JP3520924B2 - バルプロ酸金属塩の徐放性錠剤 - Google Patents
バルプロ酸金属塩の徐放性錠剤Info
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Description
に汎用されている有用な薬物であり、その有効血中濃度
は一般的には50〜100μg/mlといわれている。また、バ
ルプロ酸ナトリウムはその生物学的半減期が短く、有効
血中濃度を維持するためには1日3回の投与が必要とさ
れる。しかし、このような頻回投与は患者にとっても煩
わしいことであるため、従来から徐放性のバルプロ酸ナ
トリウム製剤を開発するための努力が続けられ、すでに
いくつかの製剤が市販されるに至っている。しかしなが
ら、バルプロ酸ナトリウムは1日投与量が最大で1200mg
といわれる様に比較的多い上、水溶性でかつ吸湿性が高
いことから、従来技術により調製した徐放性錠剤は徐放
化剤等の添加量が多くなり、1錠当たりの重量が大きく
なるため必ずしも満足できるものとはいえない。
いくつかの方法が提案されている。
酸マグネシウムの混合物に、エチルセルロースを結合剤
として顆粒を製した後、徐放錠を製造する方法(特開昭
62−81309)、或いは、エチルセルロースを溶解したバ
ルプロ酸をオイドラギット(メタアクリル酸コポリマ
ー)及びバルプロ酸ナトリウム混合物に加えて造粒し、
錠剤とする方法(特開昭60−41610)が知られている。
しかし、これらの技術ではバルプロ酸ナトリウムの血中
濃度を長い時間維持するのは困難である。
り、薬物含有芯物質が水不溶性皮膜剤と腸溶性皮膜剤の
混合物からなる溶出制御膜で被覆された溶出制御型経口
製剤(特開平8−26977)が開示された。この公報に
は、水不溶性皮膜剤であるエチルセルロースと腸溶性皮
膜剤であるメタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重
合体の混合物を用いた溶出制御型経口製剤が記載されて
いる。しかし、この発明は、明細書全般から判断する
と、胃や小腸上部では皮膜が溶解せず薬物を溶出しない
が、小腸下部や大腸等のpHが比較的高い消化管下部で皮
膜が溶解して薬物を急速に溶出する顆粒又は細粒に関す
るものであり、本発明とは発明の目的が全く違う上、エ
チルセルロースとメタアクリル酸・メタアクリル酸メチ
ル共重合体の好ましい混合比においても違いがある。
ルセルロースと水溶性高分子であるヒドロキシプロピル
メチルセルロースから成るコーティング剤で被覆する方
法(特開平4−235914)も開示されている。
有する核錠表面に、軽質無水ケイ酸を分散したエチルセ
ルロースからなるコーティング剤で被覆して得られる被
覆層を有してなる、バルプロ酸ナトリウムの徐放錠(特
開平6−40899)を発明した。この徐放錠は、pHを変え
た溶出試験(日局1液と日局2液)では、溶出率に殆ど
差がなく、好ましい徐放性を示す。しかし、膜制御によ
るこの徐放錠は消化管(胃)内で徐放性の膜を透過した
酸性液により、バルプロ酸ナトリウムからバルプロ酸が
遊離され、このバルプロ酸によって被覆膜が溶解、侵食
されるため、消化管蠕動運動の活発な食後等に服用した
場合には食事の影響を受けて被覆膜が破壊され、バルプ
ロ酸ナトリウムの溶出が速くなるため、徐放錠として好
ましい血中濃度を維持できなくなる場合がある。
事の影響を受けない徐放錠(徐放性錠剤)について鋭意
研究を行ったところ、エチルセルロースとメタアクリル
酸コポリマーから成る被膜はバルプロ酸に溶解しないと
いう知見を得、この知見に基づき更に研究を重ねた結
果、バルプロ酸ナトリウムを含有してなる核錠に軽質無
水ケイ酸を均一に分散したエチルセルロースとメタアク
リル酸コポリマーのコーティング剤を用いて被覆するこ
とで得られる錠剤が、比較的小型に作ることができる
上、食事の影響を考慮した条件の酸性液中においても極
めて安定かつ良好な徐放性を有することを見出し、本発
明を完成するに至った。
錠の表面に、エチルセルロース1重量部に対し、メタア
クリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体(以下、「メ
タアクリル酸コポリマー」と言う)0.1〜1重量部の混
合物中に軽質無水ケイ酸が分散された状態の被覆層を有
することを特徴とするバルプロ酸金属塩の徐放性錠剤で
ある。
剤の表面に、更にエチルセルロース中に軽質無水ケイ酸
が分散された状態の被覆層を有してなることを特徴とす
る二重の被覆層を有するバルプロ酸金属塩の徐放性錠剤
である。
バルプロ酸金属塩を含有してなる核錠は、特に限定はな
く、従来技術により作られる核錠がそのまま使用され
る。このような核錠は、例えば、バルプロ酸金属塩に賦
形剤、結合剤等の添加剤を加え、均等に混和した後、自
体公知の造粒法にしたがい顆粒を製し、次いで適当な滑
沢剤を加え打錠することにより調製される。これらの添
加剤は造粒に際して成型性の改善と顆粒の粒度の均一化
及び防湿効果を目的として使用される。
ス、硫酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、高級脂肪酸の金
属塩が、また結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、ポリエチレングリコール等の水溶性高分
子、エチルセルロース、ポリ塩化ビニル、アミノアルキ
ルメタアクリレートコポリマーRS(医薬品添加物規格に
記載)等の水不溶性高分子、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート、メタアクリル酸コポリマーL、
セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシ
ビニルポリマー等の腸溶性高分子が使用される。また、
滑沢剤としてはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸
マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等が
使用される。
しては、アルカリ金属、アルカリ土類金属等が挙げられ
るが、アルカリ金属としてはNaが、アルカリ土類金属と
してはCaが好ましい。中でも、本発明ではバルプロ酸金
属塩としてバルプロ酸ナトリウムが特に好ましい。
法は特に限定されるべきものではないが、一般的には、
バルプロ酸金属塩を含有する核錠に、軽質無水ケイ酸を
均一に分散したエチルセルロース及びメタアクリル酸コ
ポリマーからなる混合溶液(コーティング剤)を、通常
のスプレーにより被覆し、被覆層を形成することにより
調製される。このように調製された徐放性錠剤は、更に
その表面にエチルセルロース中に軽質無水ケイ酸が分散
された溶液を、通常のスプレーにより被覆することによ
り、二重の被覆層を有する徐放性錠剤とすることができ
る。
様を示す。
る混合溶液に分散される軽質無水ケイ酸は、水及び有機
溶剤に不溶性でしかも水及び有機溶剤にコロイド状に分
散するものが使用される。この軽質無水ケイ酸は、第12
改正日本薬局方に記載されており、例えば“アエロジル
−200"(日本アエロジル工業KK)の商品名で市販されて
いる。軽質無水ケイ酸の粒径は、7〜16μmの範囲が好
ましい。
るものであれば特に限定されることはないが、通常はエ
トキシ基46〜51%を含むセルロースのエチルエーテルが
使用される。このものは医薬品添加物規格に記載されて
おり、例えば“エトセル「スタンダード」”(ダウケミ
カル社)などの商品名で市販されている。
メタアクリル酸:メタアクリル酸メチルが1:1〜2の範
囲が挙げられ、医薬品添加物規格に記載されているメタ
アクリル酸コポリマーL“オイドラギットL"〔メタアク
リル酸:メタアクリル酸メチル=1:1(モル比)〕、又
はメタアクリル酸コポリマーS“オイドラギットS"(ロ
ームファーマ社)〔メタアクリル酸:メタアクリル酸メ
チル=1:2(モル比)〕、好ましくはメタアクリル酸コ
ポリマーLが使用される。
持たせるため、コーティング剤中に通常使用される可塑
剤を添加して使用することができる。これらの可塑剤と
しては、例えば、ポリエチレングリコール、グリセリン
脂肪酸エステル、クエン酸トリエチル等を挙げることが
できる。
アクリル酸コポリマーを0.1〜1重量部、好ましくは0.1
〜0.5重量部使用することができる。また、エチルセル
ロース及びメタアクリル酸コポリマーは、メタノール、
エタノール、イソプロパノールなどの適当な溶剤に溶解
した混合溶液の形で使用される。
スとメタアクリル酸コポリマーの混合物の濃度が、通常
2〜10重量%、好ましくは4〜7重量%となるようにエ
タノール等に溶解した後、軽質無水ケイ酸をエチルセル
ロースとメタアクリル酸コポリマーの混合物1重量部に
対し、通常0.05〜0.5重量部、好ましくは0.1〜0.3重量
部混合、分散したものが使用される。また、コーティン
グ剤の被覆量は、核錠重量に対して通常1〜20重量%、
好ましくは約2.5〜8重量%となる量が望ましい。
れるエチルセルロースとメタアクリル酸コポリマーの割
合を調整することにより、また、エチルセルロースとメ
タアクリル酸コポリマーの混合物に対する軽質無水ケイ
酸の割合及びコーティング剤の被覆層を調整することに
よって、バルプロ酸金属塩の溶出速度を制御することが
できる。
は、前述の割合(エチルセルロース1重量部に対してメ
タアクリル酸コポリマーを0.1〜1重量部、好ましくは
0.1〜0.5重量部)に調整すると、pHの影響をあまり受け
ない好ましい徐放性錠剤が得られる(試験例2)。ま
た、エチルセルロース及びメタアクリル酸コポリマーの
混合物に対する軽質無水ケイ酸の割合は多くなる程、ま
た、被覆量は少なくなる程、溶出が全体的に速くなる。
逆に言えば、軽質無水ケイ酸の割合は少なくなる程、被
覆量は多くなる程、溶出が全体的に遅くなる(試験例
3)。尚、軽質無水ケイ酸を全く含有しない場合は、被
覆量が多くなると、初期の溶出が抑制され、ラグタイム
が極めて大きくなり、被覆量が少ないと十分な徐放性が
得られないため、好ましい徐放錠を得ることができない
(試験例4,6)。
た徐放性錠剤の表面に、更に従来より公知の徐放性被膜
を施したり、糖衣を施したりすることもできる。
めのバルプロ酸金属塩の徐放錠を製造し、得られた徐放
錠の表面に本発明に係る徐放性の被覆層を施すこともで
きる。
更に特開平6−40899に記載の方法によりエチルセルロ
ース1重量部に軽質無水ケイ酸を0.1〜0.7重量部混合分
散してなる低級アルコール溶液をスプレーコーティング
することにより、二重に被覆層に被膜されたバルプロ酸
金属塩の徐放性錠剤として調製することができる。
は、一重に被膜したものよりも合計の被覆量を少なくす
ることが可能であり、しかも、食事及びpHの影響を受け
ない好ましいものである。
合と受けない場合の溶出率を経時的に表した図である。
図2は、ヒト血中バルプロ酸濃度の推移を表した図であ
る。
明を更に詳細に説明する。
断りのない限り、軽質無水ケイ酸としては、日本アエロ
ジル株式会社の「アエロジル−200」を、エチルセルロ
ースとしては、エトキシ含量46〜51%のものを、また流
動層コーティング装置としては、大河原製作所「ユニグ
ラット」を使用した。
十分混合した後、5重量%ヒドロキシプロピルセルロー
スのエタノール溶液990g及びエタノール100gを加え練合
する。この練合物を70℃の熱風乾燥機により乾燥したの
ち、16メッシュ篩により整粒した。この顆粒にステアリ
ン酸カルシウムを0.7重量%混合した後、カプレット型
杵(径13×6.5mm)を用いて圧縮成型した(重量450m
g)。
置で流動させ、これにエチルセルロース4重量%、メタ
アクリル酸コポリマーL「オイドラギットL」2重量%
のエタノール溶液に軽質無水ケイ酸を1.5重量%分散さ
せたコーティング剤を噴霧してバルプロ酸ナトリウムの
徐放性錠剤(A錠:重量490mg)を得た。
びエチルセルロース300gを十分混合した後、エタノール
900gを加え練合する。この練合物を70℃の熱風乾燥機に
より乾燥したのち、16メッシュ篩により整粒した。この
顆粒にステアリン酸カルシウムを0.7重量%混合した
後、カプレット型杵を用いて圧縮成型した(重量460m
g)。
置で流動させ、これにエチルセルロース4重量%、メタ
アクリル酸コポリマーL2重量%のエタノール溶液に軽質
無水ケイ酸を1.5又は3重量%分散させたコーティング
剤を噴霧してバルプロ酸ナトリウムの徐放性錠剤(B−
1,B−2,B−3及びC−1,C−2,C−3錠)を得た。コーテ
ィング剤中の軽質無水ケイ酸の重量%、コーティング剤
の使用量及び得られた錠剤の膜重量を表1に示す。
30g及びエチルセルロース60gを十分混合した後、エタノ
ール130gを加え練合する。この練合物を70℃の熱風乾燥
機により乾燥したのち、16メッシュ篩により整粒した。
この顆粒にステアリン酸カルシウムを0.5重量%混合し
た後、カプレット型杵を用いて圧縮成型した(重量462m
g)。
置で流動させ、これにエチルセルロース4重量%、メタ
アクリル酸コポリマーL2重量%のエタノール溶液に軽質
無水ケイ酸を1.5重量%分散させたコーティング剤を噴
霧してバルプロ酸ナトリウムの徐放性錠剤(D錠:重量
500mg)を得た。
分混合した後、5重量%ヒドロキシプロピルセルロース
のエタノール溶液198g及びエタノール20gを加え練合す
る。この練合物を70℃の熱風乾燥機により乾燥したの
ち、16メッシュ篩により整粒した。この顆粒にステアリ
ン酸カルシウムを0.7重量%混合した後、碁石型杵(径1
1mm)を用いて圧縮成型した(重量452mg)。
置で流動させ、これにエチルセルロース4重量%、メタ
アクリル酸コポリマーL2重量%のエタノール溶液に軽質
無水ケイ酸を1.5重量%分散させたコーティング剤を噴
霧してバルプロ酸ナトリウムの徐放性錠剤(E錠:重量
491mg)を得た。
ーティング装置で流動させ、これにエチルセルロース4
重量%、メタアクリル酸コポリマーL2重量%及びクエン
酸トリエチル(シトロフレックス2(SC−60)ファイザ
ー株式会社)1.5重量%のエタノール溶液に軽質無水ケ
イ酸を1.5重量%分散させたコーティング剤を噴霧して
バルプロ酸ナトリウムの徐放性錠剤(F錠:重量528m
g)を得た。
を流動層コーティング装置で流動させ、これにエチルセ
ルロース4重量%、メタアクリル酸コポリマーL2重量%
及びクエン酸トリエチル1.5重量%のエタノール溶液に
軽質無水ケイ酸を0.9重量%分散させたコーティング剤
を噴霧してバルプロ酸ナトリウムの徐放性錠剤(G錠:
重量492mg)を得た。
で流動させ、コーティング剤として表2に記載の組成か
らなるエタノール溶液(但し、いずれの実施例も可塑剤
(クエン酸トリエチル)及び軽質無水ケイ酸をエチルセ
ルロースとメタアクリル酸コポリマーL(オイドラギッ
トL)の混合物に対して各々25%添加したものを使用)
を用いて、実施例2と同じ操作によりバルプロ酸ナトリ
ウムの被覆錠を作成した。
g、径13×6.5mm)1000錠を流動層コーティング装置で流
動させ、これにエチルセルロース4重量%、メタアクリ
ル酸コポリマーL2重量%及びクエン酸トリエチル1.5重
量%のエタノール溶液に軽質無水ケイ酸を1.5重量%分
散させたコーティング剤を噴霧コーティングしてバルプ
ロ酸ナトリウムの徐放性錠剤(H錠:重量496.2mg)を
得た。
径13×6.5mm)20万錠をパンコーティング装置で回転さ
せ、これにエチルセルロース4重量%、メタアクリル酸
コポリマーL2重量%及びクエン酸トリエチル1.5重量%
のエタノール溶液に軽質無水ケイ酸を1.5重量%分散さ
せたコーティング剤を噴霧コーティングし一次コーティ
ング錠を得た(重量477mg)。
ィング装置で回転させ、これにエチルセルロース4重量
%のエタノール溶液に軽質無水ケイ酸を2重量%分散さ
せたコーティング剤を噴霧コーティングして、二重に被
覆されたバルプロ酸ナトリウムの徐放性錠剤を得た(J
錠:重量483mg、及びK錠:重量487mg)。
例6は、実施例2で得た核錠1000錠に、コーティング剤
として下記組成から成る溶液を用いて、実施例1と同じ
操作によってバルプロ酸ナトリウムの被覆錠を作成し
た。
液。
液に軽質無水ケイ酸を1.5重量%分散した溶液。
ロピルメチルセルロース2重量%のエタノール溶液。
ロピルメチルセルロースフタレート2重量%のエタノー
ル水混合溶液。
ルキルメタアクリレートコポリマーRS4重量%のエタノ
ール溶液。
酸コポリマーL2重量%のエタノール溶液。
カッターにより錠剤の横軸方向により切断後、核錠部分
を除去して、被膜を剥離する。次いで、剥離した被膜
(約0.25cm2)をバルプロ酸に投入し、被膜の変化を観
察した結果を以下に表した。
認められなかった。
れなかった。
ポリマーからなる被膜はバルプロ酸に全く溶解しないこ
とが分かる。
方溶出試験法の第2法(パドル法)に従って行った。回
転数は毎分100回転、試験液は日本薬局方崩壊試験法の
第1液(pH1.2)及び第2液(pH6.8)900mlを用いた。
溶出試験開始後、経時的にサンプリングし、HPLC分析に
よってバルプロ酸ナトリウムの溶出量を求めた。
び表3によりエチルセルロースとメタアクリル酸コポリ
マーLとの比率は、日局1液と2液の溶出量の差が小さ
い1:0.1〜1:1、特に1:0.1〜1:0.5が好ましいことが分か
る。
錠(被覆量を変えた錠剤)を用い、第12局改正日本薬局
方溶出試験法の第2法(パドル法)に従って行った。回
転数は毎分100回転、試験液は蒸留水を用いた。溶出試
験開始後、経時的にサンプリングし、HPLC分析によって
バルプロ酸ナトリウムの溶出量を求めた。
り、被膜の重量は少なくなる程、即ち、被膜は薄くなる
程、また被膜中の軽質無水ケイ酸の比率は多くなる程溶
出が速くなることが分かる。
剤を用い、第12局改正日本薬局方溶出試験法の第2法
(パドル法)に従って行った。回転数は毎分100回転、
試験液は日本薬局方崩壊試験法の第1液(pH1.2)及び
第2液(pH6.8)900mlを用いた。溶出試験開始後、経時
的にサンプリングし、HPLC分析によってバルプロ酸ナト
リウムの溶出量を求めた。
徐放性錠剤は、溶出液のpHの影響をそれほど受けず安定
した徐放性を示すことが分かる。これに対し、軽質無水
ケイ酸を用いずに被覆した錠剤は、ラグタイムが大き
く、当初殆ど溶出しないことが分かる。
食事の影響を考慮した溶出試験と日本薬局方溶出試験法
の第2法(パドル法)との比較を行った。食事の影響を
考慮した溶出試験(ビーズ入り)は、溶出試験器のビー
カー中に試験液(日本薬局方崩壊試験法の第1液(pH1.
2)900ml)及びプラスチック製のビーズ(径6mm,重さ約
115mg)160g(約1400個)及び試験錠剤を入れパドルで
毎分25回転することにより行った。溶出試験開始後、経
時的にサンプリングし、HPLC分析によってバルプロ酸ナ
トリウムの溶出量を求めた。食事の影響のない溶出試験
(ビーズなし)は、同一の溶出液を用い試験例4と同様
に行った。
した。これらの溶出試験の結果より、本発明の徐放性錠
剤(G錠)は、食事の影響を考慮した溶出試験及び一般
的な溶出試験である日本薬局方溶出試験法の第2法(パ
ドル法)のいずれの試験においても、徐放性を示すのに
対し、従来技術で製造された徐放性錠剤(比較例2の錠
剤)は、食事の影響を考慮した溶出試験では被膜が破壊
され十分な徐放性を示さないことが分かる。
験例4と同様の溶出試験及び試験例5と同様の食事の影
響を考慮した溶出試験を行った。
び図1の結果から、食事の影響を受けにくい一次コーテ
ィング錠(一重被覆錠)の上にエチルセルロースと軽質
無水ケイ酸よりなる膜を施して二重にコーティングされ
た錠剤(二重被覆錠)は、バルプロ酸ナトリウムの溶出
を効果的に制御することが分かる。溶出速度を抑える手
段として、コーティング液の噴霧量を多くする方法も考
えられるが、この場合薬物が溶出を開始するまでの遅延
時間(ラグ・タイム)が長くなることが多い。しかし、
二重被覆錠ではラグ・タイムの延長は殆ど観察されなか
った。
量のコーティング液でバルプロ酸ナトリウムの溶出速度
を抑えることが可能であった。更に、得られた二重被覆
錠は一重被覆錠と同様に、食事及びpHの影響を受けにく
い好ましいものである。
B−3錠及びC−3錠、実施例5のF錠及び比較例6の
錠剤を1錠/bodyの用量で20mlの水と共に経口投与して
試験を行った。薬剤の投与後2、4、6、8及び24時間
目に耳静脈より血液1mlを採取し、血清を分離した後、
ガスクロマトグラフィーで血清中のバルプロ酸の濃度を
測定した。
は、動物に投与した場合長時間に亘り好ましい血中濃度
を維持するのに対し、軽質無水ケイ酸なしで被覆した比
較例6の錠剤は、初期の溶出が少なく(ラグタイムが大
きい)、しかもある程度時間がたつと、急激に溶出率が
高くなる錠剤であることが分かる。
錠)により作成したバルプロ酸ナトリウムの徐放性錠剤
を絶食条件下で1錠/bodyの用量を単回投与した。血液
は投与前,投与後1,2,4,6,8,10,12,24,36,48および60時
間に2mlずつ採取し、HPLC分析により血中濃度を測定し
た。
同じ健康成人男子志願者6名を対象とし、同一の錠剤を
摂食条件下で1錠/bodyの用量を単回投与し、同様に血
中濃度を測定した。これらの結果を表10〜11および図2
にまとめた。
食時投与、摂食後投与に拘わらず長時間に亘り安定した
血中バルプロ酸濃度を維持することが判明する。
験及び食事の影響を想定した溶出試験において長時間安
定な溶出速度を維持し、かつ、ヒトに投与した場合、長
時間に亘り安定した血中濃度を維持することから、バル
プロ酸金属塩の徐放性錠剤として優れたものである。
Claims (8)
- 【請求項1】バルプロ酸金属塩を含有してなる核錠の表
面に、エチルセルロース1重量部に対し、メタアクリル
酸・メタアクリル酸メチル共重合体であるメタアクリル
酸コポリマー0.1〜1重量部の混合物中に軽質無水ケイ
酸が分散された状態の被覆層を有することを特徴とする
バルプロ酸金属塩の徐放性錠剤。 - 【請求項2】バルプロ酸金属塩がバルプロ酸ナトリウム
である請求項1記載のバルプロ酸金属塩の徐放性錠剤。 - 【請求項3】被覆層に占めるエチルセルロースとメタア
クリル酸コポリマーの割合が、エチルセルロース1重量
部に対しメタアクリル酸コポリマーが0.1〜0.5重量部で
ある請求項1記載のバルプロ酸金属塩の徐放性錠剤。 - 【請求項4】被覆層に占める軽質無水ケイ酸の割合が、
エチルセルロース及びメタアクリル酸コポリマーの混合
物1重量部に対し軽質無水ケイ酸が0.05〜0.5重量部で
ある請求項1記載のバルプロ酸金属塩の徐放性錠剤。 - 【請求項5】メタアクリル酸コポリマーはモル比でメタ
アクリル酸:メタアクリル酸メチルが1:1である請求項
1記載のバルプロ酸金属塩の徐放性錠剤。 - 【請求項6】被覆層中に更に可塑剤を含有してなる請求
項1記載のバルプロ酸金属塩の徐放性錠剤。 - 【請求項7】被覆層の量が核錠重量に対して1〜20重量
%である請求項1ないし請求項6のいずれか1項に記載
のバルプロ酸金属塩の徐放性錠剤。 - 【請求項8】請求項1ないし請求項7のいずれか1項に
記載のバルプロ酸金属塩の徐放性錠剤の表面に、更にエ
チルセルロース中に軽質無水ケイ酸が分散された状態の
被覆層を有してなることを特徴とする二重の被覆層を有
するバルプロ酸金属塩の徐放性錠剤。
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