JPS6357523A - 徐放性錠剤 - Google Patents
徐放性錠剤Info
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- JPS6357523A JPS6357523A JP61198778A JP19877886A JPS6357523A JP S6357523 A JPS6357523 A JP S6357523A JP 61198778 A JP61198778 A JP 61198778A JP 19877886 A JP19877886 A JP 19877886A JP S6357523 A JPS6357523 A JP S6357523A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は薬剤を経口伝達する徐放性錠剤に関する。特に
本発明はテオフィリンの徐放のための重合体組成物を提
供する。
本発明はテオフィリンの徐放のための重合体組成物を提
供する。
薬剤のコントロールされた放出又は徐放のだめの多くの
システムが当業者に教示されている。成るものは成る条
件が存在するまで放出を遅らす腸溶性又は他のコーティ
ングを含む。他のものは薬剤が一定期間にわたって拡散
する1合体状マトリックスを含む。
システムが当業者に教示されている。成るものは成る条
件が存在するまで放出を遅らす腸溶性又は他のコーティ
ングを含む。他のものは薬剤が一定期間にわたって拡散
する1合体状マトリックスを含む。
従来技術のマトリックスの例は米国特許第2.809.
916号、第3,062,720号、第3.577゜5
14号及び第3,909,444号に開示されているも
のを含む。米国特許第2.809.9 i 6号は薬剤
及び添加物を繰返し混合し、乾燥しそして砕くことによ
り薬剤及びi溶性水不溶性添加物(セルロースアセテー
トフタレートを含む)の顆粒から形成される徐放性錠剤
の製造を記述している。
916号、第3,062,720号、第3.577゜5
14号及び第3,909,444号に開示されているも
のを含む。米国特許第2.809.9 i 6号は薬剤
及び添加物を繰返し混合し、乾燥しそして砕くことによ
り薬剤及びi溶性水不溶性添加物(セルロースアセテー
トフタレートを含む)の顆粒から形成される徐放性錠剤
の製造を記述している。
米国特許第3.062,720号は薬剤、不溶性固体脂
肪物質及び充填剤からの徐放性錠剤の形成を記述してい
る。徐放は特定の範囲内に「溶解性ファクター」を保つ
ことにより達成される。溶解性ファクターは次VC(−
れぞれの成分の溶解度及び重量%に依存する。
肪物質及び充填剤からの徐放性錠剤の形成を記述してい
る。徐放は特定の範囲内に「溶解性ファクター」を保つ
ことにより達成される。溶解性ファクターは次VC(−
れぞれの成分の溶解度及び重量%に依存する。
米国特許第3.577.514号は70%以内の活性成
分、15〜50チの疎水性溶解遅延剤、例えば天然及び
合成のワックス、樹脂及びグラスチックス、0.1〜5
%の酸不溶性放出剤、例えばセルロースアセテートフタ
レート、5〜15チの水溶性結合剤、例えばポリビニル
ピロリドン及び任意の滑沢剤例えばタルク及びステアリ
ン酸マグネシウムよりなる徐放性錠剤を記述している。
分、15〜50チの疎水性溶解遅延剤、例えば天然及び
合成のワックス、樹脂及びグラスチックス、0.1〜5
%の酸不溶性放出剤、例えばセルロースアセテートフタ
レート、5〜15チの水溶性結合剤、例えばポリビニル
ピロリドン及び任意の滑沢剤例えばタルク及びステアリ
ン酸マグネシウムよりなる徐放性錠剤を記述している。
テオフイリンは錠剤に用いられる活性物質の中にある。
米国特許第3.909.444号は活性物質の微細な粒
子が分散されている水溶性重合体物質(例えばポリビニ
ルピロリドン)の連続したフトリックスを含むマイクロ
カプセルを記述している。活性粒子の成るものは腸溶性
コーティングをされ(セルロースアセテートフタレート
のエステル及ヒ半エステルを含む)そしてマイクロカプ
セルは水溶性重合体(例えばポリ酢酸ビニル)によりコ
ーティングされる。
子が分散されている水溶性重合体物質(例えばポリビニ
ルピロリドン)の連続したフトリックスを含むマイクロ
カプセルを記述している。活性粒子の成るものは腸溶性
コーティングをされ(セルロースアセテートフタレート
のエステル及ヒ半エステルを含む)そしてマイクロカプ
セルは水溶性重合体(例えばポリ酢酸ビニル)によりコ
ーティングされる。
前述されたもの以外のテオフィリン放出システムの例は
米国特許第3,109,775号、第4.261゜97
0号、第4,415,547号及び第4,465,66
0号に示されている。米国特許第3,109,775号
はテオフィリンの放出のための錠剤を記述している。
米国特許第3,109,775号、第4.261゜97
0号、第4,415,547号及び第4,465,66
0号に示されている。米国特許第3,109,775号
はテオフィリンの放出のための錠剤を記述している。
錠剤は遅延性コーティングを有するテオフィリン薬剤よ
りなるだろう。テオフィリンは接着剤例えばセルロース
アセテートフタレート又はポリビニルピロリドンにより
しよ糖/でん粉ベレット上にコーティングされる。ベレ
ットは次に例えば胃液に溶解しないセルロースアセテー
トフタレートによりコーティングされよう。
りなるだろう。テオフィリンは接着剤例えばセルロース
アセテートフタレート又はポリビニルピロリドンにより
しよ糖/でん粉ベレット上にコーティングされる。ベレ
ットは次に例えば胃液に溶解しないセルロースアセテー
トフタレートによりコーティングされよう。
米国特許第4,261,970号は脂肪酸の金属塩及び
エテルセルロースを含む徐放性テオフィリン顆粒を記載
している。
エテルセルロースを含む徐放性テオフィリン顆粒を記載
している。
米国特許第4,415,547号はカプセル化ペレット
及び打錠用混合物よりなる徐放性錠剤を述べている。錠
剤は75〜90チのテオフィリンと1〜35チのポリビ
ニルピロリドンの第一のコーティングそして1〜10%
のポリビニルピロリドン。
及び打錠用混合物よりなる徐放性錠剤を述べている。錠
剤は75〜90チのテオフィリンと1〜35チのポリビ
ニルピロリドンの第一のコーティングそして1〜10%
のポリビニルピロリドン。
1〜60チのエテルセルロース及び30〜98チの粉剤
の第二のコーティングによりコーティングされたしよ糖
−でん粉のビートである。
の第二のコーティングによりコーティングされたしよ糖
−でん粉のビートである。
米国特許第4,465,660号は長時間溶解中上のま
ま残る非崩壊性テオフィリン錠剤を述べている。
ま残る非崩壊性テオフィリン錠剤を述べている。
錠剤は打錠用助剤又は他の担体なしに結晶性粉状テオフ
ィリンより形成される。
ィリンより形成される。
本発明はそれが曝されるpHに無関係にテオフィリンが
経口投与抜栓々にしかも一定の速度で放出される圧縮錠
剤を提供する。錠剤は容易に製造されしかもテオフィリ
ン血中濃度の変化が最低であって投与間隔は12時間で
ある。
経口投与抜栓々にしかも一定の速度で放出される圧縮錠
剤を提供する。錠剤は容易に製造されしかもテオフィリ
ン血中濃度の変化が最低であって投与間隔は12時間で
ある。
本発明はテオフィリンを含む製薬錠剤に関する。
錠剤は以下のものよりなる。43〜50重量%のテオフ
ィリン;10〜20重量−の水不溶性重合体;10〜1
5重量%の水溶性重合体及び水中で膨潤する親水性ゲル
形成剤よりなる群から選ばれた重合体:そして5〜15
重量−のカルボキシル基を有する酸不溶性重合体。錠剤
はさらに5〜9重量%の疎水性滑沢剤を含んでもよい。
ィリン;10〜20重量−の水不溶性重合体;10〜1
5重量%の水溶性重合体及び水中で膨潤する親水性ゲル
形成剤よりなる群から選ばれた重合体:そして5〜15
重量−のカルボキシル基を有する酸不溶性重合体。錠剤
はさらに5〜9重量%の疎水性滑沢剤を含んでもよい。
好ましい組成物は以下のものを含む。43〜50重量−
のテオフイリン;10〜20重4iチのポリ酢酸ビニル
;10〜15重量%のポリビニルピロリドン;5〜15
″M fL %のでルロースアセテートフタレート。そ
して任意に5〜7重ilチの滑沢剤(ステアリン酸、ス
テアリン酸マグネシウム及びタルクを含む)を含んでも
よい。
のテオフイリン;10〜20重4iチのポリ酢酸ビニル
;10〜15重量%のポリビニルピロリドン;5〜15
″M fL %のでルロースアセテートフタレート。そ
して任意に5〜7重ilチの滑沢剤(ステアリン酸、ス
テアリン酸マグネシウム及びタルクを含む)を含んでも
よい。
錠剤は好ましくは(&)親水性ゲル形成剤又は水溶性重
合体の一部を含むアルコール性溶液によりテオフィリン
及び酸不溶性重合体の混合物を湿式造粒し、(b)水不
溶性重合体と残りの親水性ゲル形成剤又は水溶性重合体
とを混合し、(c) (、)及び(b)から得られた組
成物を混合しそして(d) (c)から得られた混合物
を圧縮して錠剤とすることにより処方される。12時間
おきに患者に経口投与されるとき比較的均一な血中濃度
が長時間の治療中に維持される。
合体の一部を含むアルコール性溶液によりテオフィリン
及び酸不溶性重合体の混合物を湿式造粒し、(b)水不
溶性重合体と残りの親水性ゲル形成剤又は水溶性重合体
とを混合し、(c) (、)及び(b)から得られた組
成物を混合しそして(d) (c)から得られた混合物
を圧縮して錠剤とすることにより処方される。12時間
おきに患者に経口投与されるとき比較的均一な血中濃度
が長時間の治療中に維持される。
第1図及び第2図は本発明の錠剤の投与接種々の時間間
隔でのテオフィリンの血中濃度の図である。
隔でのテオフィリンの血中濃度の図である。
本発明は徐放性テオフィリン錠剤を提供する。
錠剤は約12時間の間隔で経口投与でれて長時間の治療
中に比較的均一な血中濃度のテオフィリンを生成させる
。
中に比較的均一な血中濃度のテオフィリンを生成させる
。
コントロールされた一定の放出は錠剤が形成された重合
体マ) IJソックスより達成てれる。その組成のため
錠剤は膨潤し勝ちでちり崩壊するよりも徐々に侵食され
る。侵食は長期間にわたって進み拡散によりテオフィリ
ンを放出する。錠剤は数時間後にやつと粒子に崩壊する
。
体マ) IJソックスより達成てれる。その組成のため
錠剤は膨潤し勝ちでちり崩壊するよりも徐々に侵食され
る。侵食は長期間にわたって進み拡散によりテオフィリ
ンを放出する。錠剤は数時間後にやつと粒子に崩壊する
。
錠剤は物質特に水不溶性重合体、カルボキシル基を有す
る重合体(酸に不溶であるが中性又はアルカリ性媒体に
溶解する)、水溶性又は膨潤しうる親水性ゲル形成重合
体そして任意の疎水性滑沢剤の組合せよりなる。物質は
下記の割合でテオフィリンと組合されて本発明の有利な
一定の放出特性を達成する。
る重合体(酸に不溶であるが中性又はアルカリ性媒体に
溶解する)、水溶性又は膨潤しうる親水性ゲル形成重合
体そして任意の疎水性滑沢剤の組合せよりなる。物質は
下記の割合でテオフィリンと組合されて本発明の有利な
一定の放出特性を達成する。
(a)43〜50重量%のテオフイリン;(b)10〜
20重量%の水不溶性重合体:(c)10〜15重量%
の水溶性重合体及び水中で膨潤する親水性ゲル形成剤よ
りなる群から選ばれた重合体;及び (d)5〜15重量%■カルボキシル基を有する酸不溶
性重合体。
20重量%の水不溶性重合体:(c)10〜15重量%
の水溶性重合体及び水中で膨潤する親水性ゲル形成剤よ
りなる群から選ばれた重合体;及び (d)5〜15重量%■カルボキシル基を有する酸不溶
性重合体。
水不溶性重合体は薬剤の溶解に対して遅延剤として働く
と思われる。酸不溶性重合体は胃中の薬剤の溶解を遅延
させるが腸液で溶解する。水溶性重合体t!、胃腸液が
侵透しセして錠剤を侵食するとき膨潤しヤして溶解しそ
れによレコントロールされた薬剤の溶解を行う。疎水性
滑沢剤は又薬剤の有効な湿潤を防止することにより溶解
を遅らせよう。
と思われる。酸不溶性重合体は胃中の薬剤の溶解を遅延
させるが腸液で溶解する。水溶性重合体t!、胃腸液が
侵透しセして錠剤を侵食するとき膨潤しヤして溶解しそ
れによレコントロールされた薬剤の溶解を行う。疎水性
滑沢剤は又薬剤の有効な湿潤を防止することにより溶解
を遅らせよう。
事実本発明の錠剤は崩壊せずにむしろ膨潤し徐々に侵食
されて拡散により薬剤を放出する。数時間後にやつと錠
剤は粒子に崩壊する。生体外の胃腸液を用いるテストで
はテオフィリンはPHK関係なく12±5%/時の速度
で典型的に放出される。
されて拡散により薬剤を放出する。数時間後にやつと錠
剤は粒子に崩壊する。生体外の胃腸液を用いるテストで
はテオフィリンはPHK関係なく12±5%/時の速度
で典型的に放出される。
本発明に用いられるのに適した水不溶性重合体はそれら
が胃iを通るとき消化されないものである。適当な重合
体はポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、塩化ビニ
ル/酢酸ビニルの共重合体。
が胃iを通るとき消化されないものである。適当な重合
体はポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、塩化ビニ
ル/酢酸ビニルの共重合体。
アクリレートの重合体及び共重合体、メタクリレートの
重合体及び共重合体、エテルメタクリレートの共重合体
及びメチルメタクリレートの共重合体を含む。好ましい
重合体はポリ酢酸ビニルであり好ましくは錠剤の10〜
20重f%特に好ましくは約15重1チの童である。
重合体及び共重合体、エテルメタクリレートの共重合体
及びメチルメタクリレートの共重合体を含む。好ましい
重合体はポリ酢酸ビニルであり好ましくは錠剤の10〜
20重f%特に好ましくは約15重1チの童である。
本発明に用いられる酸不溶性重合体はカルボキシル基を
有しそして酸抵抗性であって中性又はアルカリ性媒体に
溶解する重合体を含む。これらの重合体の例は種々のエ
ステル(セルロースアセテートフタレート、ヒドロ午ジ
プロピルメチルセルロースフタレート、アクリル酸共重
合体のエステル及びメタクリル酸共重合体のエステルを
含む)である。好ましい物質はセルロースアセテートフ
タレートであり5〜15重量%最も好ましくは約15重
量%の量である。
有しそして酸抵抗性であって中性又はアルカリ性媒体に
溶解する重合体を含む。これらの重合体の例は種々のエ
ステル(セルロースアセテートフタレート、ヒドロ午ジ
プロピルメチルセルロースフタレート、アクリル酸共重
合体のエステル及びメタクリル酸共重合体のエステルを
含む)である。好ましい物質はセルロースアセテートフ
タレートであり5〜15重量%最も好ましくは約15重
量%の量である。
水中で膨潤する水溶性重合体又はゲル形成重合体はポリ
ビニルピロリドン又はセルロース誘導体例えばヒドロキ
ン1口ビルメテルセルロース、メチルセルロース又はナ
トリウムカルボキシメチルセルロースであろう。好まし
い物質はポリビニルピロリドンであり10〜15重i%
最も好ましくは約15重量%である。
ビニルピロリドン又はセルロース誘導体例えばヒドロキ
ン1口ビルメテルセルロース、メチルセルロース又はナ
トリウムカルボキシメチルセルロースであろう。好まし
い物質はポリビニルピロリドンであり10〜15重i%
最も好ましくは約15重量%である。
前述した如く本発明の錠剤は又疎水性滑沢剤を含んでも
よい。適当な滑沢剤はタルクUSP、脂肪醒、脂肪酸の
塩、鉱油、そして水素化植物油を含む。適当な脂肪酸は
ステアリン酸又はそのマグネシウム塩である。最も好ま
しい滑沢剤はステアリン酸、ステアリン酸1グネシウム
及びタルクUSPの混合物(好ましくは3:1:0.5
の重量比)である。
よい。適当な滑沢剤はタルクUSP、脂肪醒、脂肪酸の
塩、鉱油、そして水素化植物油を含む。適当な脂肪酸は
ステアリン酸又はそのマグネシウム塩である。最も好ま
しい滑沢剤はステアリン酸、ステアリン酸1グネシウム
及びタルクUSPの混合物(好ましくは3:1:0.5
の重量比)である。
最も好ましい処方は50%の無水のテオフィリン、15
%のセルロースアセテートフタレート。
%のセルロースアセテートフタレート。
15%のポリビニルピロリドン及び5チの滑沢剤混合物
(3部のステアリン酸、0.5部のステアリン酸マグネ
シウム及び1.0部のタルクUSP″f、含む)を含む
。
(3部のステアリン酸、0.5部のステアリン酸マグネ
シウム及び1.0部のタルクUSP″f、含む)を含む
。
本発明の錠剤は酸不溶性重合体とともにテオフィリンを
粉砕して好ましくは30メツシユ未満の粒径とすること
から製造されよう。得られた混合物を次に一部の溶液例
えばポリビニルピロリドンの場合にはエテルアルコール
中のフィルム形成剤と混合し湿式造粒しよう。顆粒を次
にふるいに通し乾燥しよう。乾燥した顆粒を次に好まし
くは16メツシユのふるいに通し残りのフィルム形成剤
。
粉砕して好ましくは30メツシユ未満の粒径とすること
から製造されよう。得られた混合物を次に一部の溶液例
えばポリビニルピロリドンの場合にはエテルアルコール
中のフィルム形成剤と混合し湿式造粒しよう。顆粒を次
にふるいに通し乾燥しよう。乾燥した顆粒を次に好まし
くは16メツシユのふるいに通し残りのフィルム形成剤
。
不溶性重合体(好ましくは30メツシユ未満に粉砕され
ている)及び滑沢剤と混合されよう。得られた混合物を
次に標準のロータリー錠剤プレスを用いて圧縮させよう
。好ましくは錠剤は圧縮されて4〜10〜の硬度になる
〔エルウエカeテスター (Erweka Te5te
r)]。
ている)及び滑沢剤と混合されよう。得られた混合物を
次に標準のロータリー錠剤プレスを用いて圧縮させよう
。好ましくは錠剤は圧縮されて4〜10〜の硬度になる
〔エルウエカeテスター (Erweka Te5te
r)]。
本発明の錠剤は特別の血中濃度を達成するのに必要な量
で経口投与される。−変向中濃度が達成されるとそれは
12時間の投与間隔で錠剤の経口投与を繰返すことによ
り維持されうる。最適の投与量のサイズは達成される治
療効果そして生ずる副作用を観察すること及び/又は血
清の分析により求めるべきである。治療上費求される血
中濃度は5〜20mcP/ゴの間である。
で経口投与される。−変向中濃度が達成されるとそれは
12時間の投与間隔で錠剤の経口投与を繰返すことによ
り維持されうる。最適の投与量のサイズは達成される治
療効果そして生ずる副作用を観察すること及び/又は血
清の分析により求めるべきである。治療上費求される血
中濃度は5〜20mcP/ゴの間である。
次の実施例は不発明及びその利点の説明である。
実施例1
30 KFのテオフィリン及び9Kgのセルロースアセ
テートフタレートの混合物をエタノール中のポリビニル
ピロリドンの25%溶液12麺とともに高せんだんミキ
サー中で10分間顆粒化した。湿つた固体を30分間4
0〜50℃で流動床ドライヤーで乾燥した。乾燥した顆
粒を16メツシユのふるいにかけ次にV型プレンダーに
移した。9 Kfのポリ酢酸ビニル(粒径30メツシュ
未満)を6boポリビニルピロリドン及び3Kfの滑沢
剤混合物(ステアリン酸:タルク:ステアリン酸マグネ
シウム3:1:0.5)とともに加えた。全成分を20
分間混合した。得られた顆粒を従来の錠剤プレスを用い
て錠剤に圧縮して4〜10に9の範囲内の錠剤硬度(エ
ルベカ硬度計)のものを得た。
テートフタレートの混合物をエタノール中のポリビニル
ピロリドンの25%溶液12麺とともに高せんだんミキ
サー中で10分間顆粒化した。湿つた固体を30分間4
0〜50℃で流動床ドライヤーで乾燥した。乾燥した顆
粒を16メツシユのふるいにかけ次にV型プレンダーに
移した。9 Kfのポリ酢酸ビニル(粒径30メツシュ
未満)を6boポリビニルピロリドン及び3Kfの滑沢
剤混合物(ステアリン酸:タルク:ステアリン酸マグネ
シウム3:1:0.5)とともに加えた。全成分を20
分間混合した。得られた顆粒を従来の錠剤プレスを用い
て錠剤に圧縮して4〜10に9の範囲内の錠剤硬度(エ
ルベカ硬度計)のものを得た。
前述のバッチは300,000個の1009錠又は15
0.000個の200v錠又は75,000個の300
η錠をもたらすだろう。錠剤は標準の平たい円形のきね
又は任意の他の形のきねを用いて圧縮され割り目入りの
平たい円形が錠剤にとり好ましい形である。
0.000個の200v錠又は75,000個の300
η錠をもたらすだろう。錠剤は標準の平たい円形のきね
又は任意の他の形のきねを用いて圧縮され割り目入りの
平たい円形が錠剤にとり好ましい形である。
実施例■
薬剤の溶解速度は米国薬局方XXIに記載された生体外
の溶解テスト法n USPを用いて求められた。
の溶解テスト法n USPを用いて求められた。
方法は錠剤を37℃の900−の液体の入った容器に入
れセして100r、p、mで動くかい形の攪拌器を用い
て行われる。方法はテスト91回又は数回のpH変化を
含む。溶解媒体の一部を間隔をおいて除き濾過しそして
271±lnmの波長を用いそしてテスト溶液と同じや
り方で褌々の濃度を有する純粋なテオフィリンの種々の
溶液の吸収を測定することにより作られた標準の参考カ
ーブと比較して溶解したテオフィリンについて分光分析
的に分析した。
れセして100r、p、mで動くかい形の攪拌器を用い
て行われる。方法はテスト91回又は数回のpH変化を
含む。溶解媒体の一部を間隔をおいて除き濾過しそして
271±lnmの波長を用いそしてテスト溶液と同じや
り方で褌々の濃度を有する純粋なテオフィリンの種々の
溶液の吸収を測定することにより作られた標準の参考カ
ーブと比較して溶解したテオフィリンについて分光分析
的に分析した。
1回のpH変化を含む溶解テスト:
錠剤を2時間USPの人工的胃液(PH11,酵素なし
)と接触させ、次に37℃でUSPの人工釣場液(pI
(7,5,酵素なし)で接触させた。それぞれの時間の
テストの終りに溶解した薬剤を含む液体の部分を採り、
濾過しそして271±nmの分光分析法により定量した
。
)と接触させ、次に37℃でUSPの人工釣場液(pI
(7,5,酵素なし)で接触させた。それぞれの時間の
テストの終りに溶解した薬剤を含む液体の部分を採り、
濾過しそして271±nmの分光分析法により定量した
。
テオフィリンの放出について得られた結果を第夏表に示
す。かっこ内の数字は標準偏差である。
す。かっこ内の数字は標準偏差である。
第 夏 表
テオフィリX枚出 溶解したテオフィリン時間(時)
pHの合計 (%) の1時間当りの量(
%)1 1.2 17.2(2,3)
17.22 1.2 22.5(1
,4) 5.33 7.5
36.7(4,9) 14.24
7.5 48.7(2,0) 12.
05 7.5 59.2(1,4)
10.56 7.5 70.9(1,
9) 11.77 7.5 8
1.0(1,6) 10.18 7
.5 90.0(2,2) 10.0
数回のp)(変化を含む溶解テスト: 錠剤を前述した如く37℃でそれぞれの溶液と1時間接
触させた。それぞれの時間の終りに媒体を37℃に保っ
た新しい液体に変えた。溶液は人工的な胃液(酵素なし
)、人工的なyk液(酵素なし)−tして両方の混合物
であった。
pHの合計 (%) の1時間当りの量(
%)1 1.2 17.2(2,3)
17.22 1.2 22.5(1
,4) 5.33 7.5
36.7(4,9) 14.24
7.5 48.7(2,0) 12.
05 7.5 59.2(1,4)
10.56 7.5 70.9(1,
9) 11.77 7.5 8
1.0(1,6) 10.18 7
.5 90.0(2,2) 10.0
数回のp)(変化を含む溶解テスト: 錠剤を前述した如く37℃でそれぞれの溶液と1時間接
触させた。それぞれの時間の終りに媒体を37℃に保っ
た新しい液体に変えた。溶液は人工的な胃液(酵素なし
)、人工的なyk液(酵素なし)−tして両方の混合物
であった。
1時間目錠剤をpH1,3に調節した人工的胃液と接触
させた。2時間口VC液体1pH2,5の胃液及びMI
液の混合物(46:54)に交換した。3時開目に液体
をp H6,8の胃液と腸液との混合物(20:80)
に交換した。4時間目に用いた媒体Fip H7,25
の胃液と湯液との混合物(6:94)であった。5時開
目以後は用いた媒体は人工的な胃液であった。
させた。2時間口VC液体1pH2,5の胃液及びMI
液の混合物(46:54)に交換した。3時開目に液体
をp H6,8の胃液と腸液との混合物(20:80)
に交換した。4時間目に用いた媒体Fip H7,25
の胃液と湯液との混合物(6:94)であった。5時開
目以後は用いた媒体は人工的な胃液であった。
テオフィリンの放出について得られた結果を第■表に示
す。
す。
第 ■ 表
1’ 1.30 17 172
2.50 24 7 3 6.80 36 12 4 7.25 52 16 5 7.50 64 12 6 7.50 76 12 実施例■ 単一及び快畝の投与検討1 12人の健康なボランティアを用いるオーブンな単一投
与クロスオーバー臨床検討を行って本発明により製造さ
れた錠剤の「生体内」の動きをテストした。直ちに放出
するテオフィリン製品をコントロールとした。
2.50 24 7 3 6.80 36 12 4 7.25 52 16 5 7.50 64 12 6 7.50 76 12 実施例■ 単一及び快畝の投与検討1 12人の健康なボランティアを用いるオーブンな単一投
与クロスオーバー臨床検討を行って本発明により製造さ
れた錠剤の「生体内」の動きをテストした。直ちに放出
するテオフィリン製品をコントロールとした。
年令19〜31才の12人の若い成人を実験に選んだ。
それぞれのボランテアについて生理学的検査、病歴、肝
及び腎機能、完全な血液検査及びE、 K、 G、を含
む心臓血管検査を行った。
及び腎機能、完全な血液検査及びE、 K、 G、を含
む心臓血管検査を行った。
それぞれのボランティアについて直ちに放出するテオフ
ィリンコントロール標準品についてクロスオーバーテス
ト期間を行った。テスト期間は1週間の洗い出し期間に
より分けられた。ボランティアは直ちに放出する製品を
1日間投与てれそして洗い出し期間1週間後にコントロ
ールさnた放出製品を投与された。
ィリンコントロール標準品についてクロスオーバーテス
ト期間を行った。テスト期間は1週間の洗い出し期間に
より分けられた。ボランティアは直ちに放出する製品を
1日間投与てれそして洗い出し期間1週間後にコントロ
ールさnた放出製品を投与された。
処理3日前に薬剤及びキサンチン含有食品の摂取は除外
された。被験者はその前の晩の就寝時間から第1回の血
液サンプル採取の2時間後迄絶食した。
された。被験者はその前の晩の就寝時間から第1回の血
液サンプル採取の2時間後迄絶食した。
7.9±0.07v/V4のテスト製品の単一の投与午
前6時に200−の水とともに各被験者に投与された。
前6時に200−の水とともに各被験者に投与された。
5−の血漿を得るのに充分な量の血液サンプル全投薬直
@そして投薬後1.礼4.6.8゜10及び12時間に
採った。
@そして投薬後1.礼4.6.8゜10及び12時間に
採った。
1 女 19 57 7.07
2 男 20 77 7.
793 女 28 49 8
.164 女 23 48
8.335 男 21 63
6.356 女 31 53
7.557 女 28 53
7.578 女 27 46
8.709 女 23 48
8.3310 女 27
70 8.5711 女 19
48 8.3312 男 2
1 72 8.33徐放性錠剤の
投与の日に各被験者は第一の投与後12時間に他の同じ
投与を受けそして次に投与を各12時間5日間繰返した
。
2 男 20 77 7.
793 女 28 49 8
.164 女 23 48
8.335 男 21 63
6.356 女 31 53
7.557 女 28 53
7.578 女 27 46
8.709 女 23 48
8.3310 女 27
70 8.5711 女 19
48 8.3312 男 2
1 72 8.33徐放性錠剤の
投与の日に各被験者は第一の投与後12時間に他の同じ
投与を受けそして次に投与を各12時間5日間繰返した
。
血液サンプルを朝の投与後6時間目で処理の第3及び5
白目に採った。血漿をフルトコフ(Frutkoff)
ら[イスラエル・ジェー・メト・サイ(JlMed、S
c、)J1982,18:639〜641からの高速液
体クロマトグラフィによりテオフィリンについて分析し
た。
白目に採った。血漿をフルトコフ(Frutkoff)
ら[イスラエル・ジェー・メト・サイ(JlMed、S
c、)J1982,18:639〜641からの高速液
体クロマトグラフィによりテオフィリンについて分析し
た。
結果を次の表に示す。
血漿中の平均テオフィリン濃度(me?々)2
7.25(0,81) 3.21(
0,27)4 6.82(0,68)
5.4°0(0,43)6 4
.50(108) 5.52(0,38)
8 3.34(1,30)
5−26(0,46)10 2.72(1
,86) 4.25(0,33)12
1.35(1,52) 4.0
4(0,21)54
8.32 (、1,00)102
8.47(1,43)グ
ラフ(第1図)は血漿テオフィリン濃度対時間を示す。
7.25(0,81) 3.21(
0,27)4 6.82(0,68)
5.4°0(0,43)6 4
.50(108) 5.52(0,38)
8 3.34(1,30)
5−26(0,46)10 2.72(1
,86) 4.25(0,33)12
1.35(1,52) 4.0
4(0,21)54
8.32 (、1,00)102
8.47(1,43)グ
ラフ(第1図)は血漿テオフィリン濃度対時間を示す。
0〜12時間の曲線下の面積は標準の数学的方法により
求められそして直ちに放出されるものを100チとして
徐放性錠剤について12時間中の相対的パイオアペイラ
ビリティチを計算するのに用いられた。
求められそして直ちに放出されるものを100チとして
徐放性錠剤について12時間中の相対的パイオアペイラ
ビリティチを計算するのに用いられた。
コントロール 7.25 2 51.7
7 100±0.81 ±1
7.71 テスト錠剤 5.52 6 50.82
98±0.38 ±11.68 Cmax=平均最大血漿濃度 tmax=最大濃度への平均時間 AUCo−12=0〜12時間の血漿濃度曲線下の面積 上述の結果は本発明により製造された錠剤が徐放性テオ
フィリン薬剤として生体内で働きそして各12時間の投
与間隔で慢性の治療後有効な治療範囲内の血中濃度に達
したことを示す。
7 100±0.81 ±1
7.71 テスト錠剤 5.52 6 50.82
98±0.38 ±11.68 Cmax=平均最大血漿濃度 tmax=最大濃度への平均時間 AUCo−12=0〜12時間の血漿濃度曲線下の面積 上述の結果は本発明により製造された錠剤が徐放性テオ
フィリン薬剤として生体内で働きそして各12時間の投
与間隔で慢性の治療後有効な治療範囲内の血中濃度に達
したことを示す。
複数の投与検討■
複数の投与検討が本発明によりi造された200η錠に
より達成される平均の付辺の変動チ及びテオフィリンの
一定状態の血漿濃度をテストするために3人の喘息患者
を用いて行われた。
より達成される平均の付辺の変動チ及びテオフィリンの
一定状態の血漿濃度をテストするために3人の喘息患者
を用いて行われた。
1 男 24 5
82 男 16 5
63 女 42 61予
備的なテストにおいて被験者は血漿中のテオフィリンの
クリアランス速度及び半減期を知るためにI、V、ボー
ルス潅流を受けた。
82 男 16 5
63 女 42 61予
備的なテストにおいて被験者は血漿中のテオフィリンの
クリアランス速度及び半減期を知るためにI、V、ボー
ルス潅流を受けた。
1 7.29 1.652
g、92 2.233 8.5
8 1.13実験のために選ばれた患者は禁
煙者であり喘息以外の医患をもたなかった。テオフィリ
ンを含むすべての薬剤は処置@7日間禁止された。キサ
ンチンを含む食品は3日前から実験中波らの食事から除
かれた。
g、92 2.233 8.5
8 1.13実験のために選ばれた患者は禁
煙者であり喘息以外の医患をもたなかった。テオフィリ
ンを含むすべての薬剤は処置@7日間禁止された。キサ
ンチンを含む食品は3日前から実験中波らの食事から除
かれた。
各被験者は5日間12時間置きに400ηを投与された
。5日目に血液サンプルを午前の投与前ぞして次に投与
後1.2.3.4.6.8.10及び12時間開目採っ
た。
。5日目に血液サンプルを午前の投与前ぞして次に投与
後1.2.3.4.6.8.10及び12時間開目採っ
た。
血漿を上述の如くテオフィリンについて分析した。血漿
テオフィリン濃度対時間について作成したグラフ(第2
図)は有効な治療範囲内の一定の状態の血漿濃度に達し
たことを明らかに示す。
テオフィリン濃度対時間について作成したグラフ(第2
図)は有効な治療範囲内の一定の状態の血漿濃度に達し
たことを明らかに示す。
Cpa@Cmax C重量n (7)□ Tm
ax被験者 (mcr/mt) (mal/d)
(mcr/mj) (%) (時)1 1
3.15 15.63 11.24 39.0 4±
1.76 2 13.64 15.31 12.
02 27.4 6±1.21 3 12.20 13.36 10.
53 26.8 8±1.07 S、 S、における変動(+=((Cmax−Cmi
n)70重量n)×100 C+n+ax=最大の血漿濃度 C重量n=最小の血漿濃度 Cp a a=平均の一定状態の血漿濃度Tmax=
ピーク血漿濃度の時間 この実験の結果は12時間の投与間隔で投与されるとき
本発明により製造された表は10〜20mcf/−とい
う一般に推せんされた治療範囲内の一定状態の血漿テオ
フィリン濃度を達成することを明らかに示す。一定状態
におけるピーク血漿濃度の平均時間(Tmax)は6±
2時間であった。
ax被験者 (mcr/mt) (mal/d)
(mcr/mj) (%) (時)1 1
3.15 15.63 11.24 39.0 4±
1.76 2 13.64 15.31 12.
02 27.4 6±1.21 3 12.20 13.36 10.
53 26.8 8±1.07 S、 S、における変動(+=((Cmax−Cmi
n)70重量n)×100 C+n+ax=最大の血漿濃度 C重量n=最小の血漿濃度 Cp a a=平均の一定状態の血漿濃度Tmax=
ピーク血漿濃度の時間 この実験の結果は12時間の投与間隔で投与されるとき
本発明により製造された表は10〜20mcf/−とい
う一般に推せんされた治療範囲内の一定状態の血漿テオ
フィリン濃度を達成することを明らかに示す。一定状態
におけるピーク血漿濃度の平均時間(Tmax)は6±
2時間であった。
第1及び2図は本発明の鍵削の投与後枝々の時間間隔に
おけるテオフィリンの血中4度の図である。 代理人 弁理士 秋 沢 政 光 他 1 名 ’;f:4’E、pつツォフイソンラ&やt叶M(時)
おけるテオフィリンの血中4度の図である。 代理人 弁理士 秋 沢 政 光 他 1 名 ’;f:4’E、pつツォフイソンラ&やt叶M(時)
Claims (16)
- (1)(a)43〜50重量%のテオフイリン; (b)10〜20重量%の水不溶性重合体; (c)10〜15重量%の水溶性重合体及び水中で膨潤
する親水性ゲル形成剤よりなる群から選ばれた重合体;
及び (d)5〜15重量%のカルボキシル基を有する酸不溶
性重合体 よりなる製薬錠剤。 - (2)水不溶性重合体がポリ酢酸ビニル、ポリビニルア
ルコール、塩化ビニル/酢酸ビニル共重合体、アクリレ
ート及びメタクリレートの重合体及び共重合体及びエテ
ル及びメチルメタクリレート共重合体よりなる群から選
択される特許請求の範囲第(1)項記載の製薬錠剤。 - (3)重合体がポリ酢酸ビニルである特許請求の範囲第
(1)項記載の製薬錠剤。 - (4)水溶性重合体又はゲル形成剤がポリビニルピロリ
ドン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロー
ス及びナトリウムカルボキシメチルセルロースよりなる
群から選ばれる特許請求の範囲第(1)項記載の製薬錠
剤。 - (5)親水性ゲル形成剤がポリビニルピロリドンである
特許請求の範囲第(1)項記載の製薬錠剤。 - (6)酸不溶性重合体がセルロースアセテートフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及
びアクリル酸及びメタクリル酸の共重合体のエステルよ
りなる群から選ばれる特許請求の範囲第(1)項記載の
製薬錠剤。 - (7)酸不溶性重合体がセルロースアセテートフタレー
トである特許請求の範囲第(1)項記載の製薬錠剤。 - (8)さらに5〜9重量%の疎水性滑沢剤よりなる特許
請求の範囲第(1)項記載の製薬錠剤。 - (9)滑沢剤がタルク、脂肪酸、脂肪酸の塩、鉱油及び
水素化植物油よりなる群から選ばれる特許請求の範囲第
(8)項記載の製薬錠剤。 - (10)脂肪酸がステアリン酸である特許請求の範囲第
(8)項記載の製薬錠剤。 - (11)滑沢剤が (a)3部のステアリン酸; (b)0.5部のステアリン酸マグネシウム;及び (c)1.0部のタルク(米国薬局方) よりなる特許請求の範囲第(9)項記載の製薬錠剤。
- (12)(a)43〜50重量%のテオフイリン; (b)10〜20重量%のポリ酢酸ビニル; (c)10〜15重量%のポリビニルピロリドン;及び (d)5〜15重量%のセルロースアセテートフタレー
ト よりなる特許請求の範囲第(1)項記載の製薬錠剤。 - (13)(a)50重量%のテオフイリン; (b)15重量%のポリ酢酸ビニル; (c)15重量%のポリビニルピロリドン; (d)15重量%のセルロースアセテートフタレート; 及び (e)5重量%の滑沢剤 よりなる特許請求の範囲第(1)項記載の製薬錠剤。
- (14)(a)(i)43〜50重量%のテオフイリン
; (ii)10〜20重量%の水不溶性重合体; (iii)10〜15重量%の水溶性重合体及び水中で
膨潤する親水性ゲル形成剤よりなる群から選ばれる重合
体;及び (iv)5〜15重量%のカルボキシル基を有する酸不
溶性重合体 を含むテオフイリン錠剤を処方し (b)12時間の間隔で受容者に1種以上の該錠剤を経
口投与する ことよりなる受容者にテオフイリンの比較的均一な血中
濃度を維持する方法。 - (15)(a)親水性ゲル形成剤又は水溶性重合体の一
部を含むアルコール性溶液によりテオフイリン及び酸不
溶性重合体の混合物を湿式造粒し; (b)残りの親水性ゲル形成剤又は水溶性重合体と水不
溶性重合体とを混合し; (c)(a)及び(b)から得られた組成物を混合し;
そして (d)(d)から得られた混合物を錠剤にすることによ
り錠剤が処方される特許請求の範囲第(14)項記載の
方法。 - (16)5〜9重量%の疎水性滑沢剤が圧縮前に混合物
へ加えられる特許請求の範囲第(15)項記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/825,909 US4837032A (en) | 1986-02-04 | 1986-02-04 | Theophylline sustained release tablet |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6357523A true JPS6357523A (ja) | 1988-03-12 |
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ID=25245217
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
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EP (1) | EP0231826B1 (ja) |
JP (1) | JPS6357523A (ja) |
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DE (1) | DE3774889D1 (ja) |
ES (1) | ES2055689T3 (ja) |
GR (1) | GR3003805T3 (ja) |
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