JPH0791183B2 - ヒドロキシプロピルメチルセルロースとアルカリ金属カルボキシレートとを含有する持続的解放薬物投薬組成物 - Google Patents

ヒドロキシプロピルメチルセルロースとアルカリ金属カルボキシレートとを含有する持続的解放薬物投薬組成物

Info

Publication number
JPH0791183B2
JPH0791183B2 JP63319652A JP31965288A JPH0791183B2 JP H0791183 B2 JPH0791183 B2 JP H0791183B2 JP 63319652 A JP63319652 A JP 63319652A JP 31965288 A JP31965288 A JP 31965288A JP H0791183 B2 JPH0791183 B2 JP H0791183B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
weight
alkali metal
metal carboxylate
carrier base
dosage composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP63319652A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH02204A (ja
Inventor
ジー ゲイロード ノーマン
ニガラエ アショク
Original Assignee
フォレスト ラボラトリーズ インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by フォレスト ラボラトリーズ インコーポレイテッド filed Critical フォレスト ラボラトリーズ インコーポレイテッド
Publication of JPH02204A publication Critical patent/JPH02204A/ja
Publication of JPH0791183B2 publication Critical patent/JPH0791183B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の概要］ 治療的に有効な固体投薬組成物は担体ベース材料からな
り、治療的に有効な薬剤と組合されて、投与に際し制御
された持続的解放パターンを有する固体投薬組成物に成
形圧縮されるが、この担体ベース材料は１以上の非イオ
ン性セルロースエーテルとアルカリ金属カルボキシレー
トとの混合物からなり、このセルロースエーテルの少く
とも１つは、少くとも50,000の数平均分子量を有するヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースである。
［産業上の利用分野］ 本発明は、治療的に有効な薬剤と組合せ、投与に際し制
御され持続的増加的な薬剤の解放を有する固体、成形投
薬組成物を製造する担体ベース材料に関する。本発明の
担体ベース材料は、水溶性ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースとアルカリ金属カルボキシレートとの混合物か
らなり、好ましくはこの担体ベースは、投薬組成物の30
重量％未満の量で存在することができ、これにより高投
薬薬剤の投与が可能となる。
［従来の技術］ 有効な治療に高投薬量が必要な薬剤の投与は、１回（潜
在的に有毒）の投薬または数回の投薬による。これに対
し、固体投薬組成物からの制御された持続的な薬剤の解
放は、１回の投与による連続的な投薬を与える。しかし
ながら、固体投薬組成物において十分な量の高投薬薬剤
をその寸法を顕著に増加させることなく提供するために
は、低濃度で薬剤の解放を抑制するのに有効な担体ベー
ス材料を利用する必要がある。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、必要な滑剤お
よび賦形剤と共に薬剤を含有する持続的解放固体投薬組
成物のバインダ、マトリックスまたは担体ベースとして
広く使用されている。商業的に利用可能なヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースは、実際は一連の化合物であ
り、このそれぞれは異なる化学構造および組成を有し、
16.5〜30重量％の範囲内のメトキシル含量と４〜32重量
％の範囲内のヒドロキシプロポキシル含量とを有し、こ
のそれぞれは種々の粘度等級で利用可能である。
種々のヒドロキシプロピルメチルセルロースの商業的表
示は、20℃における２％水溶液の粘度を基礎とする。
「ハンドブック・オブ・メトセル・セルロース・エーテ
ル・フロダクツ」（ザ・ダウ・ケミカル社、1974）から
計算するとこの粘度は５〜100,000cps（mPa・sec）の範
囲であり、10,000未満から150,000を越える範囲の数平
均分子量を表す。
クリスチャンセンとデール（米国特許第3,065,143号）
およびフーバ、デール並びにクリスチャンセン（J,Phar
m.Sci.,55,974（1966））は、持続的解放薬物錠剤の製
造を開示したが、高粘度等級すなわち高分子量ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースは、錠剤の重量の少くとも
３分の１程度のバインダとして存在する。このバインダ
には、4000mPa・sec粘度等級ヒドロキシプロピルメチル
セルロース（現在では、28〜30重量％のメトキシル含
量、7.5〜12重量％のヒドロキシプロポキシル含量並び
に93,000の数平均分子量を有するメトセルE4Mとして知
られている）並びに4000および15,000mPa・sec粘度等級
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（現在では、それ
ぞれ19〜24重量％のメトキシル含量、４〜12重量％のヒ
ドロキシプロポキシル含量並びに89,000および124,000
の数平均分子量を有するそれぞれメトセルK4MおよびK15
Mとして知られている）が包含される。
クリスチャンセンとその協同研究者は、水が急激に吸収
され錠剤の表面上にゲルバリヤが形成されるこ提唱し
た。ゲルバリヤからの薬物の拡散およびその摩滅により
薬物の解放が制御された。
クリスチャンセンとフーバ（米国特許第3,590,117号）
は、粘度等級高または低いずれのヒドロキシプロピルメ
チルセルロースによっても受入れ得る長期持続性トロー
チは作成できなかったと報告した。
ラピドス（学位論文、ルツガース州立大学、1967）およ
びラピドスとロルジ（J.Pharm.Sci.,55,840（1966）;5
7,1292（1968））は、19〜24重量％のメトキシル含量と
４〜12重量％のヒドロキシプロポキシル、含量とを有す
る25および15,000mPa・sec粘度等級ヒドロキシプロピル
メチルセルロース（すなわち、それぞれメトセルK25お
よびK15M）を圧縮した治療用錠剤として使用することを
報告した。
サロモン、ドエルカ並びにブリ（Pharm.Acta Helv.,54
（３）,82（1979））は、数時間以上薬物の解放を持続
させるためには、塩化カリウムを含有する錠剤におい
て、19〜24重量％のメトキシル含量と４〜12重量％のヒ
ドロキシプロポキシル含量とを有する15,000mPa・sec粘
度等級ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル
K15M）が30重量％以上必要であることを開示した。
シェスとトソウニアン（米国特許第4,126,672;4,140,75
5;4,167,558号）は、4000mPa・sec粘度等級ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースのような20〜75％のヒドロコ
ロイドをガス生成化合物（例えば炭酸カルシウム）およ
び不活性脂肪材料を含む種々の添加物と共に含有し、胃
液との接触に際し１未満のバルク密度を有することによ
り浮遊して薬剤をそこへ解放する流体力学的に均衡した
生成物を結果的に与える固体投薬組成物を開示した。
ショル、ニガラエ並びにゲイロード（米国特許第4,389,
393号）は、担体ベース材料が投薬組成物の３分の１未
満を構成し、少くとも4000mPa・sec粘度等級のヒドロキ
シプロピルメチルセルロースよりなり、少くとも50,000
の数平均分子量を表し、16〜24重量％のメトキシル含量
と４〜32重量％のヒドロキシプロポキシル含量とを有す
る（例えばメトセルＪおよびメトセルＫ）持続的解放固
体投薬組成物を開示した。
持続的解放固体薬物投薬組成物における高粘度等級のヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、メトセルＥ、Ｆ並
びにＫの使用は、技術刊行物「メトセルを用いる持続的
解放治療用製品の処方」（ザ・ダウ・ケミカル社、198
2）にも記載されている。
前記した先行技術は、種々の化学組成の高粘度等級のヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースが、持続的解放固体
薬物投薬組成物を製造するのに有用であることを開示す
る。これに対し、ショル、ニガラエ並びにゲイロード
（米国特許第4,369,172号）は、担体ベース材料として
９〜12重量％のヒドロキシプロポキシル含量と少くとも
50,000の数平均分子量とを有する低粘度等級ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースを使用することにより、持続
的解放治療用組成物を製造できることを開示した。
ローリとスタフォード（米国特許第3,870,790号）およ
びショル（米国特許第4,226,849号）は、担体ベース材
料として９重量％未満のヒドロキシプロポキシル含量と
少くとも23,000の数平均分子量とを有する（例えばメト
セルE50）改良された低粘度等級ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースを使用することにより、有効な持続的解
放錠剤を製造することを開示した。この改良は、低分子
量ヒドロキシプロピルメチルセルロースを高湿度または
湿分に露呈し、空気中で乾燥し、結果的に重合体のカル
ボキシ含量の増加を図ることにより行われた。
デービスとゲイロード（米国特許第4,540,566号）およ
びダリイ、デービス並びにケネレイ（International J.
Pharmaceutics,18,201（1984））は、アルカリ金属硫酸
塩またはスルホン酸塩が存在することにより、担体ベー
ス材料として改良された低粘度等級ヒドロキシプロピル
メチルセルロースを含有する錠剤からの薬剤の解放パタ
ーンが延長されることを開示した。
ローリ（米国特許第4,259,314号）は、制御された解放
治療用組成物の製造に際し、50〜4000mPa・secの範囲の
粘度を有する乾燥ヒドロキシプロピルメチルセルロース
とヒドロキシプロピルセルロースとの混合物を使用する
ことを開示した。
本発明は、高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スを含有する担体ベース材料の更なる改良に関し、この
種の改良された担体ベース材料を含有する高投薬徐放性
解放固体治療用投薬組成物に関する。これらの改良は、
担体ベース材料中にアルカリ金属カルボキシレートが存
在する結果である。
［発明が解決しようとする課題］ 本発明は、制御された長期的な解放パターンを有し、治
療的に有効な薬剤と組合せた担体ベース材料からなる治
療的に有効な固体投薬組成物を提供することを目的とす
る。本発明の組成物は、錠剤、タブレット並びに座薬お
よび他の固体投薬組成物の形態で、経口、口腔、舌下そ
の他により投与することができる。
更に本発明は、改良された持続的解放特製を有する持続
的解放治療的に有効な固体投薬組成物を提供することを
目的とする。
更に本発明は、高投薬固体治療用投薬組成物に使用する
改良された担体ベース材料を提供することを目的とす
る。
更に本発明は、この種の治療的に有効な固体組成物投薬
組成物およびこの種の投薬組成物の担体ベースを製造す
る方法を提供することを目的とする。
［課題を解決するための手段］ １つの状態では、本発明は、投与に際し制御された持続
的開放パターンを有する治療的に有効な固体投薬組成物
であって、治療的に有効な薬剤と担体ベース材料との混
合物からなり、前記担体ベース材料が（ａ）１以上の水
溶性非イオン性セルロースエーテル（このセルロースエ
ーテルの少くとも１つは、少くとも50,000の数平均分子
量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであ
る）と（ｂ）アルカリ金属カルボキシレートとからな
り、この担体ベース材料が投薬組成物の全重量の30重量
％未満からなることを特徴とする治療的に有効な固体投
薬組成物に向けられる。
第２の態様では、本発明の治療的に有効な固体投薬組成
物は、治療的に有効な薬剤と担体ベース材料との混合物
からなり、前記担体ベース材料が主として（ａ）１以上
の水溶性非イオン性セルロースエーテル（このセルロー
スエーテルの少くとも１つは、少くとも50,000の数平均
分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースで
ある）と（ｂ）アルカリ金属カルボキシレートとよりな
る。
好ましくは、担体ベース中のセルロースエーテル対アル
カリ金属カルボキシレートの比は、1/0.05〜1/3の範囲
である。好ましくは、組成物をヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース含量は投薬組成物の３〜25重量％を構成
し、好ましくは、治療的に有効な薬剤は、投薬組成物の
少くとも70重量％を構成する。
担体ベースに使用する特に好適なヒドロキシプロピルメ
チルセルロース材料は、（ａ）28〜30重量％のメトキル
含量と、7.5〜12重量％のピドロキシプロポキシル含量
とを有し、および（ｂ）19〜24重量％のメトキシル含量
と４〜12重量％のヒドロキシプロポシシル含量とを有す
る材料である。
組成物に使用するアルカリ金属カルボキシレートは、好
ましくはC8〜C40のカルボン酸の塩である。更に好まし
くは、ステアリン酸ナトリウムたはラウチン酸ナトリウ
ムを使用する。
担体ベース材料および治療的に有効な薬剤は、全ゆる適
切な混合技術によって互いに均一に混合することができ
る。固体投薬組成物を得るためには、所望の寸法および
持続的解放性を有する固体投薬組成物を生成する条件下
で、適切な量の成分を混合し、成形して圧縮する。
本発明により、担体ベース材料として、水溶性非イオン
性セルロースエーテル、特に高分子量ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースを含有する従来の製品を越える重要
な利点および改良は、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースにアルカリ金属カルボキシレートを添加することに
よって得られることが分った。
本発明で有効なヒドロシキプロピルメチルセルロースに
は、商業的に利用可能な高粘度等級すなわち高分子量ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースが包れるが、これに
限定されものではない。これらには、化学構造によら
ず、少くとも50,000の数平均分子量を有する全ての等級
が包含される。よって、粘度等級が少くとも約500mPa・
secである場合、次のメトキシルおよびヒドロキシプロ
ピルポキシル含量を有するヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースが有効である。
固体ユニット投薬組成物における担体ベース材料として
低濃度の高粘度等級ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スを使用することは、米国特許第4,389,393号に開示さ
れた。驚くべきことり、アルカリ金属カルボキシレート
が存在すると、アルカリ金属カルポキシレートが存在し
ない投薬組成物で同じ濃度でヒドロキシプロピルメチル
セルロース７を使用して得られるより一層長く持続的な
解放時間が結果的に得られることが分った。これによ
り、高濃度の有効を有しかつ同時に所望の長期的かつ持
続的な解放特性を維持する投薬組成物の製造が可能とな
る。
本発明で有効なアルカリ金属カルボキシレートには、C8
〜C40のカルポン酸のアルカリ金属塩が包含される。こ
の酸は分岐または直接炭化水素構造を有することがで
き、脂循環式およびまたは芳香属部分を含有してもよ
く、飽和不飽和いずれでもよい。代表的なアルカリ金属
カルボキシレートには、ナトリウム・カプリレート、ナ
トリウム・ペラルゴネート、ラウリン酸ナタリウム、パ
ルミチン酸カリウム、ステアリン酸ナトリウム、アラキ
ドン酸ナトリウム、ナトリウム・ベヘネート、カリウム
・リグノセレート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸
カリウム、ナトリウム・リシノレエート、リノール酸ナ
トリウム並びに類似物か包含される。
固体投薬組成物中のヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス対アルカリ金属カルボキシレートの重量比は望ましく
は1/0.05〜1/3であり、好ましくはその組合せた重量は
固体投薬組成物の全重量の60重量％以下である。固体投
薬組成物は望ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースの３〜25重量％を含有する。好ましくは、治療的に
有効な薬剤は、投薬組成物の全重量の少くとも70重量％
からなる。
アルカリ金属カルボキシレートとヒドロキシプロピルメ
チルセルロースとの間の相互作用の正確な性状は不明で
あり、理論に拘泥することを望むものではないが、これ
ら２つの成分を添加することにより結果的にイオン又極
子相互作用が得られると考えられる。固体投薬組成物を
水性媒体中に置いた場合、結合したアルカリ金属いカル
ボキシレート中の炭化水素部がヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース鎖の間の疎水結合を促進し、これにより、
そこに混和された薬剤の解放を棒潤したヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース単独からの場合より一層遅くする
ものである。
本発明のヒドロキシプロピルメチルセルロースは従来の
加湿または類似する処理の有無に拘らず使用することが
でき、アルカリ金属カルボキシレートおよび有効な薬剤
と混合すると、この混合物は優れた圧縮性を有する。こ
のようにして製造した錠剤は硬質で濃密であり、破砕性
が低く、長期間に渡り制御された持続的な解放を与え
る。本発明の固体投薬組成物は安定であり、その解放速
度は長期間保存しても（もしあったとしても）特に顕著
には変化しない。
少くとも50,000の数平均分子量を有するヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースは、担体ベース材料中でアルカリ
金属カルボキシレートを添加するに際し総セルロースエ
ーテルトして使用することができ、他の非イオン性セル
ロースエーテル添加して使用することもできる。好まし
くは、少くとも50,000の数平均分子量を有するヒドロキ
シプロピルメチルセルロースは、固体投薬組成物の全重
量の少くとも３重量％を構成する。
有効な構成成分は、口中で局所的にまたは全身的に作用
する全ゆる種類の薬剤とし得る。全身性の薬剤を含有す
る投薬組成物を経口的に投与して消化管、血液、体液並
びに体の組織へ有効な薬剤を移行させることができ、過
度の濃度ピークの発生を伴わない。その他、この有効な
薬剤は、口の口腔組織を介して作用して有効な構成成分
を血液中へ直接移行させる全ゆる種類の薬剤とすること
ができ、これにより、まず肝臓で代謝を受けることが回
避され、また胃液もしくは腸液を避けることができる
（例えば、腸用被覆または類似物によってこの種の体液
から特別に保護されていなければ、これらは多くの有効
な構成成分に対して逆行的な不活性化または破壊作用を
有する）。有効な薬剤は、直腸組織を介して血液系へ移
行し得る種類の薬剤とすることもできる。よって、本発
明は、舌下錠、口腔錠、座薬並びに圧縮錠剤に応用する
ことができる。後者は投薬組成物中で膨潤されることを
意図し、摂取に際し所定の処方により有効な薬剤の制御
された遅い解放が与えられ、胃液による不活性化から保
護される。
代表的な有効な薬剤には、制酸剤、抗炎症剤、冠状血管
拡張剤、脳血管拡張剤、末梢血管拡張剤、抗感染剤、向
精神剤、抗鬱剤、興奮剤、抗ヒスタミン剤、弛緩剤、充
血除去剤、ビタミン、胃腸鎮静剤、抗下痢用製剤、抗ア
ンギナ薬、抗不整脈剤、抗高血圧薬、血管収縮剤、片頭
痛処置剤、抗凝固剤、抗血栓薬、鎮痛剤、抗発熱剤、睡
眠薬、鎮静剤、抗吐剤、抗催吐剤、抗痙攣剤、神経筋肉
薬、過血糖症薬、低血糖症薬、甲状線製剤、抗甲状線製
剤、利尿剤、抗痙攣剤、ウテリン弛緩剤、ミネラル添加
物、栄養添加物、抗肥満薬、同化薬、赤血球造血薬、抗
喘息剤、去痰剤、咳止め、粘液溶解剤、抗尿酸血症薬、
並びに居所的鎮痛剤や局部麻酔剤等のような口中で局部
的に作用する他の薬物または物質が包含される。
アルカリ金属カルボキシレートと少なくとも50,000の数
平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロー
スとの混合物は、いわゆる長期的に作用し徐々に溶解す
る担体を形成し、これは、体内で保護、刺激緩和並びに
緩衝効果を有する性状であって、有効な薬剤に対し直ち
にその至適治療作用を働かせて延長期間を増加させ、こ
れにより、投与された全てのまたは実質的に全ての量の
有効な薬剤について十分な治療上の利点を与える。この
予期せぬ一層高い効率は本発明の顕著な利点であり、薬
剤の副作用を最小化するものである。
ここに記載する薬剤の１つのように経口的に投与可能な
全身吸収性有効成分を含有する錠剤を製造するに際し、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースとアルカリ金属カ
ルボキシレートとに対し、粉末もしくは粒状形態または
溶液とする薬剤と錠剤作成用に従来知られている他の全
ゆる必要な構成成分（例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸、ラクトース、スターチ、ヒュームド
シリカ、水素添加油脂、並びに、一般にバインダ、充鎮
剤、脱混和剤並びに類似物）とを完全に内部混合する。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースとアルカリ金属カ
ルボキシレートとを水、アルコールまたは当業界で公知
の他の媒体の中で混合し、乾燥して粒状物を製造した後
に薬剤および他の構成成分を内部混合することができ
る。その他、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとア
ルカリ金属カルボキシレートとを用い、薬剤を粒質化し
た後に他の構成成分を内部添加することができる。
その後均質なバッチの錠剤を作成するのに十分な量の完
全混合物（例えば、そのそれぞれが有効量の有効な薬剤
を含有する）に対し135×105〜1100×105Paの圧縮圧力
で従来の錠剤製造機による錠剤成形を施す。錠剤の製造
に本発明の特定の担体ベース材料を使用するためであ
る。所望の硬さ、低量の破砕性および予備決定され制御
された持続的な作用並びに規則的な遅延した解放パター
ンを有する製品が得られ、正確な錠剤の寸法、硬さ並び
に特定の担体の組成にもよるが、この薬剤は0.25〜35時
間に渡り利用可能である。この方法により、比較的単純
かつ経済的な様式を用い商業的規則で制御された遅延連
続解放錠剤を製造することができ、より精巧でより複雑
なこれまで用いられ提唱された材料および方法と対比し
得る。
制御された解放錠剤の製造に使用する担体ベースの湿分
含量は0.1〜10％の範囲とすることができ、湿分に敏感
な薬剤を使用する場合はこの範囲の下限付近が好適であ
る。湿分含量がこの範囲外であれば、周囲温度または加
熱した乾燥または湿潤空気の使用によりこの範囲とする
ことができ、適当な装置を使用するが、これには、静
止、対流、強制空気または真空チャンバまたは当業者に
公知の他の装置が包含される。錠剤化の際の担体の湿分
含量は、所定の圧縮圧力下で得られる錠剤の結着性に影
響を与える。しかしながら、湿分含量は、担体の組成お
よびその濃度より、制御された解放特性に対し、より少
ない影響力を有する。
本発明の担体からの有効な薬剤の解放パターンは、特定
の薬剤およびその意図する治療効果により制御すること
ができる。舌下状または錠剤については、解放パターン
は0.25〜４時間で変動し得る。口腔錠剤については、解
放期間を0.25〜24時間とし得る。経口投与錠剤について
は、所望に応じて解放時間を２〜４時間、４〜８時間、
８〜10時間、15〜18時間、20〜24時間等とし得る。膣お
よび直腸座薬については、解放パターンは２〜36時間の
範囲であるが、示される際は多少変動し得る。非常に信
頼できる特性の予備決定解放パターンを確実とし得る。
本発明は極めて融通性があり応用可能なものであって、
広範囲の応用および最終使用を与える。
［実施例］ 本発明の開示の次の説明的態様は限定的なものではな
く、当業者による設計変更可能なことは明白である。
例１〜２ 粒状無水テオフィリンと4000mPa・sec粘度等級ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース（HPMC）（19〜24重量％の
メトキシル含量、４〜12重量％のヒドロキシプロポキシ
ル含量並びに89,000の数平均粒子量を有し、メトセルK4
Mとして商業的に利用可能である）とから解放制御テオ
フィリン錠剤を調製した。ステアリン酸ナトリウムの存
在および非存在下でこの錠剤を調製した。
次の構成成分から306mgのテオフィリン錠剤を調製し
た： 成分１および２を混合し、成分３をこの配合物に添加
し、混合後、成分４および５を添加した。混合物を20分
間ブレンドした後、9.525mmのダイを使用するパール・
ペレット・プレスによる圧縮を施した。ペンワルト・ス
トークス硬度試験機により錠剤の硬さを測定した。
ユー・エス・ファルマコペイア、第XX巻、第959頁に記
載された回転バスケット溶解装置を使用し、pH1.5で解
放速度を測定した。100rpmの速度でバスケットを回転さ
せ水性媒体を37℃に維持した。結果を以下に表により示
す： また、ユー・エス・ファルマコペイア、第XX巻、第959
頁に記載された回転パドル溶解装置を使用し、pH7.0で
解放速度を測定した。50rpmの速度でバドルを回転させ
水性媒体を37℃に維持した。以下の結果を得た： 例３〜４ 無水テオフィリンと4000mPa・sec粘度等級ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース（HPMC）（28〜30重量％のメト
キシル含量、7.5〜12重量％のヒドロキシプロポキシル
含量並びに93,000の数平均分子量を有し、メトセルE4M
として商業的に利用可能である）とから解放制御テオフ
ィリン錠剤を調製した。ラウリン酸ナトリウムの存在お
よび非存在下でこの錠剤を調製した。
次の成分から306mgのテオフィリン錠剤を調製した： 例１〜２と同様の様式により成分を混合し、9.525mmの
ダイを使用するペレット・プレスによる圧縮を施した。
100rpmの回転バスケット法を使用し、pH1.5で37℃にて
解放速度を測定した。306mgのテオフィリン錠剤は次の
特性を有していた： また、50rpmの回転パドル法を使用し、pH7.0で37℃にて
解放速度を測定した。以下の結果を得た： 例５ ステアリン酸ナトリウムの存在下で、無水テオフィリン
と例３〜４で使用した4000mPa・sec粘度等級HPMC（メト
セルE4M）とから解放制御テオフィリン錠剤を調製し
た。
次の構成成分から306mgのテオフィリン錠剤を調製し
た： 例４に記載したようにして成分を混合し、9.525mmのダ
イを使用して錠剤を調製した。306mgのテオフィリン錠
剤の硬さおよび解放速度を先のように記載したようにし
て測定し、以下の結果を得た： 解放速度 方法 バスケット パドル pH 1.5 7.0 例６〜７ 無水テオフィリンと15,000mPa・sec粘度等級HPMC（19〜
24重量％のメトキシル含量、４〜12重量％のヒドロキシ
プロポキシル含量並びに124,000の数平均分子量を有
し、メトセルK15Mとして商業的に利用可能である）とか
ら解放制御テオフィリン錠剤を調製した。ラウリン酸ナ
トリウムの存在および非存在下でこの錠剤を調製した。
次の構成成分から306mgのテオフィリン錠剤を調製し
た： 例１〜２に記載したようにして成分を混合し、9.525mm
のダイを使用するペレット・プレスによる圧縮を施し
た。
100rpmの回転バスケット法を使用してpH1.5で37℃にて
解放速度を測定した。306mgのテオフィリン錠剤は次の
特性を有していた： 例８〜９ イブプロフェンと例１〜２で使用した4000mPa・sec粘度
等級HPMC（メトセルK4M）とから解放制御イブプロフェ
ン錠剤を調製した。ステアリン酸ナトリウムの存在およ
び非存在下でこの錠剤を調製した。
次の構成成分から700mgのイブプロフェン錠剤を調製し
た： 例１〜２に記載したようにして成分を混合し、9.525mm
のダイを使用するペレット・プレスによる圧縮を施し
た。
100rpmの回転バスケット法を使用してpH7.2で37℃にて
解放速度を測定した。700mgのイブプロフェン錠剤は次
の特性を有していた： 例10〜11 U.S.P.アスピリンと例１〜２で使用した4000mPa・sec粘
度等級HPMC（メトセルK4M）とから解放制御アスピリン
錠剤を調製した。ステアリン酸ナトリウムの存在および
非存在下でこの錠剤を調製した。
次の構成成分から650mgのアスピリン錠剤を調製した： 例１〜２に記載したようにして成分を混合した7.13×1
5.88mmのパンチを有する錠剤製造機により27.45MPaの圧
縮圧力の下で混合物に圧縮を施して片方で二分される10
00のカプセル型錠剤を作成した。
100rpmの回転パドル法を使用してpH4.5で37℃に解放速
度を測定し、次の結果を得た：

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】投与に際し制御された持続的解放パターン
    を有する治療的に有効な固体投薬組成物であって、治療
    的に有効な薬剤と担体ベース材料との混合物からなり、
    前記担体ベース材料が（ａ）１以上の水溶性非イオン性
    セルロースエーテル（このセルロースエーテルの少なく
    とも１つは、少なくとも50,000の数平均分子量を有する
    ヒロドキシプロピルメチルセルロースである）と（ｂ）
    アルカリ金属カルボキシレートとからなり、この担体ベ
    ースが固体投薬組成物の全重量の３〜30重量％からな
    り、そしてアルカリ金属カルボキシレートがC12〜C18の
    カルボン酸の塩であることを特徴とする治療的に有効な
    固体投薬組成物。
  2. 【請求項２】ヒドロキシプロピルメチルセルロースとア
    ルカリ金属カルボキシレートとを1/0.05〜1/3の重量比
    で担体ベース材料が含有する請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】アルカリ金属カルボキシレートがステアリ
    ン酸ナトリウムまたはラウリン酸ナトリウムである請求
    項１記載の組成物。
  4. 【請求項４】ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、
    投薬組成物の全重量の３〜25重量％からなる請求項２記
    載の組成物。
  5. 【請求項５】ヒドロキシプロピルメチルセルロースが28
    〜30重量％のメトキシル含量と7.5〜12重量％のヒドロ
    キシプロポキシル含量とを有する請求項１記載の組成
    物。
  6. 【請求項６】ヒドロキシプロピルメチルセルロースが19
    〜24重量％のメトキシル含量と４〜12重量％のヒドロキ
    シプロポキシル含量とを有する請求項１記載の組成物。
  7. 【請求項７】投与に際し制御された持続的解放パターン
    を有する治療的に有効な固体投薬組成物であって、前記
    投薬組成物は治療的に有効な薬剤と担体ベース材料との
    混合物からなり、前記担体ベース材料が主として（ａ）
    １以上の水溶性非イオン性セルロースエーテル（このセ
    ルロースエーテルの少なくとも１つは、少なくとも50,0
    00の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセ
    ルロースである）と（ｂ）アルカリ金属カルボキシレー
    トとからなり、アルカリ金属カルボキシレートがC12〜C
    18のカルボン酸の塩であり、そして担体ベース材料が組
    成物の全重量の３〜25重量％からなることを特徴とする
    治療的に有効な固体投薬組成物。
  8. 【請求項８】ヒドロキシプロピルメチルセルロースとア
    ルカリ金属カルボキシレートとを1/0.05〜1/3の重量比
    で担体ベース材料が含有する請求項７記載の組成物。
  9. 【請求項９】アルカリ金属カルボキシレートがステアリ
    ン酸ナトリウムまたはラウリン酸ナトリウムである請求
    項７記載の組成物。
  10. 【請求項１０】ヒドロキシプロピルメチルセルロースが
    28〜30重量％のメトキシル含量と7.5〜12重量％のヒド
    ロキシプロポキシル含量とを有する請求項７記載の組成
    物。
  11. 【請求項１１】ヒドロキシプロピルメチルセルロースが
    19〜24重量％のメトキシル含量と４〜12重量％のヒドロ
    キシプロポキシル含量とを有する請求項７記載の組成
    物。
  12. 【請求項１２】ヒドロキシプロピルメチルセルロース
    が、投薬組成物の全重量の３〜25重量％からなる請求項
    ７記載の組成物。
  13. 【請求項１３】投与に際し制御された持続的解放パター
    ンを有する治療的に有効な固体投薬組成物を製造するに
    際し、治療的に有効な薬剤と担体ベース材料とを混合
    し、成形し、圧縮することからなり、前記担体ベース材
    料が主として（ａ）アルカリ金属カルボキシレートと
    （ｂ）１以上の水溶性非イオン性セルロースエーテル
    （この少なくとも１つは、少なくとも50,000の数平均分
    子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであ
    る）との混合物からなり、アルカリ金属カルボキシレー
    トがC12〜C18のカルボン酸の塩であることを特徴とする
    治療的に有効な固体投薬組成物の製造方法。
  14. 【請求項１４】ヒドロキシプロピルメチルセルロース
    が、投薬組成物の全重量の３〜25重量％を構成し、ヒド
    ロキシプロピルメチルセルロース対アルカリ金属カルボ
    キシレートの重量比を1/0.05〜1/3の範囲とする請求項1
    3記載の方法。
  15. 【請求項１５】投与に際し制御された持続的解放パター
    ンを有する治療的に有効な固体投薬組成物を製造するに
    際し、治療的に有効な薬剤と担体ベース材料とを混合
    し、成形し、圧縮することからなり、前記担体ベース材
    料が（ａ）アルカリ金属カルボキシレートと（ｂ）１以
    上の水溶性非イオン性セルロースエーテル（この少なく
    とも１つは、少なくとも50,000の数平均分子量を有する
    ヒドロキシプロピルメチルセルロースである）とからな
    り、この担体ベースが投薬組成物の全重量の３〜30重量
    ％からなり、そしてアルカリ金属カルボキシレートがC
    12〜C18のカルボン酸の塩であることを特徴とする治療
    的に有効な固体投薬組成物の製造方法。
  16. 【請求項１６】ヒドロキシプロピルメチルセルロース
    が、投薬組成物の全重量の３〜25重量％を構成し、ヒド
    ロキシプロピルメチルセルロース対アルカリ金属カルボ
    キシレートの重量比を1/0.05〜1/3の範囲とする請求項1
    5記載の方法。
JP63319652A 1987-12-21 1988-12-20 ヒドロキシプロピルメチルセルロースとアルカリ金属カルボキシレートとを含有する持続的解放薬物投薬組成物 Expired - Fee Related JPH0791183B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13566787A 1987-12-21 1987-12-21
US07/284,931 US4983398A (en) 1987-12-21 1988-12-15 Sustained release drug dosage forms containing hydroxypropylmethylcellulose and alkali metal carboxylates
US135,667 1988-12-15
US284,931 1988-12-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH02204A JPH02204A (ja) 1990-01-05
JPH0791183B2 true JPH0791183B2 (ja) 1995-10-04

Family

ID=26833549

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63319652A Expired - Fee Related JPH0791183B2 (ja) 1987-12-21 1988-12-20 ヒドロキシプロピルメチルセルロースとアルカリ金属カルボキシレートとを含有する持続的解放薬物投薬組成物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4983398A (ja)
EP (1) EP0322222B1 (ja)
JP (1) JPH0791183B2 (ja)
CA (1) CA1331344C (ja)
DE (1) DE3867619D1 (ja)
DK (1) DK710788A (ja)
ES (1) ES2045153T3 (ja)
NZ (1) NZ227428A (ja)
YU (1) YU46701B (ja)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6129930A (en) 1993-09-20 2000-10-10 Bova; David J. Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night
US6818229B1 (en) 1993-09-20 2004-11-16 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia
US6080428A (en) 1993-09-20 2000-06-27 Bova; David J. Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor
US6676967B1 (en) 1993-09-20 2004-01-13 Kos Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia
US20060263428A1 (en) * 1993-09-20 2006-11-23 Eugenio Cefali Methods for treating hyperlipidemia with intermediate release nicotinic acid compositions having unique biopharmaceutical characteristics
US6746691B2 (en) 1993-09-20 2004-06-08 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics
US6239172B1 (en) * 1997-04-10 2001-05-29 Nitrosystems, Inc. Formulations for treating disease and methods of using same
GB9611328D0 (en) * 1996-05-31 1996-08-07 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US5968895A (en) * 1996-12-11 1999-10-19 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
US7179486B1 (en) 1997-04-01 2007-02-20 Nostrum Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing sustained release tablets
US6210710B1 (en) 1997-04-28 2001-04-03 Hercules Incorporated Sustained release polymer blend for pharmaceutical applications
US5948440A (en) * 1997-12-17 1999-09-07 Ranbaxy Laboratories Limited Modified release matrix formulation of cefaclor and cephalexin
US6143325A (en) * 1998-06-05 2000-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Nefazodone dosage form
US6986898B1 (en) * 1999-06-28 2006-01-17 Ecosmart Technologies, Inc. Synergistic and residual pesticidal compositions containing plant essential oils with enzyme inhibitors
US6214381B1 (en) 1998-09-08 2001-04-10 Effcon, Inc. Methazolamide composition and method of use
US6733780B1 (en) 1999-10-19 2004-05-11 Genzyme Corporation Direct compression polymer tablet core
US7985420B2 (en) * 2000-04-28 2011-07-26 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin combination drugs
US7838032B2 (en) * 2000-04-28 2010-11-23 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin
US8012504B2 (en) * 2000-04-28 2011-09-06 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin combination drugs
US6955821B2 (en) * 2000-04-28 2005-10-18 Adams Laboratories, Inc. Sustained release formulations of guaifenesin and additional drug ingredients
US6372252B1 (en) 2000-04-28 2002-04-16 Adams Laboratories, Inc. Guaifenesin sustained release formulation and tablets
US6476006B2 (en) 2000-06-23 2002-11-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates
US6881420B2 (en) * 2000-06-23 2005-04-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Compositions and dosage forms for gastric delivery of irinotecan and methods of treatment that use it to inhibit cancer cell proliferation
US7674480B2 (en) * 2000-06-23 2010-03-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition
FR2823974B1 (fr) * 2001-04-25 2004-10-15 Pf Medicament Pastille medicamenteuse a liberation lente du principe actif
US20030203055A1 (en) * 2002-03-15 2003-10-30 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating visceral pain syndromes
US20060003004A1 (en) * 2002-10-25 2006-01-05 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pulsatile release compositions of milnacipran
US20040132826A1 (en) * 2002-10-25 2004-07-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
WO2004067039A1 (en) * 2003-01-28 2004-08-12 Collegium Pharmaceutical, Inc. Multiparticulate compositions of milnacipran for oral administration
US7985418B2 (en) * 2004-11-01 2011-07-26 Genzyme Corporation Aliphatic amine polymer salts for tableting
US20060177415A1 (en) * 2004-11-01 2006-08-10 Burke Steven K Once a day formulation for phosphate binders
WO2007027566A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Genzyme Corporation Method for removing phosphate and polymer used therefore
PT1924246E (pt) 2005-09-15 2016-02-10 Genzyme Corp Formulação sachê para polímeros com funcionalidade amina
EP2016114A2 (en) * 2006-05-05 2009-01-21 Genzyme Corporation Amine condensation polymers as phosphate sequestrants
EP2049014A2 (en) * 2006-07-18 2009-04-22 Genzyme Corporation Amine dendrimers
JP2010504975A (ja) 2006-09-29 2010-02-18 ゲンズイメ コーポレーション アミドデンドリマー組成物
BRPI0720234A2 (pt) 2006-12-14 2013-12-24 Genzyme Corp Composição farmacêutica
WO2008103368A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 Genzyme Corporation Amine polymer compositions
JP2010520285A (ja) * 2007-03-08 2010-06-10 ゲンズイメ コーポレーション スルホンポリマー組成物
EP2152277A1 (en) * 2007-04-27 2010-02-17 Genzyme Corporation Amido-amine dendrimer compositions
KR100742093B1 (ko) * 2007-05-10 2007-07-24 인하대학교 산학협력단 엔티알유 암호화 및 복호화를 위한 다항식 컨볼루션 연산방법
WO2009078958A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-25 Genzyme Corporation Coated pharmaceutical compositions
US20110142952A1 (en) * 2008-06-20 2011-06-16 Harris David J Pharmaceutical Compositions
KR101713810B1 (ko) * 2009-01-23 2017-03-09 아지엔드 키미쉐 리유나이트 안젤리니 프란체스코 에이.씨.알.에이.에프. 에스.피.에이 제어 방출형 약학적 제제 또는 식품 제제 및 이의 제조 방법
TWI478733B (zh) * 2009-05-13 2015-04-01 Wyeth Llc 突釋藥物釋放組合物
CA3001337C (en) 2015-10-09 2023-12-12 Reckitt Benckiser Llc Pharmaceutical formulation
US9980946B1 (en) 2017-01-25 2018-05-29 Effcon Laboratories, Inc. Extended release methazolamide formulation

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3065143A (en) * 1960-04-19 1962-11-20 Richardson Merrell Inc Sustained release tablet
US3590117A (en) * 1969-03-24 1971-06-29 Richardson Merrell Inc Long-lasting troche containing guar gum
US3870790A (en) * 1970-01-22 1975-03-11 Forest Laboratories Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose
US4126672A (en) * 1976-02-04 1978-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release pharmaceutical capsules
US4167558A (en) * 1976-02-13 1979-09-11 Hoffmann-La Roche Inc. Novel sustained release tablet formulations
US4140755A (en) * 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
US4226849A (en) * 1979-06-14 1980-10-07 Forest Laboratories Inc. Sustained release therapeutic compositions
US4259314A (en) * 1979-12-10 1981-03-31 Hans Lowey Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals
US4369172A (en) * 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4540566A (en) * 1984-04-02 1985-09-10 Forest Laboratories, Inc. Prolonged release drug dosage forms based on modified low viscosity grade hydroxypropylmethylcellulose
US4666705A (en) * 1985-06-03 1987-05-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
GB2176999B (en) * 1985-06-22 1989-07-12 Stanley Stewart Davis Sustained release medicament

Also Published As

Publication number Publication date
DE3867619D1 (de) 1992-02-20
US4983398A (en) 1991-01-08
EP0322222A1 (en) 1989-06-28
CA1331344C (en) 1994-08-09
JPH02204A (ja) 1990-01-05
EP0322222B1 (en) 1992-01-08
DK710788A (da) 1989-06-22
DK710788D0 (da) 1988-12-20
ES2045153T3 (es) 1994-01-16
NZ227428A (en) 1989-12-21
YU230888A (en) 1990-02-28
YU46701B (sh) 1994-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0791183B2 (ja) ヒドロキシプロピルメチルセルロースとアルカリ金属カルボキシレートとを含有する持続的解放薬物投薬組成物
EP0157695B1 (en) Controlled release solid drug dosage forms based on mixtures of water soluble nonionic cellulose ethers and anionic surfactants
US4540566A (en) Prolonged release drug dosage forms based on modified low viscosity grade hydroxypropylmethylcellulose
FI93608B (fi) Menetelmä ksantaanikumia sisältävän, kiinteän lääkevalmisteen valmistamiseksi
US4389393A (en) Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US8545882B2 (en) Control release formulation containing a hydrophobic material as the sustained release agent
JP2720932B2 (ja) 経口投与用アセトアミノフエン錠剤の製造法及びアセトアミノフエン二層錠剤
CA2354057C (en) Sustained release tablet containing hydrocolloid and cellulose ether
US3148124A (en) Method of preparing sustained release pharmaceutical tablets
US4849229A (en) Controlled release solid drug dosage forms based on mixtures of water soluble nonionic cellulose ethers and anionic surfactants
JPH0830007B2 (ja) 徐放性カプセル
JPS62292733A (ja) 徐放性医薬組成物
JPS62120323A (ja) ヒドロキシプロピルセルロースエーテルを含有する持効性組成物
JPH0513132B2 (ja)
AU2003225649C1 (en) Control release formulation containing a hydrophobic material as the sustained release agent
AU609234B2 (en) Sustained release drug dosage forms containing hydroxypropylmethylcellulose and alkali metal carboxylates
HRP920377A2 (en) Process for the preparatin of a carrier base material for drug dosage forms with an extended release of active substance
PL160686B1 (pl) Sposób wytwarzania terapeutycznie aktywnej stałej postaci leku o kontrolowanym I przedłużonym systemie uwalniania

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees