JP5698666B2 - Faahの阻害剤として有用なオキサゾール誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、脂肪酸アミド加水分解酵素(FAAH)の阻害剤として有用である、あるオキサゾール誘導体に関する。本発明はまた、これらの化合物を活性成分として含んでなる医薬製剤と、当該化合物及びその製剤の、変形性関節症、リウマチ様関節炎、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、骨格筋肉痛、及び線維筋痛症、並びに急性疼痛、片頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病、及びパーキンソン病を包含するある障害の治療における使用とに関係する。
1つの態様においては、本発明は、式I:
Xは、S又はSOであり;
nは、0、1、又は2であり;
R1は、
(1)アリール及び
(2)HET1、
からなる群より選択され、
ここで、R1は、置換基R4及びR5で一又は二置換されていてもよく;かつここで、R4及びR5は、独立して、
(a)ハロ
(b)−CN、
(c)モノ、ジ、又はトリ−ハロC1−4アルキル、
(d)モノ、ジ、又はトリ−ハロOC1−4アルキル、
(d)−OC1−4アルキル(これは、ヒドロキシル、ハロ、又はアミノで置換されていてもよい)、
(e)−C1−4アルキル(これは、ヒドロキシル、CN、−CHF2、及び−CF3から選択される、1又は2個の置換基で置換されていてもよい)、
(f)−C1−2アルキル−C3−6シクロアルキル(これは、ヒドロキシ、ハロ、又はCNで置換されていてもよい)、
(g)−S(O)nC1−4アルキル、
(h)−S(O)nNR6R7、
(i)−C(O)−NH−NR8R9、
(j)−C(O)−OH、
(k)−C(O)−OC1−4アルキル(これは、ハロ又はヒドロキシで置換されていてもよい)、
(l)−C(O)−NR10R11、
(m)−C(O)−C1−4アルキル(これは、ハロで一、二、又は三置換されていてもよい)、
(o)−C(NR12)−NR13R14、
(p)HET4、
(q)アリール、
(r)−C(O)−NH−NH−C(O)H、
(s)−CH2−C(O)−O−C1−4アルキル(ここで、CH2は、C1−4アルキル又はOHで置換されていてもよい)
(t)−CH2−C(O)NR15R16(ここで、CH2は、C1−4アルキル又はOHで置換されていてもよい)、及び
(u)−NR17R18、
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(p)及び(q)は、各々、
(1)ハロ、
(2)−CN、
(3)−OH、
(4)−C1−4アルキル(これは、ヒドロキシ、ハロ、又はシアノで置換されていてもよい)
(5)−CF3、
(6)−OC1−4アルキル(これは、ヒドロキシル又はハロで置換されていてもよい)
(7)−C(O)OH、及び
(8)−C(O)O−C1−3アルキル、
(9)−C(O)−NR19R20、
(10)−NH2、
(11)オキソ、
(12)=S、
から選択される置換基で一又は二置換されていてもよく、
ただし、選択肢(q)上の置換基は、オキソ又は=S以外であり、
ここで、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、及びR20は、各々、独立して、H及びC1−4アルキルから選択されるか、
或いは、
R6とR7、又はR8とR9、又はR10とR11、又はR13とR14、又はR15とR16、又はR17とR18、又はR19とR20が、一緒に結合して、それらが結合する原子と共に環を生成し、すなわち、4ないし7個の原子からなる5員の複素環が生成し、前記環は、N、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有し、前記環は、独立して、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、−C(O)−C1−4アルキル、及び−S(O)nC1−4アルキルから選択される置換基で、一又は二置換されていてもよく;
R2は、
(1)アリール、
(2)HET3、
(3)−CH2−アリール、
(4)−CH2−HET3、
(5)−C1−6アルキル、及び
(6)−C3−6シクロアルキル、
からなる群より選択され、
ここで、R2は、独立して、
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)−OH、
(d)−C1−4アルキル(これは、ヒドロキシ、ハロ、又はシアノで置換されていてもよい)
(e)−CF3、
(f)−OC1−4アルキル(これは、ヒドロキシル、又はハロで置換されていてもよい)、
(g)−C(O)O−C1−3アルキル、及び
(h)−S−アリール(これは、ハロ、C1−4アルキル、又は−OC1−4アルキルで置換されていてもよい)、
からなる群より選択される置換基で、一又は二置換されていてもよく;
R3は、
(1)アリール、
(2)HET5、及び
(3)C3−6シクロアルキル、
からなる群より選択され、
ここで、R3は、独立して、
(a)ヒドロキシ
(b)ハロ、
(c)−C3−6シクロアルキル、
(d)−OC3−5シクロアルキル、
(e)−C1−4アルキル、
(f)−OC1−4アルキル、
(g)−C(O)CH3
(h)モノ、ジ、又はトリ−ハロC1−4アルキル、
(i)モノ、ジ、又はトリ−ハロOC1−4アルキル、及び
(j)−S(O)n−C1−4アルキル、
からなる群より選択される置換基で、一又は二置換されていてもよく;
ここで、アリールは、単環式又は二環式の芳香族環系であり;かつ、HET1、HET2、HET3、HET4、及びHET5は、各々、独立して、5ないし10員の芳香族、部分的芳香族、又は非芳香族性の、単環式又は二環式の環であるか、或いは、そのN−オキシドであり、前記環は、O、S、及びNから選択される1ないし4個のヘテロ原子を含有し、かつ1ないし2個のオキソ基で置換されていてもよい]の化合物、
又はその薬学的に許容される塩に関する。
R1は、
(1)フェニル、
(2)ピリジル、
(3)ピリダジニル、
(4)ピリミジル、
(5)ピラジニル、
(6)チアゾリル、
(7)チエニル、
(8)ピロリル、
(9)オキサゾリル、及び
(10)オキサジアゾール、
からなる群より選択され;
ここで、R1は、置換基R4及びR5で一又は二置換されていてもよく、ここで、R4及びR5は、独立して:
(a)ハロ
(b)−CN、
(c)モノ、ジ、又はトリ−ハロC1−4アルキル、
(d)−O−C1−4アルキル(これは、ヒドロキシル、ハロ、又はアミノで置換されていてもよい)、
(e)−C1−4アルキル(これは、ヒドロキシル、又はCNで置換されていてもよい)、
(f)−C1−2アルキル−C3−6シクロアルキル(これは、ヒドロキシで置換されていてもよい)、
(h)−S(O)nC1−4アルキル(ここで、nは、0、1、又は2である)、
(i)−S(O)nNR6R7、
(j)−C(O)−NR10R11、
(k)HET4、及び
(l)アリール、
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(k)及び(l)は、各々、
(1)ハロ、
(2)−CN、
(3)−OH、
(4)−C1−4アルキル(これは、ヒドロキシ、ハロ、又はシアノで置換されていてもよい)
(5)−CF3、
(6)−OC1−4アルキル(これは、ヒドロキシル又はハロで置換されていてもよい)
(7)−C(O)OH
(8)−C(O)O−C1−3アルキル、及び
(9)−C(O)−NR19R20、
から選択される置換基で、一又は二置換されていてもよく、
ここで、R6、R7、R10、R11、R19、及びR20は、各々、独立して、H及びC1−4アルキルから選択される。
R1は、
(1)フェニル、
(2)ピリジル、
(3)ピリミジル、
(4)ピラジニル、
(5)ピリダジニル、
(6)1,2,4−オキサジアゾリル、及び
(7)1,3,4−オキサジアゾリル、
からなる群より選択され、
これは、置換基R4及びR5で、一又は二置換されていてもよく、該置換基は、独立して、
(a)−C1−4アルキル(これは、ヒドロキシで置換されていてもよい)、
(b)−S(O)nC1−4アルキル、
(c)−C(O)−NR10R11、
(d)HET4、及び
(e)ハロ、
からなる群より選択され、
ここで、HET4は、
(1)ハロ、
(2)−CN、
(3)−OH、
(4)−C1−4アルキル(これは、ヒドロキシ、ハロ、又はシアノで置換されていてもよい)、
(5)−CF3、
(6)−OC1−4アルキル(これは、ヒドロキシル、又はハロで置換されていてもよい)、
(7)−C(O)OH、
(8)−C(O)O−C1−3アルキル、及び
(9)−C(O)−NR19R20、
から選択される置換基で、一又は二置換されていてもよく、
ここで、R10、R11、R19、及びR20は、各々、独立して、H及びC1−4アルキルから選択される。
R2は、
(1)アリール、
(2)HET3、
(3)−CH2アリール、及び
(4)−CH2HET3、
からなる群より選択され、
ここで、R2は、独立して:
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)−OH、
(d)−ヒドロキシC1−4アルキル、
(e)−C1−4アルキル、
(f)−C1−4ハロアルキル、及び
(g)−OC1−4アルキル(これは、ハロ又はヒドロキシルで置換されていてもよい)、
からなる群より選択される置換基で、一又は二置換されていてもよい。
R2は、
(1)アリール、及び
(2)HET3、
からなる群より選択され、
ここで、R2は、独立して、
(a)ハロ
(b)−CN、
(c)−OH、
(d)−ヒドロキシC1−4アルキル、
(e)−CH3、
(f)−CF3、及び
(g)−OCH3、
からなる群より選択される置換基で、一又は二置換されていてもよい。
R2は、
(1)フェニル、
(2)ピリジル、
(3)ピリダジニル、
(4)ピリミジル、
(5)ピラジニル、
(6)チアゾリル、
(7)オキサゾリル、
(8)ピラゾリル、
(9)1,2,4−オキサジアゾリル、及び
(10)1,3,4−オキサジアゾリル、
からなる群より選択され、
ここで、R2は、ハロ、OC1−4アルキル(これは、ハロゲンで置換されていてもよい)、−C1−4ハロアルキル、ヒドロキシル、及びCNで、一又は二置換されていてもよい。
R3は、
(1)アリール、及び
(2)HET5、
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(1)及び(2)は、各々、独立して:
(a)ハロ、
(b)−C3−6シクロアルキル、
(c)−OC1−4アルキル、
(d)モノ、ジ、又はトリ−ハロC1−4アルキル、及び
(e)モノ、ジ、又はトリ−ハロOC1−4アルキル、
からなる群より選択される置換基で、一又は二置換されていてもよい。
R3は、
(1)フェニル、
(2)ピリミジル、
(3)ピリジル、
からなる群より選択され、
ここで、R3は、ハロ、ハロC1−4アルキル、又は−OC1−4アルキル(これは、ハロで置換されていてもよい)で、一又は二置換されていてもよい。
R1は、
(1)フェニル、
(2)ピリジル、
(3)ピリダジニル、
(4)ピリミジル、
(5)ピラジニル、
(6)チアゾリル、
(7)チエニル、
(8)ピロリル、
(9)オキサゾリル、及び
(10)オキサジアゾール、
からなる群より選択され;
ここで、R1は、置換基R4及びR5で一又は二置換されていてもよく、該置換基は、独立して:
(a)ハロ
(b)−CN、
(c)モノ、ジ、又はトリ−ハロC1−4アルキル、
(d)−O−C1−4アルキル(これは、ヒドロキシル、ハロ、又はアミノで置換されていてもよい)、
(e)−C1−4アルキル(これは、ヒドロキシル又はCNで置換されていてもよい)、
(f)−C1−2アルキル−C3−6シクロアルキル(これは、ヒドロキシで置換されていてもよい)、
(h)−S(O)nC1−4アルキル(ここで、nは、0、1、又は2である)、
(i)−S(O)nNR6R7、
(j)−C(O)−NR10R11、
(k)HET4、及び
(l)アリール、
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(k)及び(l)は、各々、
(1)ハロ、
(2)−CN、
(3)−OH、
(4)−C1−4アルキル(これは、ヒドロキシ、ハロ、又はシアノで置換されていてもよい)
(5)−CF3、
(6)−OC1−4アルキル(これは、ヒドロキシル又はハロで置換されていてもよい)
(7)−C(O)OH
(8)−C(O)O−C1−3アルキル、及び
(9)−C(O)−NR19R20、
から選択される置換基で、一又は二置換されていてもよく、
ここで、R6、R7、R10、R11、R19、及びR20は、各々、独立して、H及びC1−4アルキルから選択され;
R2は、
(1)アリール、
(2)HET3、
(3)−C1−6アルキル、及び
(4)−C3−6シクロアルキル、
からなる群より選択され、
ここで、選択肢R2は、独立して、
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)−OH、
(d)−ヒドロキシC1−4アルキル、
(e)−C1−4アルキル、
(f)−C1−4ハロアルキル、及び
(g)−OC1−4アルキル(これは、ハロ又はヒドロキシルで置換されていてもよい)、
からなる群より選択される置換基で、一又は二置換されていてもよく;かつ
R3は、
(1)アリール、及び
(2)HET5、
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(1)及び(2)は、各々、独立して:
(a)ハロ、
(b)−C3−6シクロアルキル、
(c)−C1−4アルキル、
(d)−OC1−4アルキル、
(e)モノ、ジ、又はトリ−ハロC1−4アルキル、及び
(f)モノ、ジ、又はトリ−ハロOC1−4アルキル、
からなる群より選択される置換基で、一又は二置換されていてもよい。
R1は、
(1)フェニル
(2)ピリジニル、
(3)ピリミジニル、
(4)ピラジニル、
(5)ピリダジニル、
(6)1,2,4−オキサジアゾリル、及び
(7)1,3,4−オキサジアゾリル、
からなる群より選択され、
これは、置換基R4及びR5で一又は二置換されていてもよく、該置換基は独立して、
(a)−C1−4アルキル(これは、ヒドロキシで置換されていてもよい)、
(b)−S(O)nC1−4アルキル、
(c)−C(O)−NR10R11、
(d)HET4、及び
(e)ハロ、
からなる群より選択され、
ここで、HET4は、
(1)ハロ、
(2)−CN、
(3)−OH、
(4)−C1−4アルキル(これは、ヒドロキシ、ハロ、又はシアノで置換されていてもよい)、
(5)−CF3、
(6)−OC1−4アルキル(これは、ヒドロキシル又はハロで置換されていてもよい)、
(7)−C(O)OH、
(8)−C(O)O−C1−3アルキル、及び
(9)−C(O)−NR19R20、
から選択される置換基で、一又は二置換されていてもよく、
ここで、R10、R11、R19、及びR20は、各々、独立して、H及びC1−4アルキルから選択され、
R2は、
(1)フェニル、
(2)ピリジル、
(3)ピリダジニル、
(4)ピリミジル、
(5)ピラジニル、
(6)チアゾリル、
(7)オキサゾリル、
(8)ピラゾリル、
(9)1,2,4−オキサジアゾリル、及び
(10)1,3,4−オキサジアゾリル、
からなる群より選択され、
ここで、R2は、ハロ、OC1−4アルキル(これは、ハロゲンで置換されていてもよい)、−C1−4ハロアルキル、ヒドロキシル、及びCNで、一又は二置換されていてもよく;かつ
R3は、
(1)フェニル、
(2)ピリミジル、
(3)ピリジル、
からなる群より選択され、
ここで、R3は、ハロ、ハロC1−4アルキル、又は−OC1−4アルキル(これは、ハロで置換されていてもよい)で、一又は二置換されていてもよい。
R1は、
(1)フェニル、
(2)ピリジル、
(3)ピリダジニル、
(4)ピリミジル、
(5)ピラジニル、
からなる群より選択され、
ここで、R1は、置換基R4及びR5で一又は二置換されていてもよく、該置換基は、独立して、
(a)ハロ
(b)−CN、
(c)モノ、ジ、又はトリ−ハロC1−4アルキル、
(d)−O−C1−4アルキル(これは、ヒドロキシル、ハロ、又はアミノで置換されていてもよい)、
(e)−C(CH3)2−OH、
からなる群より選択され;
R2は、
(1)フェニル、
(2)ピリジル、
(3)ピリダジニル、
(4)ピリミジル、
(5)ピラジニル、
(6)ピラゾリル、
からなる群より選択され、
ここで、R2は、ハロ、OC1−4アルキル(これは、ハロゲンで置換されていてもよい)、−C1−4ハロアルキル、ヒドロキシル、及びCNで、一又は二置換されていてもよく;かつ
R3は、
(1)フェニル、
(2)ピリミジル、
(3)ピリジル、
からなる群より選択され、
ここで、R3は、ハロ、ハロC1−4アルキル、又は−OC1−4アルキル(これは、ハロで置換されていてもよい)で、一又は二置換されていてもよい。
R1は、
(1)フェニル、
(2)ピリジル、
(3)ピラジニル、
からなる群より選択され、
ここで、R1は、独立して、置換基R4及びR5で一又は二置換されていてもよく、該置換基は
(a)ハロ
(b)−CN、
(c)モノ、ジ、又はトリ−ハロC1−4アルキル、
(d)−O−C1−4アルキル(これは、ヒドロキシル、ハロ、又はアミノで置換されていてもよい)、
(e)−C(CH3)2−OH、
からなる群より選択され;
R2は、
(1)フェニル、
(2)ピリジル、
からなる群より選択され、
ここで、R2は、ハロ、OC1−4アルキル(これは、ハロゲンで置換されていてもよい)、−C1−4ハロアルキル、ヒドロキシル、及びCNで、一又は二置換されていてもよく;かつ
R3は、
(1)フェニル、
(2)ピリミジル、
(3)ピリジル、
からなる群より選択され、
ここで、R3は、ハロ、ハロC1−4アルキル、又は−OC1−4アルキル(これは、ハロで置換されていてもよい)で、一又は二置換されていてもよい。
以下のアッセイは、本発明の有用性を例示するものである:
FAAHを発現しているCHO細胞を使用して、粗細胞ライセート又はミクロソーム分画を調製した。細胞を収穫するため、組織培養液をデカントし、Ca++Mg++を含まないPBSで単層を3回洗浄し、無酵素解離用緩衝液(ミリポア・コープ(Millipore Corp)、ビレリカ、マサチューセッツ州)中での15分間の後に細胞を回収した。細胞は、2000rpmで15分間遠心分離することにより収集し、1mM EDTAと、プロテアーゼ阻害剤である、アプロチニン(1mg/ml)及びロイペプチン(100μM)、とを含有する50mM HEPES(pH7.4)で、細胞ペレットを再懸濁した。懸濁液を、4℃で超音波処理し、細胞ライセートを、12,000xg(14,600rpm、SS34ローター)で、4℃で20分間遠心分離した後に回収して、細胞残屑、核、ペルオキシソーム、リソソーム、及びミトコンドリアからなる粗ペレットとした;上清又は細胞ライセートを、FAAH酵素アッセイに使用した。ある場合には、細胞ライセートをさらに、SW28ローター中、27,000rpm(100,000xg)で、4℃で50分間遠心分離することにより、FAAHの多いミクロソーム分画を調製した。FAAHの濃縮されたミクロソームを含有するペレットを、50mM HEPES(pH7,4)、1mM EDTA中に再懸濁し、物質を23ゲージの針を通すことにより、残留するいかなるDNAも切断し、そして酵素のアリコートを、使用に先立ち−80°に貯蔵した。
阻害活性を証明するため、いくつかのアッセイが使用されてきた。酵素活性は、FAAHによる、アナンダミド[エタノールアミン1−3H](アメリカン・ラジオラベルド・ケミカルズ(American Radiolabeled Chemicals);1mCi/ml)の加水分解産物(エタノールアミン[3H])を測定することに基づく放射酵素試験において証明した(「Life Sciences」、1995年、第56巻、p.1999−2005、及び「Journal of Pharmacology and Experimented Therapeutics」、1997年、第283巻、p.729−734、「Analytical.Biochemistry」、2003年、第318巻、p.270−5)。さらに、ルーチンのアッセイを行ない、7−アミノ4−メチルクマリンの放出による蛍光の増加を追跡することにより(λEX=355nm、(λEM=460nm)、アラキドニル−7−アミノ−4−メチルクマリンアミド(AAMCA)の加水分解をモニターした。「Analytical.Biochemistry」、2005年、第343巻、p.143−51。
本発明の化合物は、以下の反応スキーム及び実施例に記された方法、又はその修正法に従って、容易に入手可能な出発物質、試薬、及び合成有機化学分野の当業者に周知の通常の方法を使用して調製し得る。スキームにおける可変基の具体的な定義は、例示のみを目的として示したものであって、記載された方法を限定することを意図したものではない。
標題化合物は、ランギル(Langille,N.F.);デイキン(Dakin,L.A.);パネク(Panek,J.S.)著、「Org.Lett.」、2002年、第4巻、p.2485によって記載された方法を使用して調製した。
標題化合物は、Langille,N.F.;Dakin,L.A.;Panek,J.S.著、「Org.Lett.」、2002年、第4巻、p.2485によって記載された方法を使用して調製した。
標題化合物は、Langille,N.F.;Dakin,L.A.;Panek,J.S.著、「Org.Lett.」、2002年、第4巻、p.2485によって記載された方法を使用して調製した。
標題化合物は、Langille,N.F.;Dakin,L.A.;Panek,J.S.著、「Org.Lett.」、2002年、第4巻、p.2485によって記載された方法を使用して調製した。
標題化合物は、Langille,N.F.;Dakin,L.A.;Panek,J.S.著、「Org.Lett.」、2002年、第4巻、p.2485によって記載された方法を使用して調製した。
標題化合物は、Langille,N.F.;Dakin,L.A.;Panek,J.S.著、「Org.Lett.」、2002年、第4巻、p.2485によって記載された方法を使用して調製した。
標題化合物は、Langille,N.F.;Dakin,L.A.;Panek,J.S.著、「Org.Lett.」、2002年、第4巻、p.2485によって記載された方法を使用して調製した。
標題化合物は、Langille,N.F.;Dakin,L.A.;Panek,J.S.著、「Org.Lett.」、2002年、第4巻、p.2485によって記載された方法を使用して調製した。
工程A. 1,4−ジオキサン(25mL)中の、中間体1(2.66g、8.55mmol)、ビス−ピナコラトジボロン(2.60g、10.3mmol)、KOAc(1.68g、17.1mmol)、及びPd(dppf)Cl2(0.70g、0.86mmol)の溶液を、140℃で30分間加熱した。TLC分析によって判定される反応完了時に、溶液を濃縮乾燥し、シリカゲル上で精製し、対応するボロン酸中間体を得て、これを直ちに使用した。
工程B. 工程Aで調製したボロン酸(1.00g、4.80mmol)、メチル5−クロロピラジン−2−カルボキシラート(1.70g、10.0mmol)、Pd(PPh3)4(558mg、0.48mmol)、K2CO3(2.00g、14.5mmol)を、トルエン(10mL)及びH2O(1mL)中に溶解し、そして5分間脱気した。この後、溶液をマイクロウェーブ反応器中で、120℃で30分間加熱した。TLC分析により判定される反応完了時に、溶液を蒸留水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を取出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物(290mg)を得た。
LC/MS:m/e300.1(M+H).
CH3CN(100mL)中の、中間体9(1.40g、4.70mmol)、NIS(1.30g、5.60mmol)、TFA(0.40mL)の溶液を、室温で12時間攪拌した。反応の完了時に、溶液を飽和Na2S2O3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を取出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物(684mg)を得た。
LC/MS:m/e425.9(M+H)+.1HNMR(500MHz,アセトン−d6):δ4.01(s,3H),7.41(t,J=8.8Hz,2H),8.20−8.25(m,2H),9.28(s,1H),9.39(s,1H).
1,4−ジオキサン(1.6L)中の、中間体1(60g、0.20mol)、ビス−ピナコラトジボロン(500g、0.25mol)、KOAc(57.0、0.58mol)、Pd(dppf)Cl2(7.90g、9.60mmol)、及びdppf(5.34g、9.60mmol)の溶液を、101℃で3時間加熱した。TLC分析によって判定される反応完了時に、反応を65℃に冷却させた。この時点で、2−(5−ブロモピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(62.6g、0.30mol)及びPd(PPh3)2Cl2(13.6g、0.02mol)を添加し、続いてNa2CO3水溶液(193mL、0.40mol、2M)を滴下添加した。この溶液を、91℃で12時間加熱した。LC/MS分析によって判定される反応完了時に、溶液を蒸留水で希釈し、EtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を取出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物(38.50g)を得た。
LC/MS:m/e299.1(M+H).
CH2Cl2(1340mL)中の、中間体11(38.5g、0.13mol)及びNBS(28.0g、0.16mol)の溶液を、室温で12時間攪拌した。反応の完了時に、溶液を飽和NaS2O3水溶液で希釈した。有機層を取出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物(31.97g)を得た。
LC/MS:m/e377.0(M+H)+.
1,4−ジオキサン(10mL)中の、中間体1(560mg、1.80mol)、(4−シアノフェニル)ボロン酸(291mg、2.00mmol)、K2CO3(497mg、3.60mmol)、及びPd(PPh3)4(104mg、0.09mmol)の溶液を、110℃で20分間加熱した。TLC分析により判定される反応完了時に、反応を濃縮乾燥し、そしてシリカゲル上で精製して、標題化合物(470mg)を得た。
LC/MS:m/e265.2(M+H).
CH2Cl2(15mL)中の、中間体13(476mg、1.80mmol)、NIS(608mg、2.70mmol)、TFA(0.14mL)の溶液を、室温で12時間攪拌した。反応の完了時に、溶液を飽和Na2S2O3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を取出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物(700mg)を得た。
LC/MS:m/e391.1(M+H)+.1HNMR(500MHz,アセトン−d6):δ7.41(t,2H),7.94(d,2H),8.20(m,2H),8.36(d,2H).
目的化合物は、中間体5を2−(5−ブロモピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(XXXg)と結合させたことを除いて、中間体11に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e315.1(M+H).
99:1(v:v)DMF:H2O 10mL中の、中間体15(200mg、0.60mmol)、Pd2dba3(93mg、0.10mmol)、S−Phos(104mg,0.25mmol)、及びZn(CN)2(112mg、0.90mmol)の溶液を、マイクロウェーブ反応器中で、180℃で30分間加熱した。LC/MS分析によって判定される反応完了時に、溶液を蒸留水で希釈し、EtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を取出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物(194mg)を得た。
LC/MS:m/e306.1(M+H).
CH2Cl2(15mL)中の、中間体16(476mg、1.80mmol)、NBS(608mg、2.70mmol)の溶液を、室温で12時間攪拌した。反応の完了時に、溶液を飽和Na2S2O3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を取出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物(43.7mg)を得た。
LC/MS:m/e384.0(M+H)+.
NMP 18mL中に溶解した、5−クロロピリジン−2−チオール(305mg、2.10mmol)の溶液を、NaH(84mg、2.10mmol)で処理した。得られた溶液を、室温で30分間攪拌した後、中間体10(684mg、1.60mmol)及びCuI(306mg、1.60mmol)を溶液に添加した。得られた暗色の溶液を、120℃で2時間加熱した。この後、溶液を、9:1 NH4Cl:NH4OH及びEtOAcの、迅速に攪拌された溶液に注入した。有機層が透明化すれば、有機層を取出し、続いてMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物(410mg)を得た。
LC/MS:m/e443.0(M+H)+.1HNMR(500MHz,アセトン−d6):δ4.01(s,3H),7.37−7.41(m,2H),8.04(m,2H),8.70(s,1H),9.28(d,J=1.5Hz,1H),9.44(d,J=1.0Hz,1H).
THF(20mL)中のメチル−5−[5−[(5−クロロピリジン−2−イル)チオ]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]ピラジン−2−カルボキシラート(実施例1)(410mg、0.93mmol)の溶液を、臭化メチルマグネシウム(3.1mL、9.3mmol、THF中3.0M)で、室温で処理した。TLC分析によって判定される反応完了時に、溶液を飽和NH4Cl水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を取出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物(90mg)を得た。
LC/MS:m/e442.9(M+H)+.1HNMR(500MHz,アセトン−d6):δ1.58(s,6H),4.58(s,1H),7.42(m,3H),7,76(dd,J=2.6,8.8Hz,2H),8.32(m,2H),8.43(d,J=2.7Hz,1H),8.96(s,1H),9.19(s,1H).
THF(5mL)中のメチル−5−[5−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]ピラジン−2−カルボキシラート(実施例1)(24mg、0.05mmol)の溶液を、臭化メチルマグネシウム(0.2mL、0.5mmol、THF中3.0M)で、室温で処理した。TLC分析によって判定される反応完了時に、溶液を飽和NH4Cl水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を取出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物(6.3mg)を得た。
LC/MS:m/e397.0(M+H)+.1HNMR(500MHz,アセトン−d6):δ2.55(s,3H),7.46(m,5H),8.06(m,2H),8.50(s,1H),8.55(s,1H),9.10(d,J=1.1Hz,1H).
NMP 200mL中に溶解された5−クロロピリジン−2−チオール(27.3g、0.20mol)の溶液を、NaH(7.7g、0.20mol)で処理した。得られた溶液を、室温で30分間攪拌した後、NMP 200mL中に溶解された中間体12(31.9g、0.08mol)を、添加漏斗によって添加した。最後に、CuI(16.3g、0.08mol)を、溶液に添加した。得られた暗色の溶液を、120℃で2時間加熱した。この後、溶液を室温に冷却した。ひとたび室温になれば、溶液を9:1 NH4Cl:NH4OH及びEtOAcの、迅速に攪拌された溶液に注入した。有機層が透明化すれば、有機層を取出し、続いてMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物(31.87g)を得た。
LC/MS:m/e442.1(M+H)+.1HNMR(500MHz,アセトン−d6):δ1.76(s,6H),5.01(s,1H),7.40(m,3H),7.80(m,2H),8.25(m,2H),8.44(dd,J=2.3,8.2Hz,1H),8.44(d,J=2.3Hz,1H),9.20(d,J=1.4Hz,1H).
実施例12(138mg、0.31mmol)の溶液を、IPAC 7mL中に取り、そして65℃に加熱した。完全に溶解すれば、HCl(78μl、0.31mmol、ジオキサン中4N)を滴下添加した。得られたスラリーを、65℃に2時間維持した後、室温に冷却した。このスラリーを濾過して、白色固体(100.7mg)を得た。
LC/MS:m/e442.1(M+H)+
標題化合物は、2−(5−ブロモピリジン−2−イル)プロパン−2−オールを、2−(6−ブロモピリジン−3−イル)プロパン−2−オールで置き換えて、実施例12に記載した方法に従って調製した。油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物(74mg)を得た。
LC/MS:m/e442.0(M+H)+.1HNMR(500MHz,アセトン−d6):δ1.59(s,6H),4.42(s,1H),7.36(m,3H),7.75(dd,J=2.6,8.6Hz,1H),8.06(m,2H),8.21(m,2H),8.43(d,J=2.5Hz,1H),8.77(s,1H).
NMP 5mL中に溶解された4−クロロベンゼンチオール(389mg、2.70mmol)溶液を、NaH(108mg、2.70mmol)で処理した。得られた溶液を、室温で30分間攪拌した後、中間体14(700mg、1.80mmol)及びCuI(342mg、1.80mmol)を、溶液に添加した。得られた暗色の溶液を、120℃で2時間加熱した。この後、溶液を、9:1 NH4Cl:NH4OH及びEtOAcの、迅速に攪拌された溶液に注入した。有機層が透明化すれば、有機層を取出し、続いてMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物を得た。
LC/MS:m/e407.8(M+H)+.
EtOH 10mL中の実施例47(100mg、0.25mmol)に、50wt%NH2OH水溶液 1.0mL、及びK2CO3 15mgを添加した。反応を、マイクロウェーブ照射により、120℃で5分間加熱した。この反応混合物を濃縮乾燥し、残渣を、オルトギ酸トリエチル 5mL、EtOH 10mL、及びTFA 1mL中に溶解した。反応を、マイクロウェーブ照射により、100℃で10分間加熱した。揮発性物質を除去し、残渣をシリカゲル上で精製して、標題化合物(111mg)を得た。
LC/MS:m/e450.0(M+H)+.1HNMR(500MHz,アセトン−d6):δ7.37−7.41(m,6H),8.21(m,4H),8.40(m,2H),9.41(s,1H).
標題化合物は、実施例12に記載の方法に従い、中間体17(42mg、0.10mmol)及び5−クロロピリジン−2−チオール(35.0mg、0.24mmol)を使用して調製した。油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物(44.6mg)を得た。
LC/MS:m/e449.0(M+H)+.1HNMR(500MHz,アセトン−d6):δ1.53(s,6H),4.61(s,1H),7.44(d,J=8.7Hz,1H),7.80(m,2H),8.03(d,J=8.5Hz,2H),8.36(d,J=8.5Hz,2H),8.43(d,J=2.5Hz,1H),8.45(t,J=2.5Hz,1H),9.20(d,J=2.1Hz,1H).
工程A. クロロホルム(288mL)中の、1−(6−ブロモ−ピリジン−3−イル)−エタノン(20.3g、101mmol)及び塩化アルミニウム(200mg、1.5mmol)の溶液に、臭素(5.23mL、101mmol)を添加した。混合物を、室温で16時間攪拌した。LC/MS分析によって判定される反応の完了時に、溶液を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機層を取出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、2−ブロモ−1−(6−ブロモピリジン−3−イル)エタノン 31gを得て、これを直ちに使用した。
LC/MS:m/e277.9(M+H).
工程B. 工程Aからの2−ブロモ−1−(6−ブロモピリジン−3−イル)エタノン(2.3g、8.25mmol)及びピリジン−2−カルボキサミド(1g、8.25mmol)の混合物を、85℃で溶解した。混合物が140℃に達するまで加熱を継続し、この時点で生成物は凝固した。氷、EtOAc、及び飽和NaHCO3水溶液を添加した。次に水層を、EtOAc/THF(3:1)で逆抽出した。プールした有機物質を、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上で精製して、2−ブロモ−5−(2−ピリジン−2−イル−1,3−オキサゾール−4−イル)ピリジン 250mg(収率10%)を得た。
LC/MS:m/e302.0(M+H).
工程C. MeOH(1.4mL)及びDMF(1.4mL)中の、工程Bからの2−ブロモ−5−(2−ピリジン−2−イル−1,3−オキサゾール−4−イル)ピリジン(250mg、0.827mmol)、dppf(92mg、0.166mmol)、Pd(OAc)2(19mg、0.0826mmol)、TEA(0.137mL、0.993mmol)の混合物を、一酸化炭素で15分間バブリングした。次いで混合物を、一酸化炭素を充填したバルーン下に置き、そして室温で0.5時間攪拌した後に、75℃で16時間加熱した。LCMS分析によって判定される反応完了時に、溶液を蒸留水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を取出し、MgSO4上で乾燥し、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上で精製して、メチル5−(2−ピリジン−2−イル−1,3−オキサゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキシラート 200mg(収率86%)を得た。
LCMS:m/e282.1(M+H).
工程D. THF(1mL)中の工程Cからのメチル5−(2−ピリジン−2−イル−1,3−オキサゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキシラート(75mg、0.267mmol)の溶液に、0℃で、ジエチルエーテル中3Mの臭化メチルマグネシウム溶液(0.533mL、1.6mmol)を添加した。氷浴を除去し、そして反応混合物を、窒素雰囲気下で1時間攪拌した。LCMS分析によって判定される反応完了時に、溶液を、飽和NH4Cl水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を取出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、2−[5−(2−ピリジン−2−イル−1,3−オキサゾール−4−イル)ピリジン−2−イル]プロパン−2−オールを得て、これを直ちに使用した。
LC/MS:m/e282.1(M+H).
工程E. DCM(1mL)中の工程Dからの2−[5−(2−ピリジン−2−イル−1,3−オキサゾール−4−イル)ピリジン−2−イル]プロパン−2−オール(75mg、0.267mmol)の溶液に、NBS(62mg、0.347mmol)を添加した。反応混合物を、室温で16時間攪拌した。水を添加し、混合物をDCMで抽出した。有機物質を乾燥し(MgSO4)、そして濃縮して、2−[5−(5−ブロモ−2−ピリジン−2−イル−1,3−オキサゾール−4−イル)ピリジン−2−イル]プロパン−2−オールを得て、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS:m/z360.0(M+H)+.
LCMS:m/z424.1(M+H)+.1HNMR(500MHz,CO(CD3)2:δ9.25(1H,s),8.75(1H,m),8.50(1H,m),8.32(1H,d),8.06(1H,m),7.82(1H,m),7.60(1H,m),7.43(4H,br),1.55(6H,s).
NMP(0.5mL)中の5−クロロピリジン−2−チオール(38mg、0.264mmol)の溶液に、NaH(11mg、0.264mmol)を添加し、そして窒素雰囲気下、室温で0.5時間攪拌した。得られたナトリウム塩に、NMP(0.5mL)中の2−[5−(5−ブロモ−2−ピリジン−2−イル−1,3−オキサゾール−4−イル)ピリジン−2−イル]プロパン−2−オール(38mg、0.105mmol)を、続いてCuI(20mg、0.105mmol)を添加した。この混合物を次に、窒素雰囲気下、120℃で2時間加熱した。飽和塩化アンモニウム水溶液(4.5mL)及び水酸化アンモニウム(0.5mL)を添加して、混合物を室温で0.5時間攪拌した。この混合物を、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機物質を、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、そして逆相HPLCにより精製して、標題化合物 18mg(3工程で収率32%)を、TFA塩として得た。
LCMS:m/z425.1(M+H)+.1HNMR(500MHz,CO(CD3)2:δ9.22(1H,s),8.77(1H,s),8.55(2H,br),8.34(1H,m),8.07(1H,m),7.81(2H,br),7.61(1H,m),7.42(1H,d)1.54(6H,s).
工程A. 2−ブロモ−1−(4−シアノフェニル)エタノン(4g、17.85mmol)及びベンズアミド(5.41g、44.6mmol)の混合物を、135℃で3時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、そしてジエチルエーテルと水との間で分配した。水層をエーテルで2回抽出し、合わせた有機層を、1N NaOH、1N HCl、水、及び食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濃縮後、固体残渣をCHCl3中に溶解した。不溶性固体を、フリッツ漏斗を通して濾過して廃棄した。CHCl3溶液を、シリカのパッドを通して濾過し、そして蒸発乾燥させて、4−(2−フェニル−1,3−オキサゾール−4−イル)ベンゾニトリル 2.9g(収率66%)を得た。
LCMS:m/z247.1(M+H)+.
工程B. 工程Aの生成物(140mg、0.57mmol)を、クロロホルム 2mL中に溶解し、これにNIS(282mg、1.35mmol)及びTFA 2滴を添加した。室温で2日間攪拌した後、反応をジクロロメタンで希釈し、NaHCO3水溶液、Na2S2O3水溶液、水、及び食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、4−(5−ヨード−2−フェニル−1,3−オキサゾール−4−イル)ベンゾニトリル 186mg(収率88%)を得た。
LCMS:m/z373.0(M+H)+.
1HNMR(500MHz,(CDCl3):8.38(d,2H),8.19(d,2H),7.78(d,2H),7.57(m,3H),7.31(d,2H),7.25(d,2H).
LCMS:m/z389.0(M+H)+.
EtOH 2mL中の3−(4−{5−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−フェニル−1,3−オキサゾール−4−イル}ベンゾニトリル(30mg、0.075mmol)に、50% NH2OH水溶液 0.25mL、及び触媒量のK2CO3を添加した。反応を、マイクロウェーブ照射により、120℃で1時間加熱した。反応混合物を濃縮乾燥し、残渣をオルトギ酸トリエチル 5mL中に溶解した。触媒量のTFAを添加して、反応を130℃で3時間加熱した。揮発性物質を除去し、そして残渣を、逆相HPLCにより精製して、標題化合物 12mg(収率37%)を得た。
m/z432.1(M+H)+.1HNMR(500MHz,CDCl3:δ8.8(1H,s),8.39(2H,d),8.21(2H,d),8.19(1H,m),7.59(4H,br),7.24(4H,br).
工程A. エタノール(1mL)及び2N NaOH(1mL)中の3−(4−{5−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−フェニル−1,3−オキサゾール−4−イル}ベンゾニトリル(30mg、0.077mmol)の溶液を、16時間加熱還流した。EtOAcを、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。有機物質を乾燥し(MgSO4)、そして濃縮して4−{5−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−フェニル−1,3−オキサゾール−4−イル}安息香酸を得て、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS:m/z407.1(M+H)+.
工程B. 工程Aからの4−{5−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−フェニル−1,3−オキサゾール−4−イル}安息香酸(32mg、0.077mmol)を、MeOH(0.5mL)及びDCM(0.5mL)中に溶解した。トリメチルシリルジアゾメタン(エーテル中2.0M)を、黄色が持続するまで、0℃で徐々に添加した。揮発性物質を蒸発させて、メチル4−{5−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−フェニル−1,3−オキサゾール−4−イル}ベンゾアートを得て、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS:m/z421.1(M+H)+.
工程C. 工程Bからのメチル4−{5−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−フェニル−1,3−オキサゾール−4−イル}ベンゾアート(33mg、0.077mmol)を、EtOH 1mL及び無水ヒドラジン 0.5mL中に懸濁し、そして2時間加熱還流した。EtOAcを添加し、水で3回洗浄した。有機物質を乾燥し(MgSO4)、そして濃縮して4−{5−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−フェニル−1,3−オキサゾール−4−イル}ベンゾヒドラジドを得て、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS:m/z421.1(M+H)+.
LCMS:m/z432.1(M+H)+.1HNMR(500MHz,CDCl3:δ8.55(1H,s),8.40(2H,d),8.19(4H,br),7.55(3H,br),7.30(4H,br).
工程A. 2−ブロモ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]エタノン(2g、7.2mmol)及びベンズアミド(0.87g、7.2mmol)の混合物を、140〜180℃で4時間加熱した。TLCが、反応が完了したことを示した時点で、混合物を冷却し、そしてEtOAcと水との間で分配した。水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層を、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濃縮後、残渣をカラム(PE:EA=10:1で溶出)により精製して、4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−フェニル−1,3−オキサゾール 0.6g(収率30%)を得た。
工程B. AcOH(20ml)及びCHCl3(30ml)中の工程Aの生成物(0.7g、2.34mmol)の溶液に、Br2(0.41g)を室温で滴下添加し、そして混合物を2時間攪拌した。反応混合物を水に注入し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を、NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。濃縮後、残渣をカラム(PE:EA=4:1)により精製して、5−ブロモ−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−フェニル−1,3−オキサゾール 0.7g(収率80%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO)δ8.30(d,2H,Ar−H),8.06(m,4H,Ar−H),7.60(m,3H,Ar−H),7.40(m,4H,Ar−H),3.26(s,3H,CH3).
工程A. 2−ブロモ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]エタノン(500mg、1.8mmol)及びピリジン2−カルボキサミド(551mg、4.51mmol)の混合物を、150℃で1時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濃縮後、固体残渣をメタノール中に溶解し、質量指示(mass−directed)HPLC精製にかけ、2−{4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾール−2−イル}ピリジン 21mgを得た。
LCMS:m/z301.0(M+H)+.
工程B. 工程Aの生成物(20mg、0.067mmol)を、クロロホルム 1mL中に溶解し、これにNIS(22.5mg、0.1mmol)及びTFA 1滴を添加した。室温で2時間攪拌した後、反応をジクロロメタンで希釈し、NaHCO3水溶液、Na2S2O3水溶液、水、及び食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、2−{5−ヨード−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾール−2−イル}ピリジンを得た。
LCMS:m/z427.0(M+H)+.
1HNMR(500MHz,(CDCl3):8.82(broads,1H),8.47(d,2H),8.23(d,1H),8.05(d,2H),7.91(t,1H),7.46(t,1H),7.23(ABカルテット,4H),3.11(s,3H).
LCMS:m/z443.0(M+H)+.
標題化合物は、Langille,N.F.;Dakin,L.A.;Panek,J.S.著、「Org.Lett.」、2002年、第4巻、p.2485によって記載された方法を使用して調製した。
標題化合物は、Langille,N.F.;Dakin,L.A.;Panek,J.S.著、「Org.Lett.」、2002年、第4巻、p.2485によって記載された方法を使用して調製した。
標題化合物は、Langille,N.F.;Dakin,L.A.;Panek,J.S.著、「Org.Lett.」、2002年、第4巻、p.2485によって記載された方法を使用して調製した。
標題化合物は、Langille,N.F.;Dakin,L.A.;Panek,J.S.著、「Org.Lett.」、2002年、第4巻、p.2485によって記載された方法を使用して調製した。
標題化合物は、Langille,N.F.;Dakin,L.A.;Panek,J.S.著、「Org.Lett.」、2002年、第4巻、p.2485によって記載された方法を使用して調製した。
標題化合物は、Langille,N.F.;Dakin,L.A.;Panek,J.S.著、「Org.Lett.」、2002年、第4巻、p.2485によって記載された方法を使用して調製した。
標題化合物は、Langille,N.F.;Dakin,L.A.;Panek,J.S.著、「Org.Lett.」、2002年、第4巻、p.2485によって記載された方法を使用して調製した。
A. CH2Cl2 25mL中の4−フルオロフェニルアセチルクロリド(2.0g、12.0mmol)の攪拌溶液に、シアン酸銀 1.7g(12.0mmol)を添加した。得られたスラリーを、室温で3時間攪拌した。この後、溶液を、セライトを通して濾過し、そして濾液を、次の工程に粗生成物として使用した。
1HNMR(500MHz,アセトン−d6):δ4.21(s,2H),7.16(m,2H),7.40(m,2H),8.23(s,1H).
中間体1(3.09g、9.9mmol)、4−[(メトキシカルボニル)フェニル]ボロン酸(2.1g、12.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(405mg、0.5mmol)、及びCsF(3.0g、19.9mmol)の溶液を、ジオキサン(150mL)中に溶解し、そして100℃で12時間加熱した。TLC分析によって判定される反応完了時に、溶液を濃縮乾燥して、シリカゲル上で精製し、標題化合物(2.50g)を得た。
LC/MS:m/e395.8(M+H).
LC/MS:m/e375.8(M+H)+.
目的化合物は、中間体1を[4−(メチルスルホニル)フェニル]ボロン酸と結合させたことを除いて、中間体26に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e318.1(M+H).
目的化合物は、中間体27に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e395.9(M+H)+.
目的化合物は、中間体1を5−ブロモピリミジン−2−カルボニトリルと結合させたことを除いて、中間体11に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e267.0(M+H)+.
目的化合物は、中間体27に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e345.0(M+H)+.
目的化合物は、中間体1を5−ブロモピリジン−2−カルボニトリルと結合させたことを除いて、中間体11に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e266.0(M+H).
目的化合物は、中間体27に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e343.9(M+H)+.
DMF(40mL)中の、4−フルオロベンズアミド(4.54g、32.7mmol)及びt−ブチル4−(ブロモアセチル)−ピペリジン−1−カルボキシラート(5.0g、16.3mmol)の溶液を、145℃で16時間加熱した。反応の完了時に、溶液を室温に冷却し、そして濃縮して暗色の油とした。この油を、逆相HPLCにより精製して、標題化合物(760mg)を得た。
LC/MS:m/e247.08(M+H)+.
DCM(20mL)中の4−[2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]ピペリジン(220mg、0.90mmol)の溶液に、DIEA(0.31mL、1.8mmol)で処理し、そして室温で15分間攪拌した。メタンスルホニルクロリド(0.2mL、2.7mmol)を、溶液に徐々に添加し、得られた混合物を、室温で2時間攪拌した。反応の完了時に、DCM(20mL)及び水(40mL)を、混合物に添加して、2層を分割した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、逆相HPLCにより精製して、標題化合物(100mg)を得た。
LC/MS:m/e325.2(M+H)+.
目的化合物は、中間体1をメチル2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−2−メチルプロパノアートと結合させたことを除いて、中間体11に類似した方法で調製した(コウダンコ(Kodanko,J.J.);モリス(Morys,A.J.);リッパード(Lippard,S.J.)著、「Org.Lett.」、2005年、第7巻、p.4585)。
LC/MS:m/e295.4(M+H)+.
目的化合物は、中間体27に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e373.05(M+H)+.
ジオキサン(30mL)中のメチル5−ブロモピリジン−2−カルボキシラート(25g、116mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(6.7g、5.8mmol)及びトリブチル(1−エトキシビニル)スズ(46g、127.0mmol)を添加した。得られた溶液を、N2下で12時間加熱還流した。LC/MS分析によって判定される反応完了時に、反応をEtOAcで希釈し、KF溶液(10%水溶液)で洗浄し、セライトを通して濾過し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上で精製して、標題化合物(20.4g)を得た。
LC/MS:m/e208.1(M+H)+.
THF/H2O(700mL/46mL)中の中間体38(20.3g、98.0mmol)の溶液に、室温で、NBS(15.0g、98.0mmol)を一度に添加した。得られた溶液を、室温で30分間攪拌した。LC/MS分析によって判定される反応完了時に、反応を濃縮乾燥し、そしてシリカゲル上で精製して、標題化合物(19.5g)を得た。
LC/MS:m/e259.9(M+H)+.
DMF(50mL)中の、シクロプロピルカルボン酸(5.0g、58.1mmol)、中間体39(15.0g、58.1mmol)、及びK2CO3(9.63g、69.7mmol)の混合物を、室温で12時間攪拌した。LC/MS分析によって判定される反応完了時に、反応をH2Oで希釈し、得られた沈殿を濾過して、標題化合物(8.54g)を得た。
LC/MS:m/e263.9(M+H)+.
目的化合物は、5−ブロモ−2−メチルスルホニルピリジンから出発したことを除いて、中間体38に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e228.05(M+H)+.
標題化合物は、中間体39に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e279.76(M+H)+.
標題化合物は、中間体40に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e283.9(M+H)+.
p−キシレン(130mL)中の中間体40(2.0g、7.6mmol)の溶液に、アセトアミド(2.24g、38.0mmol)及びBF3・OEt2(1.9mL、15.2mmol)を添加した。得られた溶液を、72時間加熱還流した。この後、反応を飽和NaHCO3溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上で精製して、標題化合物(862mg)を得た。
LC/MS:m/e245.0(M+H)+.
目的化合物は、中間体44から出発して、中間体27に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e324.8(M+H)+.
目的化合物は、中間体1を2−(6−クロロピリダジン−3−イル)プロパン−2−オールと結合させたことを除いて、中間体11に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e380.0(M+H)+.
目的化合物は、中間体27に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e380.0(M+H)+.
DMF(5mL)中の中間体1(2.1g、6.8mmol)の溶液に、TMSアセチレン(1.9mL、13.6mmol)、Pd(PPh3)Cl2(49mg、0.07mmol)、CuI(26mg、0.14mmol)、LiCl(433mg、10.2mmol)、及びジエチルアミン(9.2mL、89mmol)を添加した。得られた溶液を、マイクロウェーブ反応器中で、120℃で5分間加熱した。この後、反応を飽和NH4Cl溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上で精製して、標題化合物(1.40g)を得た。
LC/MS:m/e262.1(M+H)+.
MeOH(25mL)中の中間体48(1.4g、5.4mmol)の溶液に、K2CO3(746mg、5.4mmol)を添加した。得られた溶液を加熱して、12時間攪拌した。この後、溶液を、H2O及びEt2Oで希釈した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物(1.01g)を得た。
LC/MS:m/e188.1(M+H)+.
DMF(15mL)中の中間体1(2.1g、6.8mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(787mg、0.68mmol)、及びZn(CN)2(1.20g、10.2mmol)を添加した。得られた溶液を、マイクロウェーブ反応器中で、120℃で15分間加熱した。この後、反応を飽和NH4Cl溶液で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上で精製して、標題化合物(260mg)を得た。
LC/MS:m/e189.2(M+H)+.
THF/DCM 1:1(40mL)中の中間体49(1.1g、5.9mmol)の攪拌溶液に、エチル(2Z)−クロロ(ヒドロキシイミノ)エタノアート(1.3g、8.8mmol)及びTEA(2.4mL、17.6mmol)を添加した。得られた溶液を、室温で48時間攪拌した。この後、溶液を濃縮し、そしてシリカゲル上で精製して、標題化合物(469mg)を得た。
LC/MS:m/e303.0(M+H)+.
目的化合物は、中間体51から出発して、中間体27に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e382.9(M+H)+
目的化合物は、中間体1をメチル2−ブロモチアゾール−4−カルボキシラートと結合させたことを除いて、中間体11に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e304.9(M+H)+.
目的化合物は、中間体53から出発して、中間体27に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e384.9(M+H)+.
目的化合物は、中間体1を2−ブロモ−5−メチルスルホニルピリジンと結合させたことを除いて、中間体11に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e318.9(M+H)+
目的化合物は、中間体55から出発して、中間体27に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e398.9(M+H)+.
目的化合物は、中間体1を5−ブロモ−2−メチルチオピリジンと結合させたことを除いて、中間体11に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e286.9(M+H)+
目的化合物は、中間体57から出発して、中間体27に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e366.8(M+H)+
DCM(400mL)中の中間体54(1.8g、6.3mmol)の溶液に、0℃で、DCM(100mL)中のmCPBA(1.4g、6.3mmol)の溶液を、4時間にわたり滴下添加した。添加が完了すれば、溶液をさらに30分間攪拌した。LC/MS分析によって判定される反応完了時に、反応を、飽和NaHSO3溶液でクエンチし、DCMで抽出し、飽和Na2CO3溶液、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上で精製して、標題化合物(1.14g)を得た。
LC/MS:m/e302.9(M+H)+.
目的化合物は、中間体59から出発して、中間体27に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e282.8(M+H)+.
1H−ピラゾール−4−カルボン酸(2.0g、17.8mmol)及び塩化チオニル(20mL、168mmol)の混合物を、加熱して還流した。4時間後、反応混合物を濃縮し、そして次に、減圧下で0.5時間乾燥させた。得られた残渣を、CH2Cl2(35mL)中に溶解し、0℃に冷却し、CH2Cl2(20mL)中の水酸化アンモニウムの溶液(46.8mL、357mmol)に添加した。反応混合物を、室温に温め、12時間攪拌した。この後、混合物を濃縮し、CH3OH/CH2Cl2(1:10、40mL)を添加し、そして10分間攪拌した。溶液を濾過して、CH3OH/CH2Cl2(1:10)で洗浄した。濾液を濃縮して、標題化合物(1.5g)を得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
LC/MS:m/e112.0(M+H)+.
DMF(4mL)中の中間体61(1.5g、13.5mmol)の溶液に、粉末化したK2CO3(5.6g、40.5mmol)を添加した。10分後、ブロモエタン(1.2mL、16.2mmol)を添加し、そして混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、標題化合物を白色固体として得て(1.0g)、これを精製することなく次の工程に使用した。
LC/MS:m/e140.1(M+H)+.
トルエン(20mL)中の中間体39(650mg、2.5mmol)の溶液に、封管内で、中間体62(876mg、6.3mmol)を添加した。反応混合物を、120℃で12時間加熱した。次に反応混合物を濃縮し、シリカゲル上で精製して、標題化合物(100mg)を白色固体として得た。
LC/MS:m/e299.2(M+H)+.
目的化合物は、中間体63から出発して、中間体27に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e379.2(M+H)+.
目的化合物は、中間体43から出発したことを除いて、中間体44に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e264.9(M+H)+.
目的化合物は、中間体62から出発して、中間体27に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e344.8(M+H)+.
目的化合物は、中間体39をシクロブチルカルボン酸と結合させたことを除いて、中間体40に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e278.0(M+H)+
目的化合物は、中間体64から出発して、中間体44に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e259.1(M+H)+
目的化合物は、中間体68から出発して、中間体27に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e338.9(M+H)+
目的化合物は、中間体39を5−クロロピリジン−3−カルボン酸と結合させたことを除いて、中間体40に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e335.0(M+H)+.
目的化合物は、中間体70から出発して、中間体44に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e315.9(M+H)+.
目的化合物は、中間体71から出発して、中間体27に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e395.8(M+H)+.
目的化合物は、中間体1を(5−ブロモピリジン−2−イル)アセトニトリルと結合させたことを除いて、中間体11に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e280.0(M+H)+.
目的化合物は、中間体27に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e359.8(M+H)+.
DMF(8mL)中の中間体73(100mg、0.4mmol)の溶液に、室温で、NaH(31.5mg、0.8mmol)を、続いてエピクロロヒドリン(39.8mg、0.4mmol)を添加した。得られた溶液を、室温で1時間攪拌した。TLC分析によって判定される反応完了時に、反応をH2Oでクエンチし、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上で精製して、標題化合物(16mg)を得た。
LC/MS:m/e336.1(M+H)+.
目的化合物は、中間体27に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e415.9(M+H)+.
目的化合物は、中間体1を中間体25で置き換えたことを除いて、中間体11に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e313.1(M+H)+.
目的化合物は、中間体27に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e393.0(M+H)+.
目的化合物は、中間体1をメチル2−クロロピリミジン−5−カルボキシラートと結合させたことを除いて、中間体11に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e300.1(M+H)+.
標題化合物は、中間体79から出発して、中間体27に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e377.9(M+H)+.
目的化合物は、中間体1を6−ブロモ−3,4−ジヒソロイソキノリン−1(2H)−オンと結合させたことを除いて、中間体11に類似した方法で調製した(「Bioorg.Med.Chem.Lett.」、2006年、第16巻、p.2584)。
LC/MS:m/e309.3(M+H)+.
標題化合物は、中間体81から出発して、中間体27に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e388.9(M+H)+.
標題化合物は、サトウ(Sato,I.);ナカオ(Nakao,T.);スギエ(Sugie,R.);カワサキ(Kawasaki,T.);ソアイ(Soai,K.)著、「Synthesis」、2004年、第9巻、p.1419によって記載された方法を使用して調製した。
中間体83(72mg、0.30mmol)を、CH2Cl2(1mL)中に溶解し、そしてCH2Cl2(1mL)中のデオキソ−フルオル(Deoxo−Fluor)(0.096mL、0.519mmol)の溶液を、続いてEtOH(0.004mL、0.069mmol)を添加した。室温で一晩攪拌した。CH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3を添加した。CH2Cl2(3x)で抽出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、そして高真空下、室温で乾燥させた。淡黄色の油。調製用TLC(SiO2、20x20cm、1000ミクロン、1プレート;ヘキサン−EtOAc、9:1)により精製して、標題化合物(59mg)を得た。
LC/MS:[M+H]+m/e258,260(M+H)+.
目的化合物は、中間体1を7−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)キノリンと結合させたことを除いて、中間体11に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e341.5.
標題化合物は、中間体85から出発して、中間体27に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e421(M+H)+.
6−ブロモキノリン−2−カルバルデヒド(472mg、2mmol)を、CH2Cl2(2mL)中に懸濁し、そしてCH2Cl2(2mL)中のデオキソ−フルオル(0.627mL、3.4mmol)の溶液を、続いてEtOH(0.023mL、0.4mmol)を添加した。室温で48時間攪拌した。CH2Cl2で希釈し、そして飽和NaHCO3を添加した。CH2Cl2(3x)で抽出し、抽出物を食塩水(1x)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、そして高真空下、室温で乾燥させた。明褐色の固体を、少量のCH2Cl2−MeOH中に溶解し、少量のシリカゲルと共に15分間攪拌した。濾過し、蒸発させ、そして高真空下、室温で乾燥させて、標題化合物(491mg)を得た。
LC/MS:m/e258,260(M+H)+.
中間体87(504mg、1.953mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(506mg、1.992mmol)、PdCl2(dppf)(43mg、0.059mmol)、及びKOAc(575mg、5.86mmol)を、密閉バイアル内で、DMSO(4.0mL)と混合した。N2ガス中でのバブリングにより脱気し、次にN2で容器をブランケッティング(充填)し、そしてテフロン(登録商標)ストッパーで密封した。80℃に加熱した。加熱して一晩攪拌した。16時間後、室温に冷却した。水で希釈し、EtOAc(3x)で抽出し、食塩水(1x)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、炭で脱色し、濾過し、蒸発させ、高真空下、室温で乾燥させて、標題化合物(788mg)を得た。
LC/MS:m/e306(M+H)+.
2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イルトリフルオロメタンスルホナート(185mg、0.593mmol)、及び中間体88(263mg、0.652mmol)を、DMF(3.2mL)中に溶解し、そしてPdCl2(dppf)(13mg、0.018mmol)を、続いてNa2CO3(314mg、2.97mmol)及び水(0.72mL)を、封管内で添加した。フラスコをテフロン(登録商標)ストッパーで密封して、90℃で加熱した。5時間後、反応を室温に冷却し、水で希釈し、そしてCH2Cl2(3x)で抽出した。抽出物を食塩水(1x)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、炭で脱色し、フィルターセルを通して濾過した。濾液を蒸発乾燥させ、かつ高真空下、室温で乾燥させた。褐色の固体を、調製用TLC(SiO2、20x20cm、1000ミクロン、3プレート;ヘキサン−EtOAc、3:1)により精製して、標題化合物(109mg)を得た。
LC/MS:m/e341(M+H)+.
標題化合物は、中間体89から出発して、中間体27に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e421(M+H)+.
6−ブロモキノリン−2−カルボン酸(1.0g、3.93mmol)を、CH2Cl2(20mL)中に懸濁し、DMF(0.91mL、11.78mmol)を添加し、そして氷浴中で冷却した。塩化オキサリル(0.688mL、7.86mmol)を、数分間にわたり滴下添加した。室温に温め、1時間攪拌し、次にジメチルアミンガス中で数分間バブリングした。暗琥珀色の混合物を、室温で一晩攪拌した。午前中に、溶液を水で希釈し、CH2Cl2(3x)で抽出した。抽出物を食塩水(1x)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、炭で脱色し、濾過し、蒸発させ、そして高真空下、室温で乾燥させて、標題化合物(990mg)を得た。
LC/MS:m/e279,281(M+H)+.
目的化合物は、中間体1を中間体91と結合させたことを除いて、中間体11に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e362.4(M+H)+.
標題化合物は、中間体92から出発して、中間体27に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e442.1(M+H)+.
2,5−ジクロロピリダジン(8.7g、58.4mmol)を、DMF(30mL)中に溶解し、そしてDMF(60mL)中のCH3SNa(4.1g、58.5mmol)の溶液を、15分間にわたり添加した。穏やかな発熱を、冷水浴の使用によって調節した。室温で12時間攪拌した。ほとんどのDMF(約50mL)を蒸発させ、次いで大量の水で希釈し、この時固体が沈殿した。室温で2時間攪拌し、次に白色固体を濾取し、そして水で洗浄した。固体をCH2Cl2中に溶解し、水を分離除去し、そしてMgSO4上で乾燥した。濾過し、蒸発させ、高真空下、室温で乾燥させて、標題化合物(5.77g)を得た。
LC/MS:m/e161(M+H)+.
目的化合物は、中間体1を中間体94と結合させたことを除いて、中間体11に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e288(M+H)+.
MeOH(25.0mL)中の中間体95(135mg、0.47mmol)を、水(5.0mL)中のオキソン(867mg、1.41mmol)の溶液を滴下添加することにより処理し、そして室温で攪拌した。次にこの溶液を蒸発乾燥させ、CH2Cl2(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、標題化合物(134mg)を得た。
LC/MS:m/e320(M+H)+.
標題化合物は、中間体96から出発して、中間体27に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e399.7(M+H)+.
磁気攪拌子を具備した、1口の、1Lの丸底フラスコに、メチルtert−ブチルエーテル 265mLを添加した。フラスコを排気し、窒素で3回フラッシュした。2,2’−イソプロピリデンビス[(4R)−4−tert−ブチル−2−オキサゾリジン](2.39g、8.03mmol)を、続いて銅(I)トリフルオロメタンスルホナートベンゼン錯体(4.49g、8.03mmol)を添加した。緑色の懸濁液を、室温で約2時間攪拌し、次いで濾過した。濾液を、機械的攪拌子、熱電対、窒素バブラー、及び添加漏斗を具備した、4口の、5Lの丸底フラスコに添加した。次に、この溶液に4−ブロモスチレン(150g、0.803mol)を添加し、そして反応を、氷/水浴により、0℃に冷却した。ジアゾ酢酸エチル(167mL、1.606mol)を、MTBE 1675mL中に溶解し、溶液を、排気/窒素で3回フラッシュした。次に、この溶液を添加漏斗に加え、そして反応混合物に滴下添加した。穏やかな発熱が見られた。ジアゾ酢酸エチルを、週末にわたって徐々に添加し、反応を徐々に室温に温めた。この反応を、大きい抽出機に注入して、MTBE 4Lで希釈した。有機物質を、3% 水酸化アンモニウム水溶液 2x1L、及び食塩水 2Lで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘプタン及び少量のジクロロメタン中に溶解し、ヘプタン中でプレパックされたISCO 1500gカラム上に注入した。このカラムを、100% ヘプタンで1カラム体積分、0−20% 酢酸エチル/ヘプタンで6.5カラム体積分溶出し、そして20% 酢酸エチル/ヘプタンで8カラム体積にわたり保持した。分画を含有する生成物を収集し、そして濃縮して、標題化合物 191g(収率88%)を得た。
1HNMR(500MHz,(CDCl3):7.42(d,2H),7.01(d,2H),4.21(q,2H),2.49(m,1H),1.88(m,1H),1.62(m,2H),1.25(t,3H).
標題化合物は、中間体33から出発して、実施例12に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e409.9(M+H)+.1HNMR(500MHz,アセトン−d6):δ7.39(m,2H),7.48(d,J=8.5Hz,1H),7.83(m,1H),8.05(d,J=8.5Hz,1H),8.24(m,2H),8.45(d,J=2.5Hz,1H),8.72(m,1H),9.44(d,J=1.5Hz,1H).
EtOH 10mL中の実施例70(100mg、0.25mmol)に、50wt% NH2OH水溶液 1.0mL、及びK2CO3 15mgを添加した。反応を、マイクロウェーブ照射により、120℃で5分間加熱した。反応混合物を濃縮乾燥し、そして残渣を、オルトギ酸トリエチル 5mL、EtOH 10mL、及びTFA 1mL中に溶解した。反応を、マイクロウェーブ照射により、100℃で10分間加熱した。揮発性物質を除去し、残渣をシリカゲル上で精製して、標題化合物(64mg)を得た。
LC/MS:m/e452.0(M+H)+.1HNMR(500MHz,アセトン−d6):δ7.37−7.41(m,3H),7.82(m,1H),8.27(m,2H),8.47(d,J=2.0Hz,1H),8.69(d,J=6.5Hz,1H),9.47(s,1H).
標題化合物は、中間体31から出発して、実施例12に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e410.0(M+H)+.1HNMR(500MHz,アセトン−d6):δ7.41(m,2H),7.53(d,J=8.5Hz,1H),7.84(m,1H),8.26(m,2H),8.45(d,J=2.5Hz,1H),9.61(s,2H).
THF(5mL)中の5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリミジン−2−カルボニトリル(実施例72)(87mg、0.21mmol)の溶液を、臭化メチルマグネシウム(0.7mL、2.1mmol、THF中3.0M)で、室温で処理した。TLC分析によって判定される反応完了時に、溶液を飽和NH4Cl水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を取出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物(13mg)を得た。
LC/MS:m/e427.0(M+H)+.1HNMR(500MHz,アセトン−d6):δ2.70(s,3H),7.41(m,2H),7.51(d,J=9.0Hz,1H),7.83(m,1H),8.27(m,2H),8.45(d,J=2.5Hz,1H),9.57(s,2H).
THF(5mL)中の1−(5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリミジン−2−イル)エタノン(実施例73)(12mg、0.03mmol)の溶液を、臭化メチルマグネシウム(0.09mL、0.3mmol、THF中3.0M)で、室温で処理した。TLC分析によって判定される反応完了時に、溶液を飽和NH4Cl水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を取出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物(6.3mg)を得た。
LC/MS:m/e443.0(M+H)+.1HNMR(500MHz,アセトン−d6):δ1.54(s,6H),4.56(s,1H),7.39(m,2H),7.47(d,J=8.5Hz,1H),7.82(m,1H),8.25(m,2H),8.45(d,J=2.5Hz,1H),9.39(s,2H).
NMP 60mL中に溶解された、中間体29(1.30g、3.30mmol)、5−クロロピリジン−2−チオール(573mg、3.90mmol)、及びK2CO3(1.36g、9.80mmol)の攪拌溶液を、60℃で1時間加熱した。この後、溶液を蒸留水及びEtOAcで希釈した。有機層を取出し、続いてMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物(130mg)を得た。
LC/MS:m/e460.7(M+H)+.1HNMR(500MHz,CDCl3):δ3.09(s,3H),7.05(d,J=8.5Hz,1H),7.22(m,2H),7.56(m,1H),8.01(d,J=8.5Hz,2H),8.19(m,2H),8.37(d,J=8.5Hz,2H),8.41(d,J=2.5Hz,1H).
NMP 20mL中に溶解された、中間体27(500mg、1.30mmol)、5−クロロピリジン−2−チオール(290mg、2.00mmol)、及びK2CO3(551mg、4.00mmol)の攪拌溶液を、80℃で12時間加熱した。この後、溶液を蒸留水及びEtOAcで希釈した。有機層を取出し、続いてMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物(330mg)を得た。
LC/MS:m/e440.9(M+H)+.1HNMR(500MHz,CDCl3):δ3.95(s,3H),7.02(d,J=8.5Hz,1H),7.22(m,2H),7.56(m,1H),8.11(d,J=8.5Hz,2H),8.13(m,2H),8.25(d,J=8.5Hz,2H),8.43(d,J=2.5Hz,1H).
THF(10mL)中のメチル−4−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル}ベンゾアート(実施例79)(127mg、0.29mmol)の溶液を、臭化メチルマグネシウム(0.50mL、1.4mmol、THF中3.0M)で、室温で処理した。TLC分析によって判定される反応完了時に、溶液を飽和NH4Cl水溶液で希釈して、EtOAcで抽出した。有機層を取出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物(100mg)を得た。
LC/MS:m/e441.0(M+H)+.
CH2Cl2(10mL)中の中間体35(100mg、0.925mmol)の溶液を、室温で16時間攪拌した。TLCによって判定される反応完了時に、溶液を、CH2Cl2(20mL)及び飽和Na2S2O3水溶液(30mL)で希釈した。有機層を取出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、対応する臭化物を得た。この物質を、次の工程に直接使用した。この時点で、DME(2mL)中の5−クロロピリジン−2−チオール(79mg、0.564mmol)の溶液に、K2CO3(113mg、0.818mmol)を添加し、そして室温で15分間攪拌した。この混合物に、DME(2mL)中の、調製したばかりの臭化物(110mg、0.273mmol)、ネオクプロイン(14.0mg、0.068mmol)、及びCuI(13mg、0.068mmol)の溶液を添加し、90℃で2時間加熱した。溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮し、そして残渣を逆相HPLCにより精製して、最終生成物 9mgを、TFA塩として得た。
LCMS:m/z468.0(M+H)+.
標題化合物は、中間体37から出発して、実施例12に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e484.1(M+H)+.
標題化合物は、実施例84から出発して、実施例80に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e484.2(M+H)+.1HNMR(500MHz,アセトン−d6):δ1.04(s,6H),1.41(s,6H),7.39(m,3H),(7.36(d,J=8Hz,1H),7.80(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),8.24(m,2H),8.44(m,2H),9.23(d,J=1.5Hz,1H).
THF(10mL)中の実施例84(120mg、0.2mmol)の溶液に、−78℃で、DIBAI−H(1.0M/トルエン、0.6mL、0.6mmol)を添加した。得られた溶液を、−78℃で1時間攪拌した。次に、反応混合物を、激しく攪拌されたロッシェル塩溶液/EtOAc(1:1)に注入した。有機層が透明化すれば、層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上で精製して、標題化合物(95.7mg)を得た。
LC/MS:m/e456.1(M+H)+.1HNMR(500MHz,アセトン−d6):δ1.35(s,6H),3.73(d,J=5.5Hz,2H),4.08(t,J=5.5Hz,1H)7.40(m,3H),7.58(d,J=7.5Hz,1H),7.82(dd,J=3,9Hz,1H),8.25(m,2H),8.39(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),8.47(d,2.5J=2.5Hz,1H),9.21(s,1H).
NMP(65mL)中の中間体45(2.2g、6.8mmol)の溶液に、室温で、5−クロロピリジン−2−チオール(1.19g、8.17mmol)及びK2CO3(2.82g、20.4mmol)を添加した。得られた溶液を、60℃で一晩加熱した。LC/MS分析によって判定される反応完了時に、反応を水で希釈し、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上で精製して、標題化合物(2.54g)を得た。
LC/MS:m/e387.9(M+H)+.
THF(260mL)中の実施例87(2.54g、6.55mmol)の溶液に、室温で、MeMgBr(3.0M/Et2O、21.8mL、65.5mmol)を添加し、得られた混合物を、室温で2時間攪拌した。TLC分析によって判定される反応完了時に、飽和NH4Cl水溶液の添加により反応をクエンチし、EtOAcで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上で精製して、標題化合物(188mg)を得た。
LC/MS:m/e371.8(M+H)+.
MeOH(10mL)中の実施例88(16mg、0.04mmol)の溶液に、室温で、NaBH4(1.6mg、0.04mmol)を添加した。得られた溶液を、室温で1時間攪拌した。TLC分析によって判定される反応完了時に、反応を濃縮乾燥し、そしてシリカゲル上で精製して、標題化合物(12mg)を得た。
LC/MS:m/e373.9(M+H)+.
THF(260mL)中の実施例87(2.54g、6.5mmol)の溶液に、室温で、MeMgBr(3.0M/Et2O、21.8mL、65.5mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で2時間攪拌した。TLC分析によって判定される反応完了時に、反応を、飽和NH4Cl水溶液の添加によりクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上で精製して、標題化合物(1.77g)を得た。
LC/MS:m/e387.9(M+H)+.1HNMR(500MHz,CDCl3):δ1.22(m,4H),1.56(s,6H),2.19(m,1H),4.85(s,1H),6.96(d,J=8.5Hz,1H),7.42(d,J=8Hz,1H),7.55(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),8.32(dd,J=2,8.5Hz,1H),8.43(d,J=2.5Hz,1H),9.14(d,J=1.5Hz,1H).
目的化合物は、中間体12を中間体47で置き換えたことを除いて、実施例12に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e443.2(M+H)+.1HNMR(500MHz,アセトン−d6):δ1.64(s,6H),4.70(s,1H),7.38(t,J=8.5Hz,2H),7.43(d,J=8.5Hz,1H),7.76(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),8.09(d,J=9Hz,1H),8.22(m,2H),8.27(d,J=8.5Hz,1H),8.43(d,J=2.5Hz,1H).
目的化合物は、中間体29を中間体52で置き換えたことを除いて、実施例78に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e445.9(M+H)+
標題化合物は、実施例97から出発して、実施例80に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e431.9(M+H)+
目的化合物は、中間体29を中間体54で置き換えたことを除いて、実施例78に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e447.9(M+H)+
標題化合物は、実施例99から出発して、実施例80に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e447.9(M+H)+.
目的化合物は、中間体29を中間体66で置き換えたことを除いて、実施例78に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e407.8(M+H)+.1HNMR(500MHz,CDCl3):δ1.22(m,4H),2.20(m,1H),3.25(s,3H),7.04(d,J=8.5Hz,1H),7.59(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),8.12(d,J=8Hz,1H),8.46(d,J=2.Hz,1H),8.59(dd,J=2,8.5Hz,1H),9.38(s,1H).
目的化合物は、中間体29を中間体56で置き換えたことを除いて、実施例78に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e461.8(M+H)+NMR(500MHz,CDCl3):δ3.28(s,3H),7.14(d,J=2.5Hz,1H),7.24(t,J=8.5Hz,2H),7.60(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),8.18(m,3H),8.40(d,J=2.5Hz,1H),8.72(dd,J=2,8Hz,1H),9.49(d,J=2Hz,1H).
目的化合物は、中間体56を5−クロロピリミジン−2−チオールと結合させたことを除いて、実施例78に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e461.8(M+H)+NMR(500MHz,CDCl3):δ3.28(s,3H),7.14(d,J=2.5Hz,1H),7.24(t,J=8.5Hz,2H),7.60(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),8.18(m,3H),8.40(d,J=2.5Hz,1H),8.72(dd,J=2,8Hz,1H),9.49(d,J=2Hz,1H).
目的化合物は、中間体29を中間体60で置き換えたことを除いて、実施例78に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e445.8(M+H)+
目的化合物は、中間体60から出発し、かつ5−クロロピリジン−2−チオールを5−フルオロピリジン−2−チオールで置き換えて、実施例108に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e445.8(M+H)+
標題化合物は、中間体61から出発して、実施例12に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e441.2(M+H)+.
標題化合物は、実施例110から出発して、実施例80に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e441.3(M+H)+.
目的化合物は、中間体64から出発し、かつ4−クロロベンゼンチオールを5−クロロピリジン−2−チオールで置き換えて、実施例12に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e441.9(M+H)+.
標題化合物は、実施例112から出発して、実施例80に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e442.1(M+H)+.
目的化合物は、中間体29を中間体58で置き換えたことを除いて、実施例78に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e429.8(M+H)+.NMR(500MHz,CDCl3):δ2.62(s,3H),7.02(d,J=8.5Hz,1H),7.22(t,J=8.5Hz,2H),7.26(d,J=8.5Hz,1H),7.55(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),8.17(m,2H),8.24(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),8.42(d,J=2.5Hz,1H),9.20(s,1H).
目的化合物は、中間体45を中間体69で置き換えたことを除いて、実施例87に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e401.9(M+H)+
THF(20mL)中の実施例115(264mg、0.6mmol)の溶液に、室温で、MeMgBr(3.0M/Et2O、2.19mL、6.6mmol)を添加し、得られた混合物を、室温で2時間攪拌した。TLC分析によって判定される反応完了時に、飽和NH4Cl溶液の添加により反応をクエンチし、EtOAcで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上で精製して、標題化合物(201mg)を、副産物としてのメチルケトンと共に得た。
116Aについて:LC/MS:m/e401.9(M+H)+.1HNMR(500MHz,CDCl3):δ1.57(s,6H),2.12(m,2H),2.51(m,4H),3.76(m,1H),4.88(s,1H),6.97(d,J=8.5Hz,1H),7.43(d,J=8.5Hz,1H),7.56(dd,J=3.0,8.5Hz,1H),8.34(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),8.42(d,J=2.5Hz,1H),9.16(d,J=1.5Hz,1H).
116Bについて:m/e385.9(M+H)+.1HNMR(500MHz,CDCl3):δ2.10(m,2H),2.51(m,4H),2.74(s,3H),3.77(m,1H),4.90(s,1H),7.02(d,J=8.5Hz,1H),7.56(d,J=7.0Hz,1H),8.10(d,J=8.5Hz,1H),8.41(s,1H),8.50(d,J=8.0Hz,1H),9.32(s,1H).
目的化合物は、実施例88を実施例116Bで置き換えたことを除いて、実施例89に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e387.9(M+H)+.1HNMR(500MHz,CDCl3):δ1.52(d,J=6.5Hz,3H),2.08(m,2H),2.50(m,4H),3.75(m,1H),4.13(br,1H),4.93(m,1H),6.95(d,J=9Hz,1H),7.33(d,J=8Hz,1H),7.54(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),8.33(dd,J=2.0,8.0Hz,1Hz),8.40(d,J=2Hz,1H),8.18(d,J=1.5Hz,1H).
目的化合物は、中間体29を中間体72で置き換えたことを除いて、実施例78に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e458.8(M+H)+.
標題化合物は、実施例118から出発して、実施例80に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e458.8(M+H)+.1HNMR(500MHz,CDCl3):δ1.60(s,6H),4.81(s,1H),7.13(d,J=8.5Hz,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.60(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),8.44(m,3H),8.74(d,J=2.5Hz,1H),9.27(dd,J=2.0,6.5Hz,2H).
標題化合物は、実施例118から出発して、実施例116Bに類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e442.8(M+H)+.1HNMR(500MHz,CDCl3):δ2.77(s,3H),7.17(d,J=8.0Hz,1H),7.61(d,J=7.5Hz,1H),8.14(d,J=7.5Hz,1H),8.39(s,1H),8.44(s,1H),8.58(d,J=7.5Hz,1H),8.75(s,1H),9.28(s,1H),9.45(s,1H).
目的化合物は、中間体29を中間体74で置き換えたことを除いて、実施例78に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e422.8(M+H)+.1HNMR(500MHz,CDCl3):δ4.00(s,3H),7.08(d,J=9.0Hz,1H),7.23(t,J=8.5Hz,2H),7.53(d,J=8.5Hz,1H),7.57(dd,J=2.5,8.0Hz,1H),8.19(m,2H),8.41(d,J=2.5Hz,1H),8.49(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),9.33(d,J=2.5Hz1H).
目的化合物は、中間体29を中間体76で置き換えたことを除いて、実施例78に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e478.9(M+H)+.1HNMR(500MHz,アセトン−d6):δ1.68(m,1H),2.01(m,1H),2.33(m,1H),3.73(m,1H),4.03(m,1H),7.40(m,3H),7.80(m,2H),8.24(m,2H),8.46(d,J=2.5Hz,1H),8.52(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),9.18(s,1H).
目的化合物は、中間体29を中間体78で置き換えたことを除いて、実施例78に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e456.0(M+H)+.1HNMR(500MHz,アセトン−d6):δ1.51(m,1H),4.31(s,2H),4.59(s,1H),7.15(t,J=8.5Hz,2H),7.23(d,J=8.5Hz,1H),7.47(m,2H),7.50(d,J=8.5Hz,1H),7.79(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),8.33(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),8.44(d,J=2.5Hz,1H),9.10(d,J=2.0Hz,1H).
目的化合物は、中間体29を中間体80で置き換えたことを除いて、実施例78に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e442.9(M+H)+.1HNMR(500MHz,CDCl3):δ4.02(s,3H),7.20(t,J=8.5Hz,2H),7.27(m,1H),7.60(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),8.19(m,2H),8.44(d,J=2.5Hz,1H),9.39(s,2H).
標題化合物は、中間体82から出発して、実施例12に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e451.2(M+H)+.
中間体86を、NMP(1mL)中の4−クロロチオフェノール(23mg、0.157mmol)に溶解し、NaHの、60%の油分散系(6.3mg、0.157mmol)を添加した。激しくガスが発生し、反応混合物は暗紫色になった。室温で20分間攪拌し、次に、NMP(1mL)中の中間体(36mg、0.071mmol)の溶液、上記で調製したチオラート溶液、及びCuI(13.6mg、0.071mmol)を、密閉バイアル中で合わせ、N2で脱気し、テフロン(登録商標)ストッパーで密閉し、そして120℃に加熱した。7時間加熱し、次いで室温に冷却して、一晩攪拌した。飽和NaHCO3(9mL)及び濃NH3(1mL)で希釈し、EtOAc(3x)で抽出した。抽出物を、食塩水(1x)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、高真空下、室温で乾燥させた。琥珀色の油を、調製用TLC(SiO2、20x20cm、1000ミクロン、3プレート;ヘキサン−EtOAc、3:1)により精製して、標題化合物(26mg)を得た。
LC/MS:m/e482.9(M+H)+.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.94(t,J=55.85Hz,1H),7.24(t,J=8.55Hz,2H),7.3(m,4H),8.01(d,J=8.5Hz,1H),8.22(m,2H),8.36(s,1H),8.52(d,J=8.5Hz,1H),9.06(s,1H),9.1(s,1H).
標題化合物は、中間体90から出発して、実施例12に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e483.1(M+H)+.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.84(t,J=55.35,1H),7.25(t,J=8.6Hz,2H),7.3(m,4H),7.8(d,J=8.5Hz,1H),8.22(m,3H),8.42(d,J=8.7Hz,1H),8.69(dd,J=1.8,8.9Hz,1H),8.72(s,1H).
標題化合物は、中間体93から出発して、実施例12に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e505.1(M+H)+.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ3.21(s,3H),3.24(s,3H),7.085(d,J=8.7Hz,1H),7.25(t,J=8.2Hz,2H),7.56(d,J=9.1Hz,1H),7.77(d,J=8.3Hz,1H),8.19(d,J=8.4Hz,1H),8.24(m,2H),8.35(d,J=8.8Hz,1H),8.45(s,1H),8.6(d,J=9.2Hz,1H),8.69(s,1H).
標題化合物は、中間体97から出発して、実施例12に類似した方法で調製した。
LC/MS:m/e462.8(M+H)+.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ3.50(s,3H),7.23(m,2H),7.33(d,J=8.7Hz,1H),7.63(dd,J=2.1,8.5Hz,1H),8.15(m,2H),8.3(d,J=8.8Hz,1H),8.42(s,1H),8.58(t,J=8.7Hz,1H).
工程A. ジオキサン(4.3mL)中の、中間体24(478mg、1.858mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(68mg、0.093mmol)、dppf(51mg、0.093mmol)、KOAc(オーブン乾燥)(547mg、5.57mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(613mg、2.415mmol)の溶液を、窒素雰囲気下に置き、そしてマイクロウェーブ照射により、150℃で20分間加熱した。この混合物に、中間体98(500mg、1.858mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(130mg、0.186mmol)、炭酸ナトリウム(1M水溶液 1mL)を添加した。混合物を、マイクロウェーブ照射により、150℃で45分間加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、そして濃縮した。残渣を、シリカカラム(ヘキサン中、0−30% EtOAc)にかけ、エチル(1S,2S)−2−[4−(2−シクロプロピル−1,3−オキサゾール−4−イル)フェニル]シクロプロパンカルボキシラート(239mg、43%)を得た。
LC/MS:m/z298.1(M+H)+.
LC/MS:m/z376.2(M+H)+.
LC/MS:m/z441.1(M+H)+.
LC/MS:m/z413.1(M+H)+.
LC/MS:m/z440.1(M+H)+.1HNMR(500MHz,CD3OD):δ8.39(s,1H),7.84(d,2H),7.71(d,1H),7.20(d,2H),7.06(d,1H),3.16(s,3H),2.97(s,3H),4.22(m,1H),2.4−2.2(br,2H),1.6−1.1(br,2H).
Claims (19)
- 式I:
[式中、
Xは、S又はSOであり;
nは、0、1、又は2であり;
R1は、
(1)アリール及び
(2)HET1、
からなる群より選択され、
ここで、R1は、置換基R4及びR5で一又は二置換されていてもよく;かつここで、R4及びR5は、独立して、
(a)ハロ
(b)−CN、
(c)モノ、ジ、又はトリ−ハロC1−4アルキル、
(d)モノ、ジ、又はトリ−ハロOC1−4アルキル、
(d)−OC1−4アルキル(これは、ヒドロキシル、ハロ、又はアミノで置換されていてもよい)、
(e)−C1−4アルキル(これは、ヒドロキシル、CN、−CHF2、及び−CF3から選択される、1又は2個の置換基で置換されていてもよい)、
(f)−C1−2アルキル−C3−6シクロアルキル(これは、ヒドロキシ、ハロ、又はCNで置換されていてもよい)、
(g)−S(O)nC1−4アルキル、
(h)−S(O)nNR6R7、
(i)−C(O)−NH−NR8R9、
(j)−C(O)−OH、
(k)−C(O)−OC1−4アルキル(これは、ハロ又はヒドロキシで置換されていてもよい)、
(l)−C(O)−NR10R11、
(m)−C(O)−C1−4アルキル(これは、ハロで一、二、又は三置換されていてもよい)、
(o)−C(NR12)−NR13R14、
(p)HET4、
(q)アリール、
(r)−C(O)−NH−NH−C(O)H、
(s)−CH2−C(O)−O−C1−4アルキル(ここで、CH2は、C1−4アルキル又はOHで置換されていてもよい)
(t)−CH2−C(O)NR15R16(ここで、CH2は、C1−4アルキル又はOHで置換されていてもよい)、及び
(u)−NR17R18、
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(p)及び(q)は、各々、
(1)ハロ、
(2)−CN、
(3)−OH、
(4)−C1−4アルキル(これは、ヒドロキシ、ハロ、又はシアノで置換されていてもよい)
(5)−CF3、
(6)−OC1−4アルキル(これは、ヒドロキシル又はハロで置換されていてもよい)
(7)−C(O)OH、及び
(8)−C(O)O−C1−3アルキル、
(9)−C(O)−NR19R20、
(10)−NH2、
(11)オキソ、
(12)=S、
から選択される置換基で一又は二置換されていてもよく、
ただし、選択肢(q)上の置換基は、オキソ又は=S以外であり、
ここで、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、
R16、R17、R18、R19、及びR20は、各々、独立して、H及びC1−4アルキルから選択されるか、
或いは、
R6とR7、又はR8とR9、又はR10とR11、又はR13とR14、又はR15とR16、又はR17とR18、又はR19とR20が、一緒に結合して、それらが結合する原子と共に環を生成し、すなわち、4ないし7個の原子からなる5員の複素環が生成し、前記環は、N、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有し、前記環は、独立して、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、−C(O)−C1−4アルキル、及び−S(O)nC1−4アルキルから選択される置換基で、一又は二置換されていてもよく;
R2は、
(1)アリール、
(2)HET3、
(3)−CH2−アリール、
(4)−CH2−HET3、
(5)−C1−6アルキル、及び
(6)−C3−6シクロアルキル、
からなる群より選択され、
ここで、R2は、独立して、
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)−OH、
(d)−C1−4アルキル(これは、ヒドロキシ、ハロ、又はシアノで置換されていてもよい)
(e)−CF3、
(f)−OC1−4アルキル(これは、ヒドロキシル又はハロで置換されていてもよい)、
(g)−C(O)O−C1−3アルキル、及び
(h)−S−アリール(これは、ハロ、C1−4アルキル、又は−OC1−4アルキルで置換されていてもよい)、
からなる群より選択される置換基で、一又は二置換されていてもよく;
R3は、
(1)アリール、
(2)HET5、及び
(3)C3−6シクロアルキル、
からなる群より選択され、
ここで、R3は、独立して、
(a)ヒドロキシ
(b)ハロ、
(c)−C3−6シクロアルキル、
(d)−OC3−5シクロアルキル、
(e)−C1−4アルキル、
(f)−OC1−4アルキル、
(g)−C(O)CH3
(h)モノ、ジ、又はトリ−ハロC1−4アルキル、
(i)モノ、ジ、又はトリ−ハロOC1−4アルキル、及び
(j)−S(O)n−C1−4アルキル、
からなる群より選択される置換基で、一又は二置換されていてもよく;
ここで、アリールは、単環式又は二環式の芳香族環系であり;かつ、HET1、HET2、HET3、HET4、及びHET5は、各々、独立して、5ないし10員の芳香族、部分的芳香族、又は非芳香族性の、単環式又は二環式の環であるか、或いは、そのN−オキシドであり、前記環は、O、S、及びNから選択される1ないし4個のヘテロ原子を含有し、かつ1ないし2個のオキソ基で置換されていてもよい]の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、但し該化合物は、2,4−ジフェニル−5−フェニルチオオキサゾール、2−フェニル−5−(4−メチルフェニルチオ)−4−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)−1,3−オキサゾール及び2−(4−メチルフェニル)−5−フェニルチオ−4−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)−1,3−オキサゾールではない。 - R1が、
(1)フェニル、
(2)ピリジル、
(3)ピリダジニル、
(4)ピリミジル、
(5)ピラジニル、
(6)チアゾリル、
(7)チエニル、
(8)ピロリル、
(9)オキサゾリル、及び
(10)オキサジアゾール、
からなる群より選択され;
ここで、R1は、置換基R4及びR5で一又は二置換されていてもよく、ここで、R4及びR5は、独立して:
(a)ハロ
(b)−CN、
(c)モノ、ジ、又はトリ−ハロC1−4アルキル、
(d)−O−C1−4アルキル(これは、ヒドロキシル、ハロ、又はアミノで置換されていてもよい)、
(e)−C1−4アルキル(これは、ヒドロキシル又はCNで置換されていてもよい)、
(f)−C1−2アルキル−C3−6シクロアルキル(これは、ヒドロキシで置換されていてもよい)、
(h)−S(O)nC1−4アルキル(ここで、nは、0、1、又は2である)、
(i)−S(O)nNR6R7、
(j)−C(O)−NR10R11、
(k)HET4、及び
(l)アリール、
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(k)及び(l)は、各々、
(1)ハロ、
(2)−CN、
(3)−OH、
(4)−C1−4アルキル(これは、ヒドロキシ、ハロ、又はシアノで置換されていてもよい)
(5)−CF3、
(6)−OC1−4アルキル(ヒドロキシル、又はハロで置換されていてもよい)
(7)−C(O)OH
(8)−C(O)O−C1−3アルキル、及び
(9)−C(O)−NR19R20、
から選択される置換基で、一又は二置換されていてもよく、
ここで、R6、R7、R10、R11、R19、及びR20は、各々、独立して、H及びC1−4アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1が、
(1)フェニル、
(2)ピリジル、
(3)ピリミジル、
(4)ピラジニル、
(5)ピリダジニル、
(6)1,2,4−オキサジアゾリル、及び
(7)1,3,4−オキサジアゾリル、
からなる群より選択され、
これは、置換基R4及びR5で、一又は二置換されていてもよく、前記置換基は、独立して、
(a)−C1−4アルキル(これは、ヒドロキシで置換されていてもよい)、
(b)−S(O)nC1−4アルキル、
(c)−C(O)−NR10R11、
(d)HET4、及び
(e)ハロ、
からなる群より選択され、
ここで、HET4は、
(1)ハロ、
(2)−CN、
(3)−OH、
(4)−C1−4アルキル(これは、ヒドロキシ、ハロ、又はシアノで置換されていてもよい)、
(5)−CF3、
(6)−OC1−4アルキル(これは、ヒドロキシル又はハロで置換されていてもよい)、
(7)−C(O)OH、
(8)−C(O)O−C1−3アルキル、及び
(9)−C(O)−NR19R20、
から選択される置換基で、一又は二置換されていてもよく、
ここで、R10、R11、R19、及びR20は、各々、独立して、H及びC1−4アルキルから選択される、請求項2に記載の化合物。 - R2が、
(1)アリール、
(2)HET3、
(3)−CH2アリール、及び
(4)−CH2HET3、
からなる群より選択され、
ここで、R2は、独立して:
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)−OH、
(d)−ヒドロキシC1−4アルキル、
(e)−C1−4アルキル、
(f)−C1−4ハロアルキル、及び
(g)−OC1−4アルキル(これは、ハロ又はヒドロキシルで置換されていてもよい)、からなる群より選択される置換基で、一又は二置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。 - R2が、
(1)アリール、及び
(2)HET3、
からなる群より選択され、
ここで、R2は、独立して、
(a)ハロ
(b)−CN、
(c)−OH、
(d)−ヒドロキシC1−4アルキル、
(e)−CH3、
(f)−CF3、及び
(g)−OCH3、
からなる群より選択される置換基で、一又は二置換されていてもよい、請求項4に記載の化合物。 - R2が、
(1)フェニル、
(2)ピリジル、
(3)ピリダジニル、
(4)ピリミジル、
(5)ピラジニル、
(6)チアゾリル、
(7)オキサゾリル、
(8)ピラゾリル、
(9)1,2,4−オキサジアゾリル、及び
(10)1,3,4−オキサジアゾリル、
からなる群より選択され、
ここで、R2は、ハロ、OC1−4アルキル(これは、ハロゲンで置換されていてもよい)、−C1−4ハロアルキル、ヒドロキシル、及びCNで、一又は二置換されていてもよい、請求項5に記載の化合物。 - R3が、
(1)アリール、及び
(2)HET5、
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(1)及び(2)は、各々、独立して:
(a)ハロ、
(b)−C3−6シクロアルキル、
(c)−OC1−4アルキル、
(d)モノ、ジ、又はトリ−ハロC1−4アルキル、及び
(e)モノ、ジ、又はトリ−ハロOC1−4アルキル、
からなる群より選択される置換基で、一又は二置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。 - R3が、
(1)フェニル、
(2)ピリミジニル、
(3)ピリジル、
からなる群より選択され、
ここで、R3は、ハロ、ハロC1−4アルキル、又は−OC1−4アルキル(これは、ハロで置換されていてもよい)で、一又は二置換されていてもよい、請求項7に記載の化合物。 - Xが、Sである、請求項1に記載の化合物。
- 式:
[式中、
R1は、
(1)フェニル、
(2)ピリジル、
(3)ピリダジニル、
(4)ピリミジル、
(5)ピラジニル、
(6)チアゾリル、
(7)チエニル、
(8)ピロリル、
(9)オキサゾリル、及び
(10)オキサジアゾール、
からなる群より選択され;
ここで、R1は、置換基R4及びR5で一又は二置換されていてもよく、前記置換基は、独立して:
(a)ハロ
(b)−CN、
(c)モノ、ジ、又はトリ−ハロC1−4アルキル、
(d)−O−C1−4アルキル(これは、ヒドロキシル、ハロ、又はアミノで置換されていてもよい)、
(e)−C1−4アルキル(これは、ヒドロキシル又はCNで置換されていてもよい)、
(f)−C1−2アルキル−C3−6シクロアルキル(これは、ヒドロキシで置換されていてもよい)、
(h)−S(O)nC1−4アルキル(ここで、nは、0、1、又は2である)、
(i)−S(O)nNR6R7、
(j)−C(O)−NR10R11、
(k)HET4、
(l)アリール、
からなる群より選択され、かつ
ここで、選択肢(k)及び(l)は、各々、
(1)ハロ、
(2)−CN、
(3)−OH、
(4)−C1−4アルキル(これは、ヒドロキシ、ハロ、又はシアノで置換されていてもよい)
(5)−CF3、
(6)−OC1−4アルキル(これは、ヒドロキシル又はハロで置換されていてもよい)
(7)−C(O)OH
(8)−C(O)O−C1−3アルキル、及び
(9)−C(O)−NR19R20、
から選択される置換基で、一又は二置換されていてもよく、
ここで、R6、R7、R10、R11、R19、及びR20は、各々、独立して、H及びC1−4アルキルから選択され;
R2は、
(1)アリール、
(2)HET3、
(3)−C1−6アルキル、及び
(4)−C3−6シクロアルキル、
からなる群より選択され、
ここで、選択肢R2は、独立して、
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)−OH、
(d)−ヒドロキシC1−4アルキル、
(e)−C1−4アルキル、
(f)−C1−4ハロアルキル、及び
(g)−OC1−4アルキル(これは、ハロ又はヒドロキシルで置換されていてもよい)、
からなる群より選択される置換基で、一又は二置換されていてもよく;かつ
R3は、
(1)アリール、及び
(2)HET5からなる群より選択され、
ここで、選択肢(1)及び(2)は、各々、独立して:
(a)ハロ、
(b)−C3−6シクロアルキル、
(c)−C1−4アルキル、
(d)−OC1−4アルキル、
(e)モノ、ジ、又はトリ−ハロC1−4アルキル、及び
(f)モノ、ジ、又はトリ−ハロOC1−4アルキル、
からなる群より選択される置換基で、一又は二置換されていてもよい]
の、請求項1に記載の化合物。 - R1が、
(1)フェニル
(2)ピリジル、
(3)ピリミジル、
(4)ピラジニル、
(5)ピリダジニル、
(6)1,2,4−オキサジアゾリル、及び
(7)1,3,4−オキサジアゾリル、
からなる群より選択され、
これは、置換基R4及びR5で一又は二置換されていてもよく、前記置換基は独立して、
(a)−C1−4アルキル(これは、ヒドロキシで置換されていてもよい)、
(b)−S(O)nC1−4アルキル、
(c)−C(O)−NR10R11、
(d)HET4、及び
(e)ハロ、
からなる群より選択され、
ここで、HET4は、
(1)ハロ、
(2)−CN、
(3)−OH、
(4)−C1−4アルキル(これは、ヒドロキシ、ハロ、又はシアノで置換されていてもよい)、
(5)−CF3、
(6)−OC1−4アルキル(これは、ヒドロキシル又はハロで置換されていてもよい)、
(7)−C(O)OH、
(8)−C(O)O−C1−3アルキル、及び
(9)−C(O)−NR19R20、
から選択される置換基で、一又は二置換されていてもよく、
ここで、R10、R11、R19、及びR20は、各々、独立して、H及びC1−4アルキルから選択され、
R2が、
(1)フェニル、
(2)ピリジル、
(3)ピリダジニル、
(4)ピリミジル、
(5)ピラジニル、
(6)チアゾリル、
(7)オキサゾリル、
(8)ピラゾリル、
(9)1,2,4−オキサジアゾリル、及び
(10)1,3,4−オキサジアゾリル、
からなる群より選択され、
ここで、R2は、ハロ、OC1−4アルキル(これは、ハロゲンで置換されていてもよい)、−C1−4ハロアルキル、ヒドロキシル、及びCNで、一又は二置換されていてもよく;かつ
R3が、
(1)フェニル、
(2)ピリミジル、
(3)ピリジル、
からなる群より選択され、
ここで、R3は、ハロ、ハロC1−4アルキル、又は−OC1−4アルキル(ハロで置換されていてもよい)で、一又は二置換されていてもよい]
の、請求項10に記載の化合物。 - 式:
[式中、
R1が、
(1)フェニル、
(2)ピリジル、
(3)ピリダジニル、
(4)ピリミジル、
(5)ピラジニル、
からなる群より選択され、
ここで、R1は、置換基R4及びR5で一又は二置換されていてもよく、前記置換基は、独立して、
(a)ハロ
(b)−CN、
(c)モノ、ジ、又はトリ−ハロC1−4アルキル、
(d)−O−C1−4アルキル(これは、ヒドロキシル、ハロ、又はアミノで置換されていてもよい)、
(e)−C(CH3)2−OH、
からなる群より選択され;
R2が、
(1)フェニル、
(2)ピリジル、
(3)ピリダジニル、
(4)ピリミジル、
(5)ピラジニル、
(6)ピラゾリル、
からなる群より選択され、
ここで、R2は、ハロ、OC1−4アルキル(これは、ハロゲンで置換されていてもよい)、−C1−4ハロアルキル、ヒドロキシル、及びCNで、一又は二置換されていてもよく;かつ
R3が、
(1)フェニル、
(2)ピリミジル、
(3)ピリジル、
からなる群より選択され、
ここで、R3は、ハロ、ハロC1−4アルキル、又は−OC1−4アルキル(これは、ハロで置換されていてもよい)で、一又は二置換されていてもよい]
の、請求項10に記載の化合物。 - R1が、
(1)フェニル、
(2)ピリジル、
(3)ピラジニル、
からなる群より選択され、
ここで、R1は、独立して、置換基R4及びR5で一又は二置換されていてもよく、前記置換基は
(a)ハロ
(b)−CN、
(c)モノ、ジ、又はトリ−ハロC1−4アルキル、
(d)−O−C1−4アルキル(これは、ヒドロキシル、ハロ、又はアミノで置換されていてもよい)、
(e)−C(CH3)2−OH、
からなる群より選択され;
R2が、
(1)フェニル、
(2)ピリジル、
からなる群より選択され、
ここで、R2は、ハロ、OC1−4アルキル(これは、ハロゲンで置換されていてもよい)、−C1−4ハロアルキル、ヒドロキシル、及びCNで、一又は二置換されていてもよく;かつ
R3が、
(1)フェニル、
(2)ピリミジル、
(3)ピリジル、
からなる群より選択され、
ここで、R3は、ハロ、ハロC1−4アルキル、又は−OC1−4アルキル(これは、ハロで置換されていてもよい)で、一又は二置換されていてもよい]
の、請求項12に記載の化合物。 - (1)メチル5−[5−[(5−クロロピリジン−2−イル)チオ]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]ピラジン−2−カルボキシラート、
(2)メチル5−[5−[(5−クロロピリジン−2−イル)チオ]−2−(3−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]ピラジン−2−カルボキシラート、
(3)2−{5−[5−[(5−クロロピリジン−2−イル)チオ]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]ピラジン−2−イル}プロパン−2−オール、
(4)2−{5−[5−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]ピラジン−2−イル}プロパン−2−オール、
(5)2−(5−{2−(4−フルオロフェニル)−5−[(4−メトキシフェニル)チオ]−1,3−オキサゾール−4−イル}ピラジン−2−イル)プロパン−2−オール、
(6)2−{5−[5−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−(3−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]ピラジン−2−イル}プロパン−2−オール、
(7)2−(5−{2−(3−フルオロフェニル)−5−[(4−メトキシフェニル)チオ]−1,3−オキサゾール−4−イル}ピラジン−2−イル)プロパン−2−オール、
(8)2−{5−[5−[(5−クロロピリジン−2−イル)チオ]−2−(3−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]ピラジン−2−イル}プロパン−2−オール、
(9)2−[5−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]−5−メチルピラジン、
(10)2−{2−(3−フルオロフェニル)−5−[(4−メトキシフェニル)チオ]−1,3−オキサゾール−4−イル}−5−メチルピラジン、
(11)2−[5−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−(3−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]−5−メチルピラジン、
(12)2−{5−[5−[(5−クロロピリジン−2−イル)チオ]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]ピラジン−2−イル}プロパン−2−オール、
(13)2−{5−[5−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}プロパン−2−オール、
(14)2−(5−{2−(4−フルオロフェニル)−5−[(4−メトキシフェニル)チオ]−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール、
(15)2−{5−[5−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}プロパン−2−オール、
(16)2−{5−[5−[(4−クロロ−2−フルオロフェニル)チオ]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}プロパン−2−オール、
(17)2−{5−[5−[(3,4−ジフルオロフェニル)チオ]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}プロパン−2−オール、
(18)2−{5−[5−[(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)チオ]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}プロパン−2−オール、
(19)2−(5−{2−(4−フルオロフェニル)−5−[(5−フルオロピリジン−2−イル)チオ]−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール、
(20)2−{5−[5−[(5−クロロピリミジン−2−イル)チオ]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}プロパン−2−オール、
(21)2−(5−{2−(4−フルオロフェニル)−5−[(6−メトキシピリジン−3−イル)チオ]−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール、
(22)2−(5−{2−(4−フルオロフェニル)−5−[(5−フルオロピリミジン−2−イル)チオ]−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール、
(23)2−(5−{2−(4−フルオロフェニル)−5−[(5−メトキシピリミジン−2−イル)チオ]−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール、
(24)2−(5−{2−(4−フルオロフェニル)−5−[(2−メトキシピリミジン−5−イル)チオ]−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール、
(25)2−(5−{2−(4−フルオロフェニル)−5−[(5−メチルピリジン−2−イル)チオ]−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール、
(26)2−{5−[5−[(5−シクロプロピルピリジン−2−イル)チオ]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}プロパン−2−オール、
(27)2−(5−{2−(4−フルオロフェニル)−5−[(2,4,5−トリフルオロフェニル)チオ]−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール、
(28)2−{5−[5−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)チオ]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}プロパン−2−オール、
(29)2−{5−[5−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−(3−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}プロパン−2−オール、
(30)2−(5−{2−(3−フルオロフェニル)−5−[(4−メトキシフェニル)チオ]−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール、
(31)2−{5−[5−[(5−クロロピリジン−2−イル)チオ]−2−(3−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}プロパン−2−オール、
(32)2−{5−[5−[(5−クロロピリジン−2−イル)チオ]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}プロパン−2−オール、
(33)2−(5−{2−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−[(4−メトキシフェニル)チオ]−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール、
(34)2−{5−[5−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}プロパン−2−オール、
(35)2−{5−[5−[(5−クロロピリジン−2−イル)チオ]−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}プロパン−2−オール、
(36)2−{5−[5−[(5−クロロピリミジン−2−イル)チオ]−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}プロパン−2−オール、
(37)2−{5−[5−[(5−クロロピリジン−2−イル)チオ]−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}プロパン−2−オール、
(38)2−(5−{2−(4−クロロフェニル)−5−[(5−クロロピリジン−2−イル)チオ]−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール、
(39)2−(5−{2−(4−クロロフェニル)−5−[(5−フルオロピリジン−2−イル)チオ]−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール、
(40)2−(5−{2−(4−クロロフェニル)−5−[(5−クロロピリミジン−2−イル)チオ]−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール、
(41)2−(5−{2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−[(4−クロロフェニル)チオ]−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール、
(42)2−(5−{2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−[(5−クロロピリジン−2−イル)チオ]−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール、
(43)2−(5−{2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−[(4−クロロフェニル)チオ]−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール、
(44)2−(5−{2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−[(5−クロロピリジン−2−イル)チオ]−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール、
(45)2−{6−[5−[(5−クロロピリジン−2−イル)チオ]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]ピリジン−3−イル}プロパン−2−オール、
(46)2−{6−[5−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]ピリジン−3−イル}プロパン−2−オール、
(47)4−[5−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]ベンゾニトリル、
(48)3−{4−[5−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール、
(49)4−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)チオ]−4−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−1,3−オキサゾール−2−イル}ベンゾニトリル、
(50)2−(5−{5−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−ピリジン−2−イル−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール、
(51)2−(5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)チオ]−2−ピリジン−2−イル−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール、
(52)3−(4−{5−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−フェニル−1,3−オキサゾール−4−イル}フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール、
(53)2−(4−{5−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−フェニル−1,3−オキサゾール−4−イル}フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール
(54)5−[(4−クロロフェニル)チオ]−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−フェニル−1,3−オキサゾール、及び
(55)2−{5−[(4−クロロフェニル)チオ]−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾール−2−イル}ピリジン、
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - (1)5−クロロ−2−({2−(4−フルオロフェニル)−4−[6−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル]−1,3−オキサゾール−5−イル}スルファニル)ピリジン、
(2)5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリミジン−2−カルボニトリル、
(3)1−(5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリミジン−2−イル)エタノン、
(4)2−(5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール、
(5)5−クロロ−2−({2−(4−フルオロフェニル)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾール−5−イル}スルファニル)ピリジン、
(6)メチル−4−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル}ベンゾアート、
(7)2−(4−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル}フェニル)プロパン−2−オール、
(8)4−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル}−1−(メチルスルホニル)ピペリジニウムトリフルオロアセテート、
(9)メチル2−(5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−イル)−2−メチルプロパノアート、
(10)3−(5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−イル)−2,3−ジメチルブタン−2−オール、
(11)2−(5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−イル)−2−メチルプロパン−1−オール、
(12)メチル5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−シクロプロピル−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボキシラート、
(13)1−(5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−シクロプロピル−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−イル)エタノン、
(14)2−(5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−シクロプロピル−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール、
(15)2−(6−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−(4−フルオロフェニル−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリダジン−3−イル)プロパン−2−オール、
(16)エチル5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル}イソオキサゾール−3−カルボキシラート、
(17)2−(5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル}イソオキサゾール−3−イル)プロパン−2−オール、
(18)メチル2−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート、
(18)2−(2−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル}−1,3−チアゾール−4−イル)プロパン−2−オール、
(19)5−クロロ−2−({2−シクロプロピル−4−[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]−1,3−オキサゾール−5−イル}スルファニル)ピリジン、
(20)5−クロロ−2−({2−(4−フルオロフェニル)−4−[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]−1,3−オキサゾール−5−イル}スルファニル)ピリジン、
(21)5−クロロ−2−({2−(4−フルオロフェニル)−4−[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]−1,3−オキサゾール−5−イル}スルファニル)ピリミジン、
(22)(R)−5−クロロ−2−({2−(4−フルオロフェニル)−4−[6−(メチルスルフィニル)ピリジン−3−イル]−1,3−オキサゾール−5−イル}スルファニル)ピリジン、
(23)(S)−5−クロロ−2−({2−(4−フルオロフェニル)−4−[6−(メチルスルフィニル)ピリジン−3−イル]−1,3−オキサゾール−5−イル}スルファニル)ピリジン、
(24)(R)−5−フルオロ−2−({2−(4−フルオロフェニル)−4−[6−(メチルスルフィニル)ピリジン−3−イル]−1,3−オキサゾール−5−イル}スルファニル)ピリジン、
(25)(S)−5−フルオロ−2−({2−(4−フルオロフェニル)−4−[6−(メチルスルフィニル)ピリジン−3−イル]−1,3−オキサゾール−5−イル}スルファニル)ピリジン、
(26)メチル5−(5−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−オキサゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキシラート、
(27)2−(5−{5−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−オキサゾール−4−イル)ピリジン−2−イル}プロパン−2−オール)、
(28)メチル5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−オキサゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキシラート、
(29)2−(5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−オキサゾール−4−イル)ピリジン−2−イル}プロパン−2−オール)、
(30)5−クロロ−2−({2−(4−フルオロフェニル)−4−[6−(メチルスルファニル)ピリジン−3−イル]−1,3−オキサゾール−5−イル}スルファニル)ピリジン、
(31)メチル5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−シクロブチル−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボキシラート、
(32)2−(5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−シクロブチル−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール、
(33)1−(5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−シクロブチル−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−イル)エタノン、
(34)(R)−1−(5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−シクロブチル−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−イル)エタノール、
(35)(S)−1−(5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−シクロブチル−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−イル)エタノール、
(36)メチル5−{2−(5−クロロピリジン−3−イル)−5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボキシラート、
(37)2−(5−{2−(5−クロロピリジン−3−イル)−5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール、
(38)1−(5−{2−(5−クロロピリジン−3−イル)−5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−イル)エタノン、
(39)(5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−イル)アセトニトリル、
(40)1−(5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル、
(41)2−(5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−(4−フルオロベンジル)−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール、
(42)メチル2−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリミジン−5−カルボキシラート、
(43)6−{5−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル}−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン、
(44)7−{5−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル}−3−(ジフルオロメチル)キノリン、
(45)6−{5−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル}−2−(ジフルオロメチル)キノリン、
(46)6−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル}−N,N−ジメチルキノリン−2−カルボキサミド、
(47)3−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル}−6−(メチルスルホニル)ピリダジン、及び
(48)(1S,2S)−2−(4−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)チオ]−2−シクロプロピル−1,3−オキサゾール−4−イル}フェニル)−N,N−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド、
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 不活性な担体と、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩とを含んでなる、医薬組成物。
- 哺乳類における過剰のFAAHに関連した生理的障害の、治療用医薬の製造のための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 障害が、変形性関節症、リウマチ様関節炎、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、骨格筋肉痛、及び線維筋痛症、並びに急性疼痛、片頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病、及びパーキンソン病から選択される、請求項18に記載の使用。
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