JPS63222116A

JPS63222116A - 持続性錠剤

Info

Publication number: JPS63222116A
Application number: JP5492287A
Authority: JP
Inventors: Minoru Okada; 実岡田; Shuichi Kasai; 笠井　収一; Shihoko Nanba; 南場　志誉子; Minoru Suzuki; 稔鈴木; Akira Iwasa; 岩佐　曜
Original assignee: SSP Co Ltd
Current assignee: SSP Co Ltd
Priority date: 1987-03-10
Filing date: 1987-03-10
Publication date: 1988-09-16
Anticipated expiration: 2011-08-07
Also published as: JP2521461B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、テオフィリンの持続性錠剤に関し、更に詳細
には、テオフィリン若しくはその誘導体又はそれらの塩
と、不溶性高分子及び腸溶性高分子を含有する錠剤に関
する。

〔従来の技術及びその問題点〕

テオフィリンは強い気管支拡張作用を有し喘息治療薬と
して広く用いられており、その治療効果と血中濃度には
密接な関係があることが知られている。そして、テオフ
ィリンの最小有効血中濃度は、約５μｔ／−であシ、２
０μｔ／−以上では副作用の発現する可能性が大きいた
め、従来からテオフィリンの血中濃度を治療範囲内に保
つように設計されたマトリックス型持続性製剤が数多く
考案されている。

しかし、その多くは、テオフィリンの遅延放出を得るた
めに高度の技術を要し、複雑な工程を経て製造されるも
のであるため、溶出のばらつきや品質管理上問題を生じ
ることがあった。更に、テオフィリンの遅延放出を得る
ための製剤処理を行なうと、速放錠を数回に分けて投与
した場合に比べて、生物学的利用能が低下するという問
題が生じることも多かった。

〔問題を解決するための手段〕

かかる実情において本発明者らはテオフィリンの持続性
製剤に関し鋭意研究を行なった結果、テオフィリン若し
くはその誘導体又はそれらの塩と、不溶性高分子及び腸
溶性高分子全特定の量割合で配合して得たテオフィリン
の錠剤は、生物学的利用能の低下がみられず、製造が容
易であり、しかも品質が均一であることを見出し、本発
明金完成した。

したがって、本発明は１０〜７０重量饅のテオフィリン
若しくはその誘導体又はそれらの塩、１０〜７０重量俤
の不溶性高分子並びに５〜５５重量囁の腸溶性高分子を
含有するテオフィリンの持続性錠剤を提供するものであ
る。

本発明において用いるテオフィリンの誘導体の例として
は、アミノフィリン、コリンテオフィリン、ディフィリ
ン、テオプロミン等が挙げられ、また、塩の例としては
、テオフィリンカルシウムサリチレート、テオフィリン
ナトリウムグリシネート、テオフィリンナトリウムアセ
テートが挙げられる。

また、本発明で使用される不溶性高分子は特に限定され
ないが、具体例として、エチルセルロース、アミノアル
キルメタアクリレ−トコ？リマー、？り酢酸ビニル、？
す塩化ビニル、？リエチレン等の従来公知のものが使用
できる。この不溶性高分子のうち、容易に入手できるも
のとしては、エチルセルロース及びアミノアルキルメタ
アクリレ−トコ？リマーＲ５（商標名としてはオイドラ
ギットＲ８ＰＭ、同Ｒ８１００、同Ｒ８ＰＭＬ、同Ｒ８
１００Ｌ等）が挙げられる。これらは必要に応じて、造
粒、粉砕、多るいは、ふるい分は等をすることにより、
適当な粒径にして用いることができる。

更に、本発明で使用される腸溶性高分子も特に限定され
ないが、具体例として、フタル酸酢酸セルロース、マレ
イン［酢２セルロース、ヒドロキクプロピルメチルセル
ロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、カルボキンメチルエチルセルロース、スチレンアク
リル共重合体、メタアクリル酸コ献すマー、無水マレイ
ン酸共重合体等の従来公知の腸溶性高分子が使用できる
。この腸溶性高分子のうち、好ましいものとしては、メ
タアクリル酸コｄリマーＬ（商標名としては、オイドラ
ギットＬ１００、同Ｌ１００−５５等）及びメタアクリ
ル酸コＩリマーＳ（商標名としてはオイドラギット８１
００等）が挙げられる。これらも、必要に応じて、造粒
、粉砕、あるいは、ふるい分は等管することにより、適
当な粒径にして用いることができる。

本発明においては、テオフィリン若しくはその誘導体又
はそれらの塩が１０〜７０重量％（、以下単に俤で示す
）であり、不溶性高分子が１０〜７０％であり、腸溶性
高分子が５〜５５％であることが必須であるが、特にテ
オフィリン若しくはその誘導体又はそれらの塩が３０〜
５０％であり、不溶性高分子が２０〜４５％であり、腸
溶性高分子が８〜３６慢であることが好ましい。

本発明のテオフィリンの持続性錠剤は、上記量の各成分
を取り、常法によす錠剤とすることにより調製できるが
、直接打錠法により調製することがより好ましい。また
、本発明の錠剤には必要に応じてコーンスターチ、結晶
セルロース、乳糖、７ヨ糖、ブドウ糖等従来公知の賦形
剤を含有することができる。

更に、本発明によるテオフィリン持続性錠剤は、通常用
いられている方法により、有核錠、多層錠、フィルムコ
ーティング錠、糖衣錠とすることができる。

〔作用及び効果〕

かくして得られた本発明のテオフィリン持続性錠剤は、
胃内ではマトリックス放出によって、腸内では溶解とマ
トリックス放出によってテオフィリンを放出する。最終
的には、本持続性錠剤が完全に崩壊し、製剤中に含まれ
ている全量のテオフィリンを放出する。その放出速度は
、上記したテオフィリン含量及び不溶性高分子と腸溶性
高分子の組成によって制御され、望ましい血中濃度が得
られる。

更に、生物学的利用能も速放錠を投与した場合とほとん
ど変わらない。

その上、本発明による持続性錠剤は、一般に供されてい
る持続性錠剤のような高度な技術や複雑な製造工程を必
要とせず、通常用いられている方法によって製造される
。したがって、複雑な工程を経ていないため製造コスト
が低く、常に均一な品質の持続性錠剤の製造が可能であ
る。

〔実施例〕

以下に、本発明による実施例を示し、本発明の詳細な説
明する。

実施例１テオフィリン１００　ｆ、エチルセルロース７５ｔ１　
オイドラギットＬ１００　７０ｔを均一に混合した。次
いで１０％ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液２５
ｆｔ−添加練合し、常法に従い顆粒を製した。更に本顆
粒９９重量部に軽質無水ケイｄ　０．５重量部、ステア
リン酸マグネシウム０．５重量部を加え均一に混合した
後、打錠し、−錠当り重量２５０Ｑ、直径９ｆｌの持続
性錠剤を得た。

実施例２テオフィリン１００　ｔ、オイドラギットＲ８ＰＭ７８
ｆ、オイドラギットＬ１００７０ｔ１軽質無水ケイ酸１
ｔ１ステアリン酸マグネシウム１ｆｔ−均一に混合した
後、直接打錠し、−錠当り重量２５０８９、直径９Ｕの
持続性錠剤を得た。

実施例３テオフィリン１００　ｔ、オイドラギットＲ８ＰＭ１１
８ｆ、オイドラギットＬ１００３０ｔ１軽質無水ケイ酸
１ｔ１ステアリン酸マグネシウム１ｒｌ均一に混合した
後、直接打錠し、−錠当り重［２５０１１９、直径９１
の持続性錠剤を得た。

実施例４テオフィリン２００　ｔ、オイドラギットＲ８ＰＭ　ｉ
　６２９　、オイドラギット５１００３５ｔ１軽質無水
ケイ＆１．５Ｆ％ステアリン酸マグネシウム１．５ｔを
均一に混合した後、直接打錠し、−錠当り重量４００Ｉ
Ｉｇ、直径１１ＵＩの持続性錠剤を得た。

実施例５テオフィリン２００　ｔ、オイｒラギットＲ８ＰＭＬ１
０２ｆ、　オイドラギットＬ１００９５ｔ１軽質無水ケ
イｌ！ｉｉ！１．５Ｆ、ステアリン酸マグネシウム１．
５２を均一に混合した燐、直接打錠し、−錠当り重１４
００１Ｉ９、直径１１１１の持続性錠剤を得た。

比較例１テオフィリンｉ　ｏ　ｏ　ｔ、オイドラギットＲ８ＰＭ
４９ｔ、軽質無水ケイ＃！０．５Ｆ、ステアリン酸マグ
ネシウムｏ、５ｆｆｔ均一に混合した後、直接打錠し、
−錠当り重量１５０■、直径９１Ｅｌｌの持続性錠剤を
得た。

比較例２テオフィリン２００　ｆ、結晶セルロース１４５　ｔ、
乳糖５０ｔ１ステアリン咳マグネシウム５ｔｆ均一に混
合した後、直接打錠し、重量４００Ｑ、直径ｆｉｍｌの
速放錠を得た。

実施例６実施例１から実施例５で得られた持続性錠剤及び比較例
１及び２で得られた速放錠の溶出を回転ＩＱドル法（日
本薬局方−第１１改正）で測定した。０〜２時間は溶出
液として第１液金用い、２時間目以後は第２液を用いた
。

その結果を第１図に示した。本発明による持続性錠剤は
、速放錠に比べ明らかに長時間にわたってテオフィリン
を持続放出する。

実施例７実施例１から実施例５で得られた持続性錠剤と比較例１
で得られ九腸溶性高分子を含まない持続性錠剤及び比較
例２で得られた速放錠を一夜絶食したピーグル犬に水３
０−と共に投与し、以後水は自由に与えた。投与後、経
時的に血漿中のテオフィリン濃度を液体クロマトグラフ
ィーにより測定した。

本発明によるテオフィリン持続性錠剤は、第２図のよう
な血漿中のテオフィリン濃度になり、速放錠と比べ明ら
かに長時間にわたり血中濃度が維持されている。表１中
には、生物学的利用能の比較を示した。

表　　　１この表より明らかなように、本発明による持続性錠剤の
生物学的利用能は速放錠とほとんど同じであったが、比
較例１の腸溶性高分子を含まない持続性錠剤の生物学的
利用能は速放錠に比べてはるかに小さな値となった。

実施例８実施例３の持続性錠剤を健常人ゴランテア２名に投与し
、血漿中のテオフィリン濃度の経時的変化を測定した。

本発明によるテオフィリン持続性錠剤は、第３図のよう
に長時間にわたり血中濃度が維持されている。更に、表
２中に示したように、生物学的利用能も速放錠とほとん
ど同じであった。

表　　　２実施例９アミノフィリン２００　ｆ、オイドラギットＲ８ＰＭ１
５７Ｆ、　オｆ）”；ｌ”；’ト８１００４０ｆ１軽質
無水ケイ！１．５Ｆ、ステアリン酸マグネシウム１５９
を均一に混合した後、直接打錠し、−錠当り重量４０（
１９、直径１１Ｍの持続性錠剤を得た。

実施例１０テオフィリンナトリウムアセテート１００？、オイドラ
ギットＲ８ＰＭ１１８ｆ、オイドジギット８１００　３
０　ｔ、軽質無水ケイ酸１ｒ。

ステアリン酸マーグネシウム１ｔを均一に混合した後、
直接打錠し、−錠当り重量２５０叩、直径９ｆｌの持続
性錠剤を得た。

実施例１１テオプロミン１００　ｆ、オイドラギットＲ８ＰＭ　９
８　ｆ　、オイドラギットＬ１００５０ｔ１軽質無水ケ
イ酸１ｒ、ステアリン酸マグネシウム１ｆを均一に混合
した後、直接打錠し、−錠当り重量２５０ｊ１９、直径
９１ｕ１の持続性錠剤を得た。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例６の溶出試験の結果を示し、テオフィ
リンの溶出率と経過時間の関係を示す図面である。第２図は、実施例７のピーグル犬における血漿中のテオ
フィリン濃度と投与後の時間の関係を示す図面である。第３図は、実施例８のヒ）Ｋおける血漿中のテオフィリ
ン濃度と投与後の時間の関係を示す図面である。以上

Claims

【特許請求の範囲】

１、１０〜７０重量％のテオフィリン若しくはその誘導
体又はそれらの塩、１０〜７０重量％の不溶性高分子並
びに５〜５５重量％の腸溶性高分子を含有するテオフィ
リンの持続性錠剤。