JPS6357523A - 徐放性錠剤 - Google Patents

徐放性錠剤

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JPS6357523A
JPS6357523A JP61198778A JP19877886A JPS6357523A JP S6357523 A JPS6357523 A JP S6357523A JP 61198778 A JP61198778 A JP 61198778A JP 19877886 A JP19877886 A JP 19877886A JP S6357523 A JPS6357523 A JP S6357523A
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theophylline
water
pharmaceutical tablet
tablet according
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JP61198778A
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English (en)
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アラセリス・エム・オルテガ
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PHARMA SA
Original Assignee
PHARMA SA
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は薬剤を経口伝達する徐放性錠剤に関する。特に
本発明はテオフィリンの徐放のための重合体組成物を提
供する。
〔従来の技術〕
薬剤のコントロールされた放出又は徐放のだめの多くの
システムが当業者に教示されている。成るものは成る条
件が存在するまで放出を遅らす腸溶性又は他のコーティ
ングを含む。他のものは薬剤が一定期間にわたって拡散
する１合体状マトリックスを含む。
従来技術のマトリックスの例は米国特許第２．８０９．
９１６号、第３，０６２，７２０号、第３．５７７゜５
１４号及び第３，９０９，４４４号に開示されているも
のを含む。米国特許第２．８０９．９　ｉ　６号は薬剤
及び添加物を繰返し混合し、乾燥しそして砕くことによ
り薬剤及びｉ溶性水不溶性添加物（セルロースアセテー
トフタレートを含む）の顆粒から形成される徐放性錠剤
の製造を記述している。
米国特許第３．０６２，７２０号は薬剤、不溶性固体脂
肪物質及び充填剤からの徐放性錠剤の形成を記述してい
る。徐放は特定の範囲内に「溶解性ファクター」を保つ
ことにより達成される。溶解性ファクターは次ＶＣ（−
れぞれの成分の溶解度及び重量％に依存する。
米国特許第３．５７７．５１４号は７０％以内の活性成
分、１５〜５０チの疎水性溶解遅延剤、例えば天然及び
合成のワックス、樹脂及びグラスチックス、０．１〜５
％の酸不溶性放出剤、例えばセルロースアセテートフタ
レート、５〜１５チの水溶性結合剤、例えばポリビニル
ピロリドン及び任意の滑沢剤例えばタルク及びステアリ
ン酸マグネシウムよりなる徐放性錠剤を記述している。
テオフイリンは錠剤に用いられる活性物質の中にある。
米国特許第３．９０９．４４４号は活性物質の微細な粒
子が分散されている水溶性重合体物質（例えばポリビニ
ルピロリドン）の連続したフトリックスを含むマイクロ
カプセルを記述している。活性粒子の成るものは腸溶性
コーティングをされ（セルロースアセテートフタレート
のエステル及ヒ半エステルを含む）そしてマイクロカプ
セルは水溶性重合体（例えばポリ酢酸ビニル）によりコ
ーティングされる。
前述されたもの以外のテオフィリン放出システムの例は
米国特許第３，１０９，７７５号、第４．２６１゜９７
０号、第４，４１５，５４７号及び第４，４６５，６６
０号に示されている。米国特許第３，１０９，７７５号
はテオフィリンの放出のための錠剤を記述している。
錠剤は遅延性コーティングを有するテオフィリン薬剤よ
りなるだろう。テオフィリンは接着剤例えばセルロース
アセテートフタレート又はポリビニルピロリドンにより
しよ糖／でん粉ベレット上にコーティングされる。ベレ
ットは次に例えば胃液に溶解しないセルロースアセテー
トフタレートによりコーティングされよう。
米国特許第４，２６１，９７０号は脂肪酸の金属塩及び
エテルセルロースを含む徐放性テオフィリン顆粒を記載
している。
米国特許第４，４１５，５４７号はカプセル化ペレット
及び打錠用混合物よりなる徐放性錠剤を述べている。錠
剤は７５〜９０チのテオフィリンと１〜３５チのポリビ
ニルピロリドンの第一のコーティングそして１〜１０％
のポリビニルピロリドン。
１〜６０チのエテルセルロース及び３０〜９８チの粉剤
の第二のコーティングによりコーティングされたしよ糖
−でん粉のビートである。
米国特許第４，４６５，６６０号は長時間溶解中上のま
ま残る非崩壊性テオフィリン錠剤を述べている。
錠剤は打錠用助剤又は他の担体なしに結晶性粉状テオフ
ィリンより形成される。
〔発明が解決しようとする問題点〕
本発明はそれが曝されるｐＨに無関係にテオフィリンが
経口投与抜栓々にしかも一定の速度で放出される圧縮錠
剤を提供する。錠剤は容易に製造されしかもテオフィリ
ン血中濃度の変化が最低であって投与間隔は１２時間で
ある。
〔問題点を解決するだめの手段〕
本発明はテオフィリンを含む製薬錠剤に関する。
錠剤は以下のものよりなる。４３〜５０重量％のテオフ
ィリン；１０〜２０重量−の水不溶性重合体；１０〜１
５重量％の水溶性重合体及び水中で膨潤する親水性ゲル
形成剤よりなる群から選ばれた重合体：そして５〜１５
重量−のカルボキシル基を有する酸不溶性重合体。錠剤
はさらに５〜９重量％の疎水性滑沢剤を含んでもよい。
好ましい組成物は以下のものを含む。４３〜５０重量−
のテオフイリン；１０〜２０重４ｉチのポリ酢酸ビニル
；１０〜１５重量％のポリビニルピロリドン；５〜１５
″Ｍ　ｆＬ　％のでルロースアセテートフタレート。そ
して任意に５〜７重ｉｌチの滑沢剤（ステアリン酸、ス
テアリン酸マグネシウム及びタルクを含む）を含んでも
よい。
錠剤は好ましくは（＆）親水性ゲル形成剤又は水溶性重
合体の一部を含むアルコール性溶液によりテオフィリン
及び酸不溶性重合体の混合物を湿式造粒し、（ｂ）水不
溶性重合体と残りの親水性ゲル形成剤又は水溶性重合体
とを混合し、（ｃ）　（、）及び（ｂ）から得られた組
成物を混合しそして（ｄ）　（ｃ）から得られた混合物
を圧縮して錠剤とすることにより処方される。１２時間
おきに患者に経口投与されるとき比較的均一な血中濃度
が長時間の治療中に維持される。
第１図及び第２図は本発明の錠剤の投与接種々の時間間
隔でのテオフィリンの血中濃度の図である。
本発明は徐放性テオフィリン錠剤を提供する。
錠剤は約１２時間の間隔で経口投与でれて長時間の治療
中に比較的均一な血中濃度のテオフィリンを生成させる
。
コントロールされた一定の放出は錠剤が形成された重合
体マ）　ＩＪソックスより達成てれる。その組成のため
錠剤は膨潤し勝ちでちり崩壊するよりも徐々に侵食され
る。侵食は長期間にわたって進み拡散によりテオフィリ
ンを放出する。錠剤は数時間後にやつと粒子に崩壊する
。
錠剤は物質特に水不溶性重合体、カルボキシル基を有す
る重合体（酸に不溶であるが中性又はアルカリ性媒体に
溶解する）、水溶性又は膨潤しうる親水性ゲル形成重合
体そして任意の疎水性滑沢剤の組合せよりなる。物質は
下記の割合でテオフィリンと組合されて本発明の有利な
一定の放出特性を達成する。
（ａ）４３〜５０重量％のテオフイリン；（ｂ）１０〜
２０重量％の水不溶性重合体：（ｃ）１０〜１５重量％
の水溶性重合体及び水中で膨潤する親水性ゲル形成剤よ
りなる群から選ばれた重合体；及び （ｄ）５〜１５重量％■カルボキシル基を有する酸不溶
性重合体。
水不溶性重合体は薬剤の溶解に対して遅延剤として働く
と思われる。酸不溶性重合体は胃中の薬剤の溶解を遅延
させるが腸液で溶解する。水溶性重合体ｔ！、胃腸液が
侵透しセして錠剤を侵食するとき膨潤しヤして溶解しそ
れによレコントロールされた薬剤の溶解を行う。疎水性
滑沢剤は又薬剤の有効な湿潤を防止することにより溶解
を遅らせよう。
事実本発明の錠剤は崩壊せずにむしろ膨潤し徐々に侵食
されて拡散により薬剤を放出する。数時間後にやつと錠
剤は粒子に崩壊する。生体外の胃腸液を用いるテストで
はテオフィリンはＰＨＫ関係なく１２±５％／時の速度
で典型的に放出される。
本発明に用いられるのに適した水不溶性重合体はそれら
が胃ｉを通るとき消化されないものである。適当な重合
体はポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、塩化ビニ
ル／酢酸ビニルの共重合体。
アクリレートの重合体及び共重合体、メタクリレートの
重合体及び共重合体、エテルメタクリレートの共重合体
及びメチルメタクリレートの共重合体を含む。好ましい
重合体はポリ酢酸ビニルであり好ましくは錠剤の１０〜
２０重ｆ％特に好ましくは約１５重１チの童である。
本発明に用いられる酸不溶性重合体はカルボキシル基を
有しそして酸抵抗性であって中性又はアルカリ性媒体に
溶解する重合体を含む。これらの重合体の例は種々のエ
ステル（セルロースアセテートフタレート、ヒドロ午ジ
プロピルメチルセルロースフタレート、アクリル酸共重
合体のエステル及びメタクリル酸共重合体のエステルを
含む）である。好ましい物質はセルロースアセテートフ
タレートであり５〜１５重量％最も好ましくは約１５重
量％の量である。
水中で膨潤する水溶性重合体又はゲル形成重合体はポリ
ビニルピロリドン又はセルロース誘導体例えばヒドロキ
ン１口ビルメテルセルロース、メチルセルロース又はナ
トリウムカルボキシメチルセルロースであろう。好まし
い物質はポリビニルピロリドンであり１０〜１５重ｉ％
最も好ましくは約１５重量％である。
前述した如く本発明の錠剤は又疎水性滑沢剤を含んでも
よい。適当な滑沢剤はタルクＵＳＰ、脂肪醒、脂肪酸の
塩、鉱油、そして水素化植物油を含む。適当な脂肪酸は
ステアリン酸又はそのマグネシウム塩である。最も好ま
しい滑沢剤はステアリン酸、ステアリン酸１グネシウム
及びタルクＵＳＰの混合物（好ましくは３：１：０．５
の重量比）である。
最も好ましい処方は５０％の無水のテオフィリン、１５
％のセルロースアセテートフタレート。
１５％のポリビニルピロリドン及び５チの滑沢剤混合物
（３部のステアリン酸、０．５部のステアリン酸マグネ
シウム及び１．０部のタルクＵＳＰ″ｆ、含む）を含む
。
本発明の錠剤は酸不溶性重合体とともにテオフィリンを
粉砕して好ましくは３０メツシユ未満の粒径とすること
から製造されよう。得られた混合物を次に一部の溶液例
えばポリビニルピロリドンの場合にはエテルアルコール
中のフィルム形成剤と混合し湿式造粒しよう。顆粒を次
にふるいに通し乾燥しよう。乾燥した顆粒を次に好まし
くは１６メツシユのふるいに通し残りのフィルム形成剤
。
不溶性重合体（好ましくは３０メツシユ未満に粉砕され
ている）及び滑沢剤と混合されよう。得られた混合物を
次に標準のロータリー錠剤プレスを用いて圧縮させよう
。好ましくは錠剤は圧縮されて４〜１０〜の硬度になる
〔エルウエカｅテスター　（Ｅｒｗｅｋａ　Ｔｅ５ｔｅ
ｒ）］。
本発明の錠剤は特別の血中濃度を達成するのに必要な量
で経口投与される。−変向中濃度が達成されるとそれは
１２時間の投与間隔で錠剤の経口投与を繰返すことによ
り維持されうる。最適の投与量のサイズは達成される治
療効果そして生ずる副作用を観察すること及び／又は血
清の分析により求めるべきである。治療上費求される血
中濃度は５〜２０ｍｃＰ／ゴの間である。
〔実施例〕
次の実施例は不発明及びその利点の説明である。
実施例１ ３０　ＫＦのテオフィリン及び９Ｋｇのセルロースアセ
テートフタレートの混合物をエタノール中のポリビニル
ピロリドンの２５％溶液１２麺とともに高せんだんミキ
サー中で１０分間顆粒化した。湿つた固体を３０分間４
０〜５０℃で流動床ドライヤーで乾燥した。乾燥した顆
粒を１６メツシユのふるいにかけ次にＶ型プレンダーに
移した。９　Ｋｆのポリ酢酸ビニル（粒径３０メツシュ
未満）を６ｂｏポリビニルピロリドン及び３Ｋｆの滑沢
剤混合物（ステアリン酸：タルク：ステアリン酸マグネ
シウム３：１：０．５）とともに加えた。全成分を２０
分間混合した。得られた顆粒を従来の錠剤プレスを用い
て錠剤に圧縮して４〜１０に９の範囲内の錠剤硬度（エ
ルベカ硬度計）のものを得た。
前述のバッチは３００，０００個の１００９錠又は１５
０．０００個の２００ｖ錠又は７５，０００個の３００
η錠をもたらすだろう。錠剤は標準の平たい円形のきね
又は任意の他の形のきねを用いて圧縮され割り目入りの
平たい円形が錠剤にとり好ましい形である。
実施例■ 薬剤の溶解速度は米国薬局方ＸＸＩに記載された生体外
の溶解テスト法ｎ　ＵＳＰを用いて求められた。
方法は錠剤を３７℃の９００−の液体の入った容器に入
れセして１００ｒ、ｐ、ｍで動くかい形の攪拌器を用い
て行われる。方法はテスト９１回又は数回のｐＨ変化を
含む。溶解媒体の一部を間隔をおいて除き濾過しそして
２７１±ｌｎｍの波長を用いそしてテスト溶液と同じや
り方で褌々の濃度を有する純粋なテオフィリンの種々の
溶液の吸収を測定することにより作られた標準の参考カ
ーブと比較して溶解したテオフィリンについて分光分析
的に分析した。
１回のｐＨ変化を含む溶解テスト： 錠剤を２時間ＵＳＰの人工的胃液（ＰＨ１１，酵素なし
）と接触させ、次に３７℃でＵＳＰの人工釣場液（ｐＩ
（７，５，酵素なし）で接触させた。それぞれの時間の
テストの終りに溶解した薬剤を含む液体の部分を採り、
濾過しそして２７１±ｎｍの分光分析法により定量した
。
テオフィリンの放出について得られた結果を第夏表に示
す。かっこ内の数字は標準偏差である。
第　　夏　　表 テオフィリＸ枚出　　溶解したテオフィリン時間（時）
　　　ｐＨの合計　（％）　　　　の１時間当りの量（
％）１　　　　１．２　　　１７．２（２，３）　　　
　　　　１７．２２　　　　１．２　　　２２．５（１
，４）　　　　　　　　５．３３　　　　７．５　　　
３６．７（４，９）　　　　　　　１４．２４　　　　
７．５　　　４８．７（２，０）　　　　　　　１２．
０５　　　　７．５　　　５９．２（１，４）　　　　
　　　１０．５６　　　　７．５　　　７０．９（１，
９）　　　　　　　１１．７７　　　　７．５　　　８
１．０（１，６）　　　　　　　１０．１８　　　　７
．５　　　９０．０（２，２）　　　　　　　１０．０
数回のｐ）（変化を含む溶解テスト： 錠剤を前述した如く３７℃でそれぞれの溶液と１時間接
触させた。それぞれの時間の終りに媒体を３７℃に保っ
た新しい液体に変えた。溶液は人工的な胃液（酵素なし
）、人工的なｙｋ液（酵素なし）−ｔして両方の混合物
であった。
１時間目錠剤をｐＨ１，３に調節した人工的胃液と接触
させた。２時間口ＶＣ液体１ｐＨ２，５の胃液及びＭＩ
液の混合物（４６：５４）に交換した。３時開目に液体
をｐ　Ｈ６，８の胃液と腸液との混合物（２０：８０）
に交換した。４時間目に用いた媒体Ｆｉｐ　Ｈ７，２５
の胃液と湯液との混合物（６：９４）であった。５時開
目以後は用いた媒体は人工的な胃液であった。
テオフィリンの放出について得られた結果を第■表に示
す。
第　　■　　表 １’　　　１．３０　　　１７　　　　　　　１７２　
２．５０　２４　　　７ ３　６．８０　３６　　１２ ４　７．２５　５２　　１６ ５　７．５０　６４　　　１２ ６　７．５０　７６　　　１２ 実施例■ 単一及び快畝の投与検討１ １２人の健康なボランティアを用いるオーブンな単一投
与クロスオーバー臨床検討を行って本発明により製造さ
れた錠剤の「生体内」の動きをテストした。直ちに放出
するテオフィリン製品をコントロールとした。
年令１９〜３１才の１２人の若い成人を実験に選んだ。
それぞれのボランテアについて生理学的検査、病歴、肝
及び腎機能、完全な血液検査及びＥ、　Ｋ、　Ｇ、を含
む心臓血管検査を行った。
それぞれのボランティアについて直ちに放出するテオフ
ィリンコントロール標準品についてクロスオーバーテス
ト期間を行った。テスト期間は１週間の洗い出し期間に
より分けられた。ボランティアは直ちに放出する製品を
１日間投与てれそして洗い出し期間１週間後にコントロ
ールさｎた放出製品を投与された。
処理３日前に薬剤及びキサンチン含有食品の摂取は除外
された。被験者はその前の晩の就寝時間から第１回の血
液サンプル採取の２時間後迄絶食した。
７．９±０．０７ｖ／Ｖ４のテスト製品の単一の投与午
前６時に２００−の水とともに各被験者に投与された。
５−の血漿を得るのに充分な量の血液サンプル全投薬直
＠そして投薬後１．礼４．６．８゜１０及び１２時間に
採った。
１　　　女　　１９　　　５７　　　　　　　７．０７
２　　　男　　　２０　　　７７　　　　　　　　７．
７９３　　　女　　　２８　　　４９　　　　　　　８
．１６４　　　女　　　２３　　　４８　　　　　　　
８．３３５　　　男　　　２１　　　　６３　　　　　
　　　６．３５６　　　女　　　３１　　　５３　　　
　　　　７．５５７　　　女　　　２８　　　５３　　
　　　　　７．５７８　　　女　　　２７　　　４６　
　　　　　　８．７０９　　　女　　　２３　　　４８
　　　　　　　８．３３１０　　　女　　　２７　　　
７０　　　　　　　８．５７１１　　　女　　　１９　
　　４８　　　　　　　８．３３１２　　　男　　　２
１　　　　７２　　　　　　　　８．３３徐放性錠剤の
投与の日に各被験者は第一の投与後１２時間に他の同じ
投与を受けそして次に投与を各１２時間５日間繰返した
。
血液サンプルを朝の投与後６時間目で処理の第３及び５
白目に採った。血漿をフルトコフ（Ｆｒｕｔｋｏｆｆ）
ら［イスラエル・ジェー・メト・サイ（ＪｌＭｅｄ、Ｓ
ｃ、）Ｊ１９８２，１８：６３９〜６４１からの高速液
体クロマトグラフィによりテオフィリンについて分析し
た。
結果を次の表に示す。
血漿中の平均テオフィリン濃度（ｍｅ？々）２　　　　
　　　７．２５（０，８１）　　　　　　　３．２１（
０，２７）４　　　　　　　６．８２（０，６８）　　
　　　　　５．４°０（０，４３）６　　　　　　　４
．５０（１０８）　　　　　　　５．５２（０，３８）
８　　　　　　　３．３４（１，３０）　　　　　　　
５−２６（０，４６）１０　　　　　　　２．７２（１
，８６）　　　　　　　４．２５（０，３３）１２　　
　　　　　１．３５（１，５２）　　　　　　　４．０
４（０，２１）５４　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　８．３２　（、１，００）１０２　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　８．４７（１，４３）グ
ラフ（第１図）は血漿テオフィリン濃度対時間を示す。
０〜１２時間の曲線下の面積は標準の数学的方法により
求められそして直ちに放出されるものを１００チとして
徐放性錠剤について１２時間中の相対的パイオアペイラ
ビリティチを計算するのに用いられた。
コントロール　　７．２５　　　　２　　　　５１．７
７　　　　　　　　　　１００±０．８１　　　　±１
７．７１ テスト錠剤　５．５２　　　６　　　５０．８２　　　
　　　　　９８±０．３８　　　　±１１．６８ Ｃｍａｘ＝平均最大血漿濃度 ｔｍａｘ＝最大濃度への平均時間 ＡＵＣｏ−１２＝０〜１２時間の血漿濃度曲線下の面積 上述の結果は本発明により製造された錠剤が徐放性テオ
フィリン薬剤として生体内で働きそして各１２時間の投
与間隔で慢性の治療後有効な治療範囲内の血中濃度に達
したことを示す。
複数の投与検討■ 複数の投与検討が本発明によりｉ造された２００η錠に
より達成される平均の付辺の変動チ及びテオフィリンの
一定状態の血漿濃度をテストするために３人の喘息患者
を用いて行われた。
１　　　　　　男　　　　　　２４　　　　　　　　５
８２　　　　　　男　　　　　１６　　　　　　　　５
６３　　　　　女　　　　　４２　　　　　　　６１予
備的なテストにおいて被験者は血漿中のテオフィリンの
クリアランス速度及び半減期を知るためにＩ、Ｖ、ボー
ルス潅流を受けた。
１　　　　　７．２９　　　　　　１．６５２　　　　
　　ｇ、９２　　　　　　２．２３３　　　　　８．５
８　　　　　　１．１３実験のために選ばれた患者は禁
煙者であり喘息以外の医患をもたなかった。テオフィリ
ンを含むすべての薬剤は処置＠７日間禁止された。キサ
ンチンを含む食品は３日前から実験中波らの食事から除
かれた。
各被験者は５日間１２時間置きに４００ηを投与された
。５日目に血液サンプルを午前の投与前ぞして次に投与
後１．２．３．４．６．８．１０及び１２時間開目採っ
た。
血漿を上述の如くテオフィリンについて分析した。血漿
テオフィリン濃度対時間について作成したグラフ（第２
図）は有効な治療範囲内の一定の状態の血漿濃度に達し
たことを明らかに示す。
Ｃｐａ＠Ｃｍａｘ　　　Ｃ重量ｎ　　（７）□　　Ｔｍ
ａｘ被験者　（ｍｃｒ／ｍｔ）　　（ｍａｌ／ｄ）　　
（ｍｃｒ／ｍｊ）　　（％）　　　　（時）１　　　１
３．１５　１５．６３　１１．２４　３９．０　　４±
１．７６ ２　　　　１３．６４　　　　１５．３１　　　１２．
０２　　２７．４　　　　６±１．２１ ３　　　　１２．２０　　　　１３．３６　　　１０．
５３　　２６．８　　　　８±１．０７ Ｓ、　　Ｓ、における変動（＋＝（（Ｃｍａｘ−Ｃｍｉ
ｎ）７０重量ｎ）×１００ Ｃ＋ｎ＋ａｘ＝最大の血漿濃度 Ｃ重量ｎ＝最小の血漿濃度 Ｃｐ　ａ　ａ＝平均の一定状態の血漿濃度Ｔｍａｘ＝　
　ピーク血漿濃度の時間 この実験の結果は１２時間の投与間隔で投与されるとき
本発明により製造された表は１０〜２０ｍｃｆ／−とい
う一般に推せんされた治療範囲内の一定状態の血漿テオ
フィリン濃度を達成することを明らかに示す。一定状態
におけるピーク血漿濃度の平均時間（Ｔｍａｘ）は６±
２時間であった。
【図面の簡単な説明】
第１及び２図は本発明の鍵削の投与後枝々の時間間隔に
おけるテオフィリンの血中４度の図である。 代理人　弁理士　秋　沢　政　光 他　　１　　名 ’；ｆ：４’Ｅ、ｐつツォフイソンラ＆やｔ叶Ｍ（時）

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）（ａ）４３〜５０重量％のテオフイリン； （ｂ）１０〜２０重量％の水不溶性重合体； （ｃ）１０〜１５重量％の水溶性重合体及び水中で膨潤
    する親水性ゲル形成剤よりなる群から選ばれた重合体；
    及び （ｄ）５〜１５重量％のカルボキシル基を有する酸不溶
    性重合体 よりなる製薬錠剤。
  2. （２）水不溶性重合体がポリ酢酸ビニル、ポリビニルア
    ルコール、塩化ビニル／酢酸ビニル共重合体、アクリレ
    ート及びメタクリレートの重合体及び共重合体及びエテ
    ル及びメチルメタクリレート共重合体よりなる群から選
    択される特許請求の範囲第（１）項記載の製薬錠剤。
  3. （３）重合体がポリ酢酸ビニルである特許請求の範囲第
    （１）項記載の製薬錠剤。
  4. （４）水溶性重合体又はゲル形成剤がポリビニルピロリ
    ドン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロー
    ス及びナトリウムカルボキシメチルセルロースよりなる
    群から選ばれる特許請求の範囲第（１）項記載の製薬錠
    剤。
  5. （５）親水性ゲル形成剤がポリビニルピロリドンである
    特許請求の範囲第（１）項記載の製薬錠剤。
  6. （６）酸不溶性重合体がセルロースアセテートフタレー
    ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及
    びアクリル酸及びメタクリル酸の共重合体のエステルよ
    りなる群から選ばれる特許請求の範囲第（１）項記載の
    製薬錠剤。
  7. （７）酸不溶性重合体がセルロースアセテートフタレー
    トである特許請求の範囲第（１）項記載の製薬錠剤。
  8. （８）さらに５〜９重量％の疎水性滑沢剤よりなる特許
    請求の範囲第（１）項記載の製薬錠剤。
  9. （９）滑沢剤がタルク、脂肪酸、脂肪酸の塩、鉱油及び
    水素化植物油よりなる群から選ばれる特許請求の範囲第
    （８）項記載の製薬錠剤。
  10. （１０）脂肪酸がステアリン酸である特許請求の範囲第
    （８）項記載の製薬錠剤。
  11. （１１）滑沢剤が （ａ）３部のステアリン酸； （ｂ）０．５部のステアリン酸マグネシウム；及び （ｃ）１．０部のタルク（米国薬局方） よりなる特許請求の範囲第（９）項記載の製薬錠剤。
  12. （１２）（ａ）４３〜５０重量％のテオフイリン； （ｂ）１０〜２０重量％のポリ酢酸ビニル； （ｃ）１０〜１５重量％のポリビニルピロリドン；及び （ｄ）５〜１５重量％のセルロースアセテートフタレー
    ト よりなる特許請求の範囲第（１）項記載の製薬錠剤。
  13. （１３）（ａ）５０重量％のテオフイリン； （ｂ）１５重量％のポリ酢酸ビニル； （ｃ）１５重量％のポリビニルピロリドン； （ｄ）１５重量％のセルロースアセテートフタレート； 及び （ｅ）５重量％の滑沢剤 よりなる特許請求の範囲第（１）項記載の製薬錠剤。
  14. （１４）（ａ）（ｉ）４３〜５０重量％のテオフイリン
    ； （ｉｉ）１０〜２０重量％の水不溶性重合体； （ｉｉｉ）１０〜１５重量％の水溶性重合体及び水中で
    膨潤する親水性ゲル形成剤よりなる群から選ばれる重合
    体；及び （ｉｖ）５〜１５重量％のカルボキシル基を有する酸不
    溶性重合体 を含むテオフイリン錠剤を処方し （ｂ）１２時間の間隔で受容者に１種以上の該錠剤を経
    口投与する ことよりなる受容者にテオフイリンの比較的均一な血中
    濃度を維持する方法。
  15. （１５）（ａ）親水性ゲル形成剤又は水溶性重合体の一
    部を含むアルコール性溶液によりテオフイリン及び酸不
    溶性重合体の混合物を湿式造粒し； （ｂ）残りの親水性ゲル形成剤又は水溶性重合体と水不
    溶性重合体とを混合し； （ｃ）（ａ）及び（ｂ）から得られた組成物を混合し；
    そして （ｄ）（ｄ）から得られた混合物を錠剤にすることによ
    り錠剤が処方される特許請求の範囲第（１４）項記載の
    方法。
  16. （１６）５〜９重量％の疎水性滑沢剤が圧縮前に混合物
    へ加えられる特許請求の範囲第（１５）項記載の方法。
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