EA035667B1 - Фармацевтическая композиция от нейропатической боли - Google Patents

Фармацевтическая композиция от нейропатической боли Download PDF

Info

Publication number
EA035667B1
EA035667B1 EA201891337A EA201891337A EA035667B1 EA 035667 B1 EA035667 B1 EA 035667B1 EA 201891337 A EA201891337 A EA 201891337A EA 201891337 A EA201891337 A EA 201891337A EA 035667 B1 EA035667 B1 EA 035667B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
pea
composition
natural
inhibitor
Prior art date
Application number
EA201891337A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201891337A2 (ru
EA201891337A3 (ru
Inventor
Анкит Шиам Сингх
Ведпракаш Мишра
Неелима Тонгра
Original Assignee
Фримлайн Прайвет Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фримлайн Прайвет Лимитед filed Critical Фримлайн Прайвет Лимитед
Publication of EA201891337A2 publication Critical patent/EA201891337A2/ru
Publication of EA201891337A3 publication Critical patent/EA201891337A3/ru
Publication of EA035667B1 publication Critical patent/EA035667B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/714—Cobalamins, e.g. cyanocobalamin, i.e. vitamin B12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

В патенте описана фармацевтическая композиция/состав для применения в борьбе с нейропатической болью. Композиция/состав содержит пальмитоилэтаноламид (ПЭА) и один или более натуральных ингредиентов. В патенте также представлены различные составы и способы их получения.

Description

Область техники изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции/составу для использования при борьбе с нейропатической болью. Более конкретно, настоящее изобретение относится к композиции/составу, содержащему синергическую комбинацию пальмитоилэтаноламида (ПЭА) и одного или более натуральных ингредиентов.
Предпосылки создания изобретения
Люди и животные, страдающие от хронической и острой боли, требуют хорошего клинического лечения. Множество фармакологических средств обычно используется для лечения разных патологических болезненных состояний. В частности, эти фармакологические средства включают опиаты, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, противосудорожные средства, антидепрессанты, кетамин и прочие (Guindon et al., 2007). Однако нежелательные побочные эффекты этих фармакологических средств ограничивают терапевтические дозы, в конечном итоге ограничивая терапевтическую эффективность.
Были достигнуты улучшения понимания патофизиологических механизмов, лежащих в основе хронических болезненных состояний. Кроме того, были предприняты попытки разработки различных болеутоляющих механизмов от хронической боли, которые являются не только эффективными, но также нетоксичными и без нежелательных основных побочных эффектов. Дальнейшие улучшения при лечении хронической боли все еще необходимы.
Нейропатическая боль (НБ) является такой хронической болью, которая требует хорошего клинического лечения. Нейропатическая боль определяется как боль, которая происходит ввиду проблем с сигналами от нервов. Нейропатическая боль отличается от обычного типа боли, вызванной повреждением, ожогом, сдавливанием и т.д. Действительно, нейропатическая боль происходит ввиду повреждения или дисфункции периферической или центральной нервной системы, а не стимуляции болевых рецепторов. Диагноз предполагается ввиду боли, несоразмерной с травмой ткани, дизестезии (например, жжения, покалывания) и признаков повреждения нерва, обнаруженных во время неврологического обследования. Хотя различные терапии предлагались для лечения и борьбы с нейропатической болью, одна терапия, в частности, предлагает использование пальмитоилэтаноламида (ПЭА). ПЭА представляет собой эндогенный пищевой компонент на основе амида жирной кислоты, впервые открытый в конце 1950-х гг., когда было показано, что противоаллергическая и противовоспалительная активность, оказываемая яичным желтком, арахисовым маслом или соевым лецитином, имела место ввиду конкретной липидной фракции, соответствующей ПЭА (Esposito and Cuzzocrea, 2013). ПЭА использовали много десятилетий назад в некоторых странах, но ввиду отсутствия понимания его механизма действия, интерес снизился. С 1990-х гг. интерес снова возрос ввиду обнаружения его влияния на множество различных типов животных в отношении боли и хронического воспаления (J Pain Res. 2012; 5: 437-442). ПЭА синтезируется и метаболизируется различными типами клеток животных, а также присутствует в травах или растениях. Он влияет на множество физиологических функций, связанных с метаболическим и клеточным гомеостазом. Он является ключевым элементом в регуляции путей, связанных с воспалительным процессом, в частности при даун-регуляции процесса дегрануляции мастоцитов, и процессами, лежащими в основе зуда и боли.
Лекарственные средства на основе каннабиноидов имеют терапевтический потенциал для лечения боли. Увеличение уровней эндоканнабиноидов при помощи ингибиторов гидролазы амида жирной кислоты (ГАЖК) является болеутоляющим. ГАЖК представляет собой мембраносвязанную гидролазу серина, которая относится к семейству амидаз сигнатурного типа гидролаз. Фермент ГАЖК разрушает амиды жирных кислот, такие как анандамид (N-арахидоноилэтаноламид), N-олеоилэтаноламид (N-OEA), ПЭА и олеамид. ГАЖК относится к большому и разнообразному классу ферментов, называемому семейство амидаз сигнатурного типа (АС).
Ингибиторы ГАЖК представляют собой класс молекул, которые инактивируют ферменты ГАЖК путем предотвращения гидролиза анандамида, олеоилэтаноламида и ПЭА. Тем самым это повышает эндогенные уровни. Известные химически синтезированные ингибиторы ГАЖК представляют собой BIA 10-2474, URB524, URB-597, URB694, URB937 и т.д. Эти ингибиторы раскрыты в статье, опубликованной Colombano и др. под названием 'Ό-(mриазолил)метилкарбαмаmы в качестве нового и сильного класса ингибиторов гидролаз амидов жирных кислот (ГАЖК), и в статье, опубликованной Otrubova и др. под названием Открытие и разработка ингибиторов гидролазы амидов жирных кислот (ГАЖК).
Уровень техники
В документе US 5990170 раскрыт способ синтеза ПЭА.
Документ US 5506224 относится к способу лечения заболеваний, включающих дегрануляцию мастоцитов в результате нейрогенной и/или иммуногенной гиперстимуляции, включающему введение эффективного количества ряда соединений, включенных в общую формулу, содержащего также ПЭА.
В документе ЕР1082292 раскрыта композиция, содержащая анандамид и ПЭА.
В документе WO 2001/010434 описана фармацевтическая композиция, содержащая ПЭА в микронизированном виде с размером частиц менее 10 мкм, для применения в области ветеринарии.
В документе WO 2001/024645 раскрыта питательная или терапевтическая композиция для перо- 1 035667 рального введения, которая содержит предшественник натурального происхождения, который метаболизируется в соединение с анандамидной активностью для использования в качестве лекарственного средства, причем такой предшественник представляет собой длинноцепочечную полиненасыщенную жирную кислоту (ДЦПНЖК) (например, арахидоновую кислоту АРК или докозагексаеновую кислоту ДГК) или ее производное с указанной общей формулой. Согласно варианту реализации, указанному в этой заявке, композиция также содержит ингибитор инактивирующего анандамид фермента (амидазы), который, как указано, включает ПЭА. Однако в данном документе не было продемонстрировано никаких биологических эффектов или дополнительных технических результатов такой гипотетической комбинации, содержащей ПЭА.
Документы WO 2002/080860 и WO 2005/046580 относятся к способу снижения потребления пищи или снижения аппетита у млекопитающего, причем указанный способ включает пероральное введение соединения, производного, гомолога или аналога алканоламида жирной кислоты. ПЭА, как сообщается, является одним из таких соединений алканоламида жирной кислоты.
В документе WO 2011/027373 А1 раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая ультрамикронизированную форму ПЭА, в которой более 90 мас.% ПЭА имеет размер частиц менее 6 микрон (мкм).
В документе NL2011448 раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая частицы ПЭА и/или его фармацевтически приемлемых сложных эфиров или солей, в которой частицы ПЭА, по существу, не содержат фармацевтических вспомогательных веществ.
В документе WO 2013/121449 раскрыто применение химически синтезированного ингибитора ГАЖК/NAAH вместе с оксазолином ПЭА для комбинированного, отдельного или последовательного введения.
В документе ЕР2444078 описана активность ПЭА и других алиамидов при лечении почечных заболеваний. Силимарин представляет собой экстракт растения Silybum marianum, также известного как расторопша пятнистая, при этом известна его активность при лечении заболеваний печени.
В документах ЕР2944309 и WO 2016/185468 раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию ПЭА и опиоида, для лечения боли.
В документе WO 2016/063217 раскрыта комбинация ПЭА и спирулины для лечения воспалительных состояний.
В документе WO 2016/146453 раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию ПЭА и витамина В.
В документе WO 2016/183134 представлены композиции, содержащие ПЭА и противовоспалительный или болеутоляющий компонент.
В документе WO 2016/193905 раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию ПЭА и ликопена и/или их фармацевтически приемлемые соли и/или производные.
Документ ЕР3130336 относится к пищевой композиции и/или нутрицевтику, содержащему ПЭА. В частности, он относится к пищевой композиции и/или нутрицевтику, содержащему ПЭА вместе по меньшей мере с одним компонентом, выбранным из второго активного ингредиента и средства, которое модифицирует его высвобождение в организме.
Существует несколько заявок на выдачу патента (WO 2012/015704, WO 2013/028570, WO 2014/017936, WO 2015/07613, WO 2015/07615, WO 2015/012708, WO 2015/016728, WO 2015/157313), в которых раскрыты различные типы химически синтезированных ингибиторов Г АЖК, которые повышают уровень ПЭА. Однако эти химически синтезированные ингибиторы ГАЖК могут иметь побочные эффекты при введении людям или животным. Несколько исследований выявили серьезные побочные эффекты (включая смерть) химически синтезированных ингибиторов ГАЖК. Некоторые из них включают Eddleston Michael et al; Implications of the BIA-102474-101 study for review of first-into-human clinical trials, Br J Clin Pharmacol (2016) 81 582-586; Mallet et.al.; FAAH inhibitors in the limelight, but regrettably, International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Vol. 54 - No. 7/2016 (498-501); и Kaur et al. What failed BIA 10-2474 Phase I clinical trial? Global speculations and recommendations for future Phase I trials, J Pharmacol Pharmacotherapy. 2016 Jul-Sep; 7(3): 120-126.
Существующие варианты лечения нейропатической боли главным образом сфокусированы на неврональной системе, подавляющей ГАМК или другие ингибирующие рецепторы. Большинство лекарственных средств, используемых от нейропатической боли, вызывают вялость, головокружение, неясное зрение, сонливость, периферические отеки, замедление психомоторики и парестезию и другое. Эти побочные эффекты снижают качество жизни пациента и снижают активную трудовую деятельность. Также эти лекарственные средства требуют регулирования дозировок при различных болезненных состояниях, таких как почечные заболевания или заболевания печени и пр. Кроме того, использование этих лекарственных средств в течение длительного времени вызывает снижение чувствительности рецепторов. Таким образом, требование повышения дозировки этих лекарственных средств необходимо для получения желаемой реакции, и это приводит к большему числу побочных эффектов. В заключение, существующая модель лечения имеет некоторые недостатки и требует некоторого нового арсенала для борьбы с нейропатической болью.
Вышеуказанные документы раскрывают применение ингибиторов ГАЖК, которые химически син
- 2 035667 тезированы, и могут быть побочные эффекты ввиду синтетических ингредиентов. Таким образом, есть необходимость в разработке составов, в которых используют натуральные ингредиенты, включая природные ингибиторы ГАЖК. Кроме того, также существует необходимость в обеспечении высокоэффективного облегчения нейропатической боли при помощи ПЭА и его комбинации с другими активными ингредиентами без каких-либо побочных эффектов у людей или животных, сопровождающегося хорошей переносимостью при эффективной дозе и хорошими показателями безопасности. Таким образом, существует необходимость в комбинациях ПЭА, которые являются очень эффективными при нейропатической боли, сопровождающихся приемлемыми показателями безопасности и без каких-либо отрицательных эффектов.
Краткое описание изобретения
В настоящей заявке представлена фармацевтическая композиция/состав, содержащий синергическую комбинацию пальмитоилэтаноламида (ПЭА) и одного или более природных ингибиторов гидролазы амидов жирных кислот (ГАЖК). В предпочтительном аспекте настоящее изобретение обеспечивает композицию или состав, содержащий синергическую комбинацию пальмитоилэтаноламида и по меньшей мере двух природных ингибиторов ГАЖК.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию/состав, содержащий синергическую комбинацию пальмитоилэтаноламида (ПЭА) и одного или более природных ингибиторов ГАЖК вместе с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
В дополнительном аспекте фармацевтическая композиция/состав настоящего изобретения дополнительно содержит витамины, коферменты или их комбинацию.
В одном аспекте природные ингибиторы Г АЖК в настоящем изобретении выбирают из мирицетина, изорамнетина, кемпферола, пристимерина, биоханина А, генистеина, даидзеина или их комбинации.
Еще в одном дополнительном аспекте в композиции/составе, в соответствии с настоящим изобретением, витамины выбирают из метилкобаламина, цианокобаламина, бенфотиамина или их комбинации. Коферменты в настоящем изобретении выбирают из убидекаренона, тиамина пирофосфата, флавинадениндинуклеотида или их комбинации.
Еще в одном аспекте фармацевтическая композиция/состав, в соответствии с настоящим изобретением, содержит синергическую комбинацию ПЭА, даидзеина, генистеина и фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества.
В другом аспекте настоящей заявки описан способ получения композиции/состава. Способ включает (а) взвешивание и просеивание ингредиентов через подходящее сито, (b) смешивание ингредиентов, (с) получение тестообразной массы путем добавления связующего раствора в смешанные ингредиенты и просеивание с получением гранул, (d) сушку гранул, пока уровень сухости (LOD) не снизится до менее чем 1,5% масс./масс. с получением полувысушенных гранул, и (е) просеивание полувысушенных гранул через подходящее сито с получением композиции/состава. Способ также включает добавление смазывающих веществ или способствующих скольжению веществ в полувысушенные гранулы и заполнение гранул в гидроксипропилметилцеллюлозные (ГПМЦ) оболочки капсул и запаивание.
В предпочтительном аспекте в заявке представлен способ получения композиции/состава, в соответствии с настоящим изобретением. Способ включает просеивание ранее взвешенных ПЭА, природного ингибитора(ов) ГАЖК, разбавителя(ей) и дезинтегрирующего(их) средства(средств) по отдельности через сито, смешивание содержимого с получением смеси, получение связующего раствора и необязательное добавление второго(ых) природного(ых) ингибитора(ов) ГАЖК в связующий раствор, добавление связующего раствора в смесь, полученную выше, и получение гранул, сушку полученных гранул с получением полувысушенных гранул и просеивание полувысушенных гранул через сито, просеивание ранее взвешенного(ых) смазывающего(их) вещества(веществ) или способствующего(их) скольжению вещества(веществ) по отдельности через сито и смешивание с просеянными полувысушенными гранулами с получением смеси композиции/состава. Смесь также заполняют и запаивают в ГПМЦ оболочки капсул.
Подробное описание изобретения
Несмотря на то, что настоящее изобретение было описано и показано со ссылкой на некоторые конкретные варианты его реализации, специалисты в данной области техники поймут, что могут быть сделаны различные доработки, изменения, модификации, замещения, удаления или добавления процедур и протоколов без выхода за пределы сущности и объема изобретения. Например, эффективные дозировки, отличные от конкретных дозировок, указанных в настоящем документе выше, могут быть пригодными в результате изменений восприимчивости млекопитающего, которого лечат от каких-либо симптомов при помощи соединений настоящего изобретения, указанных выше. Конкретные наблюдаемые фармакологические реакции могут изменяться согласно и в зависимости от конкретных активных соединений, выбранных вместе с фармацевтическими носителями настоящего изобретения. Кроме того, реакции могут изменяться в зависимости от типа состава и используемого режима введения, и такие предполагаемые изменения или отличия результатов рассматривают согласно целям и осуществлению настоящего изобретения на практике. Таким образом, предполагается, что настоящее изобретение определено объемом формулы изобретения, которая следует ниже, и что такую формулу изобретения следует интерпретировать настолько широко, насколько это возможно.
- 3 035667
Целью настоящего изобретения является обеспечение композиции/состава, содержащего синергическую комбинацию ПЭА и одного или более натуральных ингредиентов.
В варианте реализации в настоящей заявке представлена композиция/состав, содержащий синергическую комбинацию ПЭА по меньшей мере с одним природным ингибитором ГАЖК. В одном аспекте композиция/состав настоящего изобретения может необязательно содержать витамины и коферменты. Композиция/состав настоящего изобретения может обеспечивать безопасную композицию/состав ПЭА с одним или более натуральными ингредиентами с повышенными или синергическими эффектами по сравнению с самим ПЭА при лечении нейропатической боли.
Другой целью настоящего изобретения является обеспечение композиции/состава, содержащего синергическую комбинацию ПЭА вместе по меньшей мере с природным ингибитором ГАЖК для того, чтобы избежать побочных эффектов, связанных с синергическими ингибиторами ГАЖК.
Другой целью настоящего изобретения является обеспечение композиции/состава, содержащего синергическую комбинацию ПЭА вместе по меньшей мере с природным ингибитором ГАЖК и другими активными ингредиентами, выбранными из витаминов, коферментов или их комбинации.
В одном предпочтительном варианте реализации описана композиция/состав, содержащий ПЭА в микронизированной или немикронизированной форме. Композиция/состав содержит по меньшей мере один природный ингибитор ГАЖК. Композиция/состав необязательно содержит витамины или коферменты.
В предпочтительном аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию/состав для лечения нейропатической боли, причем указанная композиция/состав содержит синергическую комбинацию ПЭА по меньшей мере с одним из природного ингибитора ГАЖК и фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества. Указанная композиция/состав необязательно содержит витамины или коферменты.
В предпочтительном аспекте отношение ПЭА:природные ингибиторы ГАЖК находится в диапазоне от 99:1 до 50:50. В более предпочтительном аспекте отношение ПЭА: ингибитор ГАЖК составляет 84:15.
Фармацевтическая композиция/состав настоящего изобретения содержит ПЭА в микронизированной или немикронизированной форме. Количество ПЭА в фармацевтической композиции/составе настоящего изобретения находится в диапазоне от 35 до 80 мас.% композиции/состава. В варианте реализации количество ПЭА находится в диапазоне от 45 до 80 мас.%. В другом варианте реализации количество ПЭА находится в диапазоне от 50 до 80 мас.%. Еще в одном варианте реализации количество ПЭА находится в диапазоне от 60 до 80 мас.%. Еще в одном варианте реализации количество ПЭА находится в диапазоне от 65 до 80 мас.%. Еще в одном варианте реализации количество ПЭА находится в диапазоне от 70 до 80 мас.%. Еще в одном дополнительном варианте реализации количество ПЭА находится в диапазоне от 75 до 80 мас.%.
В предпочтительном варианте реализации фармацевтическая композиция/состав настоящего изобретения содержит ПЭА в микронизированной или немикронизированной форме, причем количество ПЭА в фармацевтической композиции/составе находится в диапазоне от 150 мг до 2400 мг на стандартную дозу.
Фармацевтическая композиция/состав настоящего изобретения содержит по меньшей мере один природный ингибитор ГАЖК, выбранный из мирицетина, изорамнетина, кемпферола, пристимерина, биоханина А, генистеина, даидзеина. Количество природного ингибитора ГАЖК в фармацевтической композиции/составе настоящего изобретения находится в диапазоне от 0,5 до 40 мас.% композиции/состава. В варианте реализации количество природного ингибитора ГАЖК находится в диапазоне от приблизительно 1 до 40 мас.%. В варианте реализации количество природного ингибитора ГАЖК находится в диапазоне от приблизительно 10 до 40 мас.%. В варианте реализации количество природного ингибитора ГАЖК находится в диапазоне от приблизительно 20 до 40 мас.%. В дополнительном варианте реализации количество природного ингибитора ГАЖК находится в диапазоне от приблизительно 30 до 40 мас.%.
В предпочтительном варианте реализации фармацевтическая композиция/состав настоящего изобретения содержит по меньшей мере один природный ингибитор ГАЖК, выбранный из мирицетина, изорамнетина, кемпферола, пристимерина, биоханина А, генистеина, даидзеина, причем количество природного ингибитора ГАЖК в фармацевтической композиции/составе находится в диапазоне от 2 до 2722 мг на стандартную дозу.
Фармацевтическая композиция/состав настоящего изобретения необязательно содержит витамины, коферменты или их комбинацию.
Витамины выбирают из метилкобаламина, цианокобаламина, бенфотиамина или их комбинации. Количество витаминов в фармацевтической композиции/составе настоящего изобретения находится в диапазоне от 0,01 до 30 мас. % композиции/состава. Количество витаминов в фармацевтической композиции/составе настоящего изобретения находится в диапазоне от 0,1 до 200 мг на стандартную дозу.
Коферменты выбирают из убидекаренона, тиамина пирофосфата, флавинадениндинуклеотида или их комбинации. Количество коферментов в фармацевтической композиции/составе настоящего изобре- 4 035667 тения находится в диапазоне от 10 до 40 мас.% композиции/состава. Количество коферментов в фармацевтической композиции/составе настоящего изобретения находится в диапазоне от 50 до 200 мг на стандартную дозу.
Фармацевтическая композиция/состав настоящего изобретения может быть составлен в виде таблеток, капсул, гранул, порошка, саше, суспензии, раствора, составов с регулируемым высвобождением, местных составов и т.д.
Составы настоящего изобретения содержат подходящие вспомогательные вещества, такие как разбавители, дезинтегрирующие вещества, связующие, солюбилизирующие средства, смазывающие вещества, способствующие скольжению вещества, растворители и т.д.
Разбавители выбирают из микрокристаллической целлюлозы, лактозы (безводной/ моногидрата/ высушенной распылением), крахмала, порошка целлюлозы, силикатированной микрокристаллической целлюлозы, альгината аммония, карбоната кальция, лактата кальция, двухосновного фосфата кальция (безводного/ двухосновного дегидрата/трехосновного), силиката кальция, сульфата кальция, ацетата целлюлозы, прессованного сахара, сахарной пудры, кукурузного крахмала, желатинизированного крахмала, декстратов, декстрина, декстрозы, эритрита, этилцеллюлозы, фруктозы, фумаровой кислоты, глицерилпальмитостеарата, изомальта, каолина, лактитола, карбоната магния, оксида магния, мальтодекстрина, мальтозы, маннита, среднецепочечных триглицеридов, полидекстрозы, полиметакрилатов, симетикона, альгината натрия, хлорида натрия, сорбита, стерилизуемого маиса, сахарозы, сахарных шариков, сульфобутилэфира-в-циклодекстрина, талька, трагаканта, трегалозы, ксилита или подобного. Количество разбавителя в фармацевтической композиции/составе настоящего изобретения находится в диапазоне от 5 до 50 мас.% композиции/состава.
Дезинтегрирующее средство выбирают из кроскармеллозы натрия, кросповидона, карбоксиметилцеллюлозы (натрия/ кальция), натрия крахмала гликолята, альгиновой кислоты, альгината кальция, порошка целлюлозы, хитозана, коллоидного диоксида кремния, кукурузного крахмала, докузата натрия, глицина, гуаровой камеди, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, алюмосиликата магния, метилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, полакрилина калия, повидона, альгината натрия, желатинизированного крахмала или подобного. Количество дезинтегрирующего средства в фармацевтической композиции/составе настоящего изобретения находится в диапазоне от 0,5 до 10 мас.% композиции/состава.
Связующее выбирают из гипромеллозы, крахмала, гуммиарабика, агара, альгиновой кислоты, карбоната кальция, лактата кальция, карбомеров, карбоксиметилцеллюлозы натрия, каррагенана, ацетатфталата целлюлозы, камеди рожкового дерева, хитозана, коповидона, кукурузного крахмала, желатинизированного крахмала, хлопкового масла, декстратов, декстрина, декстрозы, этилцеллюлозы, желатина, глицерилбегената, гуаровой камеди, гидрированного растительного масла I типа, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксиэтилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, инулина, лактозы, жидкой глюкозы, гипромеллозы с низкой степенью замещения, алюмосиликата магния, мальтодекстрина, мальтозы, метилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, пектина, полоксамера, поликарбофила, полидекстрозы, полиэтиленоксида, полиметакрилатов, повидона, альгината натрия, стеариновой кислоты, сахарозы, подсолнечного масла, трикаприлина, витамина Е полиэтиленгликоля сукцината, зеина или подобного. Количество связующего в фармацевтической композиции/составе настоящего изобретения находится в диапазоне от 0,1 до 10 мас.% композиции/состава.
Солюбилизирующее средство выбирают из полисорбата 80, лаурилсульфата натрия, анионного эмульгирующего воска, неионного эмульгирующего воска, глицерил моноолеата, фосфолипидов, алкиловых эфиров полиоксиэтилена, производных полиоксиэтилен касторового масла, сложных эфиров полиоксиэтилена, сорбитана и жирных кислот, стеаратов полиоксиэтилена, полиоксилглицеридов, сложных эфиров сорбитана, триэтилцитрата, витамина Е полиэтиленгликоля сукцината, микрокристаллической целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия, диэтаноламина, пальмитостеарата этиленгликоля, моностеарата глицерина, гипромеллозы, сукцината ацетата гипромеллозы, лецитина, алкиловых эфиров полиэтилена, оксида алюминия, поли(метилвинилэфира/малеинового ангидрида), карбоната кальция, кросповидона, циклодекстринов, фруктозы, гидроксипропилбетадекса, олеилового спирта, повидона, бензалкония хлорида, бензетония хлорида, бензилового спирта, бензилбензоата, хлорида цетилпиридиния, инулина, меглумина, полоксамера, пирролидона, бикарбоната натрия, крахмала, стеариновой кислоты, сульфобутилэфира-|3-циклодекстрина, трикаприлина, триолеина, докузата натрия, глицина, спирта, самоэмульгирующиегося глицерил моноолеата, катионного бензетония хлорида, цетримида, ксантановой камеди, лауриновой кислоты, миристилового спирта, бутилпарабена, этилпарабена, метилпарабена, пропилпарабена, сорбиновой кислоты или подобного. Количество солюбилизирующего средства в фармацевтической композиции/составе настоящего изобретения находится в диапазоне от 0,25 до 15 мас.% композиции/состава.
Смазывающее вещество выбирают из стеарата магния, стеарата цинка, стеарата кальция, моностеарата глицерина, глицерилбегената, глицерилпальмитостеарата, гидрированного касторового масла, гидрированного растительного масла I типа, легкого минерального масла, лаурилсульфата магния, среднецепочечных триглицеридов, минерального масла, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, по- 5 035667 локсамера, полиэтиленгликоля, бензоата натрия, хлорида натрия, лаурилсульфата натрия, стеарилфумарата натрия, стеариновой кислоты, талька, бензоата калия или подобного. Количество смазывающего вещества в фармацевтической композиции/составе настоящего изобретения находится в диапазоне от 1 до 10 мас.% композиции/состава.
Способствующее скольжению вещество выбирают из коллоидного диоксида кремния, талька, трехосновного фосфата кальция, порошка целлюлозы, гидрофобного коллоидного диоксида кремния, оксида магния, силиката магния, трисиликата магния, диоксида кремния или подобного. Количество способствующего скольжению вещества в фармацевтической композиции/составе настоящего изобретения находится в диапазоне от 1 до 10 мас.% композиции/состава.
Растворитель выбирают из воды, спирта, изопропилового спирта, пропиленгликоля, миндального масла, бензилового спирта, бензилбензоата, бутиленгликоля, диоксида углерода, касторового масла, кукурузного масла (маиса), хлопкового масла, дибутилфталата, диэтилфталата, диметилового эфира, альбумина, диметилфталата, диметилсульфоксида, диметилацетамида, этилацетата, этиллактата, этилолеата, глицерина, гликофурола, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, легкого минерального масла, среднецепочечных триглицеридов, метиллактата, минерального масла, моноэтаноламина, октилдодеканола, оливкового масла, арахисового масла, полиэтиленгликоля, полиоксила 35 касторового масла, пропиленкарбоната, пирролидона, сафлорового масла, кунжутного масла, соевого масла, подсолнечного масла, триацетина, трикаприлана, триэтаноламина, триэтилцитрата, триолеина, смешивающихся с водой растворителей или подобного.
Количество растворителя в фармацевтической композиции/составе настоящего изобретения используется в достаточном количестве.
В предпочтительном варианте реализации фармацевтическую композицию/состав составляют для перорального введения. В частности, твердые фармацевтические композиции, например, могут быть в виде таблеток, капсул, пилюль, твердых капсул, заполненных жидкостями или твердыми веществами, мягких капсул, саше, порошков, гранул, суспензий, растворов или составов с регулируемым высвобождением.
Разработка фармацевтических композиций или составов, где один или более ингредиентов получают из природных источников, создает проблемы для составителя. Такие проблемы включают обеспечение лекарственной формы подходящего размера, содержащей эффективное количество активных ингредиентов. Проблемы также включают обеспечение стабильных составов, при этом сохраняя желаемые фармакокинетические свойства. Как понимается в настоящее время, синтетические ингибиторы ГАЖК не одобрены для терапевтического использования ни в одной из стран ни одним из органов по контролю за оборотом лекарственных средств. Настоящее изобретение обеспечивает стабильные и терапевтически эффективные композиции и составы, содержащие ПЭА и один или более натуральных ингредиентов.
Некоторые типичные композиции /составы настоящего изобретения описаны ниже.
Композиция/состав 1:
№ п/п Ингредиент Количество (% масс./масс.)
1. ПЭА 35-80
2. Один природный ингибитор ГАЖК 0, 5-40
Композиция/состав 2:
№ п/п Ингредиент Количество (% масс./масс.)
1 . ПЭА 35-80
2 . Два природных ингибитора ГАЖК 0, 5-40
Композиция/состав 3:
№ п/п Ингредиент Количество (% масс./масс.)
1. ПЭА 35-80
2. Природный(е) ингибитор(ы) ГАЖК 0,5-40
3. Витамин 0, 01-30
Композиция/состав 4:
№ п/п Ингредиент Количество (% масс./масс.>
1 . ПЭА 35-80
2. Природный(е) ингибитор(ы) ГАЖК 0,5-40
3. Кофермент 10-40
- 6 035667
Композиция/состав 5:
№ п/п Ингредиент Количество (% масс./масс.)
1. ПЭА 35-Θ0
2. Природный(е) ингибитор(ы) ГАЖК 0, 5-40
3. Витамин 0,01-30
4 . Кофермент 10-40
Композиция/состав 6:
№ п/п Ингредиент Количество (% масс./масс.)
1. ПЭА 35-80
2 , Два природных ингибитора ГАЖК 0,5-40
3. Витамин 0, 01-30
4. Кофермент 10-40
Общий способ получения составов настоящего изобретения:
1. Взвесить точно все ингредиенты в отдельных контейнерах.
2. Просеять ранее взвешенные ПЭА, природный(е) ингибитор(ы) ГАЖК, разбавитель(и) и дезинтегрирующее(ие) средство(а) по отдельности через сито №40.
3. Смешать содержимое стадии 2 в высокоскоростном смесителе-грануляторе (ВСГ) при помощи мешалки с низкой скоростью.
4. Получение связующего раствора: В отдельном контейнере взвесить связующее(ие) средство(а) и солюбилизирующее(ие) средство(а) и растворить их в растворителе(ях) и добавить второй (ые) природный (е) ингибитор (ы) ГАЖК (при наличии) в тот же раствор.
5. Добавить связующий раствор на стадию 3 в ВСГ при низкой скорости мешалки.
6. Просеять и высушить полученную гранулированную влажную массу в сушилке с кипящим слоем при 50°С+5°С, пока уровень сухости (LOD) смеси не снизится до менее чем 1,5% мас./мас.
7. Просеять полувысушенные гранулы через сито №20 и сито №30.
8. Просеять ранее взвешенные смазывающее(ие) вещество(а) или способствующее(ие) скольжению вещество(а) по отдельности через сито №40 и смешать со стадией 7.
9. Заполнить и запаять смесь в ГПМЦ оболочках капсул.
10. Перенести заполненные капсулы в бункер машины полировки и визуального осмотра для удаления частиц порошка, прилипших к оболочкам капсул.
Примеры
Следует понимать, что вышеуказанные примеры представлены лишь для иллюстрации настоящего изобретения. Могут быть осуществлены некоторые модификации используемых изделий и/или способов и все еще можно достичь целей настоящего изобретения. Такие модификации рассматриваются в объеме заявленного изобретения.
Пример 1
№ п/п Ингредиенты мг от стандартного содержания/ стандартную дозу % масс. / масс.
Внутригранулярные ингредиенты
1 Микронизированный ПЭА 300 66, 67
2 Природный ингибитор ГАЖК (даидзеин) 50 11, 11
3 МКЦ pH 101 45, 5 10, и
4 Кроскармеллоза натрия 15 3, 33
Связующий раствор
- 7 035667
5 ПВП К-30 5 1, 11
б Полисорбат 80 10 2,22
7 ипс достаточное количество
8 Вода достаточное количество
Внегранулярные ингредиенты
9 Стеарат магния 10 2,22
10 Тальк 4 0, 89
11 Стеарат цинка 6 1, 33
12 Коллоидный диоксид кремния 4,5 1,00
Средняя масса 450 100,00
Пример 2
№ п/п Ингредиенты мг от стандартного содержания/ стандартную дозу % масс./ масс.
Внутригранулярные ингредиенты
1 Микронизированный ПЭА 300 60, 00
2 Природный ингибитор ГАЖК (мирицетин) 100 20, 00
3 Моногидрат лактозы 45, 5 9,10
4 Крссповидон 15 3,00
Связующий раствор
5 Гипромеллоза 5 1,00
б Полисорбат 8 0 10 2,00
7 ИПС достаточное количество
8 Вода достаточное количество
Внегранулярные ингредиенты
9 Стеарат магния 10 2,00
10 Тальк 4 0,80
11 Стеарат цинка б 1,20
12 Коллоидный диоксид кремния 4, 5 0, 90
Средняя масса 500 100,00
Пример 3
№ п/п Ингредиенты мг от стандартного содержания/ стандартную дозу % масс./ масс.
Внутригранулярные ингредиенты
1 Микронизированный ПЭА 300 бб, 67
2 Природный ингибитор ГАЖК (изорамнетин) 50 11,11
3 МКЦ pH 102 45, 5 10,11
4 Кроскармелеза натрия 15 3, 33
Связующий раствор
5 ПВП к-30 5 1, 11
6 Лаурилсульфат натрия 10 2,22
7 ИПС достаточное количество
8 Вода достаточное количество
Внегранулярные ингредиенты
9 Стеарат магния 10 2,22
10 Тальк 4 0, 89
11 Стеарат цинка 6 1, 33
12 Коллоидный диоксид кремния 4,5 1, 00
Средняя масса 450 100,00
- 8 035667
Пример 4
№ п/г Ингредиенты мг от стандартного содержания/ стандартную дозу % масс. / масс.
Внутригранулярные ингредиенты
1 Микронизированный ПЭА 300 60,00
2 Природный ингибитор ГАКК 100 20,00
(кемпферол)
3 Маннит 45, 5 9, 10
4 Натрия крахмала гликолят 15 3, 00
Связующий раствор
5 ПЕП К-30 5 1,00
6 Полисорбат 80 10 2, 00
7 ИПС достаточное количество
8 Вода достаточное количество
Внегранулярные ингредиенты
9 Стеарат магния 10 2, 00
10 Тальк 4 0, 80
11 Стеарат цинка б 1,20
12 Коллоидный диоксид кремния 4, 5 0, 90
Средняя масса 500 100,00
Пример 5
№ п/п Ингредиенты мг от стандартного содержания/ стандартную дозу % масс./ масс.
Внутригранулярные ингредиенты
1 Микронизированныи ПЭА 300 46, 15
2 Природный ингибитор ГАЖК (при с тимерин) 250 38,46
3 МКЦ pH 102 45, 5 7, 00
4 Кроскармелеза натрия 15 2, 31
Связующий раствор
5 Гилромеллоза 5 0, 77
6 Полисорбат 80 10 1, 54
7 ИПС достаточное количество
8 Вода достаточное количество
Внегранулярные ингредиенты
9 Стеарат магния 10 1,54
10 Тальк 4 0, 62
11 Стеарат цинка 6 0, 92
12 Коллоидный диоксид кремния 4, 5 0, 69
Средняя масса 650 100,00
- 9 035667
Пример 6
И» п/п Ингредиенты мг от стандартного содержания/ стандартную дозу % масс./ масс.
Внутригранулярные ингредиенты
1 Микронизированный ПЭА 300 60, 00
2 Природный ингибитор ГАЖК (биоханин) 100 20, 00
3 Моногидрат лактозы 45, 5 9, 10
4 Кросповидон 15 3, 00
Связующий раствор
5 ПВП К-30 5 1, 00
6 Лаурилсульфат натрия 10 2, 00
7 ипс достаточное количество
9 Вода достаточное количество
Внегранулярные ингредиенты
9 Стеарат магния 10 2, 00
10 Тальк 4 0, 80
11 Стеарат цинка 6 1, 20
12 Коллоидный диоксид кремния 4, 5 0, 90
Средняя масса 500 100,00
№ п/п Прим Ингредиенты ер 7 мг от стандартного содержания/ стандартную дозу % масс. /масс.
Внутригранулярные ингредиенты
1 Микронизированный ПЭА 300 75, 0
2 Природный ингибитор ГАЖК (генистеин) 4 1,0
3 МКЦ pH 101 41,5 10, 38
4 Кроскармеллоза натрия 15 3, 75
Связующий раствор
5 ПВП К-30 5 1,25
6 Полисорбат 80 10 2,50
7 ИПС достаточное количество
8 Вода достаточное количество
Внегранулярные ингредиенты
9 Стеарат магния 10 2,50
10 Тальк 4 1, о
11 Стеарат цинка б 1,50
12 Коллоидный диоксид кремния 4,5 1, 13
Средняя масса 400 100,00
Пример 8
№ п/п Ингредиенты мг от стандартного содержания/ стандартную дозу % масс./ масс.
Внутригранулярные ингредиенты
1 Микронизированный ПЭА 300 66, 67
2 Природный ингибитор ГАЖК (даидзеин) 50 11, 11
3 МКЦ pH 101 41,5 9,22
4 Кроскармелеза натрия 15 3, 33
Связующий раствор
5 ПВП К-30 5 1, 11
б Полисорбат 80 10 2, 22
- 10 035667
7 Природный ингибитор ГАЖК (генистеин) 4 0, 89
δ ИПС достаточное количество
9 Вода достаточное количество
Внегранулярные ингредиенты
10 Стеарат магния 10 2,22
11 Тальк 4 0, 89
12 Стеарат цинка 6 1,33
13 Коллоидный диоксид кремния 4, 5 1,00
Средняя масса 450 100,00
Пример 9
№ п/п Ингредиенты мг от стандартного содержания/ стандартную дозу % масс./ масс.
Внутригранулярные ингредиенты
1 Микронизированный ПЭА 300 54,55
2 Природный ингибитор ГАЖК (мирицетин) 100 18,18
3 Природный ингибитор ГАЖК (изорамнетин) 50 9, 09
4 Дикальция фосфат 45, 5 8,27
5 Натрия крахмала гликолят 15 2, 73
Связующий раствор
6 Гипромелло з а 5 0, 91
7 Полисорбат 80 10 1, 82
8 ИПС достаточное количество
9 Вода достаточное количество
Внегранулярные ингредиенты
10 Стеарат магния 10 1, 82
11 Тальк 4 0, 73
12 Стеарат цинка 6 1,09
13 Коллоидный диоксид кремния 4,5 0,82
Средняя масса 550 100,00
Пример 10
№ п/п Ингредиенты
Внутригранулярные ингредиенты
1 Микронизированный ПЭА
2 Природный ингибитор ГАЖК (кемпферол)
3 Природный ингибитор ГАЖК (пристимерин)
4 Дикальция фосфат
5 Кроскармелеза натрия
Связующий раствор
б ПВП К-30
7 Полисорбат 80
8 ИПС
9 Вода
Внегранулярные ингредиенты
10 Стеарат магния
11 Тальк
12 Стеарат цинка
13 Коллоидный диоксид кремния
Средняя масса
мг от стандартного содержания/стандар тную дозу % масс./ масс.
300 54, 55
100 18, 18
50 9,09
45,5 8,27
15 2,73
5 0,91
10 1,82
достаточное количество
достаточное количество
10 1,82
4 0,73
б 1,09
4, 5 0,82
550 100,00
- 11 035667
Пример 11
№ п/п Ингредиенты мг от стандартного содержания/ стандартную дозу % масс. / масс.
Внутригранулярные ингредиенты
1 Микронизированный ПЭА 300 60, 0
Природный ингибитор ГАЖК
2 (биоханин) 100 20, 0
Природный ингибитор ГАЖК
3 (генистеин) 4 0, 80
4 Маннит 41,5 8,30
5 Натрия крахмала гликолят 15 3, 0
Связующий раствор
6 пвп К-30 5 1, 0
7 Лаурилсуль фат натрия 10 2, 0
б ипс достаточное количество
9 Вода достаточное количество
Внегранулярные ингредиенты
10 Стеарат магния 10 2, 0
11 Тальк 4 0,80
12 Стеарат цинка 6 1,20
Коллоидный диоксид
13 кремния 4,5 0,90
Средняя масса 500 100,00
№ п/п Прим Ингредиенты ер 12 мг от стандартного содержания/ стандартную дозу % масс. / масс.
Внутригранулярные ингредиенты
1 Микронизированный ПЭА 300 66, 67
2 Природный ингибитор ГАЖК (даидзеин) 50 11, 11
3 Маннит 41, 4 9, 20
4 Кроскармеллоза натрия 15 3, 33
Связующий раствор
5 ПВП К-30 5 1/11
6 Полисорбат 80 10 2,22
7 Природный ингибитор ГАЖК (генистеин) 4 0, 89
8 Витамин (метилкобаламин) 0, 1 0, 02
9 ИПС достаточное количество
10 Вода достаточное количество
Внегранулярные ингредиенты
11 Стеарат магния 10 2,22
12 Тальк 4 0, 89
13 Стеарат цинка 6 1,33
14 Коллоидный диоксид кремния 4, 5 1, 00
Средняя масса 450 100,00
- 12 035667
Пример 13
№ п/п Ингредиенты мг от стандартного содержания/ стандартную дозу % масс./ масс.
Внутригранулярные ингредиенты
1 Микронизированный ПЭА 300 66, 67
2 Природный ингибитор ГАЖК (даидзеин) 50 11, 11
3 НКЦ pH 101 37,5 8, 33
4 Кроскармеллоза натрия 15 3, 33
Связующий раствор
5 Гипромеллоза 5 1, и
6 Полисорбат 80 10 2,22
7 Природный ингибитор ГАЖК (генистеин) 4 0, 89
8 Витамин (цианокобаламин) 4 0, 89
9 ИПС достаточное количество
10 Вода достаточное количество
Внегранулярные ингредиенты 11 Стеарат магния 12 Тальк 13 Стеарат цинка Коллоидный диоксид 14 кремния Средняя масса Приме 10 2,22 4 0, 89 6 1, 33 4,5 1,00 450 100,00 :р 14
№ п/п Ингредиенты мг от стандартного содержания/ стандартную дозу % масс. / масс.
Внутригранулярные ингредиенты
1 Микронизированный ПЭА 300 60, 00
2 Природный ингибитор ГАЖК (даидзеин) 50 10, 00
3 Кофермент (убидекаренон) 50 10, 00
4 Моногидрат лактозы 41, 5 8, 30
5 Натрия крахмала гликолят 15 3, 00
Связующий раствор
б ПВП К-30 5 1, 00
7 Полисорбат 80 10 2, 00
8 Природный ингибитор ГАЖК (генистеин) 4 0, 80
9 ИПС достаточное количество
10 Вода достаточное количество
Внегранулярные ингредиенты
11 Стеарат магния 10 2, 00
12 Тальк 4 0, 80
13 Стеарат цинка 6 1, 20
14 Коллоидный диоксид кремния 4,5 0, 90
Средняя масса 500 100,00
- 13 035667
Пример 15
№ п/п Ин гредиен ты мг от стандартного содержания/ стандартную дозу % масс./масс.
Внутригранулярные ингредиенты
1 Микронизированный ПЭА 300 60, 00
2 Природный ингибитор ГАЖК (даидзеин) 50 10, 00
3 Кофермент (тиаминлирофосфат) 50 10, 00
4 МКЦ pH 101 41,5 8, 30
5 Кроскармеллоза натрия 15 3, 00
Связующий раствор
6 ПЕП К-30 5 1, 00
7 Полисорбат 80 10 2, 00
8 Природный ингибитор ГАЖК (генистеин) 4 0, so
9 ИПС достаточное количество
10 Вода достаточное количество
Внегранулярные ингредиенты
11 Стеарат магния 10 2, 00
12 Тальк 4 0, 80
13 Стеарат цинка 6 1, 20
14 Коллоидный диоксид кремния 4, 5 0, 90
Средняя масса 500 100,00
Пример 16
Ν» п/п Ингредиенты мг от стандартного содержания/ стандартную дозу % масс./масс.
Внутригранулярные ингредиенты
1 Микронизированный ПЭА 600 80
2 Природный ингибитор ГАЖК 50 6, 67
(даидзеин)
3 МКЦ pH 101 46, 5 6, 20
4 Кроскармеллоза натрия 10 1, 33
Связующий раствор
5 Природный ингибитор ГАЖК (генистеин) 4 0, 53
6 ПВП К-30 5 0, 67
7 Полисорбат 80 10 1, 33
8 ипс достаточное количество
9 Вода достаточное количество
Внегранулярные ингредиенты
10 Стеарат магния 10 1, 33
11 Тальк 4 0, 53
12 Стеарат цинка 6 0, 80
13 Коллоидный диоксид кремния 4, 5 0, 60
Средняя масса 750 100,00
- 14 035667
Пример 17
№ п/п Ингредиенты мг от стандартного содержания/ стандартную дозу % масс*/масс.
Внутригранулярные ингредиенты
1 Микронизированный ПЭА 150 35, 71
2 Природный ингибитор ГАЖК (даидзеин) 75 17,86
3 МКЦ pH 101 70,5 16, 79
4 Кроскармелеза натрия 10 2, 38
Связующий раствор
5 Природный ингибитор ГАЖК (генистеин) 75 17,86
6 ПВП К-30 5 1,19
7 Полисорбат 80 10 2,38
8 ипс достаточное количество
9 Вода достаточное количество
Внегранулярные ингредиенты
11 Стеарат магния 10 2, 38
12 Тальк 4 0, 95
13 Стеарат цинка 6 1, 43
14 Коллоидный диоксид кремния 4, 5 1,07
Средняя масса 420 100
Исследование стабильности
Пример 18. Исследование стабильности и растворимости состава примера 1.
Условие стабильности: ускоренный тест на стабильность: 40°С, 75% относительной влажности.
№ π/ι Длительность исследования Начало 1 месяц 3 месяца 6 месяца
ТЕСТ Требования
1.0 Описание Белый-не совсем белый окрашенный гранулированы ый порошок, заполненный в твердые ГПМЦ основные капсулы, имеющие красные колпачки и красный корпус. Соотв етств ует Соотве тствуе т Соотве тствуе т Соотве тствуе т
2.0 Средняя массг капсул 550 ± 7,5% 551,2 мг 559, 3 мг 551, 4 мг 552, 6 мг
- 15 035667
3.0 Масса нетт( содержимого 450 + Ί ,Ь% 447,3 мг 448,1 мг 450, 9 мг 451, 7 мг
4.0 Время разложения Не более 30 минут 2-4 минуты 4-5 минут 4-5 минут 4-5 минут
5.0 Анализ
5.1 Анализ ПЭА От 90,0¾ до 110,0% заявленного на этикетке 99, 1% 100,7% 101,3% 99, 5%
5.2 Анализ даидзеина От 90,0¾ до 110,0% заявленного на этикетке 101,5% 101,3% 100,1% 98,6%
6.0 Растворение (за 60 минут)
6.1 Растворение ПЭА Не менее 70% за 60 минут 92, 1% 95,1% 93,3% 91,3%
6.2 Растворение даидзеина Не менее 70% за 60 минут 89, 6% 90, 6% 89,1% 92,2%
Пример 19. Исследование стабильности и растворимости состава примера 7.
Условие стабильности: ускоренный тест на стабильность: 40°С, 75% относительной влажности.
№ п/ Длительность исследования Начало 1 месяц 3 месяца 6 месяца
ТЕСТ Требования
1.0 Описание Белый-не совсем белый окрашенный гранулирсванн ый порошок, заполненный в твердые НРМС основные капсулы, Соответ ствует Соотве тствуе Соотве тствуе Соотве тствуе
имеющие красные колпачки и красный корпус.
2.0 Средняя массе капсул 500 ± 7, 5% 503, 5 мг 505, 8 мг 504,9 мг 500, 9 мг
3.0 Масса неттс содержимого 400 ± 7, 5% 401, 9 мг 403, 8 мг 404,5 мг 400, 5 мг
4.0 Время разложения Не более 30 минут 1-2 минуты 2-3 минуты 2-3 минуты 2-3 минуты
5.0 Анализ
5.1 Анализ ПЭА От 90,0% до 110,0% заявленного на этикетке 99, 2% 99, 6% 100,3% 100,9%
5.3 Анализ генистеина От 90,0% до 110,0% заявленного на этикетке 95, 9% 98,9% 98,3% 99, 9%
6.0 Растворение (за 60 минут)
6.1 Растворение ПЭА Не менее 70S за 60 минут 95, 9% 96, 3% 92,3% 94, 3%
6.3 Растворение генистеина Не менее 70% за 60 минут 88, 1% 89, 9% 92,3% 87, 6%
- 16 035667
Пример 20. Исследование стабильности и растворимости состава примера 8.
Условие стабильности: ускоренный тест на стабильность: 40°С, 75% относительной влажности.
№ п/п Длительность исследования Начало 1 месяца 3 месяца 6 месяца
ТЕСТ Требования
1.0 Описание Белый-не совсем белый окрашенный гранулированный Соответст вует Соответ ствует Соответ ствует Соответ ствует
порошок, заполненный в твердые ГПМЦ основные капсулы, имеющие красные колпачки и красный корпус.
2.0 Средняя масса капсул 550 ± 7,5% 555,8 мг 559, 6 мг 555, 3 МГ 552,1 МГ
3,0 Масса нетто содержимого 450 ± 7,5% 458,0 мг 452,4 мг 459, 4 МГ 455, 8 МГ
4.0 Время разложения Не более 30 минут 3-4 минуты 3-4 минуты 3-4 минуты 4-6 минуты
5.0 Анализ
5.1 Анализ ПЭА От 90,0% до 110,0% LC 106,9% 107,3% 106,2% 108,2%
5.2 Анализ даидзеина От 90,0% до 110,0% заявленного на этикетке 100,8% 100,4% 98,9% 99, 0%
5.3 Анализ генистеина От 90,0% до 110,0% заявленного на этикетке 95, 6% 96, 8% 94,6% 96, 9%
6.0 Растворение (за 60 минут)
6.1 Растворение ПЭА Не менее 70% за 60 минут 99, 0% 91, 8% 100,7% 100,2%
6.2 Растворение даидзеина Не менее 70% за 60 минут 88, 8% 85, 4% 94,0% 94,8%
6.3 Растворение генистеина Не менее 70% за 60 минут 80, 1% 88, 5% 89,6% 95, 9%
Пример 21. Исследование на животных.
Защитный эффект синергической комбинации или композиции/состава, содержащего ПЭА и другие натуральные ингредиенты, против индуцированной оксалиплатином периферической нейропатии у крыс.
Система испытаний и содержание животных:
виды: крыса (Rattus norvegicus);
линия: вистар; пол: самцы/самки;
число животных: 54 животных (n=6 на группу);
условия помещения для животных:
освещение: 12/12 часовой цикл дня и ночи;
температура: 25±2°С;
относительная влажность: 30-70%.
Температуру и относительную влажность записывали трижды в день.
Во время экспериментов стандартный сертифицированный пелетированный корм для крыс (изготовленный Keval Sales Corporation, Вадодара) и питьевую воду, обработанную обратным осмосом) давали в неограниченном количестве всем животным.
Экспериментальная процедура.
В исследовании пятьдесят четыре (54) крысы разделили в общем на девять (09) групп. Группа 1 служила в качестве нормального контроля, группа 2 служила в качестве контроля заболевания, группа 3, группа 4 и группа 5 служили в качестве компонента (А, В и С), группа 6, группа 7 и группа 8 служили в качестве состава тестового лекарственного средства, тогда как группа 9 служила в качестве эталонной
- 17 035667 группы. Для этих исследований использовали следующие комбинации.
Таблица 1 представляет различные варианты лечения для соответствующих групп.
Таблица 1
№ п/г Группа Число животных Тестовое лекарственное средство
1 G1 6 Нормальный контроль
2 G2 6 Контроль заболевания
3 G3 6 ПЭА (60 мг/кг, перорально)
4 G4 6 Даидзеин (10 мг/кг, перорально)
5 G5 6 Генистеин (0,8 мг/кг, перорально)
6 G6 6 ПЭА (60 мг/кг, перорально)+даидзеин (1( мг/кг, перорально) (Пример 1)
7 G7 6 ПЭА (60 мг/кг, перорально)+генистеш (0,8 мг/кг, перорально) (Пример 7)
8 G8 6 ПЭА (60 мг/кг, перорально)+даидзеин (1( мг/кг, перорально)+генистеин (0,8 мг/кг, перорально) (Пример 8)
9 G9 6 Прегабалин (20 мг/кг, перорально)
Группа 1 получала среду (0,25% мас./об. КМЦ натрия) перорально (р.о.) в течение трех последовательных дней (дни 1, 2 и 3). Группа 2 - группа 8 получали тестовые лекарственные средства, тогда как группа 9 получала прегабалин перорально (р.о.) в день-1, день-2 и день-3. Всем группам лечения (группам 2-9) вводили оксалиплатин (12 мг/кг, интраперитонеально) на день-3 за 2 ч до введения тестового лекарственного средства. Через 24 ч после введения оксалиплатина группы, которых лечили, а также группу нормального контроля оценивали при помощи метода холодовой гипералгезии.
Метод холодовой гипералгезии (метод погружения хвоста): в методе погружения хвоста воду поддерживали при низкой (0-4°С) температуре. Хвост крысы погружали в холодную воду и длительность (время в секундах) погружения хвоста записывали, пока хвост не вынимали из воды. Использовали время 20 с. Снижение времени контакта хвоста с холодной водой было показателем боли, тогда как более длительное время контакта отмечали как антиаллодический эффект.
Таблица 2. Влияние введения тестовой композиции/состава на индуцированную оксалиплатином периферическую нейропатию у крыс (метод холодовой гипералгезии)
Групп 11 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Метка живот НОТО Норма льный контр ОЛЬ Контро ль Заболе вания ПЭА (60 мг/ кг) ДаидЗе ин (10 мг/кг) Ге кис теин (0,8 мг/ кг) ПЭА (60 мг/кг) +даидз еин (10 мг/кг) ПЭА (60 мг/кг) +генис теин (0,6 мг/ кг) ПЭА (60 мг/кг) + даидве ин (10 мг/кг) +генис теин (0,8 мг/кг) Пре га бал ин (20 мг/ кг)
1 20, 00 16, 00 11, 32 8,55 7, 68 17, 13 16, 93 18, 87 17,20
2 20, 00 14,81 11,55 8,00 7, 15 17, 13 16, 93 18, 87 20, 00
3 20, 00 6,19 10, 85 8,98 7,23 17, 13 16, 93 18, 87 20, 00
4 20, 00 5,66 10, 97 7,95 7, 68 17, 13 16, 93 18, 87 19, 95
5 20, 00 4,05 11, 44 8,12 7, 68 17, 13 16, 93 18, 87 18, 37
6 20, 00 3,78 10,75 8,05 7, 68 17, 13 16, 93 18, 87 20, 00
Средн ее (секунды) 20,00 8,42 11,15 8,28 7,52 17,13 16,93 18,87 19,25
% 55,73 41,38 37,58 85,65 84,65 94,35 96,27
- 18 035667
Таблица 3. Влияние введения тестовой композиции/состава на индуцированную оксалиплатином периферическую нейропатию у крысы
Группы 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Назвали е группы (эффект ивная доза ДЛЯ человека/ сутки) Нормал ьный контро ль Контр ОЛЬ забол евания ПЭА (600 мг) Даидэ еин (100 мг) Генис теин (3 мг) ПЭА (600 мг) +д аидэе ин (100 мг) ПЭА (600 мг)+ге нистеи к (8 мг) ПЭА (600 мг) + даидзе ин (100 мг) + генист еин (8 мг) Прегаб алии (200 мг)
День 0 20, 00 20,00 20, 00 20, 00 20, 00 20, 00 20, 00 20, 00 20, 00
День 4 20,00 8,42 11, 15 8,28 7,52 17,13 16, 93 18,87 19,25
% 55, 73 41,38 37,58 85, 65 84,65 94,35 96,27
Результат и обсуждение: в этом испытании оксалиплатин (12 мг/кг) вводили крысам посредством интраперитонеальной инъекции. После интраперитонеальной инъекции оксалиплатина было значительное снижение задержки вытаскивания хвоста в группе контроля заболевания. Во всех группах лечения или отдельно, или в комбинации, периоды задержки вытаскивания хвоста значительно увеличивались по сравнению с группой контроля заболевания. Это показывает, что лечения были эффективными против периферической невралгии, индуцированной инъекцией оксалиплатина. Эффект групп лечения 6-8 был сравним с эффектом стандартного лекарственного средства прегабалина, как показано в табл. 2-3.
Вывод: на основании вышеуказанных экспериментов, когда крыс лечили только при помощи ПЭА, даидзеина или генистеина (т.е. группы 3-5), по сравнению с ПЭА+даидзеин, ПЭА+генистеин и ПЭА+даидзеин+генистеин (т.е. группы 6-8), последние, как было обнаружено, являются более эффективными при лечении индуцированной оксалиплатином нейропатической боли у крыс при определенных уровнях доз.
Несмотря на то, что настоящее изобретение было описано и показано со ссылкой на некоторые конкретные варианты его реализации, специалисты в данной области техники поймут, что могут быть осуществлены различные доработки, изменения, модификации, замещения, удаления или добавления процедур и протоколов без выхода за рамки сущности и объема настоящего изобретения. Например, эффективные дозировки, отличные от конкретных дозировок, указанных в настоящем документе выше, могут быть пригодными в результате изменений восприимчивости млекопитающего, которого лечат от какихлибо симптомов при помощи соединений настоящего изобретения, указанных выше. Конкретные наблюдаемые фармакологические реакции могут изменяться согласно и в зависимости от выбранных конкретных активных веществ или того, присутствовали ли фармацевтические носители, а также типа состава и используемого режима введения, и такие предполагаемые изменения или отличия в результатах рассматриваются согласно целям и осуществлению на практике настоящего изобретения. Таким образом, предполагается, что настоящее изобретение определено объемом формулы изобретения, которая следует ниже, и что такую формулу изобретения следует интерпретировать настолько широко, насколько это возможно.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, содержащая пальмитоилэтаноламид (ПЭА) и один или более природных ингибиторов гидролазы амидов жирных кислот (ГАЖК), в которой природный ингибитор ГАЖК выбран из мирицетина, изорамнетина, кемпферола, пристимерина, биоханина А, генистеина, даидзеина или их комбинации.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой количество ПЭА находится в диапазоне от 35 до 80 мас.% композиции.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой количество природного ингибитора ГАЖК находится в диапазоне от 0,5 до 40 мас.% композиции.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой природный ингибитор ГАЖК выбран из даидзеина, генистеина или их комбинации.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, дополнительно содержащая витамины, коферменты или их комбинацию.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, в которой витамины выбраны из метилкобаламина, циано-
    - 19 035667 кобаламина, бенфотиамина или их комбинации; а коферменты выбраны из убидекаренона, тиаминпирофосфата, флавинадениндинуклеотида или их комбинации.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.5, в которой количество витаминов находится в диапазоне от
    0,01 до 30 мас.% композиции.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.5, в которой количество коферментов находится в диапазоне от 10 до 40 мас.% композиции.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество выбрано из разбавителя, дезинтегрирующего вещества, связующего, солюбилизирующего средства, смазывающего вещества, способствующего скольжению вещества или растворителя.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по п.10, в которой количество разбавителя находится в диапазоне от 5 до 50 мас.% композиции, дезинтегрирующее вещество находится в диапазоне от 0,5 до 10 мас.% композиции, связующее находится в диапазоне от 0,1 до 10 мас.% композиции, солюбилизирующее средство находится в диапазоне от 0,25 до 15 мас.% композиции, смазывающее вещество находится в диапазоне от 1,0 до 10 мас.% композиции, способствующее скольжению вещество находится в диапазоне от 1,0 до 10 мас.% композиции или растворитель находится в достаточном количестве.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по п.1, причем композиция находится в форме таблетки, капсулы, саше, пилюли, твердой капсулы, заполненной жидкостью или твердым веществом, мягкой капсулы, порошка, гранулы, суспензии, раствора или состава с регулируемым высвобождением.
  13. 13. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, включающий:
    a) точное взвешивание всех ингредиентов в отдельных контейнерах;
    b) просеивание ранее взвешенных ПЭА, природного(ых) ингибитора(ов) ГАЖК, разбавителя(ей) и дезинтегрирующего(их) средства(средств) по отдельности;
    c) смешивание содержимого стадии b;
    d) получение связующего раствора в отдельном контейнере и добавление его на стадию c и просеивание тестообразной массы с получением гранул;
    e) сушку полученных гранул, пока уровень сухости (LOD) не снизится до менее чем 1,5% мас./мас., f) просеивание полувысушенных гранул через подходящее сито,
    g) просеивание ранее взвешенного(ых) смазывающего(их) вещества(веществ) или способствующего(их) скольжению вещества(веществ) по отдельности через подходящее сито и добавление на стадию f.
EA201891337A 2017-07-05 2018-07-03 Фармацевтическая композиция от нейропатической боли EA035667B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201721023668 2017-07-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201891337A2 EA201891337A2 (ru) 2019-01-31
EA201891337A3 EA201891337A3 (ru) 2019-05-31
EA035667B1 true EA035667B1 (ru) 2020-07-23

Family

ID=61691848

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891337A EA035667B1 (ru) 2017-07-05 2018-07-03 Фармацевтическая композиция от нейропатической боли

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20190008806A1 (ru)
EP (1) EP3424499B1 (ru)
CA (1) CA2999030C (ru)
CY (1) CY1122829T1 (ru)
DK (1) DK3424499T3 (ru)
EA (1) EA035667B1 (ru)
ES (1) ES2776879T3 (ru)
HR (1) HRP20200328T1 (ru)
LT (1) LT3424499T (ru)
ME (1) ME03680B (ru)
MY (1) MY172113A (ru)
PH (1) PH12018000077A1 (ru)
PL (1) PL3424499T3 (ru)
PT (1) PT3424499T (ru)
RS (1) RS60127B1 (ru)
SG (1) SG10201802129QA (ru)
SI (1) SI3424499T1 (ru)
UA (1) UA122080C2 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220370409A1 (en) 2021-05-04 2022-11-24 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Compositions And Methods For The Treatment Of Depression
WO2023133555A2 (en) * 2022-01-10 2023-07-13 Zilker Sciences Llc Palmitoylethanolamide treatment for covid-19-related inflammation
US20230277500A1 (en) * 2022-03-07 2023-09-07 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising aticaprant
TW202345796A (zh) 2022-03-07 2023-12-01 美商健生醫藥公司 阿替卡普蘭（ａｔｉｃａｐｒａｎｔ）之形式
IT202200017820A1 (it) * 2022-08-30 2024-03-01 Unifarco S P A Compressa nutraceutica comprendente palmitoiletanolamide
WO2024055006A2 (en) * 2022-09-09 2024-03-14 The Regents Of The University Of California Compositions for preventing transition from acute to chronic pain

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007009997A1 (en) * 2005-07-19 2007-01-25 Actimex S.R.L. Composition containing micronutrients with improved anti-oxidant activity and the use thereof.
RU2498636C2 (ru) * 2008-09-04 2013-11-20 Карджилл Инкорпорейтед Таблетирование эритрита
WO2016146453A1 (en) * 2015-03-16 2016-09-22 Vanderbilt Science Holding Ltd Composition for use in the treatment of neuropathic pain
WO2016183134A1 (en) * 2015-05-12 2016-11-17 Cutting Edge Medical Solutions, Llc Palmitoylethanolamide compositions
EP3130336A1 (en) * 2015-08-11 2017-02-15 Graal S.r.l. Food and/or nutraceutical composition containing pea

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2598294C (en) * 2005-02-17 2011-10-18 Astellas Pharma Inc. Pyridyl non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic-1-carboxylate derivative
WO2008030752A2 (en) * 2006-09-07 2008-03-13 N.V. Organon Methods for determining effective doses of fatty acid amide hydrolase inhibitors in vivo
JP2011523959A (ja) * 2008-06-11 2011-08-25 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｆａａｈの阻害剤として有用なイミダゾール誘導体
PT2796129E (pt) * 2009-09-07 2015-10-13 Epitech Group S P A Composição contendo palmitoiletanolamida ultramicronizada
ES2648188T3 (es) * 2012-02-17 2017-12-29 Epitech Group S.P.A. Composiciones y métodos para la modulación de amidasas específicas para N-aciletanolaminas para ser usadas en la terapia de enfermedades inflamatorias

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007009997A1 (en) * 2005-07-19 2007-01-25 Actimex S.R.L. Composition containing micronutrients with improved anti-oxidant activity and the use thereof.
RU2498636C2 (ru) * 2008-09-04 2013-11-20 Карджилл Инкорпорейтед Таблетирование эритрита
WO2016146453A1 (en) * 2015-03-16 2016-09-22 Vanderbilt Science Holding Ltd Composition for use in the treatment of neuropathic pain
WO2016183134A1 (en) * 2015-05-12 2016-11-17 Cutting Edge Medical Solutions, Llc Palmitoylethanolamide compositions
EP3130336A1 (en) * 2015-08-11 2017-02-15 Graal S.r.l. Food and/or nutraceutical composition containing pea

Also Published As

Publication number Publication date
PH12018000077B1 (en) 2019-01-21
PL3424499T3 (pl) 2020-06-29
CY1122829T1 (el) 2021-05-05
CA2999030C (en) 2019-10-29
PT3424499T (pt) 2020-03-31
ME03680B (me) 2020-10-20
EA201891337A2 (ru) 2019-01-31
CA2999030A1 (en) 2019-01-05
US20190008806A1 (en) 2019-01-10
RS60127B1 (sr) 2020-05-29
HRP20200328T1 (hr) 2020-07-24
SG10201802129QA (en) 2019-02-27
BR102018013710A2 (pt) 2019-01-22
LT3424499T (lt) 2020-03-25
EP3424499B1 (en) 2019-12-25
EP3424499A1 (en) 2019-01-09
DK3424499T3 (da) 2020-03-23
MY172113A (en) 2019-11-14
ES2776879T3 (es) 2020-08-03
PH12018000077A1 (en) 2019-01-21
EA201891337A3 (ru) 2019-05-31
UA122080C2 (uk) 2020-09-10
SI3424499T1 (sl) 2020-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA035667B1 (ru) Фармацевтическая композиция от нейропатической боли
BR112021001326A2 (pt) formulações de liberação prolongada de canabinoides
US10729653B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
ES2610966T3 (es) Formulaciones que comprenden 2-amino-2-[2-(4-octil-fenil)-etil]-propano-1,3-diol
EA024209B1 (ru) Лекарственные средства и способы их получения
EP3443987B1 (en) A pharmaceutical composition for prevention of diet induced obesity
US20110275693A1 (en) Pharmaceutical Compositions Comprising 2-Oxo-1-Pyrrolidine Derivatives
WO2007010559A2 (en) Novel pharmaceutical modified release dosage form cyclooxygenase enzyme inhibitor
ZA200600159B (en) Novel solid pharmaceutical composition comprising amisulpride
KR102560182B1 (ko) 운동 뉴런 질환(예를 들면 근위축성 측삭경화증)의 치료에 사용되는 레보시멘단
CA3015399C (en) A pharmaceutical composition for improving or preventing progression of chronic kidney disease
WO2018154161A1 (es) Composición farmacéutica que comprende ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en forma de unidades individualizadas de suministro y procedimiento de fabricación correspondiente
US20240350452A1 (en) Controlling neuropathic pain
US20100310652A1 (en) Coated extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
KR20230008913A (ko) 알펠리십을 포함하는 제약 조성물
BR102018013710B1 (pt) Composição farmacêutica para dor neuropática
JP2020500895A (ja) 粉末状固体組成物、その製造方法、製剤およびそれらの使用
KR101125453B1 (ko) 엘-트립토판의 가용화 조성물 및 이를 이용한 제제
EA040171B1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения ожирения и сопутствующих ему нарушений и способ ее получения
US20230225389A1 (en) Prolonged release formulation of caffeine
TWI393562B (zh) 左旋丁基苯酞在製備預防和治療腦梗塞的藥物中的應用
JP2014070054A (ja) 医薬組成物