MX2011013989A - Combinacion farmaceutica. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere combinación farmacéutica para el tratamiento del dolor neurogenico caracterizada por que comprende pregabalina, (Cianocobalamina (vitamina B12); de Clorhidrato de tiamina (vitamina B1); de Clorhidrato de piridoxina (vitamina B6). La incidencia de neuropatía periférica no se sabe con certeza sin embargo se ha es de estimado que la prevalencia de esta en todo el mundo está en un rango de 25% al 8% de la población y que afecta a ambos sexos en todas las edades, pero los síntomas son únicos para cada individuo en términos de frecuencia, la calidad y la intensidad del dolor. En México la Secretaria de Salud indica que hay alrededor de siete millones de personas afectadas por el dolor neuropatico y a nivel mundial las estadísticas indican que aproximadamente el 7% de la población padece dolor neuropatico.

Description

COMBINACION FARMACEUTICA CAMPO TÉCNICO La presente invención tiene su campo técnico en la química mas específicamente en el mundo de la medicina ya que provee de una combinación de medicamentos pregabalina y complejo B que actúan de manera sinérgica para el tratamiento del dolor neurogenico.

Objeto de la invención.- Generar una formulación farmacéutica para el tratamiento del, la cual comprende pregabalina y complejo B valiéndose opciona!mente de un "transportador" farmacéuticamente aceptable así como otros ingredientes terapéuticos. Ya sea para uso veterinario o humano ANTECEDENTES Según la asociación Internacional para el estudio del Dolor IASP el dolor neurogenico es el dolor iniciado causado por una lesión primaria una disfuncíón o una perturbación transitoria en el sistema nervioso central periférico, y ol dolor neuropatico es considerado como un subgrupo del dolor neurogenico que se entiende como un síndrome crónico el cual resulta del daño primario a los nervios periféricos y es asociado con la hiperalgesia respuesta incrementada a estímulos dolorosos, dolor espontaneo, y alodinia percepción aberrante del dolor en respuesta a un estimulo habitualmente no doloroso. La neuropatía periférica puede ser causada por una variedad de factores como pueden ser los „, i ¡ .í¡,_;mos, infecciones, diabetes neuropatía diabética periférica, abuso de alcohol y la quimioterapia del cáncer.

Epidemiología.- La incidencia de neuropatía periférica no se sabe con certeza sin embargo se ha es de estimado que la prevalencia de esta en todo el mundo está en un rango de 25% al 8% de la población y que afecta a ambos sexos en todas las edades, pero los síntomas son únicos para cada individuo en términos de frecuencia, la calidad y la intensidad del dolor. En México la Secretaria de Salud indica que hay alrededor de siete millones de personas afectadas por el dolor • neuropatico y a nivel mundial las estadísticas indican que aproximadamente el 7% de la población padece dolor neuropatico. Se ha observado un leve predominio 'del género femenino 68% en el padecimiento del dolor neuropataico y una edad promedio de 46 años para ambos sexos. En menores de 40 años, la causa mas frecuente de dolor neuropatico ha sido la traumática y en mayores de 60 años la neuralgia post herpética. La neuropatía periférica idiopática afecta a los adultos I d mayores de 50 años.

Principales tratamientos a utilizados actualmente. Los tratamientos farmacológicos actuales para el dolor neuropatico incluyen la administración de diferentes tipos de medicamentos de efecto local o general tratamientos físicos como estimulación lf> eléctrica o insensibilización e intervenciones quirúrgicas descompresivas. Para aliviar el dolor neuropatico periférico con medicamentos se recomienda utilizar varios de diferentes clases terapéuticas que han mostrado gran eficacia en el , manejo de este tipo de dolor. Se tienen tres líneas de fármacos que se utilizan para el tratamiento del dolor neuropatico. (ver figura 1 ) 20 Algunos autores recomiendan el uso de la lidocaína como de segunda línea y la capsaicina típica de segunda línea en algunas circunstancias. Es importante mencionar que los fármacos de primera linea son los que se utilizan como tratamiento principal sin embargo debido a sus efectos adversos o en caso de que 25 ya no tengan mas efecto en los pacientes se tienen como tratamientos alternos los fármacos de segunda línea y tercera, no se dejar pasar que la selección de los medicamentos debe ser individualizado, considerando efectos adversos, efectos benéficos o efectos deletéreos. jo Eventos adversos principales y fallas en el tratamiento.

En la práctica clínica es frecuente la combinación de los medicamentos citados y también su empleo secuencial en razón de falla terapéutica o debido a efectos adversos intolerables. Se ha observado que los analgésicos tradicionales como los fármacos antiinflamatorios no esteroideos y opioides tienen pocos efectos en este síndrome incapacitante por lo que se ha declarado que el dolor neuropatico es " resistente a los analgésicos recetados como los opioides y los antiinflamatorios no esteroideos.

Otras diversas clases de compuestos, incluyendo anti convulsionantes, anti arrítmicos y anestésicos locales han sido usados pero ninguno de ellos alivia el dolor con éxito en la mayoría délos pacientes y los efectos adversos sue3lenl¡mitar su uso en altas dosis, en el caso de la gabapentina algunos estudios clínicos han mostrado que la administración oral a altas dosis produce de moderado a excelent3e alivio del dolor, sin embargo este tratamiento esta asociado con alta frecuencia de eventos adversos, incluyendo somnolencia, mareo y ataxia. Una de las terapias más usadas en el periodo inmediato post quirúrgico para evitar el dolor es por medio del uso de analgésicos parenterales como son los opoides. Sin embargo su uso se ha restringido debido a los efectos adversos que estos producen.

En la figura 2 se muestran los principales efectos adversos encontrados en los fármacos utilizados en el tratamiento del dolor neuropatico.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los detalles característicos de este novedosa combinación farmacéutica se muestra claramente en la siguiente descripción y en los figuras que se acompañan los cuales se manejar* a manera de ejemplo y no deben considerase como limitativos. reve descripción de las figuras.

La figura 1 muestra una tabla con los tratamientos utilizados para el alivio del dolor neuropatico.

La figura 2 ensena una tabla con los efectos adversos observados en los fármacos utilizados para el tratamiento del dolor neuropatico.

La figura 3 ilustra la estructura química de la pregabalina.

La Figura 4 muestra la estructura química de la cianocobalamina.

La Figura 5 ilustra la estructura química de la tiamina La Figura 6 ilustra la estructura química del clrorhidrato de piridoxina La figura 7 muestra una tabla con los datos farmacocinéticos de la pregabalina.

Pregabalina.- La pregabalina posee actividad como analgésico, anticonvulsivante y ansiolítico, está indicada para el tratamiento del dolor neuropatico en adultos así como para el trastorno de ansiedad generalizada. Epilepsia está indicada como terapia coadyuvante en pacientes de 12 años de edad y mayores con epilepsia parcial con o sin generalización secundaria.

Propiedades fisicoquímicas déla pregabalina.

La pregabalina responde al nombre IUPAC de ácido (S)-3 (aminometil)-5 metihexanoico Formula molecular C8H17N02 Peso molecular 159.23g/mol Propiedades solido cristalino blanco Punto de fusión 186-188 grados.

Rotación óptica D23+10 52 9rados (c=1.06 en agua).

Coeficiente de partición 1.12 023 el log P puede variar dependiendo del pH. pH log P 1.0 -1.90 4.0- 1.43 7.4 -1.35 Solubilidad Es soluble en agua y en soluciones acuosas tanto acidas como básicas.

Coeficiente de disociación Posee dos pka el pkal es de 4.5 y el pka2 de 9.5 ' Clasificación biofamaceutica Clase 1 altapermeabilidad y alta solubilidad.

Complejo B.- Esta indicado en la prevención y/o tratamiento de la deficiencia por aumento de los requerimientos diarios o por aumento del gasto metabólico de las vitaminas contenidas en su fórmula. Auxiliar en el manejo de radiculitis, polineuritis de etiología alcohólica y diabética, neuritis del embarazo, polineuritis por isoniazida, neuralgias periféricas faciales del trigémino y herpéticas, coadyuvante en el manejo del síndrome de korsakoff, síndrome de Wemicke. Manejo de la anemia perniciosa y prevención de ella en pacientes gastrectonizados o con atrofia de la mucosa gástrica que cursa con aclorhidria.

Propiedades fisicoquímicas del complejo B Clanocobalamina vitamina B12 Responde al nombre IUPAC de alfa 5-6 (Dimetibenzimidazolil) cobarnidcianuro La cianocobalamina es una de las dos formas más estables de la cobatamina. Químicamente la cobalamina está formada por un anillo cominoide, el cual forma cuatro enlaces con un átomo de cobalto, otro con un núcleo benzimidazolico y el ultimo es variable, si se encuentra unido a un átomo de cianuro forma cianocobalamina.

Formula molecular C63H88CN14o14P Peso molecular 1355.42 g/mol Propiedades Este compuesto se encuentra como cristales de color rojo oscuro o un polvo rojo amorfo o cristalino. La cianocobalamina es muy higroscópico en la forma anhidra. Las coencimas de vitamina B12 son muy inestables a la luz.

Punto de fusión 300 C 5 Solubilidad. Es soluble en agua, ¡nsoluble en acetona, cloroformo y éter, es hugroscopica, la solución acuosa es estable a pH 4 5-5 o por adición de sulfato de amonio.

Clorhidrato de tiamina vitamina B1 Responde al nombre IUPAC de 2-3-4-amino-2-metil-pirim¡dina-5-i-4 meti-tiazol-5-i etanol Formula molecular C12H 7N4OS Peso molecular 265.356 g/mol l Propiedades blanco o polvo casi blanco, cristalino o cristales descoloridos Punto de fusion248-260 C Solubilidad Libremente solubilidad en el agua, soluble en glicerol, levemente solubiliudad en alcohol 20 Clorhidrato de piridoxina vitamina B6 Responde al nombre IUPAC de 5- hidroxi-6-metil-3 4pyridnedimethanol 2-meti-3- hidroxi-4 ,5-bis hidroximetil piridina 3-hidroxi-4 5- clohidrato dimetilol-aPicolina. Formula molecular 205.64 g/mol Punto de fusión 214 C 25 Propiedades.- compuesto cristalino blanco inodoro, relativamente estable al aire y a la luz Solubilidad Sus disoluciones acuosas son estables a pH inferior a 5 pero inestables cuando se irradian a pH 6 8 o superior. 3d FARMACOCINETICA Y FARMACODINA IA.

Pregabalina-.

Farmacodinamia.

Los estudios ¡n vitro muestran que pregabalina se une a una subunidad auxiliar proteína a2-d en las entradas del voltaje de los canales del calcio en el sistema nervioso central, desplazando potencialmente a gabapentina. Dos lineas de evidencia indican que la unión de pregabalina al sitio a2-d se requiere para la actividad analgésica y anticonvulsiva en modelos animales. Además pregabalina reduce la liberación de varios neurotransmisores, incluyendo glutamato, ñora drenalina y sustancia P. Pregabalina no muestra afinidad por sitios de receptores o altera asociadas con la acción de varios fármacos comunes para tratar convulsiones o dolor. Pregabalina no interactúa ya sea con los receptores GABA o GABAB no se convierte metabólicamente en GABA o en un agonista de GABA no es un inhibidor de la recaptura o de la de3gradacion de GABA.

Farmacocinética.- La farmacocinética en el estado estacionario de pregabalina es similar en voluntarios sanos, pacientes con epilepsia recibiendo medicamentos antiepilépticos y pacientes con dolor crónico.

Absorción. - Pregabalina se absorbe rápidamente cuando se administra en ayunas, con concentraciones plasmáticas pico que ocurren en un plazo de 1 hora después de la administraciones de dosis únicas o múltiples. La biodisponibilidad oral de pregabalina es 90% y es independiente de la dosis. Después de la administración repetida el estado estacionario se alcanza en un plazo de 24 a 48 horas.

La tasa de absorción de pregabalina disminuye cuando se administra con alimentos resultando en una disminución en la Cmax de aproximadamente 25- 30% y un retraso en la Tmax de aproximadamente 2 5 horas. Sin embargo, la administración de pregabalina con alimentos no tiene un efecto clínico significativo en el grado de absorción de pregabalina. : istribución.- En estudios preclínicos se ha demostrado que pregabalina atraviesa fácilmente la barrera hermatoencefalica así como la placenta en ratas y está presente en la leche de ratas lacantes.

En humanos el volumen de distribución aparentemente de la pregabalina después de la administración oral es de aproximadamente 0.561/kg y esta no se une a proteínas plasmáticas.

Linealidad no linealidad. La farmacocinética de pregabalina es lineal sobre el intervalo recomendado de dosis diarias. La variabilidad farmacocinética ínter sujetos para pregabgalina es baja 20%. La farmacocinética dosis múltiples es predecible a partir de los datos de dosis únicas.

Metabolismo.- ; Pregabalina experimenta un metabolismo insignificante en los humanos. El derivado n-metilado de pregabalina, metabolito principal de pregabalina encontrado en la orina, contabilizo 0.9% de la dosis.

Eliminación. - Pregabalina es eliminada de la circulación sistemática principalmente por excreción drenal como un fármaco son cambios. La vida media de eliminación promedio de pregabalina es de 5 a 6.5 horas la depuración plasmática de pregabalina y la depuración renal son directamente proporcionales a la depuración de creatina.

Complejo B.- Farmacodinamia.- Cianocobalamina vitamina B12.

Hoy se sabe que la vitamina B12 corresponde a una seria de substancias dominadas cobalaminas mismas que se derivan de una sustancia fundamental, la cobamamida que contiene cobalto de trivalente. El hombre depende exógenas de vitamina B12 que obtiene al ingerir subproductos animales en su dieta diaria.

Aunque es mucho lo que ya se sabe délas vias metabólicas intracelulares en las ' que participa esta vitamina ,no se ha determinado en el papel metabólico exacto de la vitamina B12 , pero se sabe que es esencial para el crecimiento y • replicación celular, en el metabolismo de lípidos, la formación de ADN, y la maduración do los eritrocitos. Asi mismo so sabo que so ru uiei e v¡tai nin;.i \i \ 2 para la síntesis de mielina y mantenerla integridad del tejido neuronal.

Clorhidrato de tiamina vitamina B1 .- La tiamina en el organismo se transforma en una coenzima, el pirosfato de tiamina, que es la forma activa también conocida como cocarboxialasa. Se sabe pirosfato de tiamina interviene en 24 diferentes reacciones bioquímicas atacándose su papel fundamenta en el metabolismo de los carbohidratos, cuya transformación química se produce por acción enzimática. Así mismo la tiamina desempeña un importante papel de los mecanismos relacionados con la conducción nerviosa interviene la formación de mielina de los nervios periféricos y en la transmisión neuromuscular, ya que interviene en la síntesis de la acetilcolina mediador químico neuronal. En el metabolismo de los hidratos de carbono las transformaciones químicas se producen por acción enzimática entre ellas la carboxialasa que esta constituida por la apocarboxilasa y pirosfato de tiamina. Dicho sistema enzimático provoca la descarboxilacion de los alfa-cetuacidos que intervienen en el metabolismo de los carbohidratos que entran en el ciclo de Krebs, en el primer lugar el ácido pirúvico y el ácido alfa-cetoglutarico. La descarboxilacion del ácido pirúvico pasa por las etapas de piruvato y acetaldehído activo y finalmente mediante la intervención del ácido dioctico o acidolipoico quel llega a la acetilizacion de la coencima A para producirla acetilcoenzima A, sustancia de gran importancia biológica en el metabolismo oxidativo de los carbohidratos, esencialmente en el ciclo de Krebs, En la misma forma acido cetoglutarico, metabolito importante en el citado ciclo de Krebs, es transformado en succinato activo y luego en el ácido succínico, proviote fundamental en el dicho ciclo.

Clorohidrato de pirodoxina vitamina B6.- ' El metabolismo del triptófano y niacina y de metionina a cisteína, deprende del fosfato de piridoxal. Esta coenzima esta involucrada en numerosas transformaciones metabólicas de proteínas y aminoácidos tirocina, histirina, lisina argina, acido aspártico, acido glutámico, cerina y treonina, incluyendo transminacion, de carboxilacion de sulfuración, síntesis y racemizacion. La transaminacion y otras reacciones catalizadas por el piridoxal, son importantes para el total metabolismo del nitrógeno. Juega también un papel como colador para la glucógeno-fosforilasa y esta envuelto en el metabolismo tiamina cerebrales serotonina, histamina, dopomina y norepinefrina, ácidos grasos poliinsaturados y fosfolípidos. También parece ser un modulador de la acción de hormonas esteroideas, vía interacción con complejos receptores esferoidales.

Farmacocinética cianocobalamina vitamina B12 Absorción La cianocobalamina se absorbe fácilmente cuando se administra por vía intramuscular y subcutánea, cuando se administra por vía bucal su absorción en individuos normales del 70%, para que ocurra la absorción en el íleon, es necesario la presencia del factor intrínseco gástrico de castle, que al combinarse con la vitamina B12 permite su absorción en la forma de un complejo: factor intriseco- B12. En ausencia de factor intrínseco anemia perniciosa, dosis altas cianocobalamina ( 1 ,000mcg o más han permitido alcanzar niveles plasmáticos terapéuticos ya que de esta manera se absorbe suficiente cantidad de vitamina, por difusión pasiva. La biodisponibilidad oral de cianocobalamina en anemia pérniciosa es de 1.2%. Una vez absorcida, la vitamina B 2 pasa al plasma sanguíneo y su nivel normalmente es dé 15 a 100ng/dl en 4 a 5 horas y declina en el transcurso de 72 horas.

Distribución.-En el plasma que se encuentra entre, 80 a85 % combinada con las globulinas: transcovalamina I y II, esta ultima es la que sirve especialmente como transporte de la vitaminaB12 a los tejidos.

Metabolismo. -Tanto la cianocobalamina como la hidroxicobalamina se transforman en las coenzimas metilcobalamina y desoxdenocilcobalamina que son escenciales para el crecimiento la replicación celular y el mantenimiento de la vaina de mielina de -? el sistema nervioso. La metilcobalamina se requiere para la formación de metionina y su derivado la S-adenocil-metionina a partir de la homocisteina este proceso tiene como objetivo generar continuamente el tetraidolfolato que es indispensable para la síntesis de las purinas y pirimidinas , partes esenciales de la síntesis del ADN es indispensable para que una eritropo yesis y trofismo normales de las células epiteliales. La provisión insuficiente de la vitamina B12, la replicación de ADN, se hace muy normal, el defecto de replicación cromosómica produce incapacidad por parte de las células de maduración y completar las divisiones nucleares en tanto a la maduración citoplasmática continuo en forma relativamente normal. Esto lleva a la producción de células morfológicamente anormales o la muerte de las células durante a la fase de maduración fenómeno llamado hematopoyesis insuficiente, la desoxiadenosilcobalamina es importante en la transformación (isomerización) de la metilmalonilcoenzima A succinilcoenzima A producida por la enzima metilmalonilcoenzima A-mutasa con intervención de la 5&pos.-desoxiadenosilcobalamina, aunque a una deficiencia de metionina sintetasa y al bloqueo de la conversión de metionina a S-adenocilmetionina. Normalmente lametilmalonilcoenzima A procede de la propionilcoenzima A que es el metabolito principal de degeradacion de los ácidos grasos con número impar de carbonos, de la formación de la succinilcoenzima A con intervención de la 5&apos¡ -desoxiadenosilcobalamina hace posible la metabolización de los citados ácidos grasos a través del ciclo tricarboxilico, ya sea a su oxidación final o bien en la síntesis de ácidos grasos de la mielina, lipoproteína indispensable para conservar la integridad del sistema nervioso.

Eliminación. - La vitaminaB12 se elimina principalmente por el riñon en forma libre, ocurriendo la máxima eliminación dentro de las primeras 0 horas posl atlministi ación. La fracción excretada esta en relación con la dosis administrada, siendo de alrededor del 10% con 50mcg de cianocobalamina por vía intramuscular y de 85% con 100 mcg de hidroxocobalamina en 48 a 72 horas es alrededor del 60% . La vida media de la vitamina B12 es de 5 días. Es una escasa cantidad se excreta con la leche materna. Entre 1 a 3 mcg se elimina vía biliar, un poco más del 50% de esta cantidad de reabsorbe por el circuito enterohepatico.

Clorhidrato de tiamina (vitamina B1).- La tiamina se absorbe fácil y completamente cuando se administra por vía subcutánea e intramuscular, no así por vía bucal, perdiéndose entre el 20 75% en las heces. Absorbida la tiamina pasa a la sangre alrededor de 0.06 a 6.0 mcg/dl. Se almacena principalmente en hígado, cerebro, riñon y corazón en forma de pirosfosfato de tiamina.

Metabolismo y eliminación.-El pirofosfato de tiamina se destruye parcialmente en el organismo y el resto se excreta. Del 20 al 40% de la dosis dada se excreta con la orina principalmente, así como también en pequeñas cantidades con el sudor y la leche. Esta eliminación depende de la dosis y del estado de deficiencia del organismo, si tal es el caso, el organismo retiene cantidades importantes de tiamina.

Clohidrato de plridoxina (vitamina B6).

Absorción. - La vitamina B6 se absorbe rápidamente a nivel yeyunal postadministracion oral, disminuye en pacientes con síndrome de mala absorción post-reseccion gástrica.

Distribución. - La vitamina B6nse concentra mas en los tejidos que en el plasma sanguíneo, a través de defosforilacion extracelular del fosfato de piridoxal, seguida de difusión facilitada y subsecuente fosforilación intracelular. El piridoxal y el fosfato de piridoxal son las principales formas presentes en sangre, están altamente ligadas a las proteínas.

Metabolismo.-El fosfato de piridoxal es la forma activa de la vitamina B6 en el cuerpo humano. La fosforilación del fosfato de piridoxal es muy intensa hacia el tejido, siendo catalizada por la fosfatasa alcalina. Su metabolismo se lleva a cabo principalmente porel hígado. El primer paso puede ser, la fosforilación a fosfato de piridoxina o la oxidación a piridoxal ambos metabolitos activos, asi como al metabolito acido 4-piridoxico (inactivo). En los eritrocios la piridoxina es convertida a fosfato de piridoxal. La forma activa de la vitamina es el fosfato de piridoxal y es mayor metabolito liberado a la circulación, sin embargo, el fosfato de piridoxina también es biológicamente activo. La rivoflamina es requerida para la conversión de fosfato de piridoxina a fosfato de piridoxal. La vitamina B6 se almacena principalmente en hígado y en menos cantidad en músculo estriado y cerebro. r" liminación.- Su vía de eliminación es renal (en total un70% de la dosis en 5 horas y el resto más lentamente), en forma principalmente de ácido 4-piridoxico (35-63%) y y otra parte como vitamina sin cambio (piridoxina), piridoxal o piridoxamina. La vitamina eliminada sin cambio, se incrementa cuando las dosis administradas son mayores a 100 mg.

Se elimina también a través de la leche materna, por lo que diversos autores recomiendan dosis por arriba de 25 mg al día para proporcionar al lactante el aporte adecuado de vitamina B6. La vida media biológica de la piridoxina, se estima en 15 a 20 días.

Reacciones adversas reportadas. - Pregabalina.- Se han mencionado los siguientes acontecimientos: somnolencia, insomnio, dolor de cabeza nauseas, diarrea, síndrome gripal nerviosismo, depresión dolor, sudoración y mareos.

Complejo B.- En personas hipersensibles a la tiamina y/o cianocobalamina puede provocar reacciones de hipersensibilidad o alergia en algunas personas shock anafiláctico. Por su contenido en tiamina se puede presentar enrojecimiento en cara, nauseas, vomito rash y diarrea que son transitorios y no obligan a suspender el medicamento.

Por su contenido de vitamina B6 se ha reportado neuropatía periférica con prolongada, a dosis altas disturbios gastrointestinales deficiencia de acido fólico, sedación hipotensión y reacciones dérmicas.

Puede presentarse dolor en el sitio de la inyección.

SUSTENTO DE LA COMBINACION INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Pregabalina.- En estudios en vivo no se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes entre pregabalina fenitoina, i bnmazapina ácido valproico lamotrigina, gabapentina, lorazepam, oxicodona oetanol, siento una excepción a ello la tiagabina. Ademas, los análisis de la población farmacocinética indicaron que las tres clases de fármacos usados comúnmente, antiadebeticos orales, diuréticos e insulina, y los fármacos antiepilépticos fenitoina, carbamazepina ácido valproico, lamotrigina fenobarbital > tiagabina, y topiramato, no tuvieron efectos clínicamente significativos en la eliminación de pregabalina. Igualmente, estos análisis indicaron que pregabalina no tiene efectos clínicamente significativos en la eliminación de fenitoina, carbamazopina ácido valproico, lamatrocina, topiramato y fenobarbital. Con base . en estos resultados, la pregabalina se puede coadministrar con carbomazepina lamotricina fenobarbital fenitoina topiramato y el valproato, sin que se tenga cambios significativos en su farmacocinética. La coadministración de pregabalina con los anticonceptivos orales noretisterona y/o etinilestradiol no tuvieron influencia en la farmacocinética del estado estacionario de cualquiera de los agentes. Doris orales múltiples de pregabalina coadministradas con oxicodona. Pregabalina parece ser aditiva en el deterioro de la función cognitiva y motora general provocado por oxicodona. Pregabalina puede potenciar los efectos del etanol y lorazepam. En otro estudio se estudiaron los efectos anticonvulsivos de la pregabalina en combinación de cuatro fármacos antiepilépticos de segunda generación (gabapentina, levetiracetam, tiagabina y vigabatrina).

Observando que la combinación de pregabalina con gabapentina en la proporción fija de 1.1 fue supra-aditivo (sinérgico) en términos de supresión de ataques tónico-clónicas mientras las combinaciones en las proporciones fijas de 2.1 y 4.1 fueron aditivos. Del mismo modo, la combinación de pregabalina junto con tiagabina en la proporción fija de 25.1 y 50.1 mostró un comportamiento aditivo. La pregabalina con levetiracetam y vigabatrina en las proporciones fijas de 1 .1 , 2.1 y 4.1 se observó con un comportamiento aditivo. La evidencia experimental indica que la pregabalina interactúa de manera aditiva. Con carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, lamotrigina, la oxcarbazepina y el topiramato en ataques inducidos o en un modelo experimental de ratón ( 1 ). Se ha demostrado que la pregabalina no - tiene ningún efecto sobre la farmacocinética o en farmacodinamica de anticonceptivos orales, hipoglucemiantes orales, diuréticos y en la farmacocinética de la insulina. Estudios de interacción fármaco-fármaco han demostrado que no hay un efecto sobre la farmacocinética de otros fármacos que actúan en el SNC.

La falta de interacciones con otros medicamentos significa que la pregabalina puede ser administrada con seguridad, conjuntamente con otros fármacos, lo cual hace que sea útil como tratamiento coadyuvante en pacientes refractarios que ya están recibiendo varios medicamentos antiepilépticos diferentes. Además debe ser adecuado para pacientes de edad avanzada que pueden estar recibiendo varios medicamentos que no necesariamente sean para epilepsiá (12). Es importante mencionar que debido a que no se une a proteínas ni es metabolizada la pregabalina no posee interacciones significativas en la administración concomitante con otros fármacos.

Complejo B.- El cloranfenicol disminuye la respuesta hematopoyética de la vitamina B12 La vitamina C puede inactivar a la vitamina B12.

Los bloqueadores H2, el omeprazol, la colchicina, preparaciones de potasio de liberación prolongada y aminosalicilico y sus sales pueden disminuir la absorción de la vitamina B12. La vitamina B6 disminuye la efectividad de la levadopa, dado que aumenta su metabolismo, evitándose tal efecto si se administra con comitantemente con carbidopa. La cicloserina, isoniazida y penicilamina inhiben la acción de la vitamina B6. La administración de hidralazina o anticonceptivos orales concomitantemente con vitamina B6 incrementan los requerimientos de esta última. Altas dosis de vitamina B6 (más de 200 mg) disminuyen las concentraciones séricas de fenitoina y fenobarbital. El alcohol disminuye la absorción de las vitaminas B6 y B12. Se sugiere que la piridoxina acelera el metabolismo sistermico de la levodopoa, disminuyendo asi la disponibilidad de los aminoácidos del parénquima cerebral. En esta revison se ha señalado que la vitamina B6 puede participar en muchas onteracciones con una serie de medicamentos, asi como con las acciones de varios endocrinos y neurotransmisores. Se ha observado además que una disminución de piridoxina f^cta en la eficacia de la levodopa para el tratamiento del parkinsonismo (13). En otro estudio se tiene que la tiamina y la piridoxina así como la combinación completa de vitaminas (Complejo B) y dexametasona reducen la alodinia en ratas, • sugiriendo con ello una interacción sinérgica de estas y su posible uso en el tratamiento de dolor neuropatico en humanos (14).

No se ha reportado interacción entre este grupo de fármacos.

SINERGISMO DE LA INTERACCION PREGABALINA Y COMPLEJO B.

Beneficio de las combinaciones.

Además de los posibles beneficios analgésicos aditivos, la terapia de combinación puede proporcionar una analgesia más rápida mediante la combinación de un medicamento con un inicio rápido de efecto con uno que se requiere varias semanas de tratamiento antes que el máximo beneficio se logre además de que ¦ es posible utilizar dosis menores y con ello evitar que se presenten efectos adversos observados al administrar los fármacos por separado. Es evidente que estas ventajas potenciales de la terapia de combinación deben ser sopesadas contra la adherencia reducida a un régimen de tratamiento más complejo.

Sinergismo.- No se tienen reportes de la actividad terapéutica conjunta de la combinación de pregabalina con complejo b, sin embargo si se han realizado estudios de la combinación de alguno de estos fármacos con algún otro fármaco diferente que nos proporciona información acerca de su comportamiento, en presencia de una molécula diferente para ejercer una mejor actividad terapéutica. Se realizó un estudio en el que se observó la actividad conjunta del complejo B con gabapentina (anticonvulsionante y analgésico) en el tratamiento del dolor neuropatico debido a la diabetes. En este estudio se reportó que el uso de la yabapentina para este padecimiento, como tratamiento único, produce una alta incidencia de mareos, somnolencia y ataxia, sin embargo, la combinación de complejo b con gabapentina redujo significativamente el dolor y presento los mareos como principal efecto adverso, sugiriendo con ello la combinación del complejo b con la gabapentina pueden ser una alternativa de tratamiento para este padecimiento. (15). A pesar de que el fármaco de interés para el estudio es la pregabalina y no la gabapentina, ' dado que son dos fármacos de la misma familia y con mecanismo de acción, al parecer, muy similares, es factible pensar que la pregabalina en conjunto con el complejo b ejerzan, de igual forma, un efecto sinérgico como analgésicos. De la misma manera se ha reportado que la administración oral del complejo b. (16) incrementa el efecto antialodinico de la gabapentina en un estudio in vivo en rata, en este estudio se determinó que la combinación de estos fármacos redujeron el dolor neuropatico en una relación dependiente de la dosis, concluyendo una actividad sinérgica de estos fármacos como uso alternativo para el alivio del dolor neuropatico de humanos. En otro estudio se demostró que la administración oral de complejo B tiene poca actividad antialodinica en ratas con nervios espirales ligados, sin embargo a partir de una análisis isobolografico se observó una interacción funcional entre la mezcla oral de complejo B y e administración espinal de gabapentina, sugiriendo el posible uso clínico de esta combinación. Y como se mencionó, a pesar de que la gabapentina no es el fármaco de interés la pregabalina posee un mecanismo de acción muy similar a esta por lo cual es posible determinar una hipotessis de que la pregabalina se comportara de manera similar a la gabapentina cuando se administre concomitantemente con el complejo B. (17) Se han obtenido resultados de la combinación de pregabalina con naproxeno sódico, un fármaco que pertenece a la familia de los AINES y que posee propiedades analgésicas, de la misma forma que el ketorolaco, observando que un modelo in vivo de rata, al cual se le indujo dolor neuropatico y nocicepcion inflamatoria por medio de una inyección entreplanta de carragenina, la mezcla de 10.1 de pregabalina con naproxeno presento una interacción sinérgica para •¾rtir la hiperalgesia en dosis bajas de naproxeno pudiendo ser una propuesta terapéutica para el tratamiento clínico de la persistencia de inflación y dolor. (18) En un estudio realizado se demostró que la pregabalina es una mejor opción en comparación con sus congéneres de la gabapentina, debido a su mejor eficacia analgésica y que presenta un mejor perfil farmacocinética ya que posee una ' farmacocinética lineal con baja variabilidad entre sujetos. La pregabalina mostró alta eficacia contra el dolor agudo somático mas que el dolor visceral además de que ha sido beneficiosa en pacientes con dolor postoperatorio.

Se ha observado que la pregabalina posee una mayor afinidad por el canal de calcio preisnaptico que gabapentina. Se ha mostrado, además, que proporciona un alivio significativo del dolor en el trastorno de neuropatía diabética dolorosa y la neurología postherpetica. Se ha demostrado también que la aparición del alivio del dolor con pregabalina es más rápido que con gabapentina debido a la dosis • recomendada con la que se inicia el tratamiento.

PROPUESTA Para la elaboración y posterior administración de la combinación de complejo B con pregabalina se propone utilizar las siguientes dosis para cada uno de los fármacos: Complejo B: Cianocobalamina (vitamina B12) 250 mcg Clorhidrato de tiamina (vitamina B1) 100mg • Clorhidrato de piridoxina (vitaminaB6) 50 mg Pregabalina 150 mg Se sugiere esta dosis de pregabalina (dosis mínima utilizada) ya que asi se facilita el ajuste de la misma y hace factible la repetición de dosis en caso que asi se requiera.

Claims (3)

REIVINDICACIONES Habiendo descrito suficientemente mi invención, considero como una novedad y oor lo tanto reclamo como de mi exclusiva propiedad, lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. - combinación farmacéutica para el tratamiento del dolor neurogenico caracterizada porque comprende pregabalina, Cianocobalamina (vitamina B12); Clorhidrato de tiamina (vitamina B1) y de Clorhidrato de piridoxina (vitaminaB6).

2. - combinación farmacéutica para el tratamiento del dolor neurogenico según la reivindicación 1 , caracterizada porque comprende 150 mg de pregabalina, 250 mcg de Cianocobalamina; 100mg de Clorhidrato de tiamina y 50 mg de Clorhidrato de piridoxina.

3. - El uso de pregabalina, Cianocobalamina, Clorhidrato de tiamina y Clorhidrato de piridoxina para obtener una combinación farmacéutica utilizable en el tratamiento del dolor neurogenico.