JP2011523959A - Ｆａａｈの阻害剤として有用なイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）の阻害剤として有用な所定のイミダゾール誘導体に関する。本発明はこれらの化合物を活性成分として含有する医薬製剤と、変形性関節症、関節リウマチ、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、骨格筋疼痛及び線維筋痛症、並びに急性疼痛、偏頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病を含む所定の疾患の治療における前記化合物とその製剤の使用にも関する。
Description
（発明の背景）
本願は脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）の活性を阻害する化合物、前記化合物を含有する組成物、及びそれらの使用方法を開示する。脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）の阻害剤として本願に開示する化合物は、脂肪酸アミドヒドロラーゼの阻害が有効であり、内在性脂肪酸アミドが増加する疾患、障害又は病態の治療に有用である。
本願は脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）の活性を阻害する化合物、前記化合物を含有する組成物、及びそれらの使用方法を開示する。脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）の阻害剤として本願に開示する化合物は、脂肪酸アミドヒドロラーゼの阻害が有効であり、内在性脂肪酸アミドが増加する疾患、障害又は病態の治療に有用である。
脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）はＣＮＳ全体（Ｆｒｅｕｎｄ ｅｔ ａｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００３；８３：１０１７−１０６６）と、例えば膵臓、脳、腎臓、骨格筋、胎盤及び肝臓等の末梢組織（Ｇｉａｎｇ，Ｄ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９７，９４，２２３８−２２４２；Ｃｒａｖａｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００４，１０１，２９，１０８２１−１０８２６）で大量に発現される酵素である。ＦＡＡＨは内在性シグナリング脂質の脂肪酸アミド（ＦＡＡ）ファミリーを加水分解する。脂肪酸アミドの一般分類としては、Ｎ−アシルエタノールアミド（ＮＡＥ）と脂肪酸第一級アミド（ＦＡＰＡ）が挙げられる。ＮＡＥの例としてはアナンダミド（ＡＥＡ）、パルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）及びオレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）が挙げられる。ＦＡＰＡの１例としては、９−Ｚ−オクタデセンアミドないしオレアミドが挙げられる（ＭｃＫｉｎｎｅｙ Ｍ Ｋ ａｎｄ Ｃｒａｖａｔｔ Ｂ Ｆ．２００５．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ ７４：４１１−３２）。内在性シグナリング脂質の脂肪酸アミドファミリーの別の分類はＮ−アシルタウリンであり、同様にＦＡＡＨ欠損又は阻害により上昇することが分かっており、カルシウムチャネルの一過性受容体電位（ＴＲＰ）型ファミリーに作用すると思われるが、機能的影響はまだ明らかになっていない（Ｓａｇｈａｔｅｌｉａｎ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２００４，４３：１４３３２−９，Ｓａｇｈａｔｅｌｉａｎ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，４５：９００７−９０１５）。脂肪酸アミド以外に、ＦＡＡＨは例えば別のエンドカンナビノイドである２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）等の所定の脂肪酸エステルも加水分解することができる（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５；５０：８３−９０；Ｓｔｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，１９９７；３８８：７７３−７７８；Ｓｕｇｕｒｉａ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９５；２１５：８９−９７）。
ＦＡＡＨの阻害はアナンダミド及び他の脂肪酸アミド濃度の増加をもたらすと予想される。脂肪酸アミドのこの増加は侵害受容閾値の増加を招く。従って、ＦＡＡＨの阻害剤は疼痛の治療に有用である（Ｃｒａｖａｔｔ，ＢＦ；Ｌｉｃｈｔｍａｎ，ＡＨ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２００３，７，４６９−４７５）。このような阻害剤は脂肪酸アミド又はカンナビノイド受容体のモジュレーターを使用して治療することができる他の疾患（例えば不安症、睡眠障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、摂食障害、代謝障害、心臓血管障害、並びに炎症）の治療にも有用である（Ｓｉｍｏｎ ｅｔ ａｌ Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００６，６３，８２４−８３０．Ｋｕｎｏｓ，Ｇ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ ２００６，５８，３８９−４６２）。所定実施形態では、ＦＡＡＨ阻害剤化合物を末梢に限定し、例えば鬱病や不安症等の神経疾患には実質的に作用することができない。最後に、カンナビノイド受容体の阻害は動物モデルにおいてアテローム性動脈硬化症の進行を抑制することも示されている（Ｓｔｅｆｆｅｎｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，２００５，４３４，７８２−７８６；及びＳｔｅｆｆｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄ．，２００６，１７，５１９−５２６参照）。従って、内在性カンナビノイド系脂肪酸アミド（例えばアナンダミド）の濃度の上昇はアテローム性動脈硬化症を有効に治療又は発症の危険を低下させると予想される。
パルミトイルエタノールアミドはペルオキシソーム増殖剤応答性受容体α（ＰＰＡＲ−α）の活性化を一因として作用し、例えば痙攣、神経毒性症状、攣縮等の神経因性炎症性病態における疼痛知覚を含む複数の経路を調節し、例えばアトピー性湿疹や関節炎等の炎症を緩和すると考えられるが、ＦＡＡＨの阻害はパルミトイルエタノールアミドの上昇ももたらす（ＬｏＶｅｒｍｅ Ｊ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｌｐｈａ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｔｈｅ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００５，６７，１５−１９；ＬｏＶｅｒｍｅ Ｊ ｅｔ ａｌ Ｔｈｅ ｓｅａｒｃｈ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ２００５，７７：１６８５−１６９８．Ｌａｍｂｅｒｔ ＤＭ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ ｆａｍｉｌｙ：ａ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔｓ？ Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００２，９：６６３−６７４；Ｅｂｅｒｌｅｉｎ Ｂ，ｅｔ ａｌ．Ａｄｊｕｖａｎｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｔｏｐｉｃ ｅｃｚｅｍａ：ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ ｅｍｏｌｌｉｅｎｔ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｎ−ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ（ＡＴＯＰＡ ｓｔｕｄｙ）．Ｊ Ｅｕｒ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２００８，２２：７３−８２．Ｒｅ Ｇ，ｅｔ ａｌ．Ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ，ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｃａｎｎａｂｉｍｉｍｅｔｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｉｎ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｇａｉｎｓｔ ｔｉｓｓｕｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐａｉｎ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｕｓｅ ｉｎ ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ａｎｉｍａｌｓ．Ｖｅｔ Ｊ．２００７ １７３：２１−３０．）。従って、ＦＡＡＨの阻害は変形性関節症、関節リウマチ、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、骨格筋疼痛及び線維筋痛症等の各種疼痛及び炎症性病態の治療に有用である。
また、例えばＯＥＡ等の所定の脂肪酸アミドはペルオキシソーム増殖剤応答性受容体α（ＰＰＡＲ−α）を介して作用し、例えば摂食やリポリシスを含む各種生理的プロセスを調節すると考えられている。これと一致し、ヒト脂肪組織はアナンダミドや２−アラキドニルグリセロール等のエンドカンナビノイドと結合してこれらを代謝させることが示されている（Ｓｐｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ ２００６，８８，１８８９−１８９７；及びＭａｔｉａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．＆ Ｍｅｔ．，２００６，９１，３１７１−３１８０参照）。従って、ＦＡＡＨ活性のインビボ阻害は体脂肪、体重、カロリー摂取量及び肝中性脂肪値の低下をもたらす。しかし、ＰＰＡＲ−αを介して作用する他の高脂血症治療薬（例えばフィブラート）と異なり、ＦＡＡＨ阻害剤は発疹、倦怠感、頭痛、勃起障害、更に稀ではあるが貧血、白血球減少症、血管浮腫及び肝炎等の副作用を生じない（例えばＭｕｓｃａｒｉ ｅｔ ａｌ．Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，２００２，９７：１１５−１２１参照）。
多くの脂肪酸アミドは要求に応じて産生され、ＦＡＡＨにより迅速に分解される。その結果、ＦＡＡＨによる加水分解は中枢神経系と末梢組織及び体液中の脂肪酸アミド濃度の調節における必須段階の１つであるとみなされる。ＦＡＡＨの広範な分布と脂肪酸アミドの多様な生体作用（エンドカンナビノイド及び非エンドカンナビノイドメカニズムの両者）を考え合わせると、ＦＡＡＨの阻害は多くの組織及び体液中の脂肪酸アミド濃度を変化させ、多数の各種病態を治療するために有用であると思われる。ＦＡＡＨ阻害剤は内在性脂肪酸アミド濃度を増加する。ＦＡＡＨ阻害剤はエンドカンナビノイドの分解を阻止し、これらの内在性物質の組織濃度を増加する。ＦＡＡＨ阻害剤はこの点で内在性カンナビノイド及び／又はＦＡＡＨ酵素により代謝される他の任意基質が関与する疾患の予防及び治療に使用することができる。
各種脂肪酸エタノールアミドは重要な種々の生理的機能をもつ。その結果、ＦＡＡＨ酵素活性を選択的に阻害する阻害剤分子はＦＡＡＨ基質の細胞内及び細胞外濃度の対応する選択的調節を可能にすると思われる。生体適合性のＦＡＡＨ阻害剤はＦＡＡＨ酵素阻害を要求される任意臨床徴候の治療剤として製剤化した場合に有効な医薬化合物となるであろう。所定実施形態では、末梢組織におけるＦＡＡＨ活性を優先的に阻害することができる。所定実施形態では、末梢組織におけるＦＡＡＨ活性を優先的に阻害するために血液脳関門を実質的に透過するＦＡＡＨ阻害剤を使用することができる。所定実施形態では、末梢組織におけるＦＡＡＨ活性を優先的に阻害するＦＡＡＨ阻害剤は中枢神経系におけるＦＡＡＨ阻害の作用を最小限にすることができる。所定実施形態では、末梢組織におけるＦＡＡＨ活性を阻害し、中枢神経系におけるＦＡＡＨ阻害を最小限にすることが好ましい。
Ｆｒｅｕｎｄ ｅｔ ａｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００３；８３：１０１７−１０６６
Ｇｉａｎｇ，Ｄ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９７，９４，２２３８−２２４２
Ｃｒａｖａｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００４，１０１，２９，１０８２１−１０８２６
ＭｃＫｉｎｎｅｙ Ｍ Ｋ ａｎｄ Ｃｒａｖａｔｔ Ｂ Ｆ．２００５．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ ７４：４１１−３２
Ｓａｇｈａｔｅｌｉａｎ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２００４，４３：１４３３２−９
Ｓａｇｈａｔｅｌｉａｎ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，４５：９００７−９０１５
Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５；５０：８３−９０
Ｓｔｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，１９９７；３８８：７７３−７７８
Ｓｕｇｕｒｉａ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９５；２１５：８９−９７
Ｃｒａｖａｔｔ，ＢＦ；Ｌｉｃｈｔｍａｎ，ＡＨ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２００３，７，４６９−４７５
Ｓｉｍｏｎ ｅｔ ａｌ Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００６，６３，８２４−８３０
Ｋｕｎｏｓ，Ｇ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ ２００６，５８，３８９−４６２
Ｓｔｅｆｆｅｎｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，２００５，４３４，７８２−７８６
Ｓｔｅｆｆｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄ．，２００６，１７，５１９−５２６
ＬｏＶｅｒｍｅ Ｊ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｌｐｈａ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｔｈｅ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００５，６７，１５−１９
ＬｏＶｅｒｍｅ Ｊ ｅｔ ａｌ Ｔｈｅ ｓｅａｒｃｈ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ２００５，７７：１６８５−１６９８
Ｌａｍｂｅｒｔ ＤＭ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ ｆａｍｉｌｙ：ａ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔｓ？ Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００２，９：６６３−６７４
Ｅｂｅｒｌｅｉｎ Ｂ，ｅｔ ａｌ．Ａｄｊｕｖａｎｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｔｏｐｉｃ ｅｃｚｅｍａ：ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ ｅｍｏｌｌｉｅｎｔ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｎ−ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ（ＡＴＯＰＡ ｓｔｕｄｙ）．Ｊ Ｅｕｒ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２００８，２２：７３−８２
Ｒｅ Ｇ，ｅｔ ａｌ．Ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ，ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｃａｎｎａｂｉｍｉｍｅｔｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｉｎ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｇａｉｎｓｔ ｔｉｓｓｕｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐａｉｎ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｕｓｅ ｉｎ ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ａｎｉｍａｌｓ．Ｖｅｔ Ｊ．２００７ １７３：２１−３０
Ｓｐｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ ２００６，８８，１８８９−１８９７
Ｍａｔｉａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．＆ Ｍｅｔ．，２００６，９１，３１７１−３１８０
Ｍｕｓｃａｒｉ ｅｔ ａｌ．Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，２００２，９７：１１５−１２１
本発明は脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）の阻害剤として有用な所定のイミダゾール誘導体に関する。本発明はこれらの化合物を活性成分として含有する医薬製剤と、変形性関節症、関節リウマチ、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、骨格筋疼痛及び線維筋痛症、並びに急性疼痛、偏頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病を含む所定の疾患の治療における前記化合物及びその製剤の使用にも関する。
（発明の詳細な記述）
１態様において、本発明は式Ｉ及びＩＩ：
１態様において、本発明は式Ｉ及びＩＩ：
ＸはＳ又はＳＯであり；
Ｒ１２は
（１）−Ｃ１−４アルキル、
（２）−ハロＣ１−４アルキル、
（３）Ｈ
から構成される群から選択され；
ｎは０、１又は２であり；
Ｒ１は
（１）アリール、及び
（２）ＨＥＴ１
から構成される群から選択され、
ここで選択肢（１）及び（２）は独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジ又はトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、ハロ又はアミノで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ２及び−ＣＦ３から選択される１又は２個の置換基で任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、ハロ又はＣＮで任意に置換された−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＲ８Ｒ９、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（ｋ）ハロ又はヒドロキシで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｍ）ハロで任意にモノ、ジ又はトリ置換された−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｏ）−Ｃ（ＮＲ１２）−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｐ）ＨＥＴ４、
（ｑ）アリール、
（ｒ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、
（ｓ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（ＣＨ２はＣ１−４アルキル又はＯＨで任意に置換されていてもよい。）、
（ｔ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６（ＣＨ２はＣ１−４アルキル又はＯＨで任意に置換されていてもよい。）、及び
（ｕ）−ＮＲ１７Ｒ１８
から構成される群から選択される置換基Ｒ４及びＲ５で任意にモノ又はジ置換されており、
ここで選択肢（ｐ）及び（ｑ）は各々
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロ又はシアノで任意に任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシル又はハロで任意に任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０、
（１０）−ＮＨ２、
（１１）オキソ、
（１２）＝Ｓ
から選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されており、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は各々独立してＨ及びＣ１−４アルキルから選択され、
あるいはＲ６とＲ７又はＲ８とＲ９又はＲ１０とＲ１１又はＲ１３とＲ１４又はＲ１５とＲ１６又はＲ１７とＲ１８又はＲ１９とＲ２０は一緒になり、それらが結合している原子と共に原子数４から７の５員複素環を形成し、前記環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、前記環は独立してハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルから選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されており；
Ｒ２は
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ３、
（３）−ＣＨ２−アリール、
（４）−ＣＨ２−ＨＥＴ３、
（５）−Ｃ１−６アルキル、及び
（６）−Ｃ３−６シクロアルキル
から構成される群から選択され、
ここで選択肢（１）、（２）、（３）、（４）、（５）及び（６）は独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）ヒドロキシ、ハロ又はシアノで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＦ３、
（ｆ）ヒドロキシル又はハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル
から構成される群から選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されており；
Ｒ３は
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ５、及び
（３）Ｃ３−６シクロアルキル
から構成される群から選択され、
ここで選択肢（１）、（２）及び（３）は各々独立して
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）−ＯＣ３−５シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（ｈ）モノ、ジ又はトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｉ）モノ、ジ又はトリ−ハロ−ＯＣ１−４アルキル、及び
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル
から構成される群から選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されている。
この態様には、
Ｒ１が
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジニル、
（５）ピラジニル、
（６）チアゾリル、
（７）チエニル、
（８）ピロリル、
（９）オキサゾリル、及び
（１０）
Ｒ１が
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジニル、
（５）ピラジニル、
（６）チアゾリル、
（７）チエニル、
（８）ピロリル、
（９）オキサゾリル、及び
（１０）
から構成される群から選択され、
ここで（１）から（９）の選択肢は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジ又はトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシル、ハロ又はアミノで任意に置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシル又はＣＮで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシで任意に置換された−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル（ｎは０、１又は２である。）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｋ）ＨＥＴ４、
（ｌ）アリール
から構成される群から選択される置換基Ｒ４及びＲ５で任意にモノ又はジ置換されており、
ここで選択肢（ｋ）及び（ｌ）は各々
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロ又はシアノで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシル又はハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、及び
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
から選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されており、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９及びＲ２０は各々独立してＨ及びＣ１−４アルキルから選択され、
あるいはＲ６とＲ７又はＲ１０とＲ１１又はＲ１９とＲ２０は一緒になり、それらが結合している原子と共に原子数４から７の５員複素環を形成し、前記環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、前記環は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルから選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されている属が含まれる。
この属には、
Ｒ１が、
独立して
（ａ）ヒドロキシで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ）ＨＥＴ４、及び
（ｅ）ハロ
から構成される群から選択される置換基Ｒ４及びＲ５で任意にモノ又はジ置換されている、
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリミジニル、
（４）ピラジニル、及び
（５）ピリダジニル
から構成される群から選択され、
ここで選択肢（ｄ）は
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロ又はシアノで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシル又はハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、及び
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
から選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されており、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９及びＲ２０は各々独立してＨ及びＣ１−４アルキルから選択され、
あるいはＲ１０とＲ１１又はＲ１９とＲ２０は一緒になり、それらが結合している原子と共に原子数４から７の５員複素環を形成し、前記環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、前記環は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルから選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されている亜属が含まれる。
Ｒ１が、
独立して
（ａ）ヒドロキシで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ）ＨＥＴ４、及び
（ｅ）ハロ
から構成される群から選択される置換基Ｒ４及びＲ５で任意にモノ又はジ置換されている、
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリミジニル、
（４）ピラジニル、及び
（５）ピリダジニル
から構成される群から選択され、
ここで選択肢（ｄ）は
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロ又はシアノで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシル又はハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、及び
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
から選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されており、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９及びＲ２０は各々独立してＨ及びＣ１−４アルキルから選択され、
あるいはＲ１０とＲ１１又はＲ１９とＲ２０は一緒になり、それらが結合している原子と共に原子数４から７の５員複素環を形成し、前記環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、前記環は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルから選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されている亜属が含まれる。
この態様には、
Ｒ２が
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ３、
（３）−Ｃ１−６アルキル、及び
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル
から構成される群から選択され、
ここで選択肢（１）、（２）、（３）及び（４）は独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−Ｃ１−４ハロアルキル、及び
（ｇ）ハロ又はヒドロキシルで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル
から構成される群から選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されている属が含まれる。
Ｒ２が
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ３、
（３）−Ｃ１−６アルキル、及び
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル
から構成される群から選択され、
ここで選択肢（１）、（２）、（３）及び（４）は独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−Ｃ１−４ハロアルキル、及び
（ｇ）ハロ又はヒドロキシルで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル
から構成される群から選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されている属が含まれる。
この属には、
Ｒ２が
（１）アリール、及び
（２）ＨＥＴ３
から構成される群から選択され、
ここで選択肢（１）及び（２）は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＨ３、
（ｆ）−ＣＦ３、及び
（ｇ）−ＯＣＨ３
から構成される群から選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されている亜属が含まれる。
Ｒ２が
（１）アリール、及び
（２）ＨＥＴ３
から構成される群から選択され、
ここで選択肢（１）及び（２）は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＨ３、
（ｆ）−ＣＦ３、及び
（ｇ）−ＯＣＨ３
から構成される群から選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されている亜属が含まれる。
この属には、
Ｒ２が
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジニル、
（５）ピラジニル、
（５）チアゾリル、
（６）オキサゾリル、及び
（７）ピラゾリル
から構成される群から選択され、
ここで選択肢（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）及び（７）は各々ハロ、ハロゲンで任意に置換されたＯＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシル及びＣＮで任意にモノ又はジ置換されている亜属が含まれる。
Ｒ２が
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジニル、
（５）ピラジニル、
（５）チアゾリル、
（６）オキサゾリル、及び
（７）ピラゾリル
から構成される群から選択され、
ここで選択肢（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）及び（７）は各々ハロ、ハロゲンで任意に置換されたＯＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシル及びＣＮで任意にモノ又はジ置換されている亜属が含まれる。
この態様には、
Ｒ３が
（１）アリール、及び
（２）ＨＥＴ５
から構成される群から選択され、
ここで選択肢（１）及び（２）は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）モノ、ジ又はトリ−ハロＣ１−４アルキル、及び
（ｆ）モノ、ジ又はトリ−ハロ−ＯＣ１−４アルキル
から構成される群から選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されている属が含まれる。
Ｒ３が
（１）アリール、及び
（２）ＨＥＴ５
から構成される群から選択され、
ここで選択肢（１）及び（２）は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）モノ、ジ又はトリ−ハロＣ１−４アルキル、及び
（ｆ）モノ、ジ又はトリ−ハロ−ＯＣ１−４アルキル
から構成される群から選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されている属が含まれる。
この属には、
Ｒ３が
（１）フェニル、
（２）ピリミジニル、及び
（３）ピリジニル
から構成される群から選択され、
ここで選択肢（１）、（２）及び（３）は各々ハロ、ハロＣ１−４アルキル、又はハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキルで任意にモノ又はジ置換されている亜属が含まれる。
Ｒ３が
（１）フェニル、
（２）ピリミジニル、及び
（３）ピリジニル
から構成される群から選択され、
ここで選択肢（１）、（２）及び（３）は各々ハロ、ハロＣ１−４アルキル、又はハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキルで任意にモノ又はジ置換されている亜属が含まれる。
この態様には、ＸがＳであり、Ｒ１２がメチルである属が含まれる。
この態様には、式：
Ｒ１は
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジニル、
（５）ピラジニル、
（６）チアゾリル、
（７）チエニル、
（８）ピロリル、
（９）オキサゾリル、及び
（１０）
から構成される群から選択され、
ここで（１）から（９）の選択肢は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジ又はトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシル、ハロ又はアミノで任意に置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシル又はＣＮで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシで任意に置換された−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル（ｎは０、１又は２である。）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｋ）ＨＥＴ４、
（ｌ）アリール
から構成される群から選択される置換基Ｒ４及びＲ５で任意にモノ又はジ置換されており、
ここで選択肢（ｋ）及び（ｌ）は各々
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロ又はシアノで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシル又はハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、及び
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
から選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されており、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９及びＲ２０は各々独立してＨ及びＣ１−４アルキルから選択され、
あるいはＲ６とＲ７又はＲ１０とＲ１１又はＲ１９とＲ２０は一緒になり、それらが結合している原子と共に原子数４から７の５員複素環を形成し、前記環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、前記環は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルから選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されており；
Ｒ２は
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ３、
（３）−Ｃ１−６アルキル、及び
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル
から構成される群から選択され、
ここで選択肢（１）、（２）、（３）及び（４）は独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−Ｃ１−４ハロアルキル、及び
（ｇ）ハロ又はヒドロキシルで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル
から構成される群から選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されており；
Ｒ３は
（１）アリール、及び
（２）ＨＥＴ５
から構成される群から選択され、
ここで選択肢（１）及び（２）は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）モノ、ジ又はトリ−ハロＣ１−４アルキル、及び
（ｆ）モノ、ジ又はトリ−ハロ−ＯＣ１−４アルキル
から構成される群から選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されている。
この属には、
Ｒ１が、
独立して
（ａ）ヒドロキシで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ）ＨＥＴ４、及び
（ｅ）ハロ
から構成される群から選択される置換基Ｒ４及びＲ５で任意にモノ又はジ置換されている、
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリミジニル、
（４）ピラジニル、及び
（５）ピリダジニル
から構成される群から選択され、
ここで選択肢（ｄ）は
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロ又はシアノで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシル又はハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、及び
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
から選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されており、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９及びＲ２０は各々独立してＨ及びＣ１−４アルキルから選択され、
あるいはＲ１０とＲ１１又はＲ１９とＲ２０は一緒になり、それらが結合している原子と共に原子数４から７の５員複素環を形成し、前記環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、前記環は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルから選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されており；
Ｒ２が
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジニル、
（５）ピラジニル、
（５）チアゾリル、
（６）オキサゾリル、及び
（７）ピラゾリル
から構成される群から選択され、
ここで選択肢（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）及び（７）は各々ハロ、ハロゲンで任意に置換されたＯＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシル及びＣＮで任意にモノ又はジ置換されており；
Ｒ３が
（１）フェニル、
（２）ピリミジニル、
（３）ピリジニル
から構成される群から選択され、
ここで選択肢（１）、（２）及び（３）は各々ハロ、ハロＣ１−４アルキル、又はハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキルで任意にモノ又はジ置換されている亜属が含まれる。
Ｒ１が、
独立して
（ａ）ヒドロキシで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ）ＨＥＴ４、及び
（ｅ）ハロ
から構成される群から選択される置換基Ｒ４及びＲ５で任意にモノ又はジ置換されている、
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリミジニル、
（４）ピラジニル、及び
（５）ピリダジニル
から構成される群から選択され、
ここで選択肢（ｄ）は
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロ又はシアノで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシル又はハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、及び
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
から選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されており、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９及びＲ２０は各々独立してＨ及びＣ１−４アルキルから選択され、
あるいはＲ１０とＲ１１又はＲ１９とＲ２０は一緒になり、それらが結合している原子と共に原子数４から７の５員複素環を形成し、前記環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、前記環は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルから選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されており；
Ｒ２が
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジニル、
（５）ピラジニル、
（５）チアゾリル、
（６）オキサゾリル、及び
（７）ピラゾリル
から構成される群から選択され、
ここで選択肢（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）及び（７）は各々ハロ、ハロゲンで任意に置換されたＯＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシル及びＣＮで任意にモノ又はジ置換されており；
Ｒ３が
（１）フェニル、
（２）ピリミジニル、
（３）ピリジニル
から構成される群から選択され、
ここで選択肢（１）、（２）及び（３）は各々ハロ、ハロＣ１−４アルキル、又はハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキルで任意にモノ又はジ置換されている亜属が含まれる。
本発明の化合物は１個以上の不斉中心を含む場合があり、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。分子上の各種置換基の種類に応じて更に不斉中心が存在する場合もある。このような各不斉中心は独立して２種類の光学異性体を生じ、混合物及び純化合物又は部分精製化合物として存在する可能な全光学異性体及びジアステレオマーを本発明の範囲に含むものとする。本発明はこれらの化合物のこのような全異性体を含むものとする。式Ｉは好ましい立体配置を指定せずにこの分類の化合物の構造を示す。これらのジアステレオマーの個々の合成又はそのクロマトグラフィー分離は本願に開示する手法を適宜変更することにより当分野で公知のように実施することができる。その絶対立体配置は必要に応じて既知絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化した結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶構造解析により決定することができる。所望により、個々のエナンチオマーを単離するように化合物のラセミ混合物を分離してもよい。分離は化合物のラセミ混合物を純エナンチオマー化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後に分別結晶法やクロマトグラフィー等の標準方法により個々のジアステレオマーを分離する等の当分野で周知の方法により実施することができる。カップリング反応は多くの場合には純エナンチオマー酸又は塩基を使用する塩形成である。その後、付加したキラル残基の開裂によりジアステレオマー誘導体を純エナンチオマーに変換することができる。キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法により化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、このような方法は当分野で周知である。あるいは、当分野で周知の方法により既知配置の光学的に純粋な出発材料又は試薬を使用して立体選択的合成により化合物の任意エナンチオマーを得ることもできる。
特に指定しない限り、以下の定義を使用して本発明を説明する。
「ハロゲン」又は「ハロ」なる用語はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含む。
「アルキル」なる用語は指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖構造とその組み合わせを意味する。従って、例えばＣ１−６アルキルはメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル及び１，１−ジメチルエチルを含む。
「アルコキシ」なる用語は指定炭素原子数の直鎖、分岐鎖又は環状構造のアルコキシ基を意味する。例えばＣ１−６アルコキシはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等を含む。
「アルキルチオ」なる用語は直鎖、分岐鎖又は環状構造の指定炭素原子数のアルキルチオ基を意味する。例えばＣ１−６アルキルチオはメチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ等を含む。
「アルケニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合をもち、水素が更に炭素−炭素二重結合で置換されていてもよい指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖構造とその組み合わせを意味する。例えばＣ２−６アルケニルはエテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニル等を含む。
「アルキニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合をもつ指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖構造とその組み合わせを意味する。例えばＣ３−６アルキニルはプロピニル、１−メチルエチニル、ブチニル等を含む。
「シクロアルキル」なる用語は任意に直鎖又は分岐鎖構造と組み合わせた指定炭素原子数の単環、二環又は三環構造を意味する。シクロアルキル基の例としてはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンタニル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシル等が挙げられる。
「アリール」なる用語は単環又は二環式芳香環系として定義され、例えばフェニル、ナフチル等が挙げられる。
「アラルキル」なる用語はアルキル水素原子の１個を上記定義によるアリール基で置換した炭素原子数１から６の上記定義によるアルキル基を意味する。
「アリールオキシ」なる用語は酸素原子により分子と結合した上記定義によるアリール基（アリール−Ｏ）を意味し、例えばフェノキシ、ナフトキシ等が挙げられる。
「アラルコキシ」なる用語は酸素原子により分子と結合した上記定義によるアラルキル基（アラルキル−Ｏ）を意味し、例えばベンジルオキシ等が挙げられる。
「アリールチオ」なる用語は硫黄原子により分子と結合した上記定義によるアリール基（アリール−Ｓ）を意味し、例えばチオフェノキシ、チオナフトキシ等が挙げられる。
「アロイル」なる用語はカルボニル基により分子と結合した上記定義によるアリール基（アリール−Ｃ（Ｏ）−）を意味し、例えばベンゾイル、ナフトイル等が挙げられる。
「アロイルオキシ」なる用語は酸素原子により分子と結合した上記定義によるアロイル基（アロイル−Ｏ）を意味し、例えばベンゾイルオキシないしベンゾキシ、ナフトイルオキシ等が挙げられる。
「ＨＥＴ１」、「ＨＥＴ２」、「ＨＥＴ３」、「ＨＥＴ４」及び「ＨＥＴ５」等における「ＨＥＴ」なる用語はＯ、Ｓ及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子を含み、１から２個のオキソ基で任意に置換された５から１０員芳香族、部分芳香族又は非芳香族単環又は二環系として定義される。適用可能な場合には、Ｈｅｔ基はＮ−オキシドを含むと定義される。好ましくは、「ＨＥＴ」は例えばＯ、Ｓ及びＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含む５又は６員芳香族又は非芳香族単環（例えばピリジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール等）であり、あるいはＨＥＴはＯ、Ｓ及びＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含む９又は１０員芳香族又は部分芳香族二環系（例えばベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ピラノピロール、ベンゾピラン、キノリン、ベンゾシクロヘキル、ナフチリジン等）である。「ＨＥＴ」としては、更にベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニルが挙げられる。
上記全定義に関して、本明細書中である基について記載する場合に各記載は同一の基に関する他の全記載から独立している。例えば、Ｒ１とＲ２がいずれもＨＥＴである場合、ＨＥＴの定義は相互に独立しており、Ｒ１とＲ２は異なるＨＥＴ基（例えばフランとチオフェン）とすることができる。
式Ｉの化合物はＦＡＡＨを選択的に阻害することができるため、各種炎症性及び非炎症性疾患及び病態の治療、予防又は進行阻止に有用である。
ＦＡＡＨ酵素活性の阻害が有効であると思われる疾患、障害、症候群及び／又は病態としては、例えばアルツハイマー病、統合失調症、鬱病、アルコール依存症、依存症、自殺、パーキンソン病、ハンチントン病、脳卒中、嘔吐、流産、胚移植、内毒素ショック、肝硬変、アテローム性動脈硬化症、癌、外傷性頭部損傷、緑内障及び骨セメント移植症候群が挙げられる。
ＦＡＡＨ活性の阻害が有効であると思われる他の疾患、障害、症候群及び／又は病態としては、例えば多発性硬化症、網膜炎、筋委縮性側索硬化症、免疫不全ウイルス誘発性脳炎、注意欠陥多動障害、疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、非炎症性疼痛、有痛性出血性膀胱炎、肥満症、高脂血症、代謝障害、摂食と絶食、食欲変化、ストレス、記憶、老化、高血圧、敗血症性ショック、心臓性ショック、腸炎症及び運動、過敏性腸症候群、結腸炎、下痢、回腸炎、虚血、脳虚血、肝虚血、心筋梗塞、脳内興奮毒性症状、発作、熱性痙攣、神経毒性症状、神経障害、睡眠、睡眠誘導、睡眠延長、不眠症、及び炎症性疾患が挙げられる。ＦＡＡＨ活性の阻害が有効であると思われる神経精神疾患としては、例えば疼痛、鬱病、不安症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫性障害、ストレス、ストレス性尿失禁、注意欠陥多動障害、統合失調症、精神病、パーキンソン病、筋痙縮、癲癇、ジスキネジア、発作性疾患、時差ぼけ及び不眠症が挙げられる。
ＦＡＡＨ阻害剤は各種代謝性症候群、疾患、障害及び／又は病態の治療にも使用することができ、限定されないが、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾患、肥満症、アテローム性動脈硬化症及び動脈硬化症が挙げられる。ＦＡＡＨ阻害剤は各種有痛性症候群、疾患、障害及び／又は病態の治療に有用であり、限定されないが、非炎症性疼痛、炎症性疼痛、末梢性神経因性疼痛、中枢性疼痛、求心路遮断痛、慢性侵害受容性疼痛、侵害受容器の刺激、幻肢痛及び一過性急性疼痛を特徴とするものが挙げられる。
ＦＡＡＨ活性の阻害は炎症を伴う各種病態の治療にも使用することができる。これらの病態としては限定されないが、関節炎（例えば関節リウマチ、肩腱炎ないし滑液包炎、通風性関節炎及びリウマチ性多発筋痛症）、臓器特異的炎症性疾患（例えば甲状腺炎、肝炎、炎症性腸疾患）、喘息、他の自己免疫疾患（例えば多発性硬化症）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎及び心臓血管疾患が挙げられる。
場合によっては、ＦＡＡＨ阻害剤は神経変性の予防又は神経保護に有用である。
更に、ＦＡＡＨ活性を低下又は喪失させると、その基質の１種であるアナンダミドはＣＯＸ−２の基質として作用し、アナンダミドをプロスタマイドに変換することが分かった（Ｗｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ Ｊ Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．２００４；４５：７５７）。ＦＡＡＨ阻害剤の存在下では所定のプロスタマイドの濃度を上昇させることができる。所定のプロスタマイドは眼内圧の低下と眼圧低下に関係がある。従って、１実施形態において、ＦＡＡＨ阻害剤は緑内障の治療に有用であると思われる。
いくつかの実施形態では、ＥＭＤを治療又はその危険を低減するためにＦＡＡＨ阻害剤を使用することができ、限定されないが、肥満症、食欲障害、太り過ぎ、セルライト、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、高血糖症、脂質異常症、脂肪肝炎、肝脂肪症、非アルコール性脂肪肝炎、Ｘ症候群、インスリン抵抗性、糖尿病性脂質異常症、拒食症、過食症、神経性無食欲症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、炎症性疾患又は病態、アルツハイマー病、クローン病、血管炎症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、喘息、血栓症又は悪液質が挙げられる。
他の実施形態では、インスリン抵抗性症候群及び糖尿病、即ちＩ型糖尿病やＩＩ型糖尿病等の原発性本態性糖尿病と続発性非本態性糖尿病の両者を治療又はその危険を低減するためにＦＡＡＨ阻害剤を使用することができる。治療有効量のインビボＦＡＡＨ阻害剤を含有する組成物を投与すると、糖尿病の症状の重篤度又はアテローム性動脈硬化症、高血圧、高脂血症、肝脂肪症、腎症、神経障害、網膜症、足部腫瘍もしくは白内障等の糖尿病の症状の発症の危険が低下する。
別の実施形態では、食物過剰摂取行動、特に過剰体重の原因となり易いもの（例えば過食症、糖類又は脂肪に対する食欲、及び非インスリン依存性糖尿病）を治療するためにＦＡＡＨ阻害剤を使用することができる。
いくつかの実施形態では、ＥＭＤと鬱病性障害又は不安障害を併発する対象を治療するためにＦＡＡＨ阻害剤を使用することができる。対象はＦＡＡＨ阻害剤組成物の投与前に鬱病性又は精神障害であると診断されていることが好ましい。従って、ＥＭＤと鬱病性又は不安障害の両方に治療薬として有効な用量のＦＡＡＨ阻害剤を対象に投与する。
治療する対象はヒトが好ましい。しかし、本方法は非ヒト哺乳動物を治療するためにも使用することができる。例えば米国特許第６，９４６，４９１号に記載されているもの等のＥＭＤの動物モデルが特に有用である。
必ずしも医療的観点からではなく、美容上の観点から減量を望む個体の体重を減らすためにもＦＡＡＨ阻害剤組成物を使用することができる。
ＦＡＡＨ阻害剤組成物は循環コレステロール濃度を低下させるための薬剤（例えばスタチン類、ナイアシン、フィブリン酸誘導体又は胆汁酸結合性樹脂）と併用投与することができる。ＦＡＡＨ阻害剤組成物は減量薬（例えばオルリスタット）又は食欲抑制剤（例えばジエチルプロピオン、マジンドール、オルリスタット、フェンジメトラジン、フェンテルミン又はシブトラミン）と併用することもできる。
「治療する」なる用語は疾患又は障害の徴候と症状を患者から軽減するように患者を処置することのみならず、疾患もしくは障害の発症を予防するように無症候患者を予防処置すること又は疾患もしくは障害の進行を予防、遅延もしくは阻止することも包含する。「治療するために有効な量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する薬物又は薬剤の量を意味する。この用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医が組織、系、動物又はヒトで予防しようとする生物学的又は医学的イベントの発生の危険を予防又は低減する薬剤の量も包含する。
「治療する」なる用語は疾患又は障害の徴候と症状を患者から軽減するように患者を処置することのみならず、疾患もしくは障害の発症を予防するように無症候患者を予防処置すること又は疾患もしくは障害の進行を予防、遅延もしくは阻止することも包含する。「治療するために有効な量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する薬物又は薬剤の量を意味する。この用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医が組織、系、動物又はヒトで予防しようとする生物学的又は医学的イベントの発生の危険を予防又は低減する薬剤の量も包含する。
以下の略語は以下の意味である。
ＡＩＢＮ＝２．２’−アゾビスイソブチロニトリル
Ｂ．Ｐ．＝過酸化ベンゾイル
Ｂｎ＝ベンジル
ＣＣｌ４＝四塩化炭素
Ｄ＝−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−
ＤＡＳＴ＝三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＥ＝エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ｍ−ＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスミシンイミド
ＮＳＡＩＤ＝非ステロイド性抗炎症薬
ＰＣＣ＝クロロギ酸ピリジニウム
ＰＤＣ＝ジクロム酸ピリジニウム
Ｐｈ＝フェニル
１，２−Ｐｈ＝１，２−ベンゼンジイル
Ｐｙｒ＝ピリジンジイル
Ｑｎ＝７−クロロキノリン−２−イル
Ｒｓ＝−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ
ｒ．ｔ．＝室温
ｒａｃ．＝ラセミ
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＨＰ＝テトラヒドロピラン−２−イル
アルキル基略語
Ｍｅ＝メチル
Ｅｌ＝エチル
ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル
ｓ−Ｂｕ＝第２級ブチル
ｔ−Ｂｕ＝第３級ブチル
ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル
ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル
ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル
ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル 。
ＡＩＢＮ＝２．２’−アゾビスイソブチロニトリル
Ｂ．Ｐ．＝過酸化ベンゾイル
Ｂｎ＝ベンジル
ＣＣｌ４＝四塩化炭素
Ｄ＝−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−
ＤＡＳＴ＝三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＥ＝エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ｍ−ＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスミシンイミド
ＮＳＡＩＤ＝非ステロイド性抗炎症薬
ＰＣＣ＝クロロギ酸ピリジニウム
ＰＤＣ＝ジクロム酸ピリジニウム
Ｐｈ＝フェニル
１，２−Ｐｈ＝１，２−ベンゼンジイル
Ｐｙｒ＝ピリジンジイル
Ｑｎ＝７−クロロキノリン−２−イル
Ｒｓ＝−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ
ｒ．ｔ．＝室温
ｒａｃ．＝ラセミ
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＨＰ＝テトラヒドロピラン−２−イル
アルキル基略語
Ｍｅ＝メチル
Ｅｌ＝エチル
ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル
ｓ−Ｂｕ＝第２級ブチル
ｔ−Ｂｕ＝第３級ブチル
ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル
ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル
ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル
ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル 。
本願に記載する化合物には１個以上の不斉中心を含むものがあり、従って、ジアステレオマー及び光学異性体を形成する場合がある。本発明はこのような可能なジアステレオマーとそのラセミ体及び分割後の純エナンチオマー、並びにその医薬的に許容可能な塩を包含するものとする。
本願に記載する化合物にはオレフィン二重結合を含むものもあり、特に指定しない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体の両者を含むものとする。
本発明の医薬組成物は活性成分としての式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有しており、更に医薬的に許容可能な担体と必要に応じて他の治療成分を含有することができる。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は無機塩基と有機塩基を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基から製造される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、三価マンガン、二価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第一級、第二級及び第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が挙げられる。
本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸と有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性酸から塩を製造することができる。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が特に好ましい。
当然のことながら、以下の治療方法の記載において式Ｉの化合物と言う場合には医薬的に許容可能な塩も含むものとする。
式Ｉの化合物の予防又は治療用量は当然のことながら処置する病態の種類と重篤度及び式Ｉの特定化合物とその投与経路により異なる。個々の患者の年齢、体重、一般健康状態、性別、食生活、投与時間、排泄率、薬剤併用及び応答を含む各種因子によっても異なる。一般に、哺乳動物体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇから約１０ｍｇ／ｋｇの１日用量を使用する。他方、場合によってはこれらの範囲外の用量を使用することが必要な場合もある。
単一用量形態を製造するために担体材料と配合することができる活性成分の量は治療する宿主と特定投与方式により異なる。例えば、ヒト経口投与用製剤は組成物全体の約５から約９５％とすることができる妥当且つ適切な量の担体材料と配合した活性剤約０．５ｍｇから約５ｇを含有することができる。用量単位形態は一般に活性成分約１ｍｇから約２ｇ、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇを含有する。
ＦＡＡＨ介在性疾患の治療には、従来の医薬的に許容可能な非毒性担体、アジュバント及びビヒクルを含有する用量単位製剤として式Ｉの化合物を経口、局所、非経口、吸入スプレー又は直腸内経路で投与することができる。本願で使用する非経口なる用語は皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は輸液技術を含む。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ等の温血動物の治療に加え、本発明の化合物はヒトの治療にも有効である。
活性成分を含有する医薬組成物は例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、溶液、水性もしくは油性懸濁液、分散性散剤もしくは顆粒剤、エマルション、ハードもしくはソフトカプセル、シロップ又はエリキシル剤等の経口用に適した形態とすることができる。経口用組成物は医薬組成物の製造方法として当分野で公知の任意方法により製造することができ、このような組成物には医薬的にエレガントで口当たりのよい製剤にするために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤から構成される群から選択される１種以上の添加剤を添加することができる。錠剤は錠剤の製造に適した医薬的に許容可能な非毒性賦形剤との混合物として活性成分を含有する。これらの賦形剤としては例えば不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；顆粒化剤及び崩壊剤（例えばコーンスターチ又はアルギン酸）；結合剤（例えば澱粉、ゼラチン又はアラビアガム）；並びに滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）が挙げられる。錠剤はコーティングしなくてもよいし、胃腸管での崩壊と吸収を遅らせることにより長時間持続作用を提供するように公知技術によりコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を使用することができる。錠剤は制御放出用浸透圧型治療用錠剤を形成するように米国特許第４，２５６，１０８号、４，１６６，４５２号及び４，２６５，８７４号に記載されている技術によりコーティングしてもよい。
経口用製剤は活性成分を不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合したハードゼラチンカプセルの形態でもよいし、活性成分を水混和性溶媒（例えばプロピレングリコール、ＰＥＧ及びエタノール）又は油性媒体（例えば落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油）と混合したソトフゼラチンカプセルの形態でもよい。
水性懸濁液剤は水性懸濁液剤の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含有する。このような賦形剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアガム等の懸濁剤が挙げられ、更に分散剤又は湿潤剤として天然ホスファチド（例えばレシチン）又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）又は脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）又は脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）が挙げられる。水性懸濁液剤には更に、１種以上の防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤及び１種以上の甘味剤（例えばスクロース、サッカリン又はアスパルテーム）を添加することができる。
油性懸濁液剤は植物油（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又は椰子油）又は鉱油（例えば流動パラフィン）に活性成分を懸濁することにより製造することができる。油性懸濁液剤には増粘剤（例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコール）を添加することができる。口当たりのよい経口製剤とするために上記のような甘味剤や香味剤を添加することができる。これらの組成物はアスコルビン酸等の酸化防止剤の添加により防腐処理することができる。
水を加えて水性懸濁液剤を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の防腐剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤としては上記のものが例示される。例えば甘味剤、香味剤及び着色剤等の他の賦形剤も添加することができる。
本発明の医薬組成物は水中油エマルションの形態でもよい。油相は植物油（例えばオリーブ油又は落花生油）又は鉱油（例えば流動パラフィン）又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤としては天然ホスファチド（例えば大豆レシチン）及び脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が挙げられる。エマルションには更に甘味剤と香味剤を添加することができる。
シロップ及びエリキシル剤は甘味剤（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース）を用いて製剤化することができる。このような製剤には更に粘膜保護剤、防腐剤、香味剤及び着色剤を添加することができる。医薬組成物は注射用滅菌水性又は油性懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は適切な上記分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して公知技術により製剤化することができる。注射用滅菌製剤は非経口投与に許容可能な非毒性希釈剤又は溶剤中の注射用滅菌溶液又は懸濁液（例えば１，３−ブタンジオール溶液）でもよい。利用することができる許容可能なビヒクル及び溶剤としては水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。エタノール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール等の補助溶媒も使用してもよい。更に、滅菌不揮発性油も従来通りに溶媒又は懸濁媒として利用される。この目的には、合成モノ又はジグリセリド等の任意不揮発性油を利用することができる。更に、オレイン酸等の脂肪酸も注射剤の製造に利用される。
式Ｉの化合物は薬剤の直腸投与用座剤形態で投与することもできる。これらの組成物は常温では固体であるが、直腸温度で液体となり、従って直腸内で溶けて薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより製造することができる。このような材料はカカオバターとポリエチレングリコールである。
局所用には、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液又は懸濁液等を利用する。（本願の目的では、マウスウォッシュと含嗽薬も局所用途に含む。）局所製剤は一般に医薬担体、補助溶媒、乳化剤、浸透増進剤、防腐剤系及び皮膚軟化薬から構成することができる。
アッセイ
以下のアッセイにより本発明の有用性を例証する。
以下のアッセイにより本発明の有用性を例証する。
本発明の化合物を薬理評価し、酵素ＦＡＡＨ（脂肪酸アミドヒドロラーゼ）に及ぼすその阻害効果を判定した。
アッセイ進行を補助するために、ヒト、マウス及びラット全長ＦＡＡＨの安定な細胞株を樹立した。ヒトＦＡＡＨ ｃＤＮＡ（アクセション番号ＮＭ＿００１４４１．１）をＯｒｉｇｅｎｅ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から購入した。ＸｂａＩ及びＥｃｏＲＩ制限部位を使用して全長ＦＡＡＨを哺乳動物発現ベクターｐｃＤＥＦ．ｎｅｏにサブクローニングし、安定な細胞株樹立に使用した。
夫々プライマー１及び２又はプライマー１及び３（表参照）を使用して逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）により脳ｃＤＮＡ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）からマウス（アクセション番号ＮＭ＿０１０１７３）及びラットＦＡＡＨ（アクセション番号ＮＭ＿０２４１３２）を増幅した。得られたＰＣＲ産物をｐＣＲ４ ＴＯＰＯにライゲーションし、ＤＮＡ配列を確認した。ＥｃｏＲＩ（マウス）又はＫｐｎＩ及びＥｃｏＲＩ（ラット）制限部位を使用して全長マウスＦＡＡＨを哺乳動物発現ベクターｐｃＤＥＦｎｅｏにサブクローニングした。チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）を製造業者のプロトコール（ＡＭＡＸＡ）に従ってトランスフェクトした。トランスフェクションから４８時間後に細胞をトリプシン処理し、シングルクローンを単離するために２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎児血清、１ｍｇ／ｍｌゲネチシン及びＨＴサプリメント（０．１ｍＭヒポキサンチンナトリウム，０．０１６ｍＭチミジン）を補充したイスコフＤＭＥＭ培地を加えた９６ウェルプレートに移した。ゲネチシン選択後、個々のクローンを選択し、Ｒａｍａｒａｏ ｅｔ ａｌ（２００５）の方法の変法である全細胞蛍光アナンダミドアッセイを使用してＦＡＡＨ活性を評価した。組織培養培地の除去後、Ｃｅｌｌｓｔｒｉｐｐｅｒ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）の添加後に細胞を遊離させ、９６ウェル黒色透明底アッセイプレートに移し、１，０００ｒｐｍで３分間遠心し、培地を除去し、アッセイバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０，１ｍＭ ＥＤＴＡ，０．１％脂肪酸フリーＢＳＡ）に交換した。蛍光基質としてＡＭＣアラキドノイルアミド（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）を１μＭまで添加することにより反応を開始し、反応を室温で２時間進行させた。ＣｙｔｏＦｌｕｏｒマルチプレートリーダーで蛍光放出をモニターした。最高量のＦＡＡＨ活性を発現する細胞をＦＡＡＨ阻害剤による試験に選択した。
溶解液とミクロソームの調製
ＦＡＡＨを発現するＣＨＯ細胞を使用し、粗細胞溶解液又はミクロソームフラクションを調製した。細胞を採取するために組織培養培地をデカントし、単層をＣａ＋＋Ｍｇ＋＋フリーＰＢＳで３回洗浄し、１５分後に細胞を酵素フリー解離培地（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）に回収した。細胞を２０００ｒｐｍで１５分間遠心により採取し、１ｍＭ ＥＤＴＡとプロテアーゼ阻害剤としてアプロチニン（１ｍｇ／ｍｌ）とロイペプチン（１００μＭ）を添加した５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．４）に細胞ペレットを再懸濁した。懸濁液を４℃で音波処理し、４℃にて１２，０００×ｇ（１４，６００ｒｐｍ，ＳＳ３４ローター）で２０分間遠心後に細胞溶解液を回収し、細胞破片、核、ペルオキシソーム、リソソーム及びミトコンドリアの粗製ペレットを形成し、上清ないし細胞溶解液をＦＡＡＨ酵素アッセイに使用した。場合によっては細胞溶解液を４℃にてＳＷ２８ローターで２７，０００ｒｐｍ（１００，０００×ｇ）で５０分間遠心することによりＦＡＡＨ高含有ミクロソームフラクションを調製した。ＦＡＡＨ高含有ミクロソームを含むペレットを５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，（ｐＨ ７，４）１ｍＭ ＥＤＴＡに再懸濁し、材料を２３ゲージ針に通すことにより残りのＤＮＡを剪断し、酵素アリコートを使用時まで−８０℃で保存した。
ＦＡＡＨを発現するＣＨＯ細胞を使用し、粗細胞溶解液又はミクロソームフラクションを調製した。細胞を採取するために組織培養培地をデカントし、単層をＣａ＋＋Ｍｇ＋＋フリーＰＢＳで３回洗浄し、１５分後に細胞を酵素フリー解離培地（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）に回収した。細胞を２０００ｒｐｍで１５分間遠心により採取し、１ｍＭ ＥＤＴＡとプロテアーゼ阻害剤としてアプロチニン（１ｍｇ／ｍｌ）とロイペプチン（１００μＭ）を添加した５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．４）に細胞ペレットを再懸濁した。懸濁液を４℃で音波処理し、４℃にて１２，０００×ｇ（１４，６００ｒｐｍ，ＳＳ３４ローター）で２０分間遠心後に細胞溶解液を回収し、細胞破片、核、ペルオキシソーム、リソソーム及びミトコンドリアの粗製ペレットを形成し、上清ないし細胞溶解液をＦＡＡＨ酵素アッセイに使用した。場合によっては細胞溶解液を４℃にてＳＷ２８ローターで２７，０００ｒｐｍ（１００，０００×ｇ）で５０分間遠心することによりＦＡＡＨ高含有ミクロソームフラクションを調製した。ＦＡＡＨ高含有ミクロソームを含むペレットを５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，（ｐＨ ７，４）１ｍＭ ＥＤＴＡに再懸濁し、材料を２３ゲージ針に通すことにより残りのＤＮＡを剪断し、酵素アリコートを使用時まで−８０℃で保存した。
ＦＡＡＨアッセイ
阻害活性を実証するために数種類のアッセイが使用されている。アナンダミドのＦＡＡＨ加水分解物（エタノールアミン［３Ｈ］）［エタノールアミン１−３Ｈ］（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；１ｍＣｉ／ｍｌ）の測定に基づく放射性酵素試験で酵素活性を実証した（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９５），５６，１９９９−２００５及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９９７），２８３，７２９−７３４），Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００３），３１８，２７０−５。更に、７−アミド−４−メチルクマリンの遊離後の蛍光増加を追跡することによりアラキドニル−７−アミノ−４−メチルクマリンアミド（ＡＡＭＣＡ）の加水分解をモニターするルーチンアッセイを実施した（λＥＸ＝３５５ｎｍ，λＥＭ＝４６０ｎｍ）。Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５）．３４３，１４３−５１。
阻害活性を実証するために数種類のアッセイが使用されている。アナンダミドのＦＡＡＨ加水分解物（エタノールアミン［３Ｈ］）［エタノールアミン１−３Ｈ］（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；１ｍＣｉ／ｍｌ）の測定に基づく放射性酵素試験で酵素活性を実証した（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９５），５６，１９９９−２００５及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９９７），２８３，７２９−７３４），Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００３），３１８，２７０−５。更に、７−アミド−４−メチルクマリンの遊離後の蛍光増加を追跡することによりアラキドニル−７−アミノ−４−メチルクマリンアミド（ＡＡＭＣＡ）の加水分解をモニターするルーチンアッセイを実施した（λＥＸ＝３５５ｎｍ，λＥＭ＝４６０ｎｍ）。Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５）．３４３，１４３−５１。
蛍光基質ＡＡＭＣＡ（Ｃａｙｍａｎ ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ，）又は３Ｈ−アナンダミド（［エタノールアミン−１−３Ｈ］Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；１ｍＣｉ／ｍｌ）を利用し、上記のように調製した細胞溶解液もしくはミクロソームフラクション又は全細胞フォーマットでアッセイを実施する。細胞溶解液又はミクロソームアッセイはアッセイバッファー（５０ｍＭリン酸塩，ｐＨ８．０，１ｍＭ ＥＤＴＡ，２００ｍＭ ＫＣｌ，０．２％グリセロール，０．１％脂肪酸フリーＢＳＡ）にＦＡＡＨ＿ＣＨＯ（全細胞、細胞溶解液又はミクロソーム）を懸濁して各ウェルに添加した後にＤＭＳＯ又は化合物を加え、２２から２５℃で１５分間温置することによりＣｏｓｔａｒ黒色壁透明底プレートで実施する。終濃度１μＭとなるようにＡＡＭＣＡ基質を使用し、室温で１から３時間反応を進行させた。ＣｙｔｏＦｌｕｏｒマルチプレートリーダーでプレートを読取ることによりＦＡＡＨ活性の尺度として蛍光放出をモニターした（Ｅｘ：３６０／４０ｎＭ；Ｅｍ：４６０／４０ｎＭ）。全細胞アッセイは組織培養フラスコをＣａ＋＋Ｍｇ＋＋フリーＰＢＳで３回洗浄し、酵素フリー解離培地で１０分間温置し、卓上遠心機で５分間１，０００ｒｐｍで遠心した後に採取した細胞で実施する。細胞を目的細胞数（９６ウェルフォーマットでは４×１０４個／アッセイ；３８４ウェルフォーマットでは１×１０４個／アッセイ）でアッセイバッファーに再懸濁し、上記のようにアッセイする。
あるいは、最終アッセイ濃度１μＭアナンダミド（から５０，０００ｃｐｍ）となるように冷アナンダミドで希釈したアナンダミド［エタノールアミン１−３Ｈ］（比活性１０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を使用してアッセイを実施する。酵素（ＣＨＯ細胞溶解液、脳又は肝臓ホモジネート）をアッセイバッファー（５０ｍＭリン酸塩，ｐＨ８．０，１ｍＭ ＥＤＴＡ，２００ｍＭ ＫＣｌ，０．２％グリセロール，０．１％脂肪酸フリーＢＳＡ）中で阻害剤と共に２５℃にて３０分間温置する。２倍容量のクロロホルム：メタノール（１：１）の添加により反応を停止し、ボルテックスにより混合した。室温にて２０００ｒｐｍで１０分間の遠心工程後、遊離した３Ｈ−エタノールアミドを含む水相を回収し、ＦＡＡＨ酵素活性の反映として液体シンチレーションにより定量した。
Ｒａｍａｒａｏ Ｍ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．Ａ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ａｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｌａｓｅ ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３４３：１４３−５１（２００５）
Ｗｉｌｓｏｎ Ｓ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ａ ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ−ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ａｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｌａｓｅ．Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．３１８：２７０−５（２００３）。
Ｒａｍａｒａｏ Ｍ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．Ａ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ａｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｌａｓｅ ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３４３：１４３−５１（２００５）
Ｗｉｌｓｏｎ Ｓ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ａ ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ−ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ａｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｌａｓｅ．Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．３１８：２７０−５（２００３）。
本発明の化合物の製造
本発明の化合物は容易に入手可能な出発材料、試薬及び合成有機化学分野の当業者に周知のその慣用製造手順を使用して下記反応スキーム及び実施例に記載する手順又はその変形に従って製造することができる。スキーム中の変項の個別の定義は例証の目的に過ぎず、記載する手順を限定するものではない。
本発明の化合物は容易に入手可能な出発材料、試薬及び合成有機化学分野の当業者に周知のその慣用製造手順を使用して下記反応スキーム及び実施例に記載する手順又はその変形に従って製造することができる。スキーム中の変項の個別の定義は例証の目的に過ぎず、記載する手順を限定するものではない。
（中間体１）
５−クロロピリジン−２−チオール
５−クロロピリジン−２−チオール
２，５−ジクロロピリジン（５．０ｇ）とチオ尿素（２．５７ｇ）をＥｔＯＨ ５０ｍＬに懸濁し、混合物を９５℃に２２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＫＯＨ ２．８ｇの水（５．０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。溶液を９５℃に２時間加熱し、冷却し、０．５Ｎ ＮａＯＨ １００ｍＬに注ぎ、酢酸で酸性化した。生成物をジクロロメタンで抽出し、水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。有機層を濃縮し、標記化合物２．３ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３ＯＤ）：７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（中間体２）
４−（ブロモアセチル）−２−フルオロベンゾニトリル
４−（ブロモアセチル）−２−フルオロベンゾニトリル
ステップ１．（１−エトキシビニル）トリブチル錫（２７．１ｇ）と、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（１５ｇ）と、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１ｇ）をトルエン５０ｍＬに加えた混合物を窒素下で１００℃に一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。この有機溶液にＫＦ／セライト（Ａｌｄｒｉｃｈ製品５０％ｗｔ）を加え、１．５時間撹拌した。濾過及び濃縮後、残渣をＥｔＯＨ ７５ｍＬと２Ｎ ＨＣｌ ４２ｍＬに溶解し、室温で１時間撹拌し、ビニルエチルエーテルで加水分解し、目的のメチルケトンを得た。濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物１１．０ｇを得、それ以上精製せずに次工程で使用した。
ステップ２．ステップ１の粗生成物をクロロホルム５０ｍＬに溶解し、０℃まで冷却し、触媒量のＡｌＣｌ３と臭素２．７ｍＬのクロロホルム（２５ｍＬ）溶液を加えた。臭素添加を１時間続け、反応溶液を０℃に維持した。０℃で一晩撹拌後、クロロホルムを減圧除去し、残渣をシリカカラムにロードした。ヘキサン中５−１０％ ＥｔＯＡｃで溶出させ、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（中間体３）
４−（ブロモアセチル）−２−クロロベンゾニトリル
４−（ブロモアセチル）−２−クロロベンゾニトリル
標記化合物は４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリルから出発し、中間体２に記載したと同一手順に従って製造した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（中間体４）
２−ブロモ−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノン
２−ブロモ−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノン
標記化合物は１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノンから出発し、中間体２のステップ２に記載したと同一手順に従って製造した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２７７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（中間体５）
２−ブロモ−１−（５−シアノピリジン−２−イル）エタノン
２−ブロモ−１−（５−シアノピリジン−２−イル）エタノン
標記化合物は１−（５−シアノピリジン−２−イル）エタノンから出発し、中間体２のステップ２に記載したと同一手順に従って製造した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（中間体６）
４−（ブロモアセチル）安息香酸メチル
４−（ブロモアセチル）安息香酸メチル
４−（ブロモアセチル）安息香酸（１０ｇ，４１．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ ７５ｍＬと塩化メチレン７５ｍＬに溶解した。黄色が持続するまでトリメチルシリルジアゾメタン（エーテル中２．０Ｍ）を０℃でゆっくりと加えた。揮発分を蒸発させ、標記化合物を得た。，１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３ＯＤ）：８．１８（ｄ，２Ｈ），８．１６（ｄ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（中間体７）
２−｛５−ヨード−１−メチル−４−［４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン
２−｛５−ヨード−１−メチル−４−［４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン
ステップ１．２−ピリジンカルボキシイミドアミドＨＣｌ塩（１１．７ｇ，７４．３ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム（１３．７ｇ，１６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １００ｍＬと水３０ｍＬに懸濁した。懸濁液を加熱還流し、４−（ブロモアセチル）安息香酸メチル（中間体６，２１ｇ，８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を４時間かけてゆっくりと加えた。還流を一晩続けた。反応混合物を室温まで冷却し、部分濃縮し、氷水浴で冷却した。沈殿を濾取し、水５０ｍＬで２回リンスし、風乾し、目的生成物を得た。ＬＣＭＳ：２８０［Ｍ＋１］。
ステップ２．４−（２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）安息香酸メチル（ステップ１の生成物，１９．５５ｇ，７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）に溶解し、０℃でＣｓ２ＣＯ３（２９．６ｇ，９１ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後、ＭｅＩ（１１ｍＬ，１７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２０％ ＥｔＯＡｃ）に付し、４−（１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）安息香酸メチル１２．５ｇを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３．４−（１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）安息香酸メチル（１２．５ｇ，４２．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１２０ｍＬ）に溶解し、ＮＩＳ（１０．６ｇ，４７ｍｍｏｌ）とＴＦＡ ０．５ｍＬを加えた。５分間撹拌後、反応混合物を塩化メチレン１２０ｍＬで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、４−（５−ヨード−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）安息香酸メチル１６．３ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：８．６３（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，４Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＝４２０。
ステップ４．４−（５−ヨード−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）安息香酸メチル（ステップ３，２ｇ，１．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ １０ｍＬと無水ヒドラジン３ｍＬに懸濁し、２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、固体生成物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、風乾し、４−（５−ヨード−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンゾヒドラジド７５０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＝４２０。
ステップ５．４−（５−ヨード−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンゾヒドラジド（４．９ｇ，１２ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル６０ｍＬに懸濁し、ＴＦＡ １ｍＬを加えた。懸濁液を１３０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿を採取し、ヘキサンで洗浄し、乾燥し、標記化合物４．８ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：８．６２（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｓ，４Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＝４３０。
（実施例１）
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンゾニトリル
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンゾニトリル
ステップ１．ベンゼンカルボキシイミドアミド（２．９ｇ，２４ｍｍｏｌ）と、４−ブロモアセチルベンゾニトリル（５ｇ，２２ｍｍｏｌ）と、重炭酸ナトリウム（１．８ｇ，２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ７０ｍＬと水１０ｍＬに懸濁し、一晩加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、部分濃縮した。更に水１０ｍＬを加え、得られた懸濁液を５０から６０℃で３０分間撹拌した。混合物を氷水浴で冷却し、沈殿を濾取し、水１０ｍＬで２回リンスし、風乾した。固形分にＥｔＯＡｃ １５ｍＬとヘキサン１５ｍＬを加えて撹拌し、再び濾取し、乾燥し、４−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ：ｍｉｎ［Ｍ＋１］＝２４６。
ステップ２．ステップ１の生成物（７００ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ １０ｍＬに溶解し、ＮＩＳ（７７０ｍｇ，３．４２ｍｍｏｌ）と触媒量のＴＦＡを加えた。室温で一晩撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、４−（５−ヨード−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンゾニトリル７７０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＝３７２。
ステップ３．ＣｕＩ（２０ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（５７３ｍｇ，４．１５ｍｍｏｌ）と、ステップ２の生成物（７７０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）と、４−クロロベンゼンチオール（３３０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、Ｎ２フラッシュした。２−プロパノール（８ｍＬ）とエチレングリコール（０．２３ｍＬ，４．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に２４時間加熱した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５−２５％ ＥｔＯＡｃ）に付し、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３ＯＤ）：８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２）
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンゾニトリル
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンゾニトリル
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（実施例１，２２２ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解し、０℃でＮａＨ（６０％ ｗｔ，２７．５ｍｇ，０．６８７ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後、ＭｅＩ（０．０５ｍｌ，０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ｐＨを６から８に調整した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２０％ ＥｔＯＡｃ）に付し、標記化合物を主位置異性体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３ＯＤ）：８．１８（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。副位置異性体は実施例３の標記化合物であった。
（実施例３）
４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ベンゾニトリル
４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ベンゾニトリル
標記化合物は実施例２に記載した反応で副生物として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３ＯＤ）：７．９７（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
表１に示す適切な出発材料（アミジンとα−ブロモケトン）を使用して実施例２、３に記載の手順に従い、同表の実施例を製造した。
（実施例２７）
５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１，２−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル１−１Ｈ−イミダゾール
５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１，２−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル１−１Ｈ−イミダゾール
ステップ１．２−ブロモ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン（２．４ｇ，８．７ｍｍｏｌ）を室温で３０分間かけて酢酸ナトリウム（０．７ｇ，８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０／１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水洗（３×１００ｍＬ）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、酢酸２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキソエチルを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ＝２５６［Ｍ＋１］＋。
ステップ２．ステップ１の生成物（２．２ｇ，８．７ｍｍｏｌ）と、ＮＨ４ＯＡｃ（１３．５ｇ，１７０ｍｍｏｌ）と、キシレン（２０ｍＬ）を１５時間還流下に維持した。反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）／飽和Ｋ２ＣＯ水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４００／１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水洗（３×２００ｍＬ）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ／ヘキサンから結晶化により精製し、２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾールを得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２３７．１。
ステップ３．ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のステップ２の生成物（７５０ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）にＮ−ヨードスクシンイミド（７１０ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、−２０℃まで冷却した。沈殿を濾取し、冷Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥し、４−ヨード−２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾールを得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３６２．９。
ステップ４．ＮＭＰ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％，０．１２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）に４−クロロベンゼンチオール（０．４４ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌後、反応混合物をアルゴン下でＮＭＰ（１０ｍＬ）中のステップ３の生成物（１．０９ｇ，３．０ｍｍｏｌ）とＣｕＢｒ（０．６５ｇ，４．５ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を１４０℃に４時間維持した。冷却後、反応混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、シリカゲルの薄層パッドで濾過し、濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ→ＥｔＯＡｃ）により精製し、４−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾールを得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３７９．０。
ステップ５．アルゴン下で５℃にてＴＨＦ（５ｍＬ）中のステップ４の生成物（０．３８ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）とヨードメタン（１．０ｍＬ，１Ｍ ＴＨＦ溶液，１．０ｍｍｏｌ）にＮａＨ（鉱油中６０％，０．０４０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化により精製し、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．５２（３Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．５１（３Ｈ，ｓ），６．９１−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．８８−７．９４（２Ｈ，ｍ），８．２１−８．２７（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
（実施例２８）
５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−エチル−１−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール
５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−エチル−１−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール
ステップ１．プロピオン酸（１．５ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）をＣｓ２ＣＯ３（３．３０ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）懸濁液に懸濁下に３０分間かけて加えた。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＭＦ（２５ｍＬ）に懸濁し、２−ブロモ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン（５．００ｇ，１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０／１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水洗（３×２００ｍＬ）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、プロピオン酸２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキソエチルを得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２７１。
ステップ２．ステップ１の生成物（４．０３ｇ，１５ｍｍｏｌ）と、ＮＨ４ＯＡｃ（２３．１２ｇ，３００ｍｍｏｌ）と、キシレン（２０ｍＬ）を１５時間還流下に維持した。冷却後、反応混合物を希Ｋ２ＣＯ３とＥｔＯＡｃ／ヘキサンに分配した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＣＣｌ４／ＤＣＭから結晶化により精製し、２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾールを得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２５１。
ステップ３．実施例２７のステップ３、４、５に記載した手順に従い、ステップ２の生成物を標記化合物に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３１（３Ｈ，ｔ），２．８０（２Ｈ，ｑ），３．１９（３Ｈ，ｓ），３．５２（３Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２９）
５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−イソプロピル−１−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール
５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−イソプロピル−１−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール
標記化合物は２−メチルプロパン酸から実施例２８に記載した手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．５５（３Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ ４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３０）
５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−シクロペンチル−１−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール
５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−シクロペンチル−１−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール
標記化合物はシクロペンタンカルボン酸から実施例２８に記載した手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５９−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１１（２Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．２９−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝Ｂ．６），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４４７。
（実施例３１）
５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−シクロヘキシル−１−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール
５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−シクロヘキシル−１−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール
標記化合物はシクロヘキサンカルボン酸から実施例２８に記載した手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２１−１．４７（３Ｈ，ｍ），１．５４−１．７６（３Ｈ，ｍ），１．７７−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．９４−２．８２（１Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．５５（３Ｈ，ｓ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ ４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３２）
５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール
５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール
標記化合物はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸から実施例２８に記載した手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７７−１．９３（４Ｈ，ｍ），３．１２−３．２４（３Ｈ，ｓ，１Ｈ，ｍ），３．４２−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．９１−４．０３（２Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３３）
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンゾニトリル
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンゾニトリル
ステップ１．メチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液１００ｍＬ）を５００ｍＬフラスコに仕込み、Ｅｔ２Ｏ １５０ｍＬを加えた。−７８℃にて４−ブロモアセチルベンゾニトリル１５ｇを加え、反応混合物を室温まで昇温した。５時間撹拌後、反応混合物を分液漏斗に注ぎ、１５％ ＨａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を加えて震盪した。沈殿を濾取し、風乾し、４−（Ｎ−メチルグリシル）ベンゾニトリルを得た。
ステップ２．４−（Ｎ−メチルグリシル）ベンゾニトリル（２．６ｇ）とホルムアミド２０ｍｌをマイクロ波管で２１０℃に２０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１５％ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、水（３×１００ｍＬ）とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中７０％ ＥｔＯＡｃ→１００％ ＥｔＯＡｃ）に付し、４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンゾニトリル１．０５ｇを得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝１８４。
ステップ３．塩化メチレン（１５ｍＬ）中の４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンゾニトリル（ステップ２，１．０５ｇ，５．７３ｍｍｏｌ）にＮＣＳ（７６５ｍｇ，５．７３ｍｍｏｌ）とＴＦＡ ３滴を加えた。５０℃で３時間撹拌後、反応混合物を塩化メチレン２０ｍＬで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＝２１８。
ステップ４．４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンゾニトリル（１ｇ）と、４−クロロベンゼンチオール（７９７ｍｇ）と、トリエチルアミン１．３ｍｌをＤＭＦ ２０ｍＬ中で１８０℃のマイクロ波管にて９０分間加熱した。反応混合物をＭＳ検出器下に逆相ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：８．２１（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＝３２６。
（実施例３４）
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンゾニトリル
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンゾニトリル
ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）中の４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（実施例３１，５０ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）に新たに調製したＬＤＡ（０．２ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。−７８℃で１時間撹拌後、Ｉ２（５５ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで昇温し、一晩撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出層を合わせてＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５−２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：８．２０（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＝４５１．９。
（実施例３５）
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−エチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンゾニトリル
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−エチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンゾニトリル
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（実施例２，１０ｍｇ）に０℃でＮａＨ（６０％ ｗｔ，１５ｍｇ）を加えた。５分間撹拌後、ＥｔＩ（０．０５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ｐＨを６から８に調整した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出層を合わせて水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１５％ ＥｔＯＡｃ）に付し、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３６）
５−クロロ−２−（｛１−メチル−４−［４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝チオ）ピリジン
５−クロロ−２−（｛１−メチル−４−［４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝チオ）ピリジン
ＣｕＩ（１３６ｍｇ）と、Ｋ２ＣＯ３（２ｇ）と、中間体７（３．０７ｇ，ＰｈＭｅで共沸乾燥）と、中間体１（２．５ｇ）をフラスコに加え、Ｎ２フラッシュした。２−プロパノール（２５ｍＬ）とエチレングリコール（０．８ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃に２４時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮乾涸した。ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ／ｖ ２５：２５：５０）を溶離液として残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、純生成物２．３ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３ＯＤ）：９．０１（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，２Ｈ），８．０９（ｄ，２Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
適切なチオールと中間体７を出発材料として使用し、実施例３６に記載した手順に従って表２の実施例を製造した。
（実施例４８）
２−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−４−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン
２−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−４−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン
ステップ１．実施例１８の化合物から出発し、ステップ４で中間体７について記載した手順に従って４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンゾヒドラジドを製造した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３６，（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２．４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンゾヒドラジド（ステップ１）とオルト酢酸トリメチルから出発し、中間体７のステップ５に記載した手順に従って標記化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（Ｄ６−アセトン）：８．７３（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，２Ｈ），８．０７（ｄ，２Ｈ），８．０１（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ）｝２．６８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４９）
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−Ｎ’−ホルミルベンゾヒドラジド
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−Ｎ’−ホルミルベンゾヒドラジド
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンゾヒドラジド（実施例４８のステップ１，４００ｍｇ）をギ酸３ｍＬに溶解した。一晩撹拌後、揮発分を減圧除去し、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：８．８４（ｂｒｏａｄ ｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６４，（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５０）
２−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−４−［４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル］−イミダゾール−２−イル｝ピリジン
２−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−４−［４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル］−イミダゾール−２−イル｝ピリジン
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−Ｎ’−ホルミルベンゾヒドラジド（実施例４９，４５０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）をジオキサン１２ｍＬ中、Ｐ２Ｓ５（２１８ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５５℃に一晩加熱後、揮発分を減圧除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中３０−８５％ ＥｔＯＡｃを溶離液として残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：９．１３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｂｒｏａｄ ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，２Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５１）
５−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
５−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
ＮａＨＣＯ３（２０ｍｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液を室温で４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンゾヒドラジド（実施例４８のステップ１，１００ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に撹拌下に滴下した。臭化シアン（２９ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．２５ｍＬ）懸濁液を等量ずつ４回に分けて１分間隔で加えた。４５分後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣに付した。生成物を含有するフラクションを採取し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：８．７１（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｂｒｏａｄ ｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５２）
５−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）オン
５−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）オン
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンゾヒドラジド（実施例４８のステップ１，１２０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）に−７８℃でホスゲン（ＰｈＭｅ溶液，０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で６０分間撹拌後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出層を合わせて水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ中で再結晶させ、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：８．６８（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｂｒｏａｄ ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，２Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５３）
５−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−チオン
５−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−チオン
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンゾヒドラジド（実施例４８のステップ１，５０ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）と１，１’−カルボノチオイルビス（１Ｈ−イミダゾール）（４１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）に室温でトリエチルアミン（４６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。抽出層を合わせて濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣに付した。生成物を含有するフラクションを採取し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：８．６５（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｂｒｏａｄ ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５４）
１−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）エタノン
１−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）エタノン
２−｛４−（４−ブロモフェニル）−５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン（実施例１５，２ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）と、（１−エトキシビニル）トリブチル錫（１．７ｇ，４．８２ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）と、トルエン１５ｍＬの混合物を窒素下で１００℃に一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液にＫＦ／セライト（Ａｌｄｒｉｃｈ製品５０％ｗｔ）を加え、１．５時間撹拌した。濾過及び濃縮後、残渣をＥｔＯＨ ２０ｍＬと２Ｎ ＨＣｌ １０ｍＬに溶解し、室温で１時間撹拌した。沈殿を濾取し、水と少量のＥｔＯＡｃで洗浄した。固形分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−５０％ ＥｔＯＡｃ）により更に精製し、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：８．６２（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，２Ｈ），８．１９（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５５）
１−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）エタノール
１−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）エタノール
ＭｅＯＨ ５ｍＬ中の１−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）エタノン（実施例５４，４２８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）に０℃でＮａＢＨ４（７７ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出層を合わせて水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：８．６７（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。ラセミアルコールをキラルＯＪカラム（２５％ ＥｔＯＨ／７５％ヘキサン，流速１ｍＬ／ｍｉｎ）で分割し、２種類のエナンチオマーを得た：先に溶出したエナンチオマーの保持時間＝１９．３分；後から溶出したエナンチオマーの保持時間＝２２．１分。
（実施例５６）
１−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２，２−ジフルオロエタノン
１−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２，２−ジフルオロエタノン
ＴＨＦ １ｍｌ中の２−｛４−（４−ブロモフェニル）−５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン（実施例１５，１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）に−７８℃でＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５ｍＬ，０．１６ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１０分間撹拌後、ジフルオロ酢酸エチル（６１ｍｇ，０．４９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温までゆっくりと昇温した。次に反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出層を合わせて水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：８．６４（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，２Ｈ），８．１６（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．３８（ｔ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５７）
１−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２，２−ジフルオロエタノール
１−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２，２−ジフルオロエタノール
標記化合物は１−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２，２−ジフルオロエタノン（実施例５６）から実施例５５に記載した手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：８．６５（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），５．７４（ｄｔ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。ラセミアルコールをキラルＡＤ−Ｈカラム（２０％ ＥｔＯＨ／８０％ヘキサン，流速１ｍＬ／ｍｉｎ）で分割し、２種類のエナンチオマーを得た：先に溶出したエナンチオマーの保持時間＝１７．８分；後から溶出したエナンチオマーの保持時間＝２０．４分。
（実施例５８）
１−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
１−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
標記化合物はジフルオロ酢酸エチルの代わりにトリフルオロ酢酸エチルを使用し、実施例５６に記載した手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：８．６４（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．０５ ４．１７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５９）
１−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
１−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
標記化合物は１−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（実施例５８）から実施例５５に記載した手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：８．６４（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），８．３９（ｂｒｏａｄ ｄ，１Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。ラセミアルコールをキラルＯＪカラム（２０％ ＥｔＯＨ／８０％ヘキサン，流速１ｍＬ／ｍｉｎ）で分割し、２種類のエナンチオマーを得た：先に溶出したエナンチオマーの保持時間＝１５．８分；後から溶出したエナンチオマーの保持時間＝１８．９分。
（実施例６０）
２−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸メチル
２−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸メチル
ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ ＰｈＭｅ溶液１．４ｍＬ）を０℃でイソ酪酸メチル（１３４ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）に加えた。溶液を室温で１０から１５分間撹拌後、２−｛４−（４−ブロモフェニル）−５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン（実施例１５，２００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｂａ）２（２５ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）と、テトラフルオロ硼酸トリ−ｔ−ブチルホスホニウム（１３ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）をＰｈＭｅ １ｍＬ中に含有する混合物を加えたフラスコに移した。室温で一晩撹拌後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出層を合わせて水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５−１５％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：８．６７（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６１）
２−［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン
２−［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−｛４−（４−ブロモフェニル）−５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン（実施例１５，１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）に−７８℃でＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，０．１７ｍＬ，０．４２７ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で０．５時間撹拌後、Ｉ２（１６７ｍｇ，０．６５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで一晩昇温した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出層を合わせてＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１−２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：８．６４（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｔ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），４．１１）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＝５０４。
（実施例６２）
２−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン
２−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン
２−［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（実施例６１，１５０ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（５．６７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）と、ピラゾール（４１ｍｇ，０．５９５ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（８２ｍｇ，０．５９５ｍｍｏｌ）と、ＮＭＰ ４ｍＬをマイクロ波管に加えた。反応混合物をマイクロ波で１９５℃に９０分間加熱した。セライトで濾過後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：８．６６（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，２Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｔ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），６．４８（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６３）
２−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン
２−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン
２−［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（実施例６１，１５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（５７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）と、ピラゾール（６１ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（（７９ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）と、カリウムｔ−ブトキシド（１００ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）と、ＮＭＰ ４ｍＬをマイクロ波管に加えた。反応混合物をマイクロ波で１５０℃に９０分間加熱した。セライトで濾過後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：８．６５（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（実施例６１）と適切な複素環を出発材料として使用し、実施例６３に記載したと同様の手順に従って表３の実施例を製造した。
（実施例７１）
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンズアミド
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンズアミド
ＤＭＳＯ ２ｍＬ中の４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（実施例２，２５ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）に０℃で３０％ Ｈ２Ｏ２（水溶液）１ｍＬを加えた。触媒量のＫ２ＣＯ３を加え、反応混合物を５０℃で６０分間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有するフラクションを採取し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｄ，２Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），６．２３（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），５．８２（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７２）
３−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
３−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
ＥｔＯＨ ２ｍＬ中の４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（実施例２，３０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）にＨＯＮＨ２ ０．２５ｍＬと触媒量のＫ２ＣＯ３を加えた。反応混合物をマイクロ波で１２０℃に６０分間加熱した。反応混合物を濃縮乾涸し、残渣をオルトギ酸トリエチル５ｍＬに溶解した。触媒量のＴＦＡを加え、反応混合物を１３０℃に３時間加熱した。揮発分を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ），８．１８（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７３）
２−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）プロパン−２−オール
２−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）プロパン−２−オール
ステップ１．ＴＨＦ ０．７５ｍＬ中の４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（実施例２，３５ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）に０℃でＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間加熱還流後、反応混合物を室温まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ ５ｍＬを加え、更に１時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（ｐＨ＝約７）でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出層を合わせて水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾涸し、１−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）エタノンを得、それ以上精製せずに次工程で使用した。
ステップ２．ＴＨＦ １ｍＬ中のステップ１の粗生成物に−７８℃で０．１ｍｍｏｌのＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ）を加えた。０℃で１時間撹拌後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出層を合わせて濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：８．０４（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７４）
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝安息香酸
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝安息香酸
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（実施例２，１２０ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ ４ｍＬと２Ｎ ＮａＯＨ ４ｍＬに加えた混合物を９０℃で４時間撹拌した。混合物を２Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ＝約５）で中和し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮乾涸後、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３ＯＤ）：８．０２（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７５）
５−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ステップ１．４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンズアミド（実施例７１，３５ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール３ｍＬに加えた混合物を１２０℃に３０分間加熱した。揮発分を除去し、４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］ベンズアミドを得、それ以上精製せずに次工程で使用した。
ステップ２．ステップ１の粗生成物と、酢酸２ｍＬと、無水ヒドラジン０．１５ｍＬの混合物を９０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３ＯＤ）：８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７６）
２−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−メチルプロパンニトリル
２−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−メチルプロパンニトリル
ステップ１．ピリジン４ｍＬと無水酢酸４ｍＬ中の２−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）プロパン−２−オール（実施例７３，３００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）に触媒量のＤＭＡＰを加えた。６０℃で２時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾涸し、１−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１−メチルエチル酢酸塩を得、それ以上精製せずに次工程で使用した。
ステップ２．ＴＨＦ ３ｍＬ中のステップ１の生成物とシアン化ジエチルアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ，６．２９ｍＬ，６．２９ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物をロッシェル塩水溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出層を合わせて濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３ＯＤ）：７．９８（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７７）
２−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−メチルプロパンアミド
２−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−メチルプロパンアミド
２−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−メチルプロパンニトリル（実施例７６，１２０ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ ３ｍＬと２Ｎ ＮａＯＨ ２ｍＬに懸濁した懸濁液を９０℃で２日間撹拌した。混合物を２Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ＝約５）で中和し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出層を濃縮乾涸し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３ＯＤ）：７．８８（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７８）
５−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボニトリル
５−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボニトリル
ステップ１．実施例１のステップ１に記載の手順に従い、中間体４と２−ピリジルアミジンＨＣｌ塩から２−ブロモ−５−（２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジンを製造した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２．２−ブロモ−５−（２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン（ステップ１，１．２ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）と、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．５６ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５８ｇ，０．６３８ｍｍｏｌ）と、ＤＰＰＦ（０．８８ｇ，１．６ｍｍｏｌ）をフラスコに仕込み、Ｎ２フラッシュした。湿潤ＤＭＦ（ＤＭＦ：水 ９９：１ ｖ／ｖ，１４ｍＬ）を加え、溶液に３０分間窒素をバブリングした。得られた混合物を１２０℃に一晩加熱した。冷却後、反応混合物をセライトで濾過し、生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２−シアノ−５−（２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジンを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３．２−シアノ−５−（２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン（ステップ２）から出発し、実施例１のステップ２に記載の手順に従い、５−（５−ヨード−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボニトリルを製造した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４．５−（５−ヨード−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（ステップ３）から出発し、実施例１のステップ３に記載の手順に従い、５−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボニトリルを製造した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５．５−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボニトリル（ステップ４の化合物）から出発し、実施例２に記載の手順に従い、標記化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：９．５７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７９）
６−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチノニトリル
６−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチノニトリル
中間体５と２−ピリジルアミジンＨＣｌ塩から出発し、実施例２に記載の手順に従い、標記化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
表４の実施例を同表に示す手順と出発材料を使用して製造した。
（実施例９８）
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝アニリン
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝アニリン
２−｛４−（４−ブロモフェニル）−５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン（実施例１５，３００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｂａ）２（１９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）と、ビフェニル−ＰＣｙ２（１１．５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）をフラスコに仕込み、窒素フラッシュした。トルエン（２．２ｍＬ）を加えた後、ＬｉＨＭＤＳ（ＰｈＭｅ中１Ｍ，２ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を加えた。７５℃に一晩加熱後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水とブラインで洗浄した。揮発分を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３ＯＤ）：８．５８（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ），８．１８（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），７．９８（ｔ，１Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９９）
２−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−４−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン
２−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−４−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン
ステップ１．２−｛４−（４−シアノフェニル）−５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン（実施例２３，１６０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）とアジドトリメチル錫（４２０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のキシレン（１．５ｍＬ）溶液を窒素下で１４０℃に２時間加熱した。冷却後、反応混合物をセライトとシリカのパッドで濾過し、濾液を濃縮し、２−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジンを得、それ以上精製せずに次工程で使用した。
ステップ２．ＤＭＦ １．５ｍＬ中のステップ１の生成物にＫ２ＣＯ３（８５ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、ＭｅＩ（０．０５ｍＬ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌を続けた。反応混合物をＭｅＯＨ／ＭｅＣＮで希釈し、沈殿を濾取し、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：８．４４（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ），８．１９（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），４．４２（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１００）
５−クロロ−２−（｛１−メチル−４−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝チオ）ピリジン
５−クロロ−２−（｛１−メチル−４−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝チオ）ピリジン
ステップ１：１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノンをクロロホルム５０ｍＬに溶解し、０℃まで冷却し、触媒量のＡｌＣｌ３と、臭素２．６５ｍＬのクロロホルム（２５ｍＬ）溶液を加えた。臭素の添加を１時間続け、反応溶液を０℃に維持した。０℃で一晩撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、２−ブロモ−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノンを得、それ以上精製せずに次工程で使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２７９。
ステップ２：２−ピリジンカルボキシイミドアミドＨＣｌ塩（１１．７ｇ，７４．３ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム（１３．７ｇ，１６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １００ｍＬと水３０ｍＬに懸濁した。懸濁液を加熱還流し、ＴＨＦ ７０ｍＬ中の前工程からの生成物（２２．９ｇ，８２ｍｍｏｌ）を４時間かけてゆっくりと加えた。還流を一晩続けた。反応混合物を室温まで冷却し、部分濃縮し、氷水浴で冷却した。沈殿を濾取し、水５０ｍＬで２回リンスし、風乾し、２−ブロモ−５−（２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジンを得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３００。
ステップ３：前工程からの生成物（２１ｇ，７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）に溶解し、０℃でＣｓ２ＣＯ３（２９．６ｇ，９１ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後、ＭｅＩ（１１ｍＬ，１７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラム（ヘキサン中０−５０％ ＥｔＯＡｃ）に付し、２−ブロモ−５−（１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン１２．５ｇを得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３１５。
ステップ４：前工程からの生成物（０．３ｇ，０．９５２ｍｍｏｌ）と、過剰のトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）・ベンゼン錯体と、過剰のメタンスルフィン酸ナトリウムの溶液に過剰のＮ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを加えた。混合物をマイクロ波照射により１８５℃に９０分間加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、１−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾールを得、それ以上精製せずに使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３１５。
ステップ５：ステップ４の生成物（１．５ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にＮ−ヨードスミシンイミド（１．０７ｍｇ，４．７７ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸３滴を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、有機層をジクロロメタンで抽出した。次に有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後、３回水洗した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、ヘキサン中２０−７０％酢酸エチルの勾配を溶離液としてシリカカラムにより精製し、標記化合物を茶色い固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４０。
ステップ６：ステップ５の生成物（１．２ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（０．７５ｇ，５．４５ｍｍｏｌ）と、ヨウ化（Ｉ）銅（５２ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）と、中間体１（０．４７６ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール１０ｍＬに懸濁した懸濁液に乾燥下に窒素雰囲気下でエチレングリコール（０．３ｍＬ，５．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、ヘキサン中２０−１００％酢酸エチルの勾配を溶離液としてシリカゲルカラムで精製し、５−クロロ−２−（｛１−メチル−４−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝チオ）ピリジンを得た（０．８３６ｇ，収率６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ），［（ＣＤ３）２ＣＯ］：９．４３（ｂｒ，１Ｈ），８．７８（ｂｒ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ，２Ｈ），８．０７（ｂｒ，２Ｈ），７．８１（ｂｒ，２Ｈ），７．３（ｂｒ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５８。ヒトＦＡＡＨ溶解液アッセイ：ＩＣ５０＝４８ｎＭ。
適切なチオールを使用し、実施例１００に記載の手順に従って表５の実施例を製造した。
（実施例１０５）
２−（５−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
２−（５−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
ステップ１：２−ブロモ−５−（２−ピリジン−２−イル−１−メチルイミダゾール−４−イル）ピリジン（実施例１００，ステップ３の生成物，１．２ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）と、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．５６ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５８ｇ，０．６３８ｍｍｏｌ）と、ＤＰＰＦ（０．８８ｇ，１．６ｍｍｏｌ）をフラスコに仕込み、脱気後、Ｎ２を充填した（３回反復）。湿潤ＤＭＦ（ＤＭＦ：水 ９９：１ ｖ／ｖ，１４ｍＬ）を加え、溶液に窒素を３０分間バブリングした。反応混合物をを１２０℃に一晩加熱した。冷却後、反応混合物をセライトで濾過し、生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２−シアノ−５−（２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジンを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：前工程からの生成物から出発し、実施例１００のステップ５に記載の手順に従い、５−（５−ヨード−２−ピリジン−２−イル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボニトリルを製造した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：前工程からの生成物と４−クロロフェニルチオールから出発し、実施例１００のステップ６に記載の手順に従い、５−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボニトリルを製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：９．５７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：ＴＨＦ ０．７５ｍＬ中の前工程からの生成物（３５ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）に０℃でＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間加熱還流後、反応混合物を室温まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ ５ｍＬを加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出層を合わせて水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾涸し、１−（５−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）エタノンを得、それ以上精製せずに次工程で使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：ＴＨＦ １ｍＬ中の前工程からの粗生成物に−７８℃で０．１ｍｍｏｌのＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ）を加えた。０℃で１時間撹拌後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：９．２２（ｄ，１Ｈ），８．７０（ｂｒ，１Ｈ），８．４２（ｂｒ，１Ｈ），８３８（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），４．１５（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。ヒトＦＡＡＨ溶解液アッセイ：ＩＣ５０＝３７．８ｎＭ。
実施例１０５に記載の手順に従って表６の実施例を製造した。
（実施例１１６）
５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−［４−（２−フリル）フェニル］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロ酢酸塩
５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−［４−（２−フリル）フェニル］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロ酢酸塩
２−｛４−（４−ブロモフェニル）−５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン（実施例１５，２００ｍｇ，０．４３８ｍｍｏｌ）と、２−フリルボロン酸（４９ｍｇ，０．４３８ｍｍｏｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（３ｍＬ）と炭酸ナトリウム（１Ｍ水溶液１ｍＬ）に懸濁した。反応混合物をマイクロ波照射により１５０℃に４５分間加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た（３ｍｇ，１．２２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．７１（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄ，２Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．Ｓ７（ｄ，１Ｈ）４．２０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ヒトＦＡＡＨ溶解液アッセイ：ＩＣ５０＝１７．５ｎＭ。
適切なボロン酸と２−｛４−（４−ブロモフェニル）−５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン（実施例１５）又は同様に製造した２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］チオ｝−５−クロロピリジンを出発材料として使用し、実施例１１６に記載した手順に従って表７の実施例を製造した。
（実施例１１９）
２−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン
２−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン
２−｛４−（４−ブロモフェニル）−５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン（実施例１５，２００ｍｇ，０．４３８ｍｍｏｌ）と、２−（トリブチルスタニル）−１，３−チアゾール（０．１３８ｍＬ，０．４３８ｍｍｏｌ）と、テトラキス（５０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物をトルエンに溶解し、マイクロ波照射により１５０℃に２０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．７１（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，２Ｈ），８．３２（ｄ，２Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ヒトＦＡＡＨ溶解液アッセイ：ＩＣ５０＝１４．３ｎＭ。
適切なスタナンと２−｛４−（４−ブロモフェニル）−５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン（実施例１５）又は同様に製造した２−｛［４−（４−ブロモフェニル）４−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］チオ｝−５−クロロピリジンを出発材料として使用し、実施例１１６に記載した手順に従って表８の実施例を製造した。
（実施例１２３）
４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝安息香酸エチル
４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝安息香酸エチル
ステップ１．２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（２０ｇ，９３ｍｍｏｌ）のホルムアミド（７５ｍＬ）溶液を１４０℃に１６時間加熱した。冷却した混合物にイミダゾール（２０ｇ，２９４ｍｍｏｌ）と、ＴＢＳ−Ｃｌ（３１ｇ，２０６ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（４０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＴＥＡ：ＭｅＯＨ ４０：２：１混液で溶離）に付し、４−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾールを得た（１５ｇ，５９％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２−３．前工程からの生成物を中間体７（ステップ２から３）に記載した条件下で反応させ、４−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４．前工程からの生成物を実施例３６に記載した条件下で反応させ、２−［４−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−５−クロロピリジンを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５．前工程からの生成物（７５０ｍｇ，１．７３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ，２．０８ｍＬ）に溶解した。室温で２時間撹拌後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水とブラインで洗浄した。揮発分を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ ２Ｈ）３．７２（ｓ ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６．２−ブロモイソ酪酸エチル（３ｍＬ，２０．１４ｍｍｏｌ）を前工程からの生成物（３．２ｇ，１０．０７ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１０ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１３ｍＬ）溶液に加えた。混合物を５０℃で週末にかけて撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、標記化合物を淡いオレンジ色の油状物として得、それ以上精製せずに後続工程で使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２４）
２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェノキシ）−２−メチルプロパンアミド
２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェノキシ）−２−メチルプロパンアミド
ステップ１．実施例１２３（０．２ｇ，０．４９５ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解した溶液に過剰の水酸化カリウムを加えた。得られた混合物を１時間加熱還流し、冷却し、塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで数回抽出し、２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を得、それ以上精製せずに次工程で使用した。
ステップ２．前工程からの生成物（１０５ｍｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９９ｍｇ，０．６４８ｍｍｏｌ）と、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２４ｍｇ，０．６４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液にアンモニア（ジオキサン中０．５Ｍ）（１ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）とヒューニッヒ塩基（０．２７２ Ｍｌ，１．５５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃まで３時間加熱し、混合物を逆相ＨＰＬＣに付した。生成物を含有するフラクションを採取し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．９８（ｂｒ，５Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）．（ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。ヒトＦＡＡＨ溶解液アッセイ：ＩＣ５０＝３６．０ｎＭ。
（実施例１２５）
５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−４−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエトキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロ酢酸塩
５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−４−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエトキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロ酢酸塩
実施例１２３（５０ｍｇ，１２９ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に０℃で過剰のＮａＢＨ４を加えた。反応混合物を週末にかけて室温まで昇温し、混合物を逆相ＨＰＬＣに付した。生成物を含有するフラクションを採取し、濃縮し、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．９８（ｂｒ，５Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。ヒトＦＡＡＨ溶解液アッセイ：ＩＣ５０＝１９７．９ｎＭ。
（実施例１２６）
３−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェノキシ）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２−オール
３−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェノキシ）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２−オール
ステップ１．実施例１２３（１ｇ，２．１７４ｍｍｏｌ）の溶液に乾燥下に窒素雰囲気下で−７８℃にてＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．５Ｍ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。溶液をロッシェル塩の水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を除去し、乾燥し、濾過し、濃縮して２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェノキシ）−２−メチルプロパナールを得、次工程でそのまま使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８８．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２．前工程からの生成物（２９４ｍｇ，０．７８６ｍｍｏｌ）と、アルデュエンゴ型カルベン（２６４ｍｇ，０．７８６）と、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．３７７ｍＬ，２．３５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）ら溶解した溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液を２Ｎ ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を除去し、乾燥し、濾過し、濃縮し、油状物を得た。油状物をＴＨＦに溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）２ｍＬで処理した。溶液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有するフラクションを採取し、濃縮し、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．０９−７．０６（ｂｒ，３Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ヒトＦＡＡＨ溶解液アッセイ：ＩＣ５０＝１８５．５ｎＭ。
（実施例１２７）
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンズアミド
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンズアミド
ステップ１．４−（５−ヨード−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）安息香酸メチル（中間体７，ステップ３，１．５ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（０．２５７ｇ，１０．７３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）と水（６ｍＬ）に溶解した溶液を５０℃まで２時間加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、４−（５−ヨード−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）安息香酸を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２．前工程からの生成物（５００ｍｇ，１．２３４ｍｍｏｌ）と、ＰｙＯＰ（９６３ｍｇ，１．８５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液に乾燥下にＤＬ−２−アミノ−１−プロパノール（０．１４５ｍＬ，１．８５１ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（０．４０７ｍＬ，３．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に室温で４時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−（５−ヨード−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３．実施例１のステップ３に記載したと同一の手順に従い、前工程からの生成物から標記化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６９（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，２Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５６（ｂｒ，２Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ヒトＦＡＡＨ溶解液アッセイ：ＩＣ５０＝７７．９ｎＭ。
（実施例１２８）
３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］−１，７−ナフチリジン
３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］−１，７−ナフチリジン
ステップ１：ナフチリジンアミンＢ（７８１ｍｇ，５．３８ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（９０４ｍｇ，１０．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）と水（３．０ｍｌ）中で混合し、加熱還流した。臭化物Ａ（１，９４ｇ，７．０ｍｍｏｌ）はＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解しないようなので懸濁液としてピペットから数分間かけて加えた。４時間還流後、室温まで冷却し、週末にかけて撹拌した。ＥｔＯＡｃと水で希釈し、赤みがかった茶色い固形分を濾過し、ＥｔＯＡｃと水で洗浄した。固形分をＣＨ２Ｃｌ２と少量のＭｅＯＨに溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、室温で高減圧下に乾燥した。赤みがかった茶色い泡状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２ １／４”×３”；１０％ ＩＰＡ−ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。ピンク色固体。ｗｔ＝１．３８２ｇ（７９％）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４。
ステップ２：ＰａｒｒボトルでスルホンＣ（２００ｍｇ，０．６１８ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍｌ）に溶解し、ＰｔＯ２（４０ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）を加え、４５ｐｓｉにてＨ２で一晩還元した。濾過し、新鮮な触媒を濾液に加え、５０℃まで加熱し、大気圧にてＨ２による還元を続けた。２時間加熱後、室温まで冷却し、還元を一晩続けた。濾過し、３回目の新鮮な触媒（４０ｍｇ）を加え、Ｐａｒｒボトルに入れた。４２ｐｓｉにて週末にかけてＨ２で還元した。フィルターセルで濾過して触媒を除去し、濾液を蒸発乾涸した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出し、抽出層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、活性炭で脱色し、濾過し、蒸発させた。泡状物を室温で高減圧下に乾燥した。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２，２０×２０ｃｍ，１０００ミクロン，プレート２枚；１０％ ＩＰＡ−ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。ｗｔ＝８８ｍｇ（４３％）。ＬＣ−ＭＳ：同一ＭＳの２つのピーク（シス−トランス異性体）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２。
アミン（８８ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．０４４ｍｌ，０．３０９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解し、ＢＯＣ無水物（７０ｍｇ，０．３０９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは多量のアミンＳＭを示したので、ＴＥＡとＢＯＣ無水物の両方を大過剰で加え、週末にかけて撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃで置換した。水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、室温で高減圧下に乾燥した。琥珀色油状物。ｗｔ＝１３３ｍｇ。ＬＣ−ＭＳ：同一ＭＳの２つの主ピーク［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２。
ステップ３：スルホンＤ（１３２ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍｌ）に溶解し、ＮＩＳ（７６ｍｇ，０．３３８ｍｍｏｌ）を加えた後、ＴＦＡ（１滴）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。（ＬＣ−ＭＳはから２時間後に反応が完了したことを示した）。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２×）及びブライン（１×）で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、室温で高減圧下に乾燥した。琥珀色油状物。ｗｔ＝１３８ｍｇ（９４％）。ＬＣ−ＭＳ：同一ＭＳの２つの主ピーク（から２：１）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５８。それ以上精製せず使用した。
ステップ４：密閉バイアル内でヨウ化物Ｅ（１３７ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）と、ネオクプロイン（１３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（１２ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）と、ｐ−クロロチオフェノール（５３．３ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１０２ｍｇ，０．７３７ｍｍｏｌ）をＣＰＭＥ（３．０ｍｌ）に懸濁した。短時間Ｎ２ガスバブリングにより脱気後、容器をＮ２ブランケットで覆い、テフロン（登録商標）ストッパーをねじ付け、１００℃で加熱撹拌した。一晩加熱した。１７時間後に室温まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水を加えてＫ２ＣＯ３と塩を溶解させた。層分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。抽出層を合わせてブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、室温で高減圧下に乾燥した。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２，２０×２０ｃｍ，１０００ミクロン，プレート２枚；ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ，１２：８：２）により精製した。２つのバンドを単離した。低極性バンドｗｔ＝２１ｍｇ（１５％）。高極性バンドｗｔ＝２８ｍｇ（２０％）。ＬＣ−ＭＳ：各バンドで同一［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４。
ステップ５：３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン（Ｇ；標記化合物）。ＢＯＣ保護アミン（高極性異性体）Ｆ（２５．１ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）に溶解し、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン（２．０ｍｌ）溶液を加えた。室温で撹拌した。固形分が沈殿した。蒸発乾涸し、少量のＣＨ２Ｃｌ２を残渣に加えた。トルエンで希釈し、蒸発させた（２×）。ピンク色の固体を室温で高減圧下に乾燥した。ｗｔ＝２３ｍｇ（９６％）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）芳香族（ｄ８．３７，７．９６，７．３ ａｎｄ ７．０６，ａｌｌ ｄ，２Ｈ ｅａ），脂肪族Ｈ（ｄ４３−０．９５，ｖａｒｉｏｕｓ ｄ，ｍ，１２Ｈ），Ｓ−ＣＨ３（ｄ３．１，ｓ，３Ｈ）。ヒトＦＡＡＨ溶解液アッセイ：ＩＣ５０＝９８．０２ｎＭ。
適切な出発材料を使用し、実施例１２９のステップ１、３及び４に記載したと同一の手順に従って表９の実施例１２９を製造した。
（実施例１３０）
２−（４−｛３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−２−イル｝フェニル）プロパン−２−オール
２−（４−｛３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−２−イル｝フェニル）プロパン−２−オール
エステルＡ（７５ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、３Ｍ ＣＨ３ＭｇＣｌのＴＨＦ溶液（０．２８０ｍｌ，０．８４１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、多少の水とＥｔＯＡｃを加え、層分離し、有機層をブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、室温で高減圧下に乾燥した。泡状物。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２，２０×２０ｃｍ，１０００ミクロン，プレート２枚；ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ，１２：８：２）により精製した。黄色ガラス状物。ｗｔ＝３６ｍｇ（４８％）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）芳香族（ｄ９．１３−７．０，８ｄ，１ｍ，１３Ｈ ｔｏｔａｌ），ＯＨ（ｄ３．５２，ｓ，から１Ｈ），ＣＨ３（ｄ１．６１，ｓ，６Ｈ）。ヒトＦＡＡＨ溶解液アッセイ：ＩＣ５０＝４７．１３ｎＭ。
（実施例１３１）
６−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−ジフルオロメチル）キノリン
６−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−ジフルオロメチル）キノリン
ステップ１：アルデヒドＡ（４７２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に懸濁し、Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（０．６２７ｍｌ，３．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液を加えた後、ＥｔＯＨ（０．０２３ｍｌ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。大半の固形分は溶解した。週末にかけて室温で撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出し、抽出層をブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、室温で高減圧下に乾燥した。薄茶がかったオレンジ色の固体。ｗｔ＝５０７ｍｇ（９８％）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１Ｂｒで２５８，２６０。それ以上精製せず使用した。
ステップ２：密閉バイアル内で臭化物Ｂ（５０４ｍｇ，１．９５３ｍｍｏｌ）と、ＢＩＳＰＩＮ（５０６ｍｇ，１．９９２ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４３ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（５７５ｍｇ，５．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４．０ｍｌ）と混合した。Ｎ２ガスバブリングにより脱気後に容器をＮ２ブランケットで覆い、テフロン（登録商標）ストッパーで密閉した。８０から９０℃まで加熱した。一晩加熱撹拌した。１６時間後に室温まで冷却した。水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、活性炭で脱色し、濾過し、蒸発させ、室温で高減圧下に乾燥した。粘性琥珀色油状物が得られ、乾燥すると凝固した。ｗｔ＝４２９ｍｇ。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６。それ以上精製せず使用した。
ステップ３：密閉容器内で市販２−シクロプロピル−４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２４１ｍｇ，０．９７３ｍｍｏｌ）と、ボロン酸Ｃ（４２９ｍｇ，１．１６７ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１．４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．２ｍｌ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（５１６ｍｇ，４．８７ｍｍｏｌ）と水（０．７２ｍｌ）を加え、Ｎ２ガスバブリングにより脱気し、Ｎ２下におき、ねじ付きテフロン（登録商標）ストッパーで密閉した。９０℃まで６時間加熱後、室温まで冷却し、週末にかけて撹拌した。水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出し、抽出層をブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、活性炭で脱色し、濾過し、濾液を蒸発乾涸し、室温で高減圧下に乾燥した。粘性暗褐色油状物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２，２０×２０ｃｍ，１０００ミクロン，プレート３枚；ヘキサン−ＥｔＯＡｃ，１：１）により精製した。オフホワイト固体。ｗｔ＝１０２ｍｇ（３５％）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００。
ステップ４：イミダゾールＤ（１００ｍｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に溶解し、ＮＩＳ（８３ｍｇ，０．３６８ｍｍｏｌ）とＴＦＡ １滴を加えた。透明な琥珀色溶液を室温で２時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、希Ｎａ２Ｓ２Ｏ３及びブライン（１×ｅａ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、室温で高減圧下に乾燥した。オフホワイト固体。ｗｔ＝１１４ｍｇ（８０％）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６。
ステップ５：密閉管内でヨウ化物Ｅ（５７ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）と３−クロロ−６−ピリジンチオール（２１．５ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（５ｍｌ）中で混合し、ＣｕＩ（２．８ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（３７ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）と、エチレングリコール（０．０１５ｍｌ，０．２６８ｍｍｏｌ）を加えた。数分間Ｎ２ガスバブリングにより脱気し、Ｎ２ブランケット下におき、フラスコをテフロン（登録商標）ストッパーで密閉した。８０℃まで加熱した。懸濁液を一晩加熱撹拌した。室温まで冷却し、蒸発乾涸した。残渣に水を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出し、抽出層をブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾涸した。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２，２０×２０ｃｍ，１０００ミクロン，プレート１枚；ヘキサン−ＥｔＯＡｃ，３：１）により精製した。チャンバーで３回展開し、ＳＭから生成物を分離した。無色ガラス状物。ｗｔ＝３１ｍｇ（５２％）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）芳香族（ｄ８．５，ｓ，ｄ，２Ｈ；ｄ８．４２，ｓ，１Ｈ；ｄ８．３，８．１，７．７，７．５ ａｎｄ ６．８１，ａｌｌ ｄ，１Ｈ ｅａ），ＣＨＦ２（ｄ６．７９，ｔはカップリング定数大，１Ｈ），ＣＨ３（ｄ３．７３，ｓ，３Ｈ），ＣＨシクロプロピル（ｄ１．９８，ｍ，１Ｈ），ＣＨ２−ＣＨ２シクロプロピル（ｄ１．２５ ａｎｄ １．１３，ｂｏｔｈ ｍ，２Ｈ ｅａ）。ヒトＦＡＡＨ溶解液アッセイ：ＩＣ５０＝１７．９ｎＭ。
（実施例１３２）
６−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノリン−２−カルボキサミド
ステップ１を以下のように変更した以外は実施例１３１に記載したと同一の手順に従って表１０の実施例１３２を製造した。
６−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノリン−２−カルボキサミド
ステップ１を以下のように変更した以外は実施例１３１に記載したと同一の手順に従って表１０の実施例１３２を製造した。
ステップ１：６−ブロモキノリン−２−カルボン酸（１．０ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に懸濁し、ＤＭＦ（０．９１２ｍｌ，１１．７８ｍｍｏｌ）を加え、氷浴で冷却した。塩化オキサリル（０．６８８ｍｌ，７．８６ｍｍｏｌ）を数分間かけて滴下した。室温まで昇温し、１時間撹拌後、数分間ジメチルアミンガスをバブリングした。暗琥珀色混合物を室温で一晩撹拌した。水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。抽出層をブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、活性炭で脱色し、濾過し、蒸発させ、室温で高減圧下に乾燥した。琥珀色油状物が得られ、乾燥すると凝固した。ｗｔ＝９９０ｍｇ（９０％）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９，２８１。
（実施例１３３）
５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−ヨード−１−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール
５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−ヨード−１−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール
ステップ１：１−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（２．３ｇ，９．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）溶液に室温でＴＦＡ（３．０ｍｌ，３８．９ｍｍｏｌ）とＮＩＳ（２．４１ｇ，１０．７１）を加えた。室温で３時間撹拌後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、水及びブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、５−ヨード−１−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（３．４ｇ）を得、それ以上精製せずに次工程で使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３６３．０。
ステップ２：ステップ１の生成物（１．０ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１．１５ｇ，８．２８ｍｍｏｌ）と、ヨウ化（Ｉ）銅（５３ｍｇ，０．２７６ｍｍｏｌ）と、４−クロロベンゼンチオール（０．４３９ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１０ｍｌ）に懸濁した懸濁液に窒素雰囲気下で乾燥下にエチレングリコール（０．４６ｍｌ，８．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中６−５０％アセトンの勾配を溶離液としてシリカゲルカラムで精製し、５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（８６０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３７９．１。
ステップ３：ステップ２の生成物（２００ｍｇ，０．５２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）溶液に室温でＴＦＡ（３ｍｌ）とＮＩＳ（２３８ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣にＣＨ２Ｃｌ２を加え、ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、水及びブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により分離し、５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−ヨード−１−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾールを薄黄色固体として得た（１８０ｍｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５０５．０。ヒトＦＡＡＨ溶解液アッセイ：ＩＣ５０＝１５．６ｎＭ。
（実施例１３４）
４−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
４−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
実施例１３３の化合物（６０ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）と、メチルピラゾールボロン酸（２９．７ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３．７ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（５０．５ｍｇ，０．２３８ｍｍｏｌ，水溶液）をジオキサン（２ｍｌ）に加えた混合物を減圧し、３回Ｎ２パージした後、反応混合物を１１０℃に３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＯＨ＝６：５：１）により精製し、４−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ），［（ＣＤＣｌ３］：８．３５（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５９．０。ヒトＦＡＡＨ溶解液アッセイ：ＩＣ５０＝１３．９ｎＭ。
適切なボロン酸を使用し、実施例１３４に記載した手順に従って表１１の実施例を製造した。
（実施例１３７）
５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール
５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例１３３の化合物（３４ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）と、チオフェン錫試薬（２２．３４μｌ，０．０７０４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７７．４２ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍｌ）に加えた混合物を減圧し、３回Ｎ２パージ後、反応混合物を１１０℃に４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＫＦ（飽和，１ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、２層に分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：３：１）により分離し、５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール（２５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ），［ＣＤＣｌ３］：８．３８（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６１．０。ヒトＦＡＡＨ溶解液アッセイ：ＩＣ５０＝１６．５ｎＭ。
適切な錫試薬を使用し、実施例１３７に記載した手順に従って表１２の実施例を製造した。
（実施例１４０）
３−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール。
３−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール。
ステップ１：本工程では実施例１３４と同一手順を使用し、実施例１３３のステップ１と同様の手順に従って出発材料であるヨードイミダゾールを製造した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４７６．１。
ステップ２：ステップ１の生成物（２．４ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（２５ｍｌ）溶液に室温でＨＣｌ（３７％，１．６６ｍｌ，２０．２ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃に１時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣にＥｔ２Ｏを加え、濾過し、採取し、４−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（２．１ｇ）を得、それ以上精製せずに次の反応で使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３９２．１。
ステップ３：ステップ２の生成物（４００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（８ｍｌ）溶液にＮａＨ（８２ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間撹拌後、ＣＨ３ＣＨ２Ｂｒ（０．１１４ｍｌ，１．５３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌後、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＨＰＬＣ（ヘキサン中８−１００％ ＥｔＯＡｃ）により分離し、４−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（２５０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２０．１。
ステップ４：ステップ３の生成物Ｃ−５（２４０ｍｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）懸濁液にヒドロキシルアミン（１９９ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（０．４９８ｍｌ，２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、反応混合物を８０℃に２時間加熱後、濃縮した。残渣にＥｔＯＡｃを加え、Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）で洗浄し、有機層を乾燥し、濃縮し、４−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（２３０ｍｇ）を得、それ以上精製せずにその後の反応で使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５３．２。
ステップ５：ステップ４の生成物（２５０ｍｇ，０．５５２ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチル（９．０９ｍｌ，５５．２ｍｍｏｌ）懸濁液にＢＦ３エーテル錯塩（０．６９９μｌ，５．５２μｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し，有機層を乾燥し、濃縮した。ヘキサン中８−７０％ ＥｔＯＡｃの勾配を溶離液として残渣をシリカゲルカラムで精製し、３−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾールを得た（１３０ｍｇ；高極性；主位置異性体。次の実施例の目的である副位置異性体も得られた）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ），［ＣＤＣｌ３］：８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６３．１（ｒｔ＝１．１６分）。ヒトＦＡＡＨ溶解液アッセイ：ＩＣ５０＝２８．７ｎＭ。
（実施例１４１）
３−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
３−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
実施例１４０のステップ５から３−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾールである副位置異性体も単離した（２０ｍｇ；低極性）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ），［ＣＤＣｌ３］：８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｑ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６３．１（ｒｔ＝１．２３分）。ヒトＦＡＡＨ溶解液アッセイ：ＩＣ５０＝６７．９ｎＭ。
（実施例１４２）
３−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−メチル−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
３−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−メチル−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
ステップ１：本工程はブロモエタンの代わりに２−ブロモプロパンを使用した以外は実施例１４０のステップ３と同様の手順に従った。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３４．１。
ステップ２：本工程は実施例１４０のステップ４と同様の手順に従った。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６７．３。
ステップ３：本工程は実施例１４０のステップ５と同様の手順に従った。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ），［ＣＤＣｌ３］：８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４７．３。ヒトＦＡＡＨ溶解液アッセイ：ＩＣ５０＝１５．６ｎＭ。
（実施例１４３）
３−（４−｛５−［｛４−クロロフェニル）スルファニル］−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
３−（４−｛５−［｛４−クロロフェニル）スルファニル］−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
ステップ１：本工程はブロモエタンの代わりにヨードメタンを使用した以外は実施例１４０のステップ３と同様の手順に従った。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４０６．１。
ステップ２：本工程は実施例１４０のステップ４と同様の手順に従った。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３９．１。
ステップ３：本工程は実施例１４０のステップ５と同様の手順に従った。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ），［ＣＤＣｌ３］：８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４９．１。ヒトＦＡＡＨ溶解液アッセイ：ＩＣ５０＝１１．７ｎＭ。
（実施例１４４）
３−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
３−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
ステップ１：Ｎ２下に密閉管内で実施例１４０のステップ２の生成物（１５０ｍｇ，０．３８３ｍｍｏｌ）と、シクロプロピルボロン酸（１３２ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）と、酢酸Ｃｕ（ＩＩ）（１３９ｍｇ，０．７６６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．０ｍｌ）に加えた混合物にＤＭＡＰ（１８７ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１２５ｍｇ，０．３８３ｍｍｏｌ）と、１，１０−フェナントロリン（２７６ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌後、９０℃に一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、４−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（６０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３２．０。
ステップ２：本工程は実施例１４０のステップ４と同様の手順に従った。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６５．０。
ステップ３：本工程は実施例１４０のステップ５と同様の手順に従った。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ），［ＣＤＣｌ３］：８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４７５．０。ヒトＦＡＡＨ溶解液アッセイ：ＩＣ５０＝７．４ｎＭ。
（実施例１４５）
４−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンゾニトリル
４−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンゾニトリル
ステップ１：実施例１４０のステップ２の生成物（１００ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に加えた０℃の混合物にＮａＨ（２０．４ｍｇ，０．５１０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌後、ブロモ酢酸エチル（０．０３４ｍｌ，０．３０６ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により分離し、目的化合物である（３−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−４−（４−シアノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（７０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４７８．０。
ステップ２：ステップ１の生成物（３０ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液にＣＨ３ＭｇＣｌ（０．１０５ｍｌ，０．３１４ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中３Ｍ）を加えた。０℃で３０分間撹拌後、反応混合物を室温まで昇温し、一晩撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により分離し、４−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（７ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ），［ＣＤＣｌ３］：８．２８（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６４．２。ヒトＦＡＡＨ溶解液アッセイ：ＩＣ５０＝２３．１ｎＭ。
（実施例１４６）
２−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−メチル−４−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］プロパン−２−オール
２−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−メチル−４−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］プロパン−２−オール
ステップ１：ヨードイミダゾール（実施例１４０の出発材料，１００ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．０９７ｍｌ，０．２４４ｍｍｏｌ，２．５Ｍ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌後、アセトン（０．０２ｍＬ，０．２６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を更に２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、４−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（２５ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３８４．３。
ステップ２：本工程は実施例１４０のステップ４と同様の手順に従った。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４１７．３。
ステップ３：ステップ２の生成物（１２０ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチル（４．７４ｍｌ，２８．８ｍｍｏｌ）懸濁液にＢＦ３エーテル錯塩（０．３６５μｌ，２．８８μｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、有機層を乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、２−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−メチル−４−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝プロパン−２−オールを得た（７ｍｇ，高極性生成物。実施例１４７の目的である低極性生成物も得られた）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ），［ＣＤＣｌ３］：８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２７．０（ｒｔ＝１．１０）。ヒトＦＡＡＨ溶解液アッセイ：ＩＣ５０＝２０８．４ｎＭ。
（実施例１４７）
３−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（２−エトキシプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
３−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（２−エトキシプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
実施例１４７のステップ３から標記化合物である３−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（２−エトキシプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾールも単離した（５２ｍｇ，低極性生成物）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ），［ＣＤＣｌ３］：８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｑ，２Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５５．２（ｒｔ＝１．２３）。ヒトＦＡＡＨ溶解液アッセイ：ＩＣ５０＝２４．４ｎＭ。
（実施例１４８）
２−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
２−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
ステップ１：５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（５．０ｇ，２３．１ｍｇ）のジオキサン（８０ｍｌ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．３４ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）とトリブチル（１−エトキシエテニル）スタナン（８．６０ｍｌ，２５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で一晩撹拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％ ＫＦ溶液（水溶液）で洗浄し、セライトで濾過し、乾燥し、濃縮し、ＨＰＬＣ（ヘキサン中８−７０％ ＥｔＯＨ）により分離し、５−（１−エトキシエテニル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（４．８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８．２。
ステップ２：ステップ１の生成物（７８０ｍｇ，３．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３７．５ｍｌ）とＨ２Ｏ（２．５ｍｌ）に溶解した溶液にＮＢＳ（６７０ｍｇ，３．７６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を室温で１０分間撹拌し、溶媒を除去し、ヘキサン中８−７５％ ＥｔＯＡｃの勾配を溶離液としてシリカゲルカラムで精製し、５−（ブロモアセチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（０．９２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．１，２６０．１。
ステップ３：５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボン酸（１５３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（１６５ｍｇ，０．５０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌後、これを濃縮した。残渣をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、ステップ２の生成物（２５８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水洗し、有機層を乾燥し、濃縮し、５−（｛［（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）カルボニル］オキシ｝アセチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（３８０ｍｇ）を黄色い油状物として得、それ以上精製せずに次工程で使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１．２。
ステップ４：ステップ３からの生成物（３３０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のキシレン（３ｍｌ）溶液に酢酸アンモニウム（７７１ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層を乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＯＨ＝６：５：１）により分離し、２−｛５−［２−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール（６０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．２。
ステップ５：ステップ４からの生成物（６０ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（１２６ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌後、ＣＨ３Ｉ（０．０１３ｍｌ，０．２１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＯＨ＝６：５：１）により分離し、２−｛５−［２−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール（４５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．３。
ステップ６：本工程は実施例１３３のステップ１の手順に従った。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５１．１。
ステップ７：本工程は実施例１３３のステップ２の手順に従った１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ），［（ＣＤ３ＯＤ］：８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６８．３。ヒトＦＡＡＨ溶解液アッセイ：ＩＣ５０＝９１．０ｎＭ。
以上、所定の特定実施形態に関して本発明を記載及び例証したが、当業者に自明の通り、本発明の趣旨と範囲内で手順及びプロトコールの各種応用、変更、変形、置換、削除又は追加を行うことができる。
Claims (18)
- 式Ｉの化合物
Ｒ１２は
（１）−Ｃ１−４アルキル、
（２）−ハロＣ１−４アルキル、
（３）Ｈ
から構成される群から選択され；
ｎは０、１又は２であり；
Ｒ１は
（１）アリール、及び
（２）ＨＥＴ１
から構成される群から選択され、
ここで選択肢（１）及び（２）は独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジ又はトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、ハロ又はアミノで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ２及び−ＣＦ３から選択される１又は２個の置換基で任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、ハロ又はＣＮで任意に置換された−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＲ８Ｒ９、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（ｋ）ハロ又はヒドロキシで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｍ）ハロで任意にモノ、ジ又はトリ置換された−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｏ）−Ｃ（ＮＲ１２）−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｐ）ＨＥＴ４、
（ｑ）アリール、
（ｒ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、
（ｓ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（ＣＨ２はＣ１−４アルキル又はＯＨで任意に置換されていてもよい。）、
（ｔ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６（ＣＨ２はＣ１−４アルキル又はＯＨで任意に置換されていてもよい。）、及び
（ｕ）−ＮＲ１７Ｒ１８
から構成される群から選択される置換基Ｒ４及びＲ５で任意にモノ又はジ置換されており、
ここで選択肢（ｐ）及び（ｑ）は各々
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロ又はシアノで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシル又はハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０、
（１０）−ＮＨ２、
（１１）オキソ、
（１２）＝Ｓ
から選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されており、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は各々独立してＨ及びＣ１−４アルキルから選択され、
あるいはＲ６とＲ７又はＲ８とＲ９又はＲ１０とＲ１１又はＲ１３とＲ１４又はＲ１５とＲ１６又はＲ１７とＲ１８又はＲ１９とＲ２０は一緒になり、それらが結合している原子と共に原子数４から７の５員複素環を形成し、前記環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、前記環は独立してハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルから選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されており；
Ｒ２は
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ３、
（３）−ＣＨ２−アリール、
（４）−ＣＨ２−ＨＥＴ３、
（５）−Ｃ１−６アルキル、及び
（６）−Ｃ３−６シクロアルキル
から構成される群から選択され、
ここで選択肢（１）、（２）、（３）、（４）、（５）及び（６）は独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）ヒドロキシ、ハロ又はシアノで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＦ３、
（ｆ）ヒドロキシル又はハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル
から構成される群から選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されており；
Ｒ３は
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ５、及び
（３）Ｃ３−６シクロアルキル
から構成される群から選択され、
ここで選択肢（１）、（２）及び（３）は各々独立して
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）−ＯＣ３−５シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（ｈ）モノ、ジ又はトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｉ）モノ、ジ又はトリ−ハロ−ＯＣ１−４アルキル、及び
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル
から構成される群から選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されている］。 - Ｒ１が
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジニル、
（５）ピラジニル、
（６）チアゾリル、
（７）チエニル、
（８）ピロリル、
（９）オキサゾリル、及び
（１０）
から構成される群から選択され、
ここで（１）から（９）の選択肢は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジ又はトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシル、ハロ又はアミノで任意に置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシル又はＣＮで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシで任意に置換された−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル（ｎは０、１又は２である。）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｋ）ＨＥＴ４、
（ｌ）アリール
から構成される群から選択される置換基Ｒ４及びＲ５で任意にモノ又はジ置換されており、
ここで選択肢（ｋ）及び（ｌ）は各々
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロ又はシアノで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシル又はハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、及び
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
から選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されており、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９及びＲ２０は各々独立してＨ及びＣ１−４アルキルから選択され、
あるいはＲ６とＲ７又はＲ１０とＲ１１又はＲ１９とＲ２０は一緒になり、それらが結合している原子と共に原子数４から７の５員複素環を形成し、前記環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、前記環は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルから選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されている
請求項１の化合物。 - Ｒ１が、
独立して
（ａ）ヒドロキシで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ）ＨＥＴ４、及び
（ｅ）ハロ
から構成される群から選択される置換基Ｒ４及びＲ５で任意にモノ又はジ置換されている、
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリミジニル、
（４）ピラジニル、及び
（５）ピリダジニル
から構成される群から選択され、
ここで選択肢（ｄ）は
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロ又はシアノで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシル又はハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、及び
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
から選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されており、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９及びＲ２０は各々独立してＨ及びＣ１−４アルキルから選択され、
あるいはＲ１０とＲ１１又はＲ１９とＲ２０は一緒になり、それらが結合している原子と共に原子数４から７の５員複素環を形成し、前記環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、前記環は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルから選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されている
請求項２の化合物。 - Ｒ２が
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ３、
（３）−Ｃ１−６アルキル、及び
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル
から構成される群から選択され、
ここで選択肢（１）、（２）、（３）及び（４）は独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−Ｃ１−４ハロアルキル、及び
（ｇ）ハロ又はヒドロキシルで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル
から構成される群から選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されている
請求項１に化合物。 - Ｒ２が
（１）アリール、及び
（２）ＨＥＴ３
から構成される群から選択され、
ここで選択肢（１）及び（２）は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＨ３、
（ｆ）−ＣＦ３、及び
（ｇ）−ＯＣＨ３
から構成される群から選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されている請求項４の化合物。 - Ｒ２が
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジニル、
（５）ピラジニル、
（５）チアゾリル、
（６）オキサゾリル、及び
（７）ピラゾリル
から構成される群から選択され、
ここで選択肢（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）及び（７）は各々ハロ、ハロゲンで任意に置換されたＯＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシル及びＣＮで任意にモノ又はジ置換されている
請求項５の化合物。 - Ｒ３が
（１）アリール、及び
（２）ＨＥＴ５
から構成される群から選択され、
ここで選択肢（１）及び（２）は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）モノ、ジ又はトリ−ハロＣ１−４アルキル、及び
（ｆ）モノ、ジ又はトリ−ハロ−ＯＣ１−４アルキル
から構成される群から選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されている
請求項１の化合物。 - Ｒ３が
（１）フェニル、
（２）ピリミジニル、
（３）ピリジニル
から構成される群から選択され、
ここで選択肢（１）、（２）及び（３）は各々ハロ、ハロＣ１−４アルキル、又はハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキルで任意にモノ又はジ置換されている
請求項７の化合物。 - ＸがＳであり、ならびにＲ１２がメチルである、請求項１の化合物。
- 式
［式中、
Ｒ１は
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジニル、
（５）ピラジニル、
（６）チアゾリル、
（７）チエニル、
（８）ピロリル、
（９）オキサゾリル、及び
（１０）
から構成される群から選択され、
ここで（１）から（９）の選択肢は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジ又はトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシル、ハロ又はアミノで任意に置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシル又はＣＮで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシで任意に置換された−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル（ｎは０、１又は２である。）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｋ）ＨＥＴ４、
（ｌ）アリール
から構成される群から選択される置換基Ｒ４及びＲ５で任意にモノ又はジ置換されており、
ここで選択肢（ｋ）及び（ｌ）は各々
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロ又はシアノで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシル又はハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、及び
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
から選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されており、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９及びＲ２０は各々独立してＨ及びＣ１−４アルキルから選択され、
あるいはＲ６とＲ７又はＲ１０とＲ１１又はＲ１９とＲ２０は一緒になり、それらが結合している原子と共に原子数４から７の５員複素環を形成し、前記環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、前記環は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルから選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されており；
Ｒ２は
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ３、
（３）−Ｃ１−６アルキル、及び
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル
から構成される群から選択され、
ここで選択肢（１）、（２）、（３）及び（４）は独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−Ｃ１−４ハロアルキル、及び
（ｇ）ハロ又はヒドロキシルで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル
から構成される群から選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されており；
Ｒ３は
（１）アリール、及び
（２）ＨＥＴ５
から構成される群から選択され、
ここで選択肢（１）及び（２）は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）モノ、ジ又はトリ−ハロＣ１−４アルキル、及び
（ｆ）モノ、ジ又はトリ−ハロ−ＯＣ１−４アルキル
から構成される群から選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されている］。 - Ｒ１が、
独立して
（ａ）ヒドロキシで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ）ＨＥＴ４、及び
（ｅ）ハロ
から構成される群から選択される置換基Ｒ４及びＲ５で任意にモノ又はジ置換されている、
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリミジニル、
（４）ピラジニル、及び
（５）ピリダジニル
から構成される群から選択され、
ここで選択肢（ｄ）は
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロ又はシアノで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシル又はハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、及び
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
から選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されており、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９及びＲ２０は各々独立してＨ及びＣ１−４アルキルから選択され、
あるいはＲ１０とＲ１１又はＲ１９とＲ２０は一緒になり、それらが結合している原子と共に原子数４から７の５員複素環を形成し、前記環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、前記環は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルから選択される置換基で任意にモノ又はジ置換されており；
Ｒ２が
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジニル、
（５）ピラジニル、
（５）チアゾリル、
（６）オキサゾリル、及び
（７）ピラゾリル
から構成される群から選択され、
ここで選択肢（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）及び（７）は各々ハロ、ハロゲンで任意に置換されたＯＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシル及びＣＮで任意にモノ又はジ置換されており；
Ｒ３が
（１）フェニル、
（２）ピリミジニル、
（３）ピリジニル
から構成される群から選択され、
ここで選択肢（１）、（２）及び（３）は各々ハロ、ハロＣ１−４アルキル、又はハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキルで任意にモノ又はジ置換されている
請求項１０の化合物。 - ４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、
４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ベンゾニトリル、
５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１，２−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール、
５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−エチル−１−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール、
５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−イソプロピル−１−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール、
５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−シクロペンチル−１−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール、
５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−シクロヘキシル−１−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール、
５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール、
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−エチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、
５−クロロ−２−（｛１−メチル−４−［４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝チオ）ピリジン、
２−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−４−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン、
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−Ｎ’−ホルミルベンゾヒドラジド、
２−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−４−［４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン、
５−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン、
５−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
５−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−チオン、
１−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）エタノン、
１−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）エタノール、
１−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２，２−ジフルオロエタノン、
１−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２，２−ジフルオロエタノール、
１−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン、
１−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール、
２−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸メチル、
２−［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン、
２−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン、
２−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン、
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンズアミド、
３−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール、
２−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）プロパン−２−オール、
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝安息香酸、
５−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
２−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−メチルプロパンニトリル、
２−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−メチルプロパンアミド、
５−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボニトリル、
６−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチノニトリル、
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝アニリン、及び
２−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−４−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン
から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。 - から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
- ５−クロロ−２−（｛１−メチル−４−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝チオ）ピリジン、
２−（５−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール、
５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−［４−（２−フリル）フェニル］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロ酢酸塩、
２−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン、
４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝安息香酸エチル、
２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェノキシ）−２−メチルプロパンアミド、
５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−４−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエトキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロ酢酸塩、
３−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェノキシ）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２−オール、
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンズアミド、
３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］−１，７−ナフチリジン、
２−（４−｛３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−２−イル｝フェニル）プロパン−２−オール、
６−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−ジフルオロメチル）キノリン、
６−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノリン−２−カルボキサミド、
５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−ヨード−１−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール、
４−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール、
３−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール、
３−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−メチル−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール、
３−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール、
３−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール、
４−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンゾニトリル、
２−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−メチル−４−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝プロパン−２−オール、
３−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（２−エトキシプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール、
２−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
から選択される請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。 - から選択される請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
- 不活性担体および請求項１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物。
- 疾患が変形性関節症、関節リウマチ、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、骨格筋疼痛及び線維筋痛症、並びに急性疼痛、偏頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病から選択される請求項１３に記載の方法。
- 哺乳動物におけるＦＡＡＨ過剰に関連する生理的障害の治療用医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
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