabalina de 150 mg.

FIGURA 2. Perfil de disolución de pregabalina en el sistema Tableta-tableta de liberación inmediata con 150 mg de pregabalina, vitamina Bl, Vitamina B12 y Vitamina B6 con recubrimiento en comparación con cápsulas de pregabalina de 150 mg.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las composiciones objeto de la presente invención, corresponden a un sistema de entrega bifásica que comprende: 1) una tableta que comprende al menos un análogo del ácido gamma-aminobutírico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos, polimorfos, amorfos, hidratos, derivados; y/o al menos un agente diluyente; y/o al menos un agente aglutinante; y/o al menos un agente desintegrante y/o al menos un agente lubricante; y/o al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y 2) una tableta que comprende al menos una vitamina del grupo B y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos, polimorfos, amorfos, hidratos, derivados; y/o al menos un agente aglutinante; y/o al menos un agente diluyente; y/o al menos un agente lubricante; y/o al menos un agente de recubrimiento; y/o al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable .

El sistema bifásico de entrega de los ingredientes activos de la presente invención, comprende un comprimido interno y un comprimido externo, los cuales pueden formularse para su liberación inmediata, controlada, retardada, pulsátil, sostenida, gradual o combinaciones de las mismas.

El tipo de liberación dependerá del tratamiento para el cual este enfocado el medicamento, siendo el caso del uso de la composición para el control, prevención o tratamiento de eventos convulsivos y/o de dolor, el sistema de liberación preferido más no limitativo es donde tanto la tableta interna con la tableta externa realicen la liberación de los ingredientes activos de forma inmediata, esto debido a que dichos padecimientos requieren una entrega rápida para evitar el malestar de forma inmediata.

Las composiciones descritas en la presente invención comprenden: 1) al menos una tableta que contiene al menos un análogo del ácido gamma-aminobutirico, en una concentración en proporción al peso total de la formulación de 10% al 60%, seleccionado entre pregabalina y gabapentina sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos, polimorfos, amorfos, hidratos, derivados o combinaciones de los mismos; y, 2) al menos una tableta que contiene al menos una vitamina del grupo B, en una concentración en proporción al peso de la tableta de 0.01% al 50%, seleccionada entre vitamina Bl, vitamina B2, vitamina B3, vitamina B5, vitamina B6, vitamina B9 y vitamina B12, sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos, polimorfos, amorfos, hidratos, derivados o combinaciones de los mismos.

El agente aglutinante contenido en la presente composición se encuentra en una proporción respecto al peso del total de la composición de 1% a 10%. Dicho agente aglutinante se selecciona de manera no limitativa de ácido algínico, alginato de sodio, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, carbomero, carboximetilcelulosa cálcica, celulosa, celulosa microcristalina, copovidona, dextratos, dextrina, dextrosa, etilcelulosa, gelatina, goma guar, hidroxietil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxipropil celulosa baja-sustitución, hidroxipropil de almidón, hipromelosa, inulina, lactato de calcio, lactosa monohidratada, silicato de aluminio y magnesio, maltodextrina, metilcelulosa , policarbofil, polidextrosa, quitosan, óxido de polietileno, polimetacriiatos , povidona, polividona, sucrosa y polietilenglicol succinato o combinaciones de los mismos.

En cuanto al agente diluyente se encuentra en una proporción respecto al peso total de la composición del 10% al 89%, dicho agente diluyente se selecciona de manera no limitativa de almidón, almidón pregentalizado, almidón de maiz azúcar, azúcar compresible, carboximetilcelulosa cálcica, celulosa, celulosa microcristalina, etilcelulosa, hidroxietil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropi lmetil celulosa, fosfato de calcio, hidroxipropil de almidón, hipromelosa, lactosa monohidratada, sorbitol, sucrosa, talco tragacanto, trehalosa, xilitol y combinaciones de los mismos.

El agente desintegrante contenido en la novedosa composición se encuentra en una proporción respecto al peso total de la composición de 0.1% a 10%, este puede ser seleccionado de manera no limitativa de ácido alginico, crospovidona, resinas de intercambio iónico, silicato de aluminio, silicato de magnesio, celulosa microcristalina, almidón, almidón glicolato sódico, goma de celulosa modificada, PVP, dodecil sulfato de sodio almidón de maíz, carboximetilcelulosa cálcica, almidón de arroz, la N-vinil-2-pirrolidona entrecruzada, sodio croscarmeloso, formaldehido-caseina y combinaciones de los mismos.

De manera opcional, la composición puede o no contener al menos un agente lubricante que se aplica en al menos una de las tabletas tal que mejore el flujo de los componentes al momento de la compresión, dicho agente lubricante se encuentra en una proporción con respecto al peso total de la composición de 0.01% a 5%. Dentro de los agentes lubricantes útiles para la presente composición se puede utilizar de manera no limitativa de estearato de calcio, behenato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitostearato de glicerilo, ácido laúrico, leucina, estearato de magnesio, maltodextrina, aceite mineral, aceite mineral ligero, ácido miristico, ácido palmitico, polietilenglicol, alcohol polivinilico, benzoato de potasio, cloruro de sodio, hialuronato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco, aceite vegetal hidrogenado, estearato de zinc y combinaciones de los mismos.

La composición desarrollada puede contener de manera opcional uno o más recubrimientos ya sea para modificar la velocidad de liberación de los fármacos o simplemente para aportar una barrera física entre los dos comprimidos, o como barrera de protección para el producto final o por cuestión estética o con la aplicación de algún colorante. Dicho agente de recubrimiento se encuentra en una proporción respecto al peso total de la composición de 0.01% al 5%, el cual se selecciona de manera no limitativa de citrato de acetiltributil, citrato de acetriltrietil, carbonato de calcio, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, acetato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, ceresina, alcohol cetílico, quitosan, dietil ftalato, dimetil ftalato, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, glicerina, behenato de glicerilo, palmitostearato de glicerilo, hidroxietil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, hipromelosa, acetato succinato de hipromelosa, hipromelosa ftalato, isomalto, maltitol, maltodextrina, metilcelulosa, parafina, poloxámero, polidextrosa, poli LD-ácido láctico, óxido de polietileno, polimetacrilatos (Eudragit® y/o sus diferentes grados farmacéuticos), poli (metil vinil éter/anhídrido maleico) , acetato ftalato polivinil, propilen glicol, shelac, cloruro de sodio, ácido esteárico, sucrosa, talco, dióxido de titanio, triacetin, citrato de tributil, citrato de trietil, trioleina, cera de carnauba, cera microcristalina, cera blanca, cera amarilla, xilitol, zein y combinaciones de los mismos.

El objetivo efecto sinérgico de la combinación de al menos un análogo del ácido gamma-aminobutirico y/o al menos una vitamina del grupo B, se observa al conseguir un efecto de alivio del dolor y/o efecto anticonvulsivo de una manera más rápida que al administrar los ingredientes activos por separado, dicho efecto se logra al administrarlos de manera combinada en la composición descrita en el presente documento. Tomando en cuenta el efecto de disminución de vitaminas del grupo B provocadas por el consumo de pregabalina y/o gabapentina, la presente invención se desarrollo para proveer un sistema bifásico de liberación rápida que proporcione los requerimientos vitamínicos que se requieren para potencializar el efecto del análogo del ácido gamma-aminobutírico .

De acuerdo a lo anterior, la presente invención se refiere a una composición que comprende un sistema de entrega bifásica que comprende: 1) una tableta que comprende al menos un análogo del ácido gamma-aminobutírico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos, polimorfos, amorfos, hidratos, derivados; y/o al menos un agente diluyente; y/o al menos un agente aglutinante; y/o al menos un agente desintegrante y/o al menos un agente lubricante; y/o al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y 2) una tableta que comprende al menos una vitamina del grupo B y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos, polimorfos, amorfos, hidratos, derivados; y/o al menos un agente aglutinante; y/o al menos un agente diluyente; y/o al menos un agente lubricante; y/o al menos un agente de recubrimiento; y/o al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para la prevención, control o tratamiento de eventos convulsivos como los que se presentan en la epilepsia, epilepsia parcial con o sin generalización secundaria, corea de Huntington, isquemia cerebral, enfermedad de Parkinson, trastorno de ansiedad generalizada, discinesia tardía y espasticidad, entre otros.

Además, la presente composición se puede utilizar para el tratamiento de dolor, dolor postoperatorio, dolor neuropático, dolor por enfermedad de la gota, dolor neuropático periférico y el dolor neuropático central, dolor inflamatorio, dolor idiopático, cefalea, migraña, dolor por estrés, dolor asociado a algún tipo de cáncer, dolor de extremidad fantasma, dolor neurálgico el trigémino, dolor agudo herpético, dolor agudo postherpético, dolor por quemaduras, dolor osteoartritico, dolor por causalgia espasticidad y fibromialgia, entre otros.

De manera adicional, la presente composición se puede utilizar para el tratamiento de amnesia, astenia, disminución de vitaminas del complejo B, confusión, inestabilidad emocional, nistagmo, pensamiento anormal, insomnio, malestar general, nerviosismo, fatiga, irritabilidad, disminución de la libido, confusión, agitación, cambios en el estado de ánimo, apatía, mareo, somnolencia, ataxia, trastorno del equilibrio, letargo, vértigo, entre otros.

A continuación se presentan a manera de ejemplos ilustrativos, más no limitativos, las composiciones utilizadas durante el desarrollo de la invención: Ejemplo 1: Sistema Tableta-tableta de liberación inmediata con gabapentina, vitamina Bl, Vitamina B12 y Vitamina B6 sin recubrimiento.

Ejemplo 2: Sistema Tableta-tableta de liberación inmediata con gabapentina, vitamina Bl, Vitamina B12 y Vitamina B6 con recubrimiento.

Ejemplo 3: Sistema Tableta-tableta de liberación inmediata con pregabalina, vitamina Bl, Vitamina B12 y Vitamina B6 sin recubrimiento.

Ejemplo 4: Sistema Tableta-table de liberación inmediata con gabapentina, vitamina Bl Vitamina B12 y Vitamina B6 con recubrimiento.

De las composiciones descritas en los ejemplos anteriores, se evaluó el comportamiento de liberación mediante el perfil de disolución aplicado a las composiciones de los ejemplos 1 y 2, comparados contra cápsulas de gelatina dura de 150 mg de Pregabalina, dicha prueba de disolución se llevó a cabo en el Aparato 2 con ácido clorhídrico 0.1 N como medio de disolución con una velocidad de agitación de 50 rpm. Los tiempos de muestreo fueron 5, 10, 20, 30, 45 y 60 minutos .

En el resultado del perfil de disolución para el sistema tableta-tableta de liberación inmediata con pregabalina, vitamina Bl, Vitamina B12 y Vitamina B6 sin recubrimiento (PBA), se observa de manera no esperada, que a los 5 minutos de iniciada la prueba el porciento disuelto de pregabalina es superior al 90%, el cual es significativamente mayor que la composición de pregabalina en cápsulas de 150 mg (Lyrica®) que presenta un porciento disuelto menor del 80% (Figura 1) . Lo anterior demuestra que la novedosa composición desarrollada, además de presentar sinergia terapéutica, se disuelve rápidamente en el medio de disolución aún estando en la tableta interna del sistema, además de que no muestra competencia por el medio de disolución con las vitaminas del grupo B presentes.

Por otra parte el perfil de disolución la composición del sistema tableta-tableta de liberación inmediata con pregabalina, viramina Bl, Vitamina B12 y Vitamina B6 con recubrimiento demostró un porciento de Pregabalina disuelto mayor al 95% a los 5 minuto y la composición en forma de cápsula de gelatina dura de pregabalina obtuvo un porciento disuelto de pregabalina menor al 80% (Figura 2) . Esto indica que aún con una capa de recubrimiento, el sistema bifásico de liberación de la presente invención logra mantener una velocidad de liberación inmediata y más rápida que la composición que contiene solo pregabalina.

El proceso de preparación de la presente invención consiste de manera general pero no se limita a los siguientes pasos : 1. Preparación de componentes de tableta interna a. Homogenización del tamaño de partícula de los excipientes y los principios activos. b. Premezcla de uno o más análogos del ácido gamma- aminobutírico con uno o más agentes diluyentes y uno o más agentes desintegrantes. c. Preparación de una solución conteniendo uno o más agentes aglutinantes. d. Mezclar y granular las mezclas resultantes de los puntos b y c. e. Adición y mezcla con uno o más agentes lubricantes . 2. Preparación de componentes de tableta externa a. Homogenización del tamaño de partícula de los excipientes y los principios activos. b. Premezcla de una o más vitaminas del grupo B con uno o más agentes diluyentes y uno o más agentes desintegrantes . c. Preparación de una solución conteniendo uno o más agentes aglutinantes. d. Mezclar y granular las mezclas resultantes de los puntos b y c. e. Adición y mezcla con uno o más agentes lubricantes . f . Secar y homogenizar 3. Llenado de la matriz con los granulados de los pasos 1 y 2. 4. Compresión de la tableta interna y de la tableta externa . 5. De manera opcional, se puede aplicar un recubrimiento a la tableta obtenida del paso 4.

Como punto final a la descripción de la invención se presentan a continuación las principales ventajas que de manera no limitativa presenta las composiciones desarrolladas: - Composición estable que contiene al menos un análogo del ácido gamma-aminobutírico y al menos una vitamina del grupo B.

- Composición en una unidad de dosificación que mantiene en tabletas separadas los ingredientes activos .

- Composición de rápida disolución.

Composición con efecto sinérgico de los ingredientes activos útiles para el control, prevención o tratamiento de desórdenes convulsivos.

Composición con efecto sinérgico de los ingredientes activos útiles para el control, prevención o tratamiento del dolor.

Liberación de más del 90% del ingrediente activo análogo del ácido gamma-aminobutirico en 5 minutos. Composición donde los ingredientes activos no compiten por el medio de disolución.

Claims (6)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: Composición farmacéutica que comprende un sistema de entrega bifásica que contiene: 1) una tableta que comprende al menos un análogo del ácido gamma- aminobutirico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos, polimorfos, amorfos, hidratos, derivados; y/o al menos un agente diluyente; y/o al menos un agente aglutinante; y/o al menos un agente desintegrante y/o al menos un agente lubricante; y/o al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y 2) una tableta que comprende al menos una vitamina del grupo B y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos, polimorfos, amorfos, hidratos, derivados; y/o al menos un agente aglutinante; y/o al menos un agente diluyente; y/o al menos un agente lubricante; y/o de manera opcional, al menos un agente de recubrimiento; y/o al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el análogo del ácido gamma-aminobutirico se selecciona de pregabalina y gabapentina sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos, polimorfos, amorfos, hidratos, derivados o combinaciones de los mismos. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el análogo del ácido gamma-aminobutirico es pregabalina, sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos, polimorfos, amorfos, hidratos, derivados o combinaciones de los mismos. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la vitamina del grupo B se selecciona de vitamina Bl, vitamina B2, vitamina B3, vitamina B5, vitamina B6, vitamina B9 y vitamina B12, sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos, polimorfos, amorfos, hidratos, derivados o combinaciones de los mismos. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque contiene al menos un agente aglutinante seleccionado de ácido alginico, alginato de sodio, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, carbómero, carboximetilcelulosa calcica, celulosa, celulosa microcristalina, copovidona, dextratos, dextrina, dextrosa, etilcelulosa, gelatina, goma guar, hidroxietil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxipropil celulosa baja-sustitución, hidroxipropil de almidón, hipromelosa, inulina, lactato de calcio, lactosa monohidratada , silicato de aluminio y magnesio, maltodextrina, metilcelulosa, policarbofil , polidextrosa, quitosan, oxido de polietileno, polimetacrilatos, povidona, polividona, sucrosa y polietilenglicol succinato o combinaciones de los mismos . Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque contiene al menos un agente diluyente seleccionado de almidón, almidón pregentalizado, almidón de maíz azúcar, azúcar compresible, carboximetilcelulosa cálcica, celulosa, celulosa microcristalina, etilcelulosa, hidroxietil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, fosfatos de calcio, hidroxipropil de almidón, hipromelosa, lactosa monohidratada, sorbitol, sucrosa, talco tragacanto, trehalosa, xilitol y combinaciones de los mismos. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque contiene al menos un agente desintegrante seleccionado de ácido alginico, crospovidona, resinas de intercambio iónico, silicato de aluminio, silicato de magnesio, celulosa microcristalina, almidón, almidón glicolato sódico, goma de celulosa modificada, PVP, dodecil sulfato de sodio, almidón de maíz, carboximetilcelulosa cálcica, almidón de arroz, la N-vinil-2-pirrolidona entrecruzada, sodio croscarmeloso, formaldehido-caseína y combinaciones de los mismos. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque contiene al menos un agente lubricante seleccionado de estearato de calcio, behenato de glicerilo, mcnoestearato de glicerilo, palmitostearato de glicerilo, ácido laurico, leucina, estearato de magnesio, maltodextrina , aceite mineral, aceite mineral ligero, ácido mirístico, ácido palmítico, polietilenglicol , alcohol polivinílico, benzoato de potasio, cloruro de sodio, hialuronato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco, aceite vegetal hidrogenado, estearato de zinc y combinaciones de los mismos . Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque contiene de manera opcional al menos un agente de recubrimiento citrato de acetiltributil , citrato de acetriltrietil , carbonato de calcio, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, acetato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, ceresina, alcohol cetilico, quitosán, dietil ftalato, dimetil ftalato, etilcelulosa, gelatina, glucosa liquida, glicerina, behenato de glicerilo, palmitostearato de glicerilo, hidroxietil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, hipromelosa, acetato succinato de hipromelosa, hipromelosa ftalato, isomalto, maltitol, maltodextrina, metilcelulosa, parafina, poloxámero, polidextrosa, poli LD-ácido láctico, óxido de polietileno, polimetacrilatos (Eudragit® y/o sus diferentes grados farmacéuticos), poli (metil vinil éter/anhidrido maleico) , acetato ftalato polivinil, propilen glicol, shelac, cloruro de sodio, ácido esteárico, sucrosa, talco, dióxido de titanio, triacetin, citrato de tributil, citrato de trietil, trioleina, cera de carnauba, cera micro-cristalina, cera blanca, cera amarilla, xilitol, zein y combinaciones de los mismos. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprenden: 1) al menos una tableta que contiene al menos un análogo del ácido gamma-aminobutírico, en una concentración en proporción al peso total de la formulación interna de 10% al 60%, seleccionado entre pregabalina y gabapentina sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos, polimorfos, amorfos, hidratos, derivados o combinaciones de los mismos; y, 2) al menos una tableta que contiene al menos una vitamina del grupo B, en una concentración en proporción al peso de la tableta de 0.01% al 50%, seleccionada entre vitamina Bl, vitamina B2, vitamina B3, vitamina B5, vitamina B6, vitamina B9 y vitamina B12, sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos, polimorfos, amorfos, hidratos, derivados o combinaciones de los mismos. Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 y 5, caracterizada porque contiene al menos un agente aglutinante en una proporción respecto al peso del total de la composición de 1% a 10%.
2. 2. Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 y 6, caracterizada porque contiene al menos un agente diluyente en una proporción respecto al peso del total de la composición de 10% al 89%.
3. 3. Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 y 7, caracterizada porque contiene al menos un agente desintegrante en una proporción respecto al peso del total de la composición de 0.1% a 10%.
4. 4. Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 y 8, caracterizada porque contiene al menos un agente lubricante en una proporción respecto al peso del total de la composición de 0.01% a 5%.
5. 5. Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 y 9, caracterizada porque contiene al menos un agente de recubrimiento en una proporción respecto al peso del total de la composición de 0.01% a D t> .
6. 6. Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 y 15, caracterizada porque la tableta interna y/o la tableta externa se presentan un sistema de liberación inmediata, retardada, controlada, pulsátil, gradual o combinaciones de las mismas. Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada porque se alcanza la disolución de más del 80% del análogo del ácido gamma-aminobutirico en 5 minutos. Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 17, caracterizada porque se alcanza la disolución de más del 90% del análogo del ácido gamma-aminobutirico en 5 minutos. Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada porque comprende un sistema de entrega bifásica que comprende: pregabalina, sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos, polimorfos, amorfos, hidratos, derivados; y/o al menos un agente diluyente; y/o al menos un agente aglutinante; y/o al menos un agente desintegrante y/o al menos un agente lubricante; y/o al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y 2) una tableta externa que comprende Vitamina Bl, Vitamina B6 y Vitamina B12, y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos, polimorfos, amorfos, hidratos, derivados; y/o al menos un agente aglutinante; y/o al menos un agente diluyente; y/o al menos un agente lubricante; y/o de manera opcional, al menos un agente de recubrimiento; y/o al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Uso de una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 19, para el control y/o prevención y/o tratamiento de eventos convulsivos como los que se presentan en la epilepsia, epilepsia parcial con o sin generalización secundaria, corea de Huntington, isquemia cerebral, enfermedad de Parkinson, trastorno de ansiedad generalizada, discinesia tardía y espasticidad, fibromialgia, dolor, dolor postoperatorio, dolor neuropático, dolor por enfermedad de la gota, dolor neuropático periférico, dolor neuropático central, dolor inflamatorio, dolor idiopático, cefalea, migraña, dolor por estrés, dolor asociado a algún tipo de cáncer, dolor de extremidad fantasma, dolor neurálgico del trigémino, dolor agudo herpético, dolor agudo postherpético, dolor por quemaduras, dolor osteoartrítico o dolor por causalgia o combinaciones de dichos padecimientos.