JP2521461B2 - 持続性錠剤 - Google Patents
持続性錠剤Info
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- JP2521461B2 JP2521461B2 JP62054922A JP5492287A JP2521461B2 JP 2521461 B2 JP2521461 B2 JP 2521461B2 JP 62054922 A JP62054922 A JP 62054922A JP 5492287 A JP5492287 A JP 5492287A JP 2521461 B2 JP2521461 B2 JP 2521461B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、テオフイリンの持続性錠剤に関し、更に詳
細には、テオフイリン若しくはその誘導体又はそれらの
塩と、不溶性高分子及び腸溶性高分子を含有する錠剤に
関する。
細には、テオフイリン若しくはその誘導体又はそれらの
塩と、不溶性高分子及び腸溶性高分子を含有する錠剤に
関する。
テオフイリンは強い気管支拡張作用を有し喘息治療薬
として広く用いられており、その治療効果と血中濃度に
は密接な関係があることが知られている。そして、テオ
フイリンの最小有効血中濃度は、約５μg/mlであり、20
μg/ml以上では副作用の発現する可能性が大きいため、
従来からテオフイリンの血中濃度を治療範囲内に保つよ
うに設計されたマトリツクス型持続性製剤が数多く考案
されている。
として広く用いられており、その治療効果と血中濃度に
は密接な関係があることが知られている。そして、テオ
フイリンの最小有効血中濃度は、約５μg/mlであり、20
μg/ml以上では副作用の発現する可能性が大きいため、
従来からテオフイリンの血中濃度を治療範囲内に保つよ
うに設計されたマトリツクス型持続性製剤が数多く考案
されている。
しかし、その多くは、テオフイリンの遅延放出を得る
ために高度の技術を要し、複雑な工程を経て製造される
ものであるため、溶出のばらつきや品質管理上問題を生
じることがあつた。更に、テオフイリンの遅延放出を得
るための製剤処理を行なうと、速放錠を数回に分けて投
与した場合に比べて、生物学的利用能が低下するという
問題が生じることも多かつた。
ために高度の技術を要し、複雑な工程を経て製造される
ものであるため、溶出のばらつきや品質管理上問題を生
じることがあつた。更に、テオフイリンの遅延放出を得
るための製剤処理を行なうと、速放錠を数回に分けて投
与した場合に比べて、生物学的利用能が低下するという
問題が生じることも多かつた。
かかる実情において本発明者らはテオフイリンの持続
性製剤に関し鋭意研究を行なつた結果、テオフイリン若
しくはその誘導体又はそれらの塩と、不溶性高分子及び
腸溶性高分子を特定の量割合で配合して得たテオフイリ
ンの錠剤は、生物学的利用能の低下がみられず、製造が
容易であり、しかも品質が均一であることを見出し、本
発明を完成した。
性製剤に関し鋭意研究を行なつた結果、テオフイリン若
しくはその誘導体又はそれらの塩と、不溶性高分子及び
腸溶性高分子を特定の量割合で配合して得たテオフイリ
ンの錠剤は、生物学的利用能の低下がみられず、製造が
容易であり、しかも品質が均一であることを見出し、本
発明を完成した。
したがって、本発明は、10〜70重量％のテオフィリン
若しくはその誘導体又はそれらの塩、20〜70重量％の不
溶性高分子及び５〜55重量％の腸溶性高分子を含有し、
かつ10重量％以上の水溶性重合体及び／又はゲル形成剤
を含有しないことを特徴とするテオフィリンの持続性錠
剤を提供するものである。
若しくはその誘導体又はそれらの塩、20〜70重量％の不
溶性高分子及び５〜55重量％の腸溶性高分子を含有し、
かつ10重量％以上の水溶性重合体及び／又はゲル形成剤
を含有しないことを特徴とするテオフィリンの持続性錠
剤を提供するものである。
本発明において用いるテオフイリンの誘導体の例とし
ては、アミノフイリン、コリンテオフイリン、デイフイ
リン、テオブロミン等が挙げられ、また、塩の例として
は、テオフイリンカルシウムサリチレート、テオフイリ
ンナトリウムグリシネート、テオフイリンナトリウムア
セテートが挙げられる。
ては、アミノフイリン、コリンテオフイリン、デイフイ
リン、テオブロミン等が挙げられ、また、塩の例として
は、テオフイリンカルシウムサリチレート、テオフイリ
ンナトリウムグリシネート、テオフイリンナトリウムア
セテートが挙げられる。
また、本発明で使用される不溶性高分子は特に限定さ
れないが、具体例として、エチルセルロース、アミノア
ルキルメタアクリレートコポリマー、ポリ酢酸ビニル、
ポリ塩化ビニル、ポリエチレン等の従来公知のものが使
用できる。この不溶性高分子のうち、容易に入手できる
ものとしては、エチルセルロース及びアミノアルキルメ
タアクリレートコポリマーRS（商標名としてはオイドラ
ギツトRS PM、同RS100、同RS PM L、同RS100L等）が挙
げられる。これらは必要に応じて、造粒、粉砕、あるい
は、ふるい分け等をすることにより、適当な粒径にして
用いることができる。
れないが、具体例として、エチルセルロース、アミノア
ルキルメタアクリレートコポリマー、ポリ酢酸ビニル、
ポリ塩化ビニル、ポリエチレン等の従来公知のものが使
用できる。この不溶性高分子のうち、容易に入手できる
ものとしては、エチルセルロース及びアミノアルキルメ
タアクリレートコポリマーRS（商標名としてはオイドラ
ギツトRS PM、同RS100、同RS PM L、同RS100L等）が挙
げられる。これらは必要に応じて、造粒、粉砕、あるい
は、ふるい分け等をすることにより、適当な粒径にして
用いることができる。
更に、本発明で使用される腸溶性高分子も特に限定さ
れないが、具体例として、フタル酸酢酸セルロース、マ
レイン酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレンア
クリル共重合体、メタアクリル酸コポリマー、無水マレ
イン酸共重合体等の従来公知の腸溶性高分子が使用でき
る。この腸溶性高分子のうち、好ましいものとしては、
メタアクリル酸コポリマーＬ（商品名としては、オイド
ラギツトL100、同L100−55等）及びメタアクリル酸コポ
リマーＳ（商標名としてはオイドラギツトS100等）が挙
げられる。これらも、必要に応じて、造粒、粉砕、ある
いは、ふるい分け等をすることにより、適当な粒径にし
て用いることができる。
れないが、具体例として、フタル酸酢酸セルロース、マ
レイン酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレンア
クリル共重合体、メタアクリル酸コポリマー、無水マレ
イン酸共重合体等の従来公知の腸溶性高分子が使用でき
る。この腸溶性高分子のうち、好ましいものとしては、
メタアクリル酸コポリマーＬ（商品名としては、オイド
ラギツトL100、同L100−55等）及びメタアクリル酸コポ
リマーＳ（商標名としてはオイドラギツトS100等）が挙
げられる。これらも、必要に応じて、造粒、粉砕、ある
いは、ふるい分け等をすることにより、適当な粒径にし
て用いることができる。
本発明においては、テオフイリン若しくはその誘導体
又はそれらの塩が10〜70重量％（以下単に％で示す）で
あり、不溶性高分子が20〜70％であり、腸溶性高分子が
５〜55％であることが必須であるが、特にテオフイリン
若しくはその誘導体又はそれらの塩が30〜50％であり、
不溶性高分子が20〜45％であり、腸溶性高分子が８〜36
％であることが好ましい。
又はそれらの塩が10〜70重量％（以下単に％で示す）で
あり、不溶性高分子が20〜70％であり、腸溶性高分子が
５〜55％であることが必須であるが、特にテオフイリン
若しくはその誘導体又はそれらの塩が30〜50％であり、
不溶性高分子が20〜45％であり、腸溶性高分子が８〜36
％であることが好ましい。
本発明のテオフイリンの持続性錠剤は、上記量の各成
分を取り、常法により錠剤とすることにより調製できる
が、直接打錠法により調製することがより好ましい。ま
た、本発明の錠剤には必要に応じてコーンスターチ、結
晶セルロース、乳糖、シヨ糖、ブドウ糖等従来公知の賦
形剤を含有することができる。
分を取り、常法により錠剤とすることにより調製できる
が、直接打錠法により調製することがより好ましい。ま
た、本発明の錠剤には必要に応じてコーンスターチ、結
晶セルロース、乳糖、シヨ糖、ブドウ糖等従来公知の賦
形剤を含有することができる。
更に、本発明によるテオフイリン持続性錠剤は、通常
用いられている方法により、有核錠、多層錠、フイルム
コーテイング錠、糖衣錠とすることができる。
用いられている方法により、有核錠、多層錠、フイルム
コーテイング錠、糖衣錠とすることができる。
かくして得られた本発明のテオフイリン持続性錠剤
は、胃内ではマトリツクス放出によつて、腸内では溶解
とマトリツクス放出によつてテオフイリンを放出する。
最終的には、本持続性錠剤が完全に崩壊し、製剤中に含
まれている全量のテオフイリンを放出する。その放出速
度は、上記したテオフイリン含量及び不溶性高分子と腸
溶性高分子の組成によつて制御され、望ましい血中濃度
が得られる。更に、生物学的利用能も速放錠を投与した
場合とほとんど変わらない。
は、胃内ではマトリツクス放出によつて、腸内では溶解
とマトリツクス放出によつてテオフイリンを放出する。
最終的には、本持続性錠剤が完全に崩壊し、製剤中に含
まれている全量のテオフイリンを放出する。その放出速
度は、上記したテオフイリン含量及び不溶性高分子と腸
溶性高分子の組成によつて制御され、望ましい血中濃度
が得られる。更に、生物学的利用能も速放錠を投与した
場合とほとんど変わらない。
その上、本発明による持続性錠剤は、一般に供されて
いる持続性錠剤のような高度な技術や複雑な製造工程を
必要とせず、通常用いられている方法によつて製造され
る。したがつて、複雑な工程を経ていないため製造コス
トが低く、常に均一な品質の持続性錠剤の製造が可能で
ある。
いる持続性錠剤のような高度な技術や複雑な製造工程を
必要とせず、通常用いられている方法によつて製造され
る。したがつて、複雑な工程を経ていないため製造コス
トが低く、常に均一な品質の持続性錠剤の製造が可能で
ある。
以下に、本発明による実施例を示し、本発明を詳細に
説明する。
説明する。
実施例１ テオフイリン100g、エチルセルロース75g、オイドラ
ギツトL100 70gを均一に混合した。次いで10％ヒドロ
キシプロピルセルロースの水溶液25gを添加練合し、常
法に従い顆粒を製した。更に本顆粒99重量部に軽質無水
ケイ酸0.5重量部、ステアリン酸マグネシウム0.5重量部
を加え均一に混合した後、打錠し、一錠当り重量250m
g、直径9mmの持続性錠剤を得た。
ギツトL100 70gを均一に混合した。次いで10％ヒドロ
キシプロピルセルロースの水溶液25gを添加練合し、常
法に従い顆粒を製した。更に本顆粒99重量部に軽質無水
ケイ酸0.5重量部、ステアリン酸マグネシウム0.5重量部
を加え均一に混合した後、打錠し、一錠当り重量250m
g、直径9mmの持続性錠剤を得た。
実施例２ テオフイリン100g、オイドラギツトRS PM78g、オイド
ラギツトL100 70g、軽質無水ケイ酸1g、ステアリン酸
マグネシウム1gを均一に混合した後、直接打錠し、一錠
当り重量250mg、直径9mmの持続性錠剤を得た。
ラギツトL100 70g、軽質無水ケイ酸1g、ステアリン酸
マグネシウム1gを均一に混合した後、直接打錠し、一錠
当り重量250mg、直径9mmの持続性錠剤を得た。
実施例３ テオフイリン100g、オイドラギツトRS PM118g、オイ
ドラギツトL100 30g、軽質無水ケイ酸1g、ステアリン
酸マグネシウム1gを均一に混合した後、直接打錠し、一
錠当り重量250mg、直径9mmの持続性錠剤を得た。
ドラギツトL100 30g、軽質無水ケイ酸1g、ステアリン
酸マグネシウム1gを均一に混合した後、直接打錠し、一
錠当り重量250mg、直径9mmの持続性錠剤を得た。
実施例４ テオフイリン200g、オイドラギツトRS PM162g、オイ
ドラギツトS100 35g、軽質無水ケイ酸1.5g、ステアリ
ン酸マグネシウム1.5gを均一に混合した後、直接打錠
し、一錠当り重量400mg、直径11mmの持続性錠剤を得
た。
ドラギツトS100 35g、軽質無水ケイ酸1.5g、ステアリ
ン酸マグネシウム1.5gを均一に混合した後、直接打錠
し、一錠当り重量400mg、直径11mmの持続性錠剤を得
た。
実施例５ テオフイリン200g、オイドラギツトRS PM L102g、オ
イドラギツトL100 95g、軽質無水ケイ酸1.5g、ステア
リン酸マグネシウム1.5gを均一に混合した後、直接打錠
し、一錠当り重量400mg、直径11mmの持続性錠剤を得
た。
イドラギツトL100 95g、軽質無水ケイ酸1.5g、ステア
リン酸マグネシウム1.5gを均一に混合した後、直接打錠
し、一錠当り重量400mg、直径11mmの持続性錠剤を得
た。
比較例１ テオフイリン100g、オイドラギツトRS PM49g、軽質無
水ケイ酸0.5g、ステアリン酸マグネシウム0.5gを均一に
混合した後、直接打錠し、一錠当り重量150mg、直径9mm
の持続性錠剤を得た。
水ケイ酸0.5g、ステアリン酸マグネシウム0.5gを均一に
混合した後、直接打錠し、一錠当り重量150mg、直径9mm
の持続性錠剤を得た。
比較例２ テオフイリン200g、結晶セルロース145g、乳糖50g、
ステアリン酸マグネシウム5gを均一に混合した後、直接
打錠し、重量400mg、直径11mmの速放錠を得た。
ステアリン酸マグネシウム5gを均一に混合した後、直接
打錠し、重量400mg、直径11mmの速放錠を得た。
実施例６ 実施例１から実施例５で得られた持続性錠剤及び比較
例１及び２で得られた速放錠の溶出を回転パドル法（日
本薬局方−第11改正）で測定した。０〜２時間は溶出液
として第１液を用い、２時間目以後は第２液を用いた。
その結果を第１図に示した。本発明による持続性錠剤
は、速放錠に比べ明らかに長時間にわたつてテオフイリ
ンを持続放出する。
例１及び２で得られた速放錠の溶出を回転パドル法（日
本薬局方−第11改正）で測定した。０〜２時間は溶出液
として第１液を用い、２時間目以後は第２液を用いた。
その結果を第１図に示した。本発明による持続性錠剤
は、速放錠に比べ明らかに長時間にわたつてテオフイリ
ンを持続放出する。
実施例７ 実施例１から実施例５で得られた持続性錠剤と比較例
１で得られた腸溶性高分子を含まない持続性錠剤及び比
較例２で得られた速放錠を一夜絶食したビーグル犬に水
30mlと共に投与し、以後水は自由に与えた。投与後、経
時的に血漿中のテオフイリン濃度を液体クロマトグラフ
イーにより測定した。
１で得られた腸溶性高分子を含まない持続性錠剤及び比
較例２で得られた速放錠を一夜絶食したビーグル犬に水
30mlと共に投与し、以後水は自由に与えた。投与後、経
時的に血漿中のテオフイリン濃度を液体クロマトグラフ
イーにより測定した。
本発明によるテオフイリン持続性錠剤は、第２図のよ
うな血漿中のテオフイリン濃度になり、速放錠と比べ明
らかに長時間にわたり血中濃度が維持されている。表１
中には、生物学的利用能の比較を示した。
うな血漿中のテオフイリン濃度になり、速放錠と比べ明
らかに長時間にわたり血中濃度が維持されている。表１
中には、生物学的利用能の比較を示した。
この表より明らかなように、本発明による持続性錠剤
の生物学的利用能は速放錠とほとんど同じであつたが、
比較例１の腸溶性高分子を含まない持続性錠剤の生物学
的利用能は速放錠に比べてはるかに小さな値となつた。
の生物学的利用能は速放錠とほとんど同じであつたが、
比較例１の腸溶性高分子を含まない持続性錠剤の生物学
的利用能は速放錠に比べてはるかに小さな値となつた。
実施例８ 実施例３の持続性錠剤を健常人ボランテア２名に投与
し、血漿中のテオフイリン濃度の経時的変化を測定し
た。本発明によるテオフイリン持続性錠剤は、第３図の
ように長時間にわたり血中濃度が持続されている。更
に、表２中に示したように、生物学的利用能も速放錠と
ほとんど同じであつた。
し、血漿中のテオフイリン濃度の経時的変化を測定し
た。本発明によるテオフイリン持続性錠剤は、第３図の
ように長時間にわたり血中濃度が持続されている。更
に、表２中に示したように、生物学的利用能も速放錠と
ほとんど同じであつた。
実施例９ アミノフイリン200g、オイドラギツトRS PM157g、オ
イドラギツトS100 40g、軽質無水ケイ酸1.5g、ステア
リン酸マグネシウム1.5gを均一に混合した後、直接打錠
し、一錠当り重量400mg、直径11mmの持続性錠剤を得
た。
イドラギツトS100 40g、軽質無水ケイ酸1.5g、ステア
リン酸マグネシウム1.5gを均一に混合した後、直接打錠
し、一錠当り重量400mg、直径11mmの持続性錠剤を得
た。
実施例10 テオフイリンナトリウムアセテート100g、オイドラギ
ツトRS PM118g、オイドラギツトS100 30g、軽質無水ケ
イ酸1g、ステアリン酸マグネシウム1gを均一に混合した
後、直接打錠し、一錠当り重量250mg、直径9mmの持続性
錠剤を得た。
ツトRS PM118g、オイドラギツトS100 30g、軽質無水ケ
イ酸1g、ステアリン酸マグネシウム1gを均一に混合した
後、直接打錠し、一錠当り重量250mg、直径9mmの持続性
錠剤を得た。
実施例11 テオブロミン100g、オイドラギツトRS PM98g、オイド
ラギツトL100 50g、軽質無水ケイ酸1g、ステアリン酸
マグネシウム1gを均一に混合した後、直接打錠し、一錠
当り重量250mg、直径9mmの持続性錠剤を得た。
ラギツトL100 50g、軽質無水ケイ酸1g、ステアリン酸
マグネシウム1gを均一に混合した後、直接打錠し、一錠
当り重量250mg、直径9mmの持続性錠剤を得た。
第１図は、実施例６の溶出試験の結果を示し、テオフイ
リンの溶出率と経過時間の関係を示す図面である。 第２図は、実施例７のビーグル犬における血漿中のテオ
フイリン濃度と投与後の時間の関係を示す図面である。 第３図は、実施例８のヒトにおける血漿中のテオフイリ
ン濃度と投与後の時間の関係を示す図面である。
リンの溶出率と経過時間の関係を示す図面である。 第２図は、実施例７のビーグル犬における血漿中のテオ
フイリン濃度と投与後の時間の関係を示す図面である。 第３図は、実施例８のヒトにおける血漿中のテオフイリ
ン濃度と投与後の時間の関係を示す図面である。
Claims (1)
- 【請求項１】10〜70重量％のテオフィリン若しくはその
誘導体又はそれらの塩、20〜70重量％の不溶性高分子及
び５〜55重量％の腸溶性高分子を含有し、かつ10重量％
以上の水溶性重合体及び／又はゲル形成剤を含有しない
ことを特徴とするテオフィリンの持続性錠剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62054922A JP2521461B2 (ja) | 1987-03-10 | 1987-03-10 | 持続性錠剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62054922A JP2521461B2 (ja) | 1987-03-10 | 1987-03-10 | 持続性錠剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63222116A JPS63222116A (ja) | 1988-09-16 |
| JP2521461B2 true JP2521461B2 (ja) | 1996-08-07 |
Family
ID=12984110
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62054922A Expired - Lifetime JP2521461B2 (ja) | 1987-03-10 | 1987-03-10 | 持続性錠剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2521461B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997004782A1 (fr) * | 1995-07-26 | 1997-02-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Dispersion solide ou preparation a dispersion solide de derives xanthine |
| EP1392250A2 (en) * | 2001-06-08 | 2004-03-03 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Controlled release dosage forms using acrylic polymer, and process for making the same |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4837032A (en) * | 1986-02-04 | 1989-06-06 | Farval Ag | Theophylline sustained release tablet |
-
1987
- 1987-03-10 JP JP62054922A patent/JP2521461B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63222116A (ja) | 1988-09-16 |
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