JP2012519687A - Faahの調節剤およびfaah造影剤として有用なイミダゾール誘導体 - Google Patents
Faahの調節剤およびfaah造影剤として有用なイミダゾール誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
R5は、
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)ハロC1−4アルキル、
(d)ヒドロキシ、ハロまたはアミノで置換されていても良い−OC1−4アルキル、
(e)−C1−4アルキルで置換されていても良いから選択される1もしくは2個の置換基ヒドロキシル、CN、−CHF2および−CF3、
(f)−C1−2アルキル−C3−6シクロアルキルで置換されていても良いヒドロキシ、ハロまたはCN、
(g)−S(O)nC1−4アルキル、
(h)−S(O)nNR6R7、
(j)−C(O)−OH、
(j)ハロまたはヒドロキシで置換されていても良い−C(O)−OC1−4アルキル、
(k)−C(O)−NR10R11、
(l)ハロでモノ、ジもしくはトリ置換されていても良い−C(O)−C1−4アルキル、
(m)HET2、
(n)アリール、
(o)−CH2−C(O)−O−C1−4アルキル(CH2はC1−4アルキルまたはOHで置換されていても良い。)、
(t)−CH2−C(O)NR15R16(前記CH2はC1−4アルキルまたはOHで置換されていても良い。)および
(u)−NR17R18
からなる群から選択され;
選択肢(m)および(m)はそれぞれ、
(1)ハロ、
(2)−CN、
(3)−OH、
(4)ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていても良い−C1−4アルキル、
(5)−CF3、
(6)ヒドロキシルまたはハロで置換されていても良い−OC1−4アルキル、
(7)−C(O)OHおよび
(8)−C(O)−NR19R20、
(9)−NH2、
(10)オキソ、
(11)=S
から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く;
R6、R7、R10、R11、R15、R16、R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立にHおよびC1−4アルキルから選択され、C1−4アルキルはハロでモノ、ジもしくはトリ置換されていても良く、または
R6とR7またはR10とR11またはR15とR16またはR17とR18またはR19とR20が一体となることで、それらが結合している原子とともに、4から7個の原子の5員複素環が形成されており、前記環はN、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、前記環は独立にハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、−C(O)−C1−4アルキルおよび−S(O)nC1−4アルキルから選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く;
R2は、
(1)水素、
(2)アリール、
(3)HET3、
(4)−CH2−アリール、
(5)−CH2−HET3、
(6)−C1−6アルキル、および
(7)−C3−6シクロアルキル
からなる群から選択され、
選択肢(2)、(3)、(4)、(5)、(6)および(7)は、独立に
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)−OH、
(d)ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていても良い−C1−4アルキル、
(e)−CF3、
(f)ヒドロキシルまたはハロで置換されていても良い−OC1−4アルキル、
(g)−C(O)O−C1−3アルキル
からなる群から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く;
R3は、
(1)アリール,
(2)HET4および
(3)C3−6シクロアルキル
からなる群から選択され、
選択肢(1)、(2)および(3)はそれぞれ、独立に
(a)ヒドロキシ、
(b)ハロ、
(c)−C3−6シクロアルキル、
(d)−OC3−5シクロアルキル、
(e)−C1−4アルキル、
(f)−OC1−4アルキル、
(g)−C(O)CH3、
(h)モノ、ジもしくはトリハロC1−4アルキル、
(i)モノ、ジもしくはトリハロ−OC1−4アルキルおよび
(j)−S(O)n−C1−4アルキル
からなる群から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く;
R4は、
(1)−C1−4アルキル、
(2)−ハロC1−4アルキル、
(3)H
からなる群から選択され;
HET1、HET2、HET3およびHET4は、それぞれ独立にO、SおよびNから選択される1から4個のヘテロ原子を含み、1から2個のオキソ基で置換されていても良い5から10員の芳香族、部分芳香族もしくは非芳香族の単環式もしくは二環式の環である。
R1が、
(1)フェニル、
(2)ピリジニル,
(3)ピリダジニル、
(4)ピリミジニル、
(5)ピラジニル、
(6)チアゾリル、
(7)チエニル、
(8)ピロリルおよび
(9)オキサゾリル
からなる群から選択され;
(1)から(9)の選択肢が
R5が
(b)−CN、
(c)ハロC1−4アルキル、
(d)ヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていても良い−O−C1−4アルキル、
(e)ヒドロキシルまたはCNで置換されていても良い−C1−4アルキル、
(f)ヒドロキシで置換されていても良い−C1−2アルキル−C3−6シクロアルキル、
(h)−S(O)nC1−4アルキル(nは1または2である)、
(i)−S(O)2NR6R7、
(j)−C(O)−NR10R11、
(k)HET2、
(l)アリール
からなる群から選択され;
選択肢(k)および(l)がそれぞれ、
(1)ハロ、
(2)−CN、
(3)−OH、
(4)ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていても良い−C1−4アルキル、
(5)−CF3、
(6)ヒドロキシルまたはハロで置換されていても良い−OC1−4アルキル、
(7)−C(O)OH、
(8)−C(O)O−C1−3アルキルおよび
(9)−C(O)−NR19R20
から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く;
R6、R7、R10、R11、R19およびR20がそれぞれ独立に、HおよびC1−4アルキルから選択され、当該C1−4アルキルがハロでモノ、ジもしくはトリ置換されていても良い属がある。
R5が、
(a)ヒドロキシで置換されていても良い−C1−4アルキル、
(b)−S(O)2C1−4アルキル、
(c)−C(O)−NR10R11、
(d)HET2、および
(e)ハロ
からなる群から選択され;
選択肢(d)が、
(1)ハロ、
(2)−CN、
(3)−OH、
(4)ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていても良い−C1−4アルキル、
(5)−CF3、
(6)ヒドロキシルまたはハロで置換されていても良い−OC1−4アルキル、
(7)−C(O)OHおよび
(8)−C(O)O−C1−3アルキルおよび
(9)−C(O)−NR19R20
から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く;
R10、R11、R19およびR20がそれぞれ独立にHおよびC1−4アルキルから選択され、C1−4アルキルが、ハロでモノ、ジもしくはトリ置換されていても良い下位属がある。
R2が、
(1)水素、
(2)アリール、
(3)HET3、
(4)−C1−6アルキルおよび
(5)−C3−6シクロアルキル
からなる群から選択され;
選択肢(2)、(3)、(4)および(5)が、独立に
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)−OH、
(d)−ヒドロキシC1−4アルキル、
(e)−C1−4アルキル、
(f)−C1−4ハロアルキルおよび
(g)ハロまたはヒドロキシルで置換されていても良い−OC1−4アルキル
からなる群から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良い属がある。
R2が、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキルおよび
(3)−C3−6シクロアルキル
からなる群から選択され;
選択肢(2)および(3)がそれぞれ、独立に
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)−OH、
(d)−ヒドロキシC1−4アルキル、
(e)−CH3、
(f)−CF3および
(g)−OCH3
からなる群から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良い下位属がある。
R3が、
(1)フェニルおよび
(2)HET4
からなる群から選択され;
選択肢(1)および(2)がそれぞれ、独立に
(a)ハロ、
(b)−C3−6シクロアルキル、
(c)−C1−4アルキル、
(d)−OC1−4アルキル、
(e)モノ、ジもしくはトリハロC1−4アルキル、および
(f)モノ、ジもしくはトリハロ−OC1−4アルキル
からなる群から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良い属がある。
R3が、
(1)フェニル、
(2)ピリミジニル、
(3)ピリジニル、
(4)ピリダジニル、
(5)ピラジニル
からなる群から選択され;
選択肢(1)、(2)、(3)、(4)および(5)がそれぞれ、ハロ、ハロC1−4アルキルまたはハロで置換されていても良い−OC1−4アルキルでモノもしくはジ置換されていても良い下位属がある。
R1は、
(1)フェニル、
(2)ピリジニル、
(3)ピリダジニル、
(4)ピリミジニル、
(5)ピラジニル、
(6)チアゾリル、
(7)チエニル、
(8)ピロリルおよび
(9)オキサゾリル
からなる群から選択され;
(1)から(9)の選択肢は、
R5は、
(a)−CN、
(b)ハロC1−4アルキル、
(c)ヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていても良い−O−C1−4アルキル、
(d)ヒドロキシルまたはCNで置換されていても良い−C1−4アルキル、
(e)ヒドロキシで置換されていても良い−C1−2アルキル−C3−6シクロアルキル、
(g)−S(O)nC1−4アルキル(nは1または2である)、
(i)−C(O)−NR10R11、
(j)HET2、
(k)アリール
からなる群から選択され;
選択肢(j)および(k)はそれぞれ、
(1)ハロ、
(2)−CN、
(3)−OH、
(4)ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていても良い−C1−4アルキル、
(5)−CF3、
(6)ヒドロキシルまたはハロで置換されていても良い−OC1−4アルキル、
(7)−C(O)OH、
(8)−C(O)O−C1−3アルキルおよび
(9)−C(O)−NR19R20
から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く;
R6、R7、R10、R11、R19およびR20はそれぞれ独立にHおよびC1−4アルキルから選択され、C1−4アルキルはトリチウム化されていても良いか、ハロでモノ、ジもしくはトリ置換されていても良く、またはR2は、
(1)水素、
(2)アリール、
(3)HET3、
(4)−C1−6アルキルおよび
(5)−C3−6シクロアルキル
からなる群から選択され;
選択肢(2)、(3)、(4)および(5)は独立に、
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)−OH、
(d)−ヒドロキシC1−4アルキル、
(e)−C1−4アルキル、
(f)−C1−4ハロアルキルおよび
(g)ハロまたはヒドロキシルで置換されていても良い−OC1−4アルキル
からなる群から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く;
R3は、
(1)フェニルおよび
(2)HET4
からなる群から選択され;
選択肢(1)および(2)はそれぞれ独立に、
(a)ハロ、
(b)−C3−6シクロアルキル、
(c)−C1−4アルキル、
(d)−OC1−4アルキル、
(e)モノ、ジもしくはトリハロC1−4アルキルおよび
(f)モノ、ジもしくはトリハロ−OC1−4アルキル;
からなる群から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く
R4は、
(1)トリチウム化されていても良い−C1−4アルキルおよび
(3)H
からなる群から選択される。
R5が、
(a)ヒドロキシで置換されていても良い−C1−4アルキル、
(b)−S(O)2C1−4アルキル、
(c)−C(O)−NR10R11および
(d)HET2
からなる群から選択され;
選択肢(d)が、
(1)ハロ、
(2)−CN、
(3)−OH、
(4)ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていても良い−C1−4アルキル、
(5)−CF3、
(6)ヒドロキシルまたはハロで置換されていても良い−OC1−4アルキル、
(7)−C(O)OH、および
(8)−C(O)O−C1−3アルキルおよび
(9)−C(O)−NR19R20
から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く;
R10、R11、R19およびR20がそれぞれ独立にHおよびC1−4アルキルから選択され、C1−4アルキルがトリチウム化されていても良いか、ハロでモノ、ジもしくはトリ置換されていても良く、またはR2が、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキルおよび
(3)−C3−6シクロアルキル
からなる群から選択され;
選択肢(2)および(3)がそれぞれ独立に
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)−OH、
(d)−ヒドロキシC1−4アルキル、
(e)−CH3、
(f)−CF3および
(g)−OCH3
からなる群から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く;
R3が、
(1)フェニル、
(2)ピリミジニル、
(3)ピリジニル、
(4)ピラジニルおよび
(5)ピリダジニル
からなる群から選択され;
選択肢(1)、(2)、(3)、(4)および(5)がそれぞれ、ハロ、ハロC1−4アルキルまたはハロで置換されていても良い−OC1−4アルキルでモノもしくはジ置換されていても良い下位属がある。
R5が、
(a)ヒドロキシで置換されていても良い−C1−4アルキル、
(b)−S(O)2C1−4アルキル、
(c)−C(O)−NR10R11、
(d)HET2
からなる群から選択され;
選択肢(d)が、
(1)ハロ、
(2)−CN、
(3)−OH、
(4)ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていても良い−C1−4アルキル、
(5)−CF3、
(6)ヒドロキシルまたはハロで置換されていても良い−OC1−4アルキル、
(7)−C(O)OHおよび
(8)−C(O)O−C1−3アルキルおよび
(9)−C(O)−NR19R20
から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く;
R10、R11、R19およびR20がそれぞれ独立にHおよびC1−4アルキルから選択され、C1−4アルキルがトリチウムされていても良いか、ハロでモノ、ジもしくはトリ置換されていても良く、または
R2が
(1)水素、
(2)−C1−6アルキルおよび
(3)−C3−6シクロアルキル
からなる群から選択され;
選択肢(2)および(3)がそれぞれ、独立に
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)−OH、
(d)−ヒドロキシC1−4アルキル、
(e)−CH3、
(f)−CF3および
(g)−OCH3
からなる群から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く;
R3が、
(1)フェニル、
(2)ピリミジニル、
(3)ピリジニル
からなる群から選択され;
選択肢(1)、(2)および(3)がそれぞれ、ハロで置換されていても良いハロ、ハロC1−4アルキルまたは−OC1−4アルキルモノもしくはジ置換されていても良い分類がある。
B.P.=過酸化ベンゾイル
Bn=ベンジル
CCl4=四塩化炭素
D=−O(CH2)3O−
DAST=ジエチルアミン・三フッ化硫黄
DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCI=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
DEAD=ジエチルアゾジカルボキシラート
DIBAL=水素化ジイソブチルアルミニウム
DME=エチレングリコール・ジメチルエーテル
DMAP=4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
Et3N=トリエチルアミン
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
m−CPBA=メタクロロ過安息香酸
NBS=N−ブロモスクシンイミド
NSAID=非ステロイド系抗炎症薬
PCC=クロロクロム酸ピリジニウム
PDC=二クロム酸ピリジニウム
Ph=フェニル
1,2−Ph=1,2−ベンゼンジイル
Pyr=ピリジンジイル
Qn=7−クロロキノリン−2−イル
Rs=−CH2SCH2CH2Ph
r.t.=室温
rac.=ラセミ
THF=テトラヒドロフラン
THP=テトラヒドロピラン−2−イル。
Me=メチル
Et=エチル
n−Pr=ノルマルプロピル
i−Pr=イソプロピル
n−Bu=ノルマルブチル
i−Bu=イソブチル
s−Bu=二級ブチル
t−Bu=三級ブチル
c−Pr=シクロプロピル
c−Bu=シクロブチル
c−Pen=シクロペンチル
c−Hex=シクロヘキシル。
以下のアッセイは、本発明の用途を説明するものである。
FAAHを発現するCHO細胞を使用して、粗細胞溶解物またはミクロソーム画分を得た。細胞を回収するため、組織培地を傾斜法で除去し、単層をCa++Mg++を含まないPBSで3回洗浄し、15分後に、無酵素解離培地(Millipore Corp, Billerica, MA)中に細胞を回収した。2000rpmで15分間遠心することによって細胞を集め、1mM EDTAおよびプロテアーゼ阻害剤アプロチニン(1mg/mL)およびロイペプチン(100μM)を含む50mM HEPES(pH7.4)を用いて細胞ペレットを再懸濁した。4℃で懸濁液を超音波処理し、4℃で20分間にわたり12000×g(14600rpm、SS34ローター)で遠心した後に細胞溶解物を回収して、細胞破砕物、核、ペルオキシソーム、リソゾームおよびミトコンドリアの粗ペレットを得て、上清または細胞溶解物をFAAH酵素アッセイに用いた。一部の事例では、4℃で50分間、SW28ローターで27000rpm(100000×g)で、細胞溶解物をさらに遠心することによって、FAAH豊富のミクロソーム画分を得た。50mM HEPES(pH7.4)、1mM EDTA中に、FAAH豊富ミクロソームを含むペレットを再懸濁し、23ゲージの針に材料を通過させることによって残存するDNAを剪断し、小分けした酵素を用時まで−80℃で保存した。
阻害活性を示すために、幾つかのアッセイを使用した。FAAHによるアナンダミド[エタノールアミド1−3H](American Radiolabeled Chemicals;1mCi/ml)の加水分解生成物(エタノールアミン[3H])の測定に基づく放射性酵素試験で、酵素活性を示した(Life Sciences (1995), 56, 1999−2005およびJournal of Pharmacology and Experimented Therapeutics (1997), 283, 729−734),Analytical. Biochemistry(2003), 318, 270−5)。さらに、7−アミノ−4−メチルクマリン(λEX=355nm、λEM=460nm)の放出に際する蛍光の増加を追跡することによって、アラキドニル−7−アミノ−4−メチルクマリンアミド(AAMCA)の加水分解をモニタリングを行って、通常のアッセイを行った。Analytical. Biochemistry(2005), 343, 143−51。
Wilson S.J., et al.A high−throughput−compatible assay for determining the activity of fatty acid amide hydrolase. Anal Biochem. 318: 270−5(2003)。
本発明の化合物は、合成有機化学の当業者に公知の容易に入手可能な出発材料、試薬およびその従来の手順を用いて、以下の反応図式および実施例に記載の手順またはそれらの変法に従って製造することができる。図式中の可変要素の具体的な定義は、例示のみを目的として提供されるものであり、記載の手順を限定するものではない。
本発明の化合物は、合成有機化学の当業者に公知の容易に入手可能な出発材料、試薬およびその従来の手順を用いて、以下の反応図式および実施例に記載の手順またはそれらの変法に従って製造することができる。図式中の可変要素の具体的な定義は、例示のみを目的として提供されるものであり、記載の手順を限定するものではない。
(1S,2S)−2−(4−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)チオ]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)−N−(2−フルオロエチル)−N−メチルシクロプロパンカルボキサミド
トリフルオロ酢酸5−[(5−クロロピリジン−2−イル)チオ]−2−シクロプロピル−4−(4−{2−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロプロピル}フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム
トリフルオロ酢酸5−[(5−クロロピリジン−2−イル)チオ]−4−(4−{(1S,2S)−2−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロプロピル}フェニル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−イミダゾール−3−イウム
5−[(1S,2S)−2−(4−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)チオ]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)シクロプロピル]−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン
5−クロロ−2−[(4−(4−[(1S,2S)−2−(5−メトキシ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)シクロプロピル]フェニル}−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)チオ]ピリジン
5−クロロ−2−[(1−メチル−4−{4−[(1S,2S)−2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)シクロプロピル]フェニル}−1H−イミダゾール−5−イル)チオ]ピリジン
5−[(1S,2S)−2−(4−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)チオ]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)シクロプロピル]−3−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン
5−[(1S,2S)−2−(4−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)チオ]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)シクロプロピル]−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−チオン
5−[(1S,2S)−2−(4−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)チオ]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)シクロプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
5−[(1S,2S)−2−(4−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)チオール−1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)シクロプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−[(1S,2S)−2−(4−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)チオ]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)シクロプロピル]−4−メチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
トリフルオロ酢酸5−[(5−クロロピリジン−2−イル)チオール−1−メチル−4−{4−[(1S,2S)−2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)シクロプロピル]フェニル}−1H−イミダゾール−3−イウム
トリフルオロ酢酸5−[(5−クロロピリジン−2−イル)チオ]−1−メチル−4−(4−[(1S,2S)−2−(2H−テトラゾール−5−イル)シクロプロピル]フェニル}−1H−イミダゾール−3−イウム
ラット一匹に麻酔を施し(ケタミン/アセプロマジン)、カメラで位置決めし、それの尾静脈に注射を行いやすくするためにカニューレを取り付ける。50peカテーテルを採血用に大腿静脈に取り付ける。別のラットには、標識されていない脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)阻害薬を経口投与してから2時間後に放射性トレーサーを注射することで、非特異的結合および用量占有率を求める。1mCi/ラットの11C標識FAAH阻害薬を尾静脈から注射し、カテーテルに生理食塩水数mLを流す。1回にラット1匹の走査を行う。放射性トレーサーを注射した時に画像の取得を開始する。画像は90分間取得し、その後ラットはペントバルビタールナトリウムで屠殺する。対象領域(ROI)を、脳を含む合計画像上に引き、その後の画像における計数率を分析するのに用いる。ROIにおける計数率をラット全体の計数率で割り、次にそれに100を掛けることで、計数率を%−用量/ROIに変換する。
絶食アカゲザル(7から11kg)にケタミンL.M.(15mpk)で麻酔を施し、サルをPETカメラ床に置く。静脈投与カテーテルを右伏在静脈に挿入する。動脈サンプリングのため、右大腿部を無菌的に準備し、動脈カテーテルを設置し、縫合によって固定する。その後の麻酔をイソフルランによって維持する。動物に挿管を行い、試験期間中、呼吸約23回/分で換気医療用圧縮空気を用いてイソフルラン(2から2.5%)を供給する。I:E比、体積および呼吸率を調節して、CO2レベルを約40mmHgに、SpO2レベルを95から100%に維持する。温度プローブ、パルス酸素濃度計および呼気終末CO2モニターを接続する。K−モジュール加熱パッド上に動物を置き、上に別のパッドを乗せることで体温を維持し、動物をカメラガントリー内で頭を先にして仰臥位に位置決めする。試験を通じて、1mL/分の乳酸加リンゲル静注液で、全身輸液療法を維持する。11C標識FAAH阻害薬の小分けサンプルを静脈注射し、発光画像撮影を注射の時点から開始し、90分間続ける。
Claims (15)
- 下記式Iの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
n=0、1または2であり;
R1は、
(1)フェニル、および
(2)HET1
からなる群から選択され、
選択肢(1)および(2)は、
R5は、
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)ハロC1−4アルキル、
(d)ヒドロキシ、ハロまたはアミノで置換されていても良い−OC1−4アルキル、
(e)ヒドロキシル、CN、−CHF2および−CF3から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていても良い−C1−4アルキル、
(f)ヒドロキシ、ハロまたはCNで置換されていても良い−C1−2アルキル−C3−6シクロアルキル、
(g)−S(O)nC1−4アルキル、
(h)−S(O)nNR6R7、
(j)−C(O)−OH、
(j)ハロまたはヒドロキシで置換されていても良い−C(O)−OC1−4アルキル、
(k)−C(O)−NR10R11、
(l)ハロでモノ、ジもしくはトリ置換されていても良い−C(O)−C1−4アルキル、
(m)HET2、
(n)アリール、
(o)−CH2−C(O)−O−C1−4アルキル(CH2はC1−4アルキルまたはOHで置換されていても良い。)、
(t)−CH2−C(O)NR15R16(前記CH2はC1−4アルキルまたはOHで置換されていても良い。)および
(u)−NR17R18
からなる群から選択され;
選択肢(m)および(m)はそれぞれ、
(1)ハロ、
(2)−CN、
(3)−OH、
(4)ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていても良い−C1−4アルキル、
(5)−CF3、
(6)ヒドロキシルまたはハロで置換されていても良い−OC1−4アルキル、
(7)−C(O)OH
(8)−C(O)−NR19R20、
(9)−NH2、および
(10)オキソ、
(11)=S
から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く;
R6、R7、R10、R11、R15、R16、R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立にHおよびC1−4アルキルから選択され、C1−4アルキルはハロでモノ、ジもしくはトリ置換されていても良く、または
R6とR7またはR10とR11またはR15とR16またはR17とR18またはR19とR20が一体となることで、それらが結合している原子とともに、4から7個の原子の5員複素環が形成されており、前記環はN、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、前記環は独立にハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、−C(O)−C1−4アルキルおよび−S(O)nC1−4アルキルから選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く;
R2は、
(1)水素、
(2)アリール、
(3)HET3、
(4)−CH2−アリール、
(5)−CH2−HET3、
(6)−C1−6アルキル、および
(7)−C3−6シクロアルキル
からなる群から選択され、
選択肢(2)、(3)、(4)、(5)、(6)および(7)は、独立に
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)−OH、
(d)ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていても良い−C1−4アルキル、
(e)−CF3、
(f)ヒドロキシルまたはハロで置換されていても良い−OC1−4アルキル、
(g)−C(O)O−C1−3アルキル
からなる群から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く;
R3は、
(1)アリール,
(2)HET4および
(3)C3−6シクロアルキル
からなる群から選択され、
選択肢(1)、(2)および(3)はそれぞれ、独立に
(a)ヒドロキシ、
(b)ハロ、
(c)−C3−6シクロアルキル、
(d)−OC3−5シクロアルキル、
(e)−C1−4アルキル、
(f)−OC1−4アルキル、
(g)−C(O)CH3、
(h)モノ、ジもしくはトリハロC1−4アルキル、
(i)モノ、ジもしくはトリハロ−OC1−4アルキルおよび
(j)−S(O)n−C1−4アルキル
からなる群から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く;
R4は、
(1)−C1−4アルキル、
(2)−ハロC1−4アルキル、
(3)H
からなる群から選択され;
HET1、HET2、HET3およびHET4は、それぞれ独立にO、SおよびNから選択される1から4個のヘテロ原子を含み、1から2個のオキソ基で置換されていても良い5から10員の芳香族、部分芳香族もしくは非芳香族の単環式もしくは二環式の環である。] - R1が、
(1)フェニル、
(2)ピリジニル,
(3)ピリダジニル、
(4)ピリミジニル、
(5)ピラジニル、
(6)チアゾリル、
(7)チエニル、
(8)ピロリルおよび
(9)オキサゾリル
からなる群から選択され;
(1)から(9)の選択肢が
R5が
(b)−CN、
(c)ハロC1−4アルキル、
(d)ヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていても良い−O−C1−4アルキル、
(e)ヒドロキシルまたはCNで置換されていても良い−C1−4アルキル、
(f)ヒドロキシで置換されていても良い−C1−2アルキル−C3−6シクロアルキル、
(h)−S(O)nC1−4アルキル(nは1または2である)、
(i)−S(O)2NR6R7、
(j)−C(O)−NR10R11、
(k)HET2、
(l)アリール
からなる群から選択され;
選択肢(k)および(l)がそれぞれ、
(1)ハロ、
(2)−CN、
(3)−OH、
(4)ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていても良い−C1−4アルキル、
(5)−CF3、
(6)ヒドロキシルまたはハロで置換されていても良い−OC1−4アルキル、
(7)−C(O)OH、
(8)−C(O)O−C1−3アルキルおよび
(9)−C(O)−NR19R20
から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く;
R6、R7、R10、R11、R19およびR20がそれぞれ独立に、HおよびC1−4アルキルから選択され、当該C1−4アルキルがハロでモノ、ジもしくはトリ置換されていても良い請求項1に記載の化合物。 - R1が
(1)フェニル、
(2)ピリジニル、
(3)ピリミジニル、
(4)ピラジニルおよび
(5)ピリダジニル
からなる群から選択され;
(1)から(5)の選択肢が、
R5が、
(a)ヒドロキシで置換されていても良い−C1−4アルキル、
(b)−S(O)2C1−4アルキル、
(c)−C(O)−NR10R11、
(d)HET2、および
(e)ハロ
からなる群から選択され;
選択肢(d)が、
(1)ハロ、
(2)−CN、
(3)−OH、
(4)ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていても良い−C1−4アルキル、
(5)−CF3、
(6)ヒドロキシルまたはハロで置換されていても良い−OC1−4アルキル、
(7)−C(O)OHおよび
(8)−C(O)O−C1−3アルキルおよび
(9)−C(O)−NR19R20
から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く;
R10、R11、R19およびR20がそれぞれ独立にHおよびC1−4アルキルから選択され、C1−4アルキルが、ハロでモノ、ジもしくはトリ置換されていても良い請求項2に記載の化合物。 - R2が、
(1)水素、
(2)アリール、
(3)HET3、
(4)−C1−6アルキルおよび
(5)−C3−6シクロアルキル
からなる群から選択され;
選択肢(2)、(3)、(4)および(5)が、独立に
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)−OH、
(d)−ヒドロキシC1−4アルキル、
(e)−C1−4アルキル、
(f)−C1−4ハロアルキルおよび
(g)ハロまたはヒドロキシルで置換されていても良い−OC1−4アルキル
からなる群から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良い請求項1に記載の化合物。 - R2が、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキルおよび
(3)−C3−6シクロアルキル
からなる群から選択され;
選択肢(2)および(3)がそれぞれ、独立に
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)−OH、
(d)−ヒドロキシC1−4アルキル、
(e)−CH3、
(f)−CF3および
(g)−OCH3
からなる群から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良い請求項4に記載の化合物。 - R3が、
(1)フェニルおよび
(2)HET4
からなる群から選択され;
選択肢(1)および(2)がそれぞれ、独立に
(a)ハロ、
(b)−C3−6シクロアルキル、
(c)−C1−4アルキル、
(d)−OC1−4アルキル、
(e)モノ、ジもしくはトリハロC1−4アルキル、および
(f)モノ、ジもしくはトリハロ−OC1−4アルキル
からなる群から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良い請求項1に記載の化合物。 - R3が、
(1)フェニル、
(2)ピリミジニル、
(3)ピリジニル、
(4)ピリダジニル、
(5)ピラジニル
からなる群から選択され;
選択肢(1)、(2)、(3)、(4)および(5)がそれぞれ、ハロ、ハロC1−4アルキルまたはハロで置換されていても良い−OC1−4アルキルでモノもしくはジ置換されていても良い請求項6に記載の化合物。 - 下記式の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
R1は、
(1)フェニル、
(2)ピリジニル、
(3)ピリダジニル、
(4)ピリミジニル、
(5)ピラジニル、
(6)チアゾリル、
(7)チエニル、
(8)ピロリルおよび
(9)オキサゾリル
からなる群から選択され;
(1)から(9)の選択肢は、
R5は、
(a)−CN、
(b)ハロC1−4アルキル、
(c)ヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていても良い−O−C1−4アルキル、
(d)ヒドロキシルまたはCNで置換されていても良い−C1−4アルキル、
(e)ヒドロキシで置換されていても良い−C1−2アルキル−C3−6シクロアルキル、
(g)−S(O)nC1−4アルキル(nは1または2である)、
(i)−C(O)−NR10R11、
(j)HET2、
(k)アリール
からなる群から選択され;
選択肢(j)および(k)はそれぞれ、
(1)ハロ、
(2)−CN、
(3)−OH、
(4)ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていても良い−C1−4アルキル、
(5)−CF3、
(6)ヒドロキシルまたはハロで置換されていても良い−OC1−4アルキル、
(7)−C(O)OH、
(8)−C(O)O−C1−3アルキルおよび
(9)−C(O)−NR19R20
から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く;
R6、R7、R10、R11、R19およびR20はそれぞれ独立にHおよびC1−4アルキルから選択され、C1−4アルキルはトリチウム化されていても良いか、ハロでモノ、ジもしくはトリ置換されていても良く、またはR2は、
(1)水素、
(2)アリール、
(3)HET3、
(4)−C1−6アルキルおよび
(5)−C3−6シクロアルキル
からなる群から選択され;
選択肢(2)、(3)、(4)および(5)は独立に、
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)−OH、
(d)−ヒドロキシC1−4アルキル、
(e)−C1−4アルキル、
(f)−C1−4ハロアルキルおよび
(g)ハロまたはヒドロキシルで置換されていても良い−OC1−4アルキル
からなる群から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く;
R3は、
(1)フェニルおよび
(2)HET4
からなる群から選択され;
選択肢(1)および(2)はそれぞれ独立に、
(a)ハロ、
(b)−C3−6シクロアルキル、
(c)−C1−4アルキル、
(d)−OC1−4アルキル、
(e)モノ、ジもしくはトリハロC1−4アルキルおよび
(f)モノ、ジもしくはトリハロ−OC1−4アルキル;
からなる群から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く
R4は、
(1)トリチウム化されていても良い−C1−4アルキルおよび
(3)H
からなる群から選択される。] - R1が、
(1)フェニル、
(2)ピリジニル、
(3)ピリミジニル、
(4)ピラジニルおよび
(5)ピリダジニル
からなる群から選択され;
選択肢(1)から(5)が
R5が、
(a)ヒドロキシで置換されていても良い−C1−4アルキル、
(b)−S(O)2C1−4アルキル、
(c)−C(O)−NR10R11および
(d)HET2
からなる群から選択され;
選択肢(d)が、
(1)ハロ、
(2)−CN、
(3)−OH、
(4)ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていても良い−C1−4アルキル、
(5)−CF3、
(6)ヒドロキシルまたはハロで置換されていても良い−OC1−4アルキル、
(7)−C(O)OH、および
(8)−C(O)O−C1−3アルキルおよび
(9)−C(O)−NR19R20
から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く;
R10、R11、R19およびR20がそれぞれ独立にHおよびC1−4アルキルから選択され、C1−4アルキルがトリチウム化されていても良いか、ハロでモノ、ジもしくはトリ置換されていても良く、またはR2が、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキルおよび
(3)−C3−6シクロアルキル
からなる群から選択され;
選択肢(2)および(3)がそれぞれ独立に
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)−OH、
(d)−ヒドロキシC1−4アルキル、
(e)−CH3、
(f)−CF3および
(g)−OCH3
からなる群から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く;
R3が、
(1)フェニル、
(2)ピリミジニル、
(3)ピリジニル、
(4)ピラジニルおよび
(5)ピリダジニル
からなる群から選択され;
選択肢(1)、(2)、(3)、(4)および(5)がそれぞれ、ハロ、ハロC1−4アルキルまたはハロで置換されていても良い−OC1−4アルキルでモノもしくはジ置換されていても良い請求項8に記載の化合物。 - R1が、
(1)フェニルおよび
(2)ピリジニル
からなる群から選択され;
選択肢(1)および(2)が、
R5が、
(a)ヒドロキシで置換されていても良い−C1−4アルキル、
(b)−S(O)2C1−4アルキル、
(c)−C(O)−NR10R11、
(d)HET2
からなる群から選択され;
選択肢(d)が、
(1)ハロ、
(2)−CN、
(3)−OH、
(4)ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていても良い−C1−4アルキル、
(5)−CF3、
(6)ヒドロキシルまたはハロで置換されていても良い−OC1−4アルキル、
(7)−C(O)OHおよび
(8)−C(O)O−C1−3アルキルおよび
(9)−C(O)−NR19R20
から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く;
R10、R11、R19およびR20がそれぞれ独立にHおよびC1−4アルキルから選択され、C1−4アルキルがトリチウムされていても良いか、ハロでモノ、ジもしくはトリ置換されていても良く、または
R2が
(1)水素、
(2)−C1−6アルキルおよび
(3)−C3−6シクロアルキル
からなる群から選択され;
選択肢(2)および(3)がそれぞれ、独立に
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)−OH、
(d)−ヒドロキシC1−4アルキル、
(e)−CH3、(f)−CF3および
(g)−OCH3
からなる群から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く;
R3が、
(1)フェニル、
(2)ピリミジニル、
(3)ピリジニル
からなる群から選択され;
選択肢(1)、(2)および(3)がそれぞれ、ハロ、ハロC1−4アルキルまたはハロで置換されていても良い−OC1−4アルキルでモノもしくはジ置換されていても良い請求項9に記載の化合物。 - 不活性担体および請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を含む医薬組成物。
- 処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項1に記載の式Iの化合物および製薬上許容される担体を投与する段階を有する、そのような処置を必要とする患者におけるFAAH介在疾患の治療方法。
- 前記疾患が骨関節炎、関節リウマチ、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、疼痛、線維筋痛、疼痛、片頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病から選択される請求項14に記載の方法。
- 哺乳動物でのFAAH過剰関連の生理的障害の治療用の医薬製造における請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
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