JPH02204A - ヒドロキシプロピルメチルセルロースとアルカリ金属カルボキシレートとを含有する持続的解放薬物投薬組成物 - Google Patents
ヒドロキシプロピルメチルセルロースとアルカリ金属カルボキシレートとを含有する持続的解放薬物投薬組成物Info
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
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- Health & Medical Sciences (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[発明の概要]
治療的に有効な固体ユニット投薬フオームは担体ベース
材料からなり、治療的に有効な薬剤と組合されて、投与
に際し制御された持続的解放パターンを有する固体ユニ
ット投薬フオームに成形圧縮されるが、この担体べ−ス
材料は1以上の非イオン性セルロースエーテルとアルカ
リ金属カルボキシレートとの混合物からなり、このセル
ロースエーテルの少くとも1つは、少くとも50,00
0の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースである。
材料からなり、治療的に有効な薬剤と組合されて、投与
に際し制御された持続的解放パターンを有する固体ユニ
ット投薬フオームに成形圧縮されるが、この担体べ−ス
材料は1以上の非イオン性セルロースエーテルとアルカ
リ金属カルボキシレートとの混合物からなり、このセル
ロースエーテルの少くとも1つは、少くとも50,00
0の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースである。
[産業上の利用分野]
本発明は、治療的に有効な薬剤と組合せ、投与に際し制
御され持続的増加的な薬剤の解放を有する固体、成形ユ
ニット投薬フオームを製造する担体ベース材料に関する
0本発明の担体ベース材料は、水溶性ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースとアルカリ金属カルボキシレートと
の混合物からなり、好ましくはこの担体ベースは、投薬
フオームの30重量%未満の量で存在することができ、
これにより高投薬薬剤の投与が可能となる。
御され持続的増加的な薬剤の解放を有する固体、成形ユ
ニット投薬フオームを製造する担体ベース材料に関する
0本発明の担体ベース材料は、水溶性ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースとアルカリ金属カルボキシレートと
の混合物からなり、好ましくはこの担体ベースは、投薬
フオームの30重量%未満の量で存在することができ、
これにより高投薬薬剤の投与が可能となる。
[従来の技術]
有効な治療に高投薬量が必要な薬剤の投与は、1回(潜
在的に有毒)の投薬または数日の投薬による。これに対
し、固体ユニット投薬フオームからの制御された持続的
な薬剤の解放は、1回の投与による連続的な投薬を与え
る。しかしながら、固体ユニット投薬フオームにおいて
十分な量の高投薬薬剤をその寸法を顕著に増加させるこ
となく提供するためには、低濃度で薬剤の解放を抑制す
るのに有効な担体ベース材料を利用する必要がある。
在的に有毒)の投薬または数日の投薬による。これに対
し、固体ユニット投薬フオームからの制御された持続的
な薬剤の解放は、1回の投与による連続的な投薬を与え
る。しかしながら、固体ユニット投薬フオームにおいて
十分な量の高投薬薬剤をその寸法を顕著に増加させるこ
となく提供するためには、低濃度で薬剤の解放を抑制す
るのに有効な担体ベース材料を利用する必要がある。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、必要な滑剤お
よび賦形剤と共に薬剤を含有する持続的解放固体投薬フ
オームのバインダ、マトリックスまたは担体ベースとし
て広く使用されている。商業的に利用可能なヒドロキシ
プロピルメチルセルロースは、実際は一連の化合物であ
り、このそれぞれは異なる化学構造および組成を有し、
16.5〜301を量%の範囲内のメトキシル含量と4
〜32重量%の範囲内のヒドロキシ10ポキシル含量と
を有し、このそれぞれは種々の粘度等級で利用可能であ
る。
よび賦形剤と共に薬剤を含有する持続的解放固体投薬フ
オームのバインダ、マトリックスまたは担体ベースとし
て広く使用されている。商業的に利用可能なヒドロキシ
プロピルメチルセルロースは、実際は一連の化合物であ
り、このそれぞれは異なる化学構造および組成を有し、
16.5〜301を量%の範囲内のメトキシル含量と4
〜32重量%の範囲内のヒドロキシ10ポキシル含量と
を有し、このそれぞれは種々の粘度等級で利用可能であ
る。
種々のしドロキシプロピルメチルセルロースの商業的表
示は、20℃における2%水溶液の粘度を基礎とする。
示は、20℃における2%水溶液の粘度を基礎とする。
「ハンドブック・オブ・メトセル・セルロース・エーテ
ル・フロダクツ」 (ザ・ダウ・ケミカル社、1974
)から計算するとこの粘度は5〜10G、Goo C1
)S(nPa −sec >の範囲であり、10,00
0未満から150.Gooを越える範囲の数平均分子量
を表す。
ル・フロダクツ」 (ザ・ダウ・ケミカル社、1974
)から計算するとこの粘度は5〜10G、Goo C1
)S(nPa −sec >の範囲であり、10,00
0未満から150.Gooを越える範囲の数平均分子量
を表す。
クリスチャンセンとゾール(米国特許第3゜065.1
43号)およびフーバ、ゾール並びにクリスチャ7セン
(J、 l’harm、 Sci、、 55.974(
1966))は、持続的解放薬物錠剤の製造を開示した
が、高粘度等級すなわち高分子量ヒドロキシ10ビルメ
チルセルロースは、錠剤の重量の少くとも3分の1程度
のバインダとして存在する。このバインダには、400
01aSeC粘度等級ヒドロキシ10ビルメチルセルロ
ース(現在では、28〜30重量%のメトキシル含量、
7.5〜12重量%のしドロキシプロポキシル含量並び
に93,000の数平均分子量を有するメトセルE4M
として知ら〜れている)並びに4000および15,0
00mPa −sec粘度等級ヒドロキシ10ビルメチ
ルセルロース(現在では、それぞれ19〜24重量%の
メトキシル含量、4〜12重量%のヒドロキシプロポキ
シル含量並びに89,000および124,000の数
平均分子量を有するそれぞれメトセルに4Mおよびに1
5Mとして知られている)が包含される。
43号)およびフーバ、ゾール並びにクリスチャ7セン
(J、 l’harm、 Sci、、 55.974(
1966))は、持続的解放薬物錠剤の製造を開示した
が、高粘度等級すなわち高分子量ヒドロキシ10ビルメ
チルセルロースは、錠剤の重量の少くとも3分の1程度
のバインダとして存在する。このバインダには、400
01aSeC粘度等級ヒドロキシ10ビルメチルセルロ
ース(現在では、28〜30重量%のメトキシル含量、
7.5〜12重量%のしドロキシプロポキシル含量並び
に93,000の数平均分子量を有するメトセルE4M
として知ら〜れている)並びに4000および15,0
00mPa −sec粘度等級ヒドロキシ10ビルメチ
ルセルロース(現在では、それぞれ19〜24重量%の
メトキシル含量、4〜12重量%のヒドロキシプロポキ
シル含量並びに89,000および124,000の数
平均分子量を有するそれぞれメトセルに4Mおよびに1
5Mとして知られている)が包含される。
クリスチャンセンとその協同研究者は、水が急激に吸収
され錠剤の表面上にゲルバリヤが形成されることを提唱
した。ゲルバリヤからの薬物の拡散およびその摩滅によ
り薬物の解放が制御された。
され錠剤の表面上にゲルバリヤが形成されることを提唱
した。ゲルバリヤからの薬物の拡散およびその摩滅によ
り薬物の解放が制御された。
クリスチャンセンとフーバ(米国特許第3゜590.1
17号)は、粘度等扱高または低いずれのヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースによっても受入れ得る長期持続
性トローチは作成できなかったと報告した。
17号)は、粘度等扱高または低いずれのヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースによっても受入れ得る長期持続
性トローチは作成できなかったと報告した。
ラピドス(学位論文、ルツガース州立大学、1967)
およびラピドスとロルジ(J、 Phari。
およびラピドスとロルジ(J、 Phari。
Sci、、 55.840 (1966); 57.1
292 (1968) )は、19〜24重量%のメト
キシル含量と4〜12重量%のヒドロキシプロポキシル
含量とを有する25および15,000mPa −se
c粘度等級ヒドロキシプロピルメチルセルロース(すな
わち、それぞれメトセルに、25およびに15M>を圧
縮した治療用錠剤として使用することを報告した。
292 (1968) )は、19〜24重量%のメト
キシル含量と4〜12重量%のヒドロキシプロポキシル
含量とを有する25および15,000mPa −se
c粘度等級ヒドロキシプロピルメチルセルロース(すな
わち、それぞれメトセルに、25およびに15M>を圧
縮した治療用錠剤として使用することを報告した。
サロモン、ドエルカ並びにブリ(Pharn+。
Acta tlelv、、 54 (3)、 82 (
1979) )は、数時間以上薬物の解放を持続させる
ためには、塩化カリウムを含有する錠剤において、19
〜24重量%のメトキシル含量と4〜12重量%のヒド
ロキシプロポキシル含量とを有する15.00On+P
a −sec粘度等級ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース(メトセルに15M)が30重量%以上必要である
ことを開示した。
1979) )は、数時間以上薬物の解放を持続させる
ためには、塩化カリウムを含有する錠剤において、19
〜24重量%のメトキシル含量と4〜12重量%のヒド
ロキシプロポキシル含量とを有する15.00On+P
a −sec粘度等級ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース(メトセルに15M)が30重量%以上必要である
ことを開示した。
シェスとトソウニアン(米国特許筒4,126゜672
、4,140,755; 4,167.558号)は、
4000 rapa−sac粘度等級ヒドロキシ10ビ
ルメチルセルロースのような20〜75%のヒドロ−コ
ロイドをガス生成化合!Pl!I(例えば炭酸カルシウ
ム)および不活性脂肪材料を含む種々の添加物と共に含
有し、胃液との接触に際し1未満のバルク密度を有する
ことにより浮遊して薬剤をそこへ解放する流体力学的に
均衡した生成物を結果的に与える固体投薬フオームを開
示した。
、4,140,755; 4,167.558号)は、
4000 rapa−sac粘度等級ヒドロキシ10ビ
ルメチルセルロースのような20〜75%のヒドロ−コ
ロイドをガス生成化合!Pl!I(例えば炭酸カルシウ
ム)および不活性脂肪材料を含む種々の添加物と共に含
有し、胃液との接触に際し1未満のバルク密度を有する
ことにより浮遊して薬剤をそこへ解放する流体力学的に
均衡した生成物を結果的に与える固体投薬フオームを開
示した。
ショル、ニガラエ並びにゲイロード(米国特許筒4,3
89,393号)は、担体ベース材料が投薬フオームの
3分の1未満を構成し、少くとも4000 rgPa−
sec粘度等級のヒドロキシプロピルメチルセルロース
よりなり、少くとも50.000の数平均分子量を表し
、16〜24重量%のメトキシル含量と4〜32重量%
のヒドロキシプロポキシル含量とを有する(例えばメト
セルJおよびメトセルK)持続的解放固体ユニット投薬
フオームを開示しな。
89,393号)は、担体ベース材料が投薬フオームの
3分の1未満を構成し、少くとも4000 rgPa−
sec粘度等級のヒドロキシプロピルメチルセルロース
よりなり、少くとも50.000の数平均分子量を表し
、16〜24重量%のメトキシル含量と4〜32重量%
のヒドロキシプロポキシル含量とを有する(例えばメト
セルJおよびメトセルK)持続的解放固体ユニット投薬
フオームを開示しな。
持続的解放固体薬物投薬フオームにおける高粘度等級の
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メトセルE、F
並びにKの使用は、技術刊行物「メトセルを用いる持続
的解放治療用製品の処方」 (ザ・ダウ・ケミカル社、
1982)にも記載されている。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メトセルE、F
並びにKの使用は、技術刊行物「メトセルを用いる持続
的解放治療用製品の処方」 (ザ・ダウ・ケミカル社、
1982)にも記載されている。
前記した先行技術は、種々の化学組成の高粘度等級のヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースが、持続的解放固体
薬物投薬フオームを製造するのに有用であることを開示
する。これに対し、ショル、ニガラエ並びにゲイロード
(米国特許筒4,369,172号)は、担体ベース材
料として9〜12重量%のヒドロキシプロポキシル含量
と少くとも50.0(toの数平均分子量とを有する低
粘度等級ヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用す
ることにより、持続的解放治療用組成物を製造できるこ
とを開示した。
ドロキシプロピルメチルセルロースが、持続的解放固体
薬物投薬フオームを製造するのに有用であることを開示
する。これに対し、ショル、ニガラエ並びにゲイロード
(米国特許筒4,369,172号)は、担体ベース材
料として9〜12重量%のヒドロキシプロポキシル含量
と少くとも50.0(toの数平均分子量とを有する低
粘度等級ヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用す
ることにより、持続的解放治療用組成物を製造できるこ
とを開示した。
ローりとスタフオード(米国特許筒3,870゜790
号)およびショル(米国特許筒4,226.849号)
は、担体ベース材料として9重量%未満のヒドロキシプ
ロポキシル含量と少くとも23.000の数平均分子量
とを有する(例えばメトセルE50)改良された低粘度
等級ヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用するこ
とにより、有効な持続的解放錠剤を製造することを開示
した。この改良は、低分子量ヒドロキシプロピルメチル
セルロースを高湿度または湿分に露呈し、空気中で乾燥
し、結果的に重合体のカルボキシル含量の増加を図るこ
とにより行われた。
号)およびショル(米国特許筒4,226.849号)
は、担体ベース材料として9重量%未満のヒドロキシプ
ロポキシル含量と少くとも23.000の数平均分子量
とを有する(例えばメトセルE50)改良された低粘度
等級ヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用するこ
とにより、有効な持続的解放錠剤を製造することを開示
した。この改良は、低分子量ヒドロキシプロピルメチル
セルロースを高湿度または湿分に露呈し、空気中で乾燥
し、結果的に重合体のカルボキシル含量の増加を図るこ
とにより行われた。
デービスとゲイロード(米国特許筒4,540゜566
号)およびダリイ、デービス並びにゲネレイ (Int
ernational J、 Pharmaceuti
cs、18゜201 (1984))は、アルカリ金属
硫酸塩またはスルホン酸塩が存在することにより、担体
ベース材料として改良された低粘度等級ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースを含有する錠剤からの薬剤の解放
パターンが延長されることを開示した。
号)およびダリイ、デービス並びにゲネレイ (Int
ernational J、 Pharmaceuti
cs、18゜201 (1984))は、アルカリ金属
硫酸塩またはスルホン酸塩が存在することにより、担体
ベース材料として改良された低粘度等級ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースを含有する錠剤からの薬剤の解放
パターンが延長されることを開示した。
ローリ(米国特許第4,259,314号)は、制御さ
れた解放治療用組成物の製造に際し、50〜4000
mPa −secの範囲の粘度を有する乾燥ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースとヒドロキシ10ピルセルロ
ースとの混合物を使用することを開示した。
れた解放治療用組成物の製造に際し、50〜4000
mPa −secの範囲の粘度を有する乾燥ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースとヒドロキシ10ピルセルロ
ースとの混合物を使用することを開示した。
本発明は、高分子量ヒドロキシ10ピルメチルセルロー
スを含有する担体ベース材料の更なる改良に関し、この
種の改良された担体ベース材料を含有する高投薬徐放性
解放固体治療用ユニット投薬フオームに関する。これら
の改良は、担体ベース材料中にアルカリ金属カルボキシ
レートが存在する結果である。
スを含有する担体ベース材料の更なる改良に関し、この
種の改良された担体ベース材料を含有する高投薬徐放性
解放固体治療用ユニット投薬フオームに関する。これら
の改良は、担体ベース材料中にアルカリ金属カルボキシ
レートが存在する結果である。
[発明が解決しようとする課題]
本発明は、制御された長期的な解放パターンを有し、治
療的に有効な薬剤と組合せた担体ベース材料からなる治
療的に有効な固体ユニット投薬フオームを提供すること
を目的とする0本発明の組成物は、錠剤、タブレット並
びに座薬および他の固体ユニット投薬フオームの形態で
、経口、口腔、舌下その他により投与することができる
。
療的に有効な薬剤と組合せた担体ベース材料からなる治
療的に有効な固体ユニット投薬フオームを提供すること
を目的とする0本発明の組成物は、錠剤、タブレット並
びに座薬および他の固体ユニット投薬フオームの形態で
、経口、口腔、舌下その他により投与することができる
。
更に本発明は、改良された持続的解放特製を有する持続
的解放治療的に有効な固体ユニット投薬フオームを提供
することを目的とする。
的解放治療的に有効な固体ユニット投薬フオームを提供
することを目的とする。
更に本発明は、高投薬固体治療用ユニット投薬フオーム
に使用する改良された担体ベース材料を提供することを
目的とする。
に使用する改良された担体ベース材料を提供することを
目的とする。
更に本発明は、この種の治療的に有効な固体ユニット投
薬フオームおよびこの種の投薬フオームの担体ベースを
製造する方法を提供することを目的とする。
薬フオームおよびこの種の投薬フオームの担体ベースを
製造する方法を提供することを目的とする。
[課題を解決するための手段]
1つの態様では、本発明は、投与に際し制御された持続
的解放パターンを有する治療的に有効な固体ユニット投
薬フオームであって、治療的に有効な薬剤と担体ベース
材料との混合物からなり、前記担体ベース材料が(a)
1以上の水溶性非イオン性セルロースエーテル(このセ
ルロースエーテルの少くとも1つは、少くとも50,0
00の数平均分子量を有するヒドロキシプ・ロピルメチ
ルセルロースである)と(b)アルカリ金属カルボキシ
レートとからなり、この担体ベース材料が投薬フオーム
の全重量の30重量%未満からなることを特徴とする治
療的に有効な固体ユニット投薬フオームに向けられる。
的解放パターンを有する治療的に有効な固体ユニット投
薬フオームであって、治療的に有効な薬剤と担体ベース
材料との混合物からなり、前記担体ベース材料が(a)
1以上の水溶性非イオン性セルロースエーテル(このセ
ルロースエーテルの少くとも1つは、少くとも50,0
00の数平均分子量を有するヒドロキシプ・ロピルメチ
ルセルロースである)と(b)アルカリ金属カルボキシ
レートとからなり、この担体ベース材料が投薬フオーム
の全重量の30重量%未満からなることを特徴とする治
療的に有効な固体ユニット投薬フオームに向けられる。
第2の態様では、本発明の治療的に有効な固体ユニット
投薬フオームは、治療的に有効な薬剤と担体ベース材料
との混合物からなり、前記担体ベース材料が主として(
a)1以上の水溶性非イオン性セルロースエーテル(こ
のセルロースエーテルの少くとも1つは、少くともso
、 oooの数平均分子量を有するしドロキシプロすル
メチルセルロースである)と(b)アルカリ金属カルボ
キシレートとよりなる。
投薬フオームは、治療的に有効な薬剤と担体ベース材料
との混合物からなり、前記担体ベース材料が主として(
a)1以上の水溶性非イオン性セルロースエーテル(こ
のセルロースエーテルの少くとも1つは、少くともso
、 oooの数平均分子量を有するしドロキシプロすル
メチルセルロースである)と(b)アルカリ金属カルボ
キシレートとよりなる。
好ましくは、担体ベース中のセルロースエーテル対アル
カリ金属カルボキシレートの比は、110.05〜1/
3の範囲である。好ましくは、組成物のヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース含量は投薬フオームの3〜25重
量%を構成し、好ましくは、治療的に有効な薬剤は、投
薬フオームの少くとも70重量%を構成する。
カリ金属カルボキシレートの比は、110.05〜1/
3の範囲である。好ましくは、組成物のヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース含量は投薬フオームの3〜25重
量%を構成し、好ましくは、治療的に有効な薬剤は、投
薬フオームの少くとも70重量%を構成する。
担体ベースに使用する特に好適なしドロキシプロピルメ
チルセルロース材料は、(a)28〜30f!量%のメ
トキシル台皿と7.5〜12重量%のヒドロキシプロポ
キシル含量とを有し、および(b)19〜24重量%の
メトキシル含量と4〜12重量%のヒドロキシプロポキ
シル含量とを有する材料である。
チルセルロース材料は、(a)28〜30f!量%のメ
トキシル台皿と7.5〜12重量%のヒドロキシプロポ
キシル含量とを有し、および(b)19〜24重量%の
メトキシル含量と4〜12重量%のヒドロキシプロポキ
シル含量とを有する材料である。
組成物に使用するアルカリ金属カルボキシレートは、好
ましくはCaNO3゜のカルボン酸の塩である。更に好
ましくは、ステアリン酸ナトリウムまたはラウリン酸ナ
トリウムを使用する。
ましくはCaNO3゜のカルボン酸の塩である。更に好
ましくは、ステアリン酸ナトリウムまたはラウリン酸ナ
トリウムを使用する。
担体ベース材料および治療的に有効な薬剤は、全ゆる適
切な混合技術によって互いに均一に混合することができ
る。固体ユニット投薬フオームを得るためには、所望の
寸法および持続的解放特性を有する固体ユニット投薬フ
オームを生成する条件下で、適切な量の成分を混合し、
成形して圧縮する。
切な混合技術によって互いに均一に混合することができ
る。固体ユニット投薬フオームを得るためには、所望の
寸法および持続的解放特性を有する固体ユニット投薬フ
オームを生成する条件下で、適切な量の成分を混合し、
成形して圧縮する。
本発明により、担体ベース材料として水溶性非イオン性
セルロースエーテル、特に高分子量ヒドロキシプロピル
メチルセルロースを含有する従来の製品を越える重要な
利点および改良は、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スにアルカリ金属カルボキシレートを添加することによ
って得られることが分った。
セルロースエーテル、特に高分子量ヒドロキシプロピル
メチルセルロースを含有する従来の製品を越える重要な
利点および改良は、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スにアルカリ金属カルボキシレートを添加することによ
って得られることが分った。
本発明で有効なしドロキシプロピルメチルセルロースに
は、商業的に利用可能な高粘度等級すなわち高分子量ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースが包含されるが、こ
れに限定されるものではない、これらには、化学構造に
よらず、少くとも50,000の数平均分子量を有する
全ての等級が包含される。よって、粘度等級が少くとも
約500 raPa−secである場合、次のメトキシ
ルおよびしドロキシプロポキシル含量を有するヒドロキ
シプロピルメチルセルロースが有効である: メトキシル含量 ヒFOキシプロポキシル含量
メトセル 重量% 重量% E 28 〜30 7.5〜12F
27 〜30 4.0〜7.5J 1
6.5〜2023 〜32K 19 〜24
4〜12固体ユニット投薬フオームにおける担体ベー
ス材料として低濃度の高粘度等級ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースを使用することは、米国特許第4,38
9,393号に開示された。
は、商業的に利用可能な高粘度等級すなわち高分子量ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースが包含されるが、こ
れに限定されるものではない、これらには、化学構造に
よらず、少くとも50,000の数平均分子量を有する
全ての等級が包含される。よって、粘度等級が少くとも
約500 raPa−secである場合、次のメトキシ
ルおよびしドロキシプロポキシル含量を有するヒドロキ
シプロピルメチルセルロースが有効である: メトキシル含量 ヒFOキシプロポキシル含量
メトセル 重量% 重量% E 28 〜30 7.5〜12F
27 〜30 4.0〜7.5J 1
6.5〜2023 〜32K 19 〜24
4〜12固体ユニット投薬フオームにおける担体ベー
ス材料として低濃度の高粘度等級ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースを使用することは、米国特許第4,38
9,393号に開示された。
驚くべきことに、アルカリ金属カルボキシレートが存在
すると、アルカリ金属カルボキシレートが存在しない投
薬フオームで同じ濃度でヒドロキシプロピルメチルセル
ロースを使用して得られるより一層長く持続的な解放時
間が結果的に得られることが分った。これにより、高濃
度の有効な薬剤を有しつつ同時に所望の長期的かつ持続
的な解放特性を維持するユニット投薬フオームの製造が
可能となる。
すると、アルカリ金属カルボキシレートが存在しない投
薬フオームで同じ濃度でヒドロキシプロピルメチルセル
ロースを使用して得られるより一層長く持続的な解放時
間が結果的に得られることが分った。これにより、高濃
度の有効な薬剤を有しつつ同時に所望の長期的かつ持続
的な解放特性を維持するユニット投薬フオームの製造が
可能となる。
本発明で有効なアルカリ金属カルボキシレートには、C
m〜C1゜のカルボン酸のアルカリ金属塩が包含される
。この酸は分校または直鎖炭化水素構造を有することが
でき、脂環式およびまたは芳香族部分を含有してもよく
、飽和不飽和いずれでもよい0代表的なアルカリ金属カ
ルボキシレートには、ナトリウム・カブリレート、ナト
リウム・ベラルゴネート、ラウリン酸ナトリウム、パル
ミチン酸カリウム、ステアリン酸ナトリウム、アラキド
ン酸ナトリウム、ナトリウム・ベヘネート、カリウム・
リシルエ−ト、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリ
ウム、ナトリウム・リシルエート、リノール酸ナトリウ
ム並びに類似物が包含される。
m〜C1゜のカルボン酸のアルカリ金属塩が包含される
。この酸は分校または直鎖炭化水素構造を有することが
でき、脂環式およびまたは芳香族部分を含有してもよく
、飽和不飽和いずれでもよい0代表的なアルカリ金属カ
ルボキシレートには、ナトリウム・カブリレート、ナト
リウム・ベラルゴネート、ラウリン酸ナトリウム、パル
ミチン酸カリウム、ステアリン酸ナトリウム、アラキド
ン酸ナトリウム、ナトリウム・ベヘネート、カリウム・
リシルエ−ト、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリ
ウム、ナトリウム・リシルエート、リノール酸ナトリウ
ム並びに類似物が包含される。
固体投薬フオーム中のヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース対アルカリ金属カルボキシレートの重量比は望まし
くは110.05−1/3であり、好ましくはその組合
せた重量は固体投薬フオームの全重量の30重量%以下
である。固体投薬フオームは望ましくはヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースの3〜25]1!量%を含有する
。好ましくは、治療的に有効な薬剤は、投薬フオームの
全重量の少くとも70重量%からなる。
ース対アルカリ金属カルボキシレートの重量比は望まし
くは110.05−1/3であり、好ましくはその組合
せた重量は固体投薬フオームの全重量の30重量%以下
である。固体投薬フオームは望ましくはヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースの3〜25]1!量%を含有する
。好ましくは、治療的に有効な薬剤は、投薬フオームの
全重量の少くとも70重量%からなる。
アルカリ金属カルボキシレートとヒドロキシ10ピルメ
チルセルロー、スとの間の相互作用の正確な性状は不明
であり、理論に拘泥することを望むものではないが、こ
れら2つの成分を添加することにより結果的にイオン双
極子相互作用が得られると考えられる。固体ユニット投
薬フオームを水性媒体中に置いた場合、結合したアルカ
リ金属カルボキシレート中の炭化水素部分がヒドロキシ
10ビルメチルセルロース鎖の間の疎水結合を促進し、
これにより、そこに混和された薬剤の解放を膨潤したヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース単独からの場合より
一層遅くするものである。
チルセルロー、スとの間の相互作用の正確な性状は不明
であり、理論に拘泥することを望むものではないが、こ
れら2つの成分を添加することにより結果的にイオン双
極子相互作用が得られると考えられる。固体ユニット投
薬フオームを水性媒体中に置いた場合、結合したアルカ
リ金属カルボキシレート中の炭化水素部分がヒドロキシ
10ビルメチルセルロース鎖の間の疎水結合を促進し、
これにより、そこに混和された薬剤の解放を膨潤したヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース単独からの場合より
一層遅くするものである。
本発明のしドロキシ10ピルメチルセルロースは従来の
加湿または類似する処理の有無に拘らず使用することが
でき、アルカリ金属カルボキシレートおよび有効な薬剤
と混合すると、この混合物は優れた圧縮性を有する。
加湿または類似する処理の有無に拘らず使用することが
でき、アルカリ金属カルボキシレートおよび有効な薬剤
と混合すると、この混合物は優れた圧縮性を有する。
このようにして製造した錠剤は硬質で濃密であり、破砕
性が低く、長期間に渡り制御された持続的な解放を与え
る6本発明の固体薬物フオームは安定であり、その解放
速度は長期間保存しても(もしあったとしても)特に顕
著には変化しない。
性が低く、長期間に渡り制御された持続的な解放を与え
る6本発明の固体薬物フオームは安定であり、その解放
速度は長期間保存しても(もしあったとしても)特に顕
著には変化しない。
少くともso、 oooの数平均分子量を有するヒドロ
キシプロピルメチルセルロースは、担体ベース材料中で
アルカリ金属カルボキシレートを添加するに際し総セル
ロースエーテルとして使用することができ、他の非イオ
ン性セルロースエーテルを添加して使用することもでき
る。好ましくは、少くともso、 oooの数平均分子
量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースは、固
体投薬フオームの全重量の少くとも3重量%を構成する
。
キシプロピルメチルセルロースは、担体ベース材料中で
アルカリ金属カルボキシレートを添加するに際し総セル
ロースエーテルとして使用することができ、他の非イオ
ン性セルロースエーテルを添加して使用することもでき
る。好ましくは、少くともso、 oooの数平均分子
量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースは、固
体投薬フオームの全重量の少くとも3重量%を構成する
。
有効な構成成分は、日中で局所的にまたは全身的に作用
する全ゆる種類の薬剤とし得る。
する全ゆる種類の薬剤とし得る。
全身性の薬剤を含有するユニット投薬フオームを経口的
に投与して消化管、血液、体液並びに体のell織へ有
効な薬剤を移行させることができ、過度の濃度ピークの
発生を伴わない。
に投与して消化管、血液、体液並びに体のell織へ有
効な薬剤を移行させることができ、過度の濃度ピークの
発生を伴わない。
その他、この有効な薬剤は、口の口腔組織を介して作用
して有効な構成成分を血液中へ直接移行させる全ゆる種
類の薬剤とすることができ、これにより、まず肝臓で代
謝を受けることが回避され、また胃液もしくは腸液を避
けることができる(例えば、隅用被覆または類似物によ
ってこの種の体液から特別に保護されていなければ、こ
れらは多くの有効な構成成分に対して逆行的な不活性化
または破壊作用を有する)、有効な薬剤は、直腸組織を
介して血液系へ移行し得る種類の薬剤とすることもでき
る。よって、本発明は、舌下錠、口腔篩、座薬並びに圧
縮錠剤に応用することができる。後者はユニット投薬フ
オーム中で膨潤されることを意図し、摂取に際し所定の
処方により有効な薬剤の制御された遅い解放が与えられ
、胃液による不活性化から保護される。
して有効な構成成分を血液中へ直接移行させる全ゆる種
類の薬剤とすることができ、これにより、まず肝臓で代
謝を受けることが回避され、また胃液もしくは腸液を避
けることができる(例えば、隅用被覆または類似物によ
ってこの種の体液から特別に保護されていなければ、こ
れらは多くの有効な構成成分に対して逆行的な不活性化
または破壊作用を有する)、有効な薬剤は、直腸組織を
介して血液系へ移行し得る種類の薬剤とすることもでき
る。よって、本発明は、舌下錠、口腔篩、座薬並びに圧
縮錠剤に応用することができる。後者はユニット投薬フ
オーム中で膨潤されることを意図し、摂取に際し所定の
処方により有効な薬剤の制御された遅い解放が与えられ
、胃液による不活性化から保護される。
代表的な有効な薬剤には、制酸剤、抗炎症剤、冠状血管
拡張剤、脳血管拡張剤、末梢血管拡張剤、抗感染剤、向
精神剤、抗口剤、興奮剤、抗ヒスタミン剤、弛緩剤、充
血除去剤、ビタミン、胃腸鎮静剤、抗下痢用製剤、抗ア
ンギナ薬、抗不整脈剤、抗高血圧薬、血管収縮剤、片頭
痛処置剤、抗凝固剤、抗血投薬、鎮痛剤、抗発熱剤、睡
眠薬、鎮静剤、抗吐剤、抗催吐剤、抗痙翠剤、神経筋肉
薬、過血糖症薬、低血糖症薬、甲状腺製剤、抗甲状線製
剤、利尿剤、抗痙単票、ウテリン弛緩剤、ミネラル添加
物、栄養添加物、抗肥満薬、同化薬、赤血球造血薬、抗
喘息剤、去痰剤、咳止め、粘液溶解剤、抗尿酸血症薬、
並びに局所的鎮痛剤や局部麻酔剤等のような日中で局部
的に作用する池の薬物または物質が包含される。
拡張剤、脳血管拡張剤、末梢血管拡張剤、抗感染剤、向
精神剤、抗口剤、興奮剤、抗ヒスタミン剤、弛緩剤、充
血除去剤、ビタミン、胃腸鎮静剤、抗下痢用製剤、抗ア
ンギナ薬、抗不整脈剤、抗高血圧薬、血管収縮剤、片頭
痛処置剤、抗凝固剤、抗血投薬、鎮痛剤、抗発熱剤、睡
眠薬、鎮静剤、抗吐剤、抗催吐剤、抗痙翠剤、神経筋肉
薬、過血糖症薬、低血糖症薬、甲状腺製剤、抗甲状線製
剤、利尿剤、抗痙単票、ウテリン弛緩剤、ミネラル添加
物、栄養添加物、抗肥満薬、同化薬、赤血球造血薬、抗
喘息剤、去痰剤、咳止め、粘液溶解剤、抗尿酸血症薬、
並びに局所的鎮痛剤や局部麻酔剤等のような日中で局部
的に作用する池の薬物または物質が包含される。
アルカリ金属カルボキシレートと少なくとも50,00
0の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースとの混合物は、いわゆる長期的に作用し徐々に
溶解する担体を形成し、これは、体内で保護、刺激緩和
並びに[r効果を有する性状であって、有効な薬剤に対
し直ちにその至適治療作用を働かせて延長期間を増加さ
せ、これにより、投与された全てのまたは実質的に全て
の量の有効な薬剤について十分な治療上の利点を与える
。この予期せぬ一層高い効率は本発明の顕著な利点であ
り、薬剤の副作用を最少化するものである。
0の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースとの混合物は、いわゆる長期的に作用し徐々に
溶解する担体を形成し、これは、体内で保護、刺激緩和
並びに[r効果を有する性状であって、有効な薬剤に対
し直ちにその至適治療作用を働かせて延長期間を増加さ
せ、これにより、投与された全てのまたは実質的に全て
の量の有効な薬剤について十分な治療上の利点を与える
。この予期せぬ一層高い効率は本発明の顕著な利点であ
り、薬剤の副作用を最少化するものである。
ここに記載する薬剤の1つのように経口的に投与可能な
全身吸収性有効成分を含有する錠剤を製造するに際し、
ビトロキシプロピルメチルセルロースとアルカリ金属カ
ルボキシレートとに対し、粉末もしくは粒状形態または
溶液とする薬剤と錠剤伴成用に従来知られている池の全
ゆる必要な構成成分(例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸、ラクトース、スターチ、ヒユームド
シリカ、水素添加油脂、並びに、一般にバインダ、充填
剤、脱湿和剤並びに類似物)とを完全に内部混合する。
全身吸収性有効成分を含有する錠剤を製造するに際し、
ビトロキシプロピルメチルセルロースとアルカリ金属カ
ルボキシレートとに対し、粉末もしくは粒状形態または
溶液とする薬剤と錠剤伴成用に従来知られている池の全
ゆる必要な構成成分(例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸、ラクトース、スターチ、ヒユームド
シリカ、水素添加油脂、並びに、一般にバインダ、充填
剤、脱湿和剤並びに類似物)とを完全に内部混合する。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースとアルカリ金属カ
ルボキシレートとを水、アルコールまたは当業界で公知
の他の媒体の中で混合し、乾燥して粒状物を製造した後
に薬剤および他の構成成分を内部混合することができる
。その他、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとアル
カリ金属カルボキシレートとを用い、薬剤を粉質化した
後に他の構成成分を内部添加することができる。
ルボキシレートとを水、アルコールまたは当業界で公知
の他の媒体の中で混合し、乾燥して粒状物を製造した後
に薬剤および他の構成成分を内部混合することができる
。その他、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとアル
カリ金属カルボキシレートとを用い、薬剤を粉質化した
後に他の構成成分を内部添加することができる。
その後均質なバッチの錠剤を作成するのに十分な量の完
全混合物(例えば、そのそれぞれが有効量の有効な薬剤
を含有する)に対し135X105〜l100XIO’
Paの圧縮圧力で従来の錠剤製造機による錠剤成形を
施す0錠剤の製造に本発明の特定の担体ベース材料を使
用するためである。所望の硬さ、低量の破砕性および予
備決定され制御された持続的な作用並びに規則的な遅延
した解放パターンを有する製品が得られ、正確な錠剤の
寸法、硬さ並びに特定の担体の組成にもよるが、この薬
剤は0.25〜36時間に渡り利用可能である。この方
法により、比較的単純かつ経済的な様式を用い商業的規
模で制御された遅延連続解放錠剤を製造することができ
、より精巧でより複雑なこれまで用いられ提唱された材
料および方法と対比し得る。
全混合物(例えば、そのそれぞれが有効量の有効な薬剤
を含有する)に対し135X105〜l100XIO’
Paの圧縮圧力で従来の錠剤製造機による錠剤成形を
施す0錠剤の製造に本発明の特定の担体ベース材料を使
用するためである。所望の硬さ、低量の破砕性および予
備決定され制御された持続的な作用並びに規則的な遅延
した解放パターンを有する製品が得られ、正確な錠剤の
寸法、硬さ並びに特定の担体の組成にもよるが、この薬
剤は0.25〜36時間に渡り利用可能である。この方
法により、比較的単純かつ経済的な様式を用い商業的規
模で制御された遅延連続解放錠剤を製造することができ
、より精巧でより複雑なこれまで用いられ提唱された材
料および方法と対比し得る。
制御された解放錠剤の製造に使用する担体の湿分含量は
0.1〜10%の範囲とすることができ、湿分に敏感な
薬剤を使用する場合はこの範囲の下限付近が好適である
。湿分含量がこの範囲外であれば、周囲温度または加熱
した乾燥または湿潤空気の使用によりこの範囲とするこ
とができ、適当な装置を使用するが、これには、静止、
対流、強制空気または真空チャンバまたは当業者に公知
の他の装置が包含される0錠剤化の際の担体の湿分含量
は、所定の圧縮圧力下で得られる錠剤の結着性に影響を
与える。しかしながら、湿分含量は、担体の組成および
その濃度より、制御された解放特性に対し、より少ない
影響力を有する。
0.1〜10%の範囲とすることができ、湿分に敏感な
薬剤を使用する場合はこの範囲の下限付近が好適である
。湿分含量がこの範囲外であれば、周囲温度または加熱
した乾燥または湿潤空気の使用によりこの範囲とするこ
とができ、適当な装置を使用するが、これには、静止、
対流、強制空気または真空チャンバまたは当業者に公知
の他の装置が包含される0錠剤化の際の担体の湿分含量
は、所定の圧縮圧力下で得られる錠剤の結着性に影響を
与える。しかしながら、湿分含量は、担体の組成および
その濃度より、制御された解放特性に対し、より少ない
影響力を有する。
本発明の担体からの有効な薬剤の解放パターンは、特定
の薬剤およびその意図する治療効果により制御すること
ができる。舌下状または錠剤については、解放パターン
は0.25〜4時間で変動し得る0口腔錠剤については
、解放期間を0.25〜24時間とし得る。
の薬剤およびその意図する治療効果により制御すること
ができる。舌下状または錠剤については、解放パターン
は0.25〜4時間で変動し得る0口腔錠剤については
、解放期間を0.25〜24時間とし得る。
経口投与錠剤については、所望に応じて解放時間を2〜
4時間、4〜8時間、8〜10時間、15〜18時間、
20〜24時間等とし得る。膣および直腸座薬について
は、解放パターンは2〜36時間の範囲であるが、示さ
れる際は多少変動し得る。非常に信頼できる特性の予備
決定解放パターンを確実とし得る。
4時間、4〜8時間、8〜10時間、15〜18時間、
20〜24時間等とし得る。膣および直腸座薬について
は、解放パターンは2〜36時間の範囲であるが、示さ
れる際は多少変動し得る。非常に信頼できる特性の予備
決定解放パターンを確実とし得る。
本発明は極めて融通性があり応用可能なものであって、
広範囲の応用および最終使用を与える。
広範囲の応用および最終使用を与える。
[実施例]
本発明の開示の次の説明的態様は限定的なものではなく
、当業者による設計変更可能なことは自明である。
、当業者による設計変更可能なことは自明である。
医1〜2
粒状無水テオフィリンと4000 n+Pa−sec粘
度等級ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC
)(19〜24重量%のメトキシル含量、4〜12重景
%のヒドロキシプロポキシル含量並びに89,000の
数平均分子量を有し、メトセルに4Mとして商業的に利
用可能である)とから解放制御テオフィリン錠剤を調製
した。ステアリン酸ナトリウムの存在および非存在下で
この錠剤を調製した。
度等級ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC
)(19〜24重量%のメトキシル含量、4〜12重景
%のヒドロキシプロポキシル含量並びに89,000の
数平均分子量を有し、メトセルに4Mとして商業的に利
用可能である)とから解放制御テオフィリン錠剤を調製
した。ステアリン酸ナトリウムの存在および非存在下で
この錠剤を調製した。
次の構成成分から306mgのテオフィリン錠剤を調製
した: 2 、 11PHCに414 36
363 、 ステアリン酸ナトリウム
0 364 、 ヒエームFシリカ
1.5 1.5成分
1および2を混合し、成分3をこの配合物に添加し、混
合後、成分4および5を添加した。混合物を20分間ブ
レンドした後、9.525 mmのダイを使用するバー
ル・ペレット・プレスによる圧縮を施した。ベンワルト
・ストークス硬度試験機により錠剤の硬さを測定した。
した: 2 、 11PHCに414 36
363 、 ステアリン酸ナトリウム
0 364 、 ヒエームFシリカ
1.5 1.5成分
1および2を混合し、成分3をこの配合物に添加し、混
合後、成分4および5を添加した。混合物を20分間ブ
レンドした後、9.525 mmのダイを使用するバー
ル・ペレット・プレスによる圧縮を施した。ベンワルト
・ストークス硬度試験機により錠剤の硬さを測定した。
ニー・ニス・ファルマコベイア、第xX巻、第959頁
に記載された回転バスケット溶解装置を使用し、pH1
,5で解放速度を測定した。1100rpの速度でバス
ゲットを回転させ水性媒体を37℃に維持した。結果な
ステアリン凱ナトリウム 非存在
存在重量、 mg 347
383厚さ、mm 4.00
4.00硬さ、Kg 4. 0 4. 0
解放速度 累積 累積1 50
.0 50.0 27.0 27.02
12.1 62.1 9.6 36
.63 12.9 75.0 11.5
48.14 9.7 84.7
7.0 55.15 8.6 93.3
6.9 62.06 8.6 10
1.9 6.4 68.47
5.8 74.2また、ニー・
ニス・ファルマコベイア、第xx巻、第959頁に記載
された回転パドル溶解装置を使用し、pH7,0で解放
速度を測定した。5Qrpmの速度でパドルを回転させ
水性媒体を37℃に維持した。以下の結果を得た: 例番号 14.1 1G、3 8.1 6.7 5.1 4.3 2.8 2.2 1.3 0.9 0.3 0.3 47.3 57.6 65.7 72.4 77.5 81.8 84.6 86.8 88.1 89.0 89.3 89.6 7.9 6.2 4.6 4.0 3.7 3.3 3.2 3.2 3.1 5.4 5.0 4.4 23.3 29.5 34.1 38.1 41.8 45.1 48.3 51.5 54.6 60.0 65.0 69.4 無水テオフィリンと4000 nPa−sec粘度等級
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)(2
8〜30重量%のメトキシル含量、7.5〜12重量%
のヒドロキシプロポキシル含量並びに93,000の数
平均分子量を有し、メトセルE4Mとして商業的に利用
可能である)とから解放制御テオフィリン錠剤を調製し
た。ラウリン酸ナトリウムの存在および非存在下でこの
錠剤を調製した。
に記載された回転バスケット溶解装置を使用し、pH1
,5で解放速度を測定した。1100rpの速度でバス
ゲットを回転させ水性媒体を37℃に維持した。結果な
ステアリン凱ナトリウム 非存在
存在重量、 mg 347
383厚さ、mm 4.00
4.00硬さ、Kg 4. 0 4. 0
解放速度 累積 累積1 50
.0 50.0 27.0 27.02
12.1 62.1 9.6 36
.63 12.9 75.0 11.5
48.14 9.7 84.7
7.0 55.15 8.6 93.3
6.9 62.06 8.6 10
1.9 6.4 68.47
5.8 74.2また、ニー・
ニス・ファルマコベイア、第xx巻、第959頁に記載
された回転パドル溶解装置を使用し、pH7,0で解放
速度を測定した。5Qrpmの速度でパドルを回転させ
水性媒体を37℃に維持した。以下の結果を得た: 例番号 14.1 1G、3 8.1 6.7 5.1 4.3 2.8 2.2 1.3 0.9 0.3 0.3 47.3 57.6 65.7 72.4 77.5 81.8 84.6 86.8 88.1 89.0 89.3 89.6 7.9 6.2 4.6 4.0 3.7 3.3 3.2 3.2 3.1 5.4 5.0 4.4 23.3 29.5 34.1 38.1 41.8 45.1 48.3 51.5 54.6 60.0 65.0 69.4 無水テオフィリンと4000 nPa−sec粘度等級
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)(2
8〜30重量%のメトキシル含量、7.5〜12重量%
のヒドロキシプロポキシル含量並びに93,000の数
平均分子量を有し、メトセルE4Mとして商業的に利用
可能である)とから解放制御テオフィリン錠剤を調製し
た。ラウリン酸ナトリウムの存在および非存在下でこの
錠剤を調製した。
次の構成成分から306mgのテオフィリン錠剤を調製
した: 例番号 2 、HPHCE4H 3、ラウリン酸ナトリウム 4 、 ヒユームドシリカ 1.5 1.5 皿」:二重 例1〜2と同様の様式により成分を混合し、9.525
mmのダイを使用するベレット・プレスによる圧縮を
施した。
した: 例番号 2 、HPHCE4H 3、ラウリン酸ナトリウム 4 、 ヒユームドシリカ 1.5 1.5 皿」:二重 例1〜2と同様の様式により成分を混合し、9.525
mmのダイを使用するベレット・プレスによる圧縮を
施した。
1100rpの回転バスケット法を使用し、pH1,5
で37℃にて解放速度を測定した。
で37℃にて解放速度を測定した。
306mgのテオフィリン錠剤は次の特性を有していた
: ラウリン酸ナトリウム 重量、 mg 厚さ、r1五m 解放速度 例番号 非存在 存在 3.80 4.50 累積 累積 32.3 14.8 14゜3 15.3 11.6 2.2 32.3 47.1 61.4 77.7 89.3 91.5 29.4 12.1 9.5 11.3 9.1 8.3 29.4 41.5 51.0 62.3 71.4 79.7 7 3.9 95.4 8.0 8
7.7また、50rpmの回転パドル法を使用し、pH
7,0で37℃にて解放速度を測定した。
: ラウリン酸ナトリウム 重量、 mg 厚さ、r1五m 解放速度 例番号 非存在 存在 3.80 4.50 累積 累積 32.3 14.8 14゜3 15.3 11.6 2.2 32.3 47.1 61.4 77.7 89.3 91.5 29.4 12.1 9.5 11.3 9.1 8.3 29.4 41.5 51.0 62.3 71.4 79.7 7 3.9 95.4 8.0 8
7.7また、50rpmの回転パドル法を使用し、pH
7,0で37℃にて解放速度を測定した。
以下の結果を得た:
例番号
ラウリン酸ナトリウム
解放速度
非存在
累積
存在
累積
33.5
14.2
10.5
8.1
7.6
6.8
6.0
4.9
3.8
2.4
0.9
33.5
47.7
58.2
66.3
73.9
80.7
86.7
91.6
95.4
97.8
99.7
24.6
11.0
7.9
7.2
7.0
7.6
7.5
7.2
6.4
5.1
6.6
24.6
35.6
43.5
50.7
57.7
65.3
72.8
80.0
86.4
91.5
98.1
14 0.7 100.4 3.3
101.4例5 ステアリン酸ナトリウムの存在下で、無水テオフィリン
と例3−4で使用した4000 iPa・sec粘度等
級1−IPMC(メトセルE4M)とから解放制御テオ
フィリン錠剤を調製した。
101.4例5 ステアリン酸ナトリウムの存在下で、無水テオフィリン
と例3−4で使用した4000 iPa・sec粘度等
級1−IPMC(メトセルE4M)とから解放制御テオ
フィリン錠剤を調製した。
次の構成成分から306mgのテオフィリン錠剤を調製
した: 1 、 !水テオフィリン
3062、 HPHCE4H36 3、ステアリン酸ナトリウム
364 、 ヒエー五トシリカ
1 、55 、 ステアリンl
3 、 5
例4に記載したようにして成分を混合し、9.525
mmのダイを使用して錠剤を調製した。
した: 1 、 !水テオフィリン
3062、 HPHCE4H36 3、ステアリン酸ナトリウム
364 、 ヒエー五トシリカ
1 、55 、 ステアリンl
3 、 5
例4に記載したようにして成分を混合し、9.525
mmのダイを使用して錠剤を調製した。
306mgのテオフィリン錠剤の硬さおよび解放速度を
先の例に記載したようにして測定重量、mg
383 厚さ、mm 硬さ、Kg 解放速度 方法 H 4、30 4、0 バスケット 1.5 累積 パドル 7.0 累積 23゜5 12.1 8.9 11.1 10.8 9.1 8.9 23.5 35.6 44.5 55.6 66.4 75.5 84.4 14.9 10.0 7.3 5.9 5.0 4.2 3.9 3.8 3.4 3.3 5.5 5.4 4.4 14.9 24.9 32.2 38.1 43.1 47.3 51.2 55.0 58.4 61.7 67.2 72.6 77.0 4.0 81.0 無水テオフィリンとIs、000 llPa−sec粘
度等級HPMC(19〜24重量%のメトキシル含量、
4〜12重量%のヒドロキシプロポキシル含量並びに1
24,000の数平均分子量を有し、メトセルに15M
として商業的に利用可能である)とから解放制御テオフ
ィリン錠剤を調製した。ラウリン酸ナトリウムの存在お
よび非存在下でこの錠剤を調製した。
先の例に記載したようにして測定重量、mg
383 厚さ、mm 硬さ、Kg 解放速度 方法 H 4、30 4、0 バスケット 1.5 累積 パドル 7.0 累積 23゜5 12.1 8.9 11.1 10.8 9.1 8.9 23.5 35.6 44.5 55.6 66.4 75.5 84.4 14.9 10.0 7.3 5.9 5.0 4.2 3.9 3.8 3.4 3.3 5.5 5.4 4.4 14.9 24.9 32.2 38.1 43.1 47.3 51.2 55.0 58.4 61.7 67.2 72.6 77.0 4.0 81.0 無水テオフィリンとIs、000 llPa−sec粘
度等級HPMC(19〜24重量%のメトキシル含量、
4〜12重量%のヒドロキシプロポキシル含量並びに1
24,000の数平均分子量を有し、メトセルに15M
として商業的に利用可能である)とから解放制御テオフ
ィリン錠剤を調製した。ラウリン酸ナトリウムの存在お
よび非存在下でこの錠剤を調製した。
次の構成成分から306mgのテオフィリン1〜2に記
載したようにして成分を混合し、9.525 mmのダ
イを使用するペレット・プレスによる圧縮を施した。
載したようにして成分を混合し、9.525 mmのダ
イを使用するペレット・プレスによる圧縮を施した。
1100rpの回転バスケット法を使用してpH1,5
で37℃にて解放速度を測定した。306mgのテオフ
ィリン錠剤は次の持重量、mg 厚さ、mm 3、70 4、30 解放速度 累積 累積 2、HPHCに158 18 1
83 、 ラウリン酸ナトリウム 0
364 、 ヒエームFシリカ
1.5 1.55 、 ス
テアリンl 3.5
3.548.2 2G、7 10.6 15.7 3.1 48.2 68.9 79.5 95.2 98.3 28.2 13.7 12.6 9.9 6.3 28.2 41.9 54.5 64.4 70.7 5.8 76.5 イブプロフェンと例1〜2で使用した4000IIPa
−sec粘度等級HPMC(メトセルに4M)とから解
放制御イブプロフェン錠剤を調製した。ステアリン酸ナ
トリウムの存在および非存在下でこの錠剤を調製した。
で37℃にて解放速度を測定した。306mgのテオフ
ィリン錠剤は次の持重量、mg 厚さ、mm 3、70 4、30 解放速度 累積 累積 2、HPHCに158 18 1
83 、 ラウリン酸ナトリウム 0
364 、 ヒエームFシリカ
1.5 1.55 、 ス
テアリンl 3.5
3.548.2 2G、7 10.6 15.7 3.1 48.2 68.9 79.5 95.2 98.3 28.2 13.7 12.6 9.9 6.3 28.2 41.9 54.5 64.4 70.7 5.8 76.5 イブプロフェンと例1〜2で使用した4000IIPa
−sec粘度等級HPMC(メトセルに4M)とから解
放制御イブプロフェン錠剤を調製した。ステアリン酸ナ
トリウムの存在および非存在下でこの錠剤を調製した。
次の構成成分から700mgのイブプロフェン錠剤を調
製した: 例番号 プレスによる圧縮を施した。
製した: 例番号 プレスによる圧縮を施した。
1100rpの回転バスケット法を使用してpH7,2
で37℃にて解放速度を測定した。700mgのイブプ
ロフェン錠剤は次の特性を有していた: 例番号 ステアリン酸ナトリウム 重量、mg 厚さ、mm 非存在 6.0 存在 6.1 1 、 イブプロフェン 700
7002 、 HPHG K4H9090
3、ステアリン酸ナトリウム 0
15.64 、 水素添加油1
15 15.35 、 し
ニームtシリカ 6.5
6.5例1〜2に記載したようにして成分を混合し
、9.525 mmのダイを使用するペレット・60.
9 11.8 8.3 5.0 3.2 3.0 1.5 60.9 72.7 81.0 86.0 89.2 92.2 93.7 29.0 6.4 5.6 4.9 4.3 4.5 4.2 29.0 35.4 41.0 45.9 50.2 54.7 58.9 8 1.3 95.0 1.6
60.79 0.7 95.7 3.
3 64.0U、S、P、アスピリンと例1〜2で
使用した40001Pa−sec粘度等級HPMC(メ
トセルに4M)とから解放制御アスピリン錠剤を調製し
た。ステアリン酸ナトリウムの存在および非存在下でこ
の錠剤を調製した。
で37℃にて解放速度を測定した。700mgのイブプ
ロフェン錠剤は次の特性を有していた: 例番号 ステアリン酸ナトリウム 重量、mg 厚さ、mm 非存在 6.0 存在 6.1 1 、 イブプロフェン 700
7002 、 HPHG K4H9090
3、ステアリン酸ナトリウム 0
15.64 、 水素添加油1
15 15.35 、 し
ニームtシリカ 6.5
6.5例1〜2に記載したようにして成分を混合し
、9.525 mmのダイを使用するペレット・60.
9 11.8 8.3 5.0 3.2 3.0 1.5 60.9 72.7 81.0 86.0 89.2 92.2 93.7 29.0 6.4 5.6 4.9 4.3 4.5 4.2 29.0 35.4 41.0 45.9 50.2 54.7 58.9 8 1.3 95.0 1.6
60.79 0.7 95.7 3.
3 64.0U、S、P、アスピリンと例1〜2で
使用した40001Pa−sec粘度等級HPMC(メ
トセルに4M)とから解放制御アスピリン錠剤を調製し
た。ステアリン酸ナトリウムの存在および非存在下でこ
の錠剤を調製した。
次の構成成分から650mgのアスピリン錠剤を調製し
た: した、7.13X15.88mmのパンチを有する錠剤
製造機により27.45MPaの圧縮圧力の下で混合物
に圧縮を施して片方で二分される1 000のカプセル
型錠剤を作成した。
た: した、7.13X15.88mmのパンチを有する錠剤
製造機により27.45MPaの圧縮圧力の下で混合物
に圧縮を施して片方で二分される1 000のカプセル
型錠剤を作成した。
1100rpの回転パドル法を使用してpH4,5で3
7℃にて解放速度を測定し、次ステアリン酸ナトリウム 重量、 mg 厚さ、mm 非存在 6.35 存在 6.60 アスピリン 650 650 HPHCに48 65 65ステアリン鮫
ナトリウム 0 30
水素添加油1 7
7ヒユームドシリh
O,50,5例1〜2に記載したようにして成分を混合
解放速度 15.7 23.6 19.6 16゜4 4.7 累積 15.7 39.3 58.9 75.3 88.0 21.8 12.2 11.5 10.4 8.3 累積 21.8 34、O 45,5 55,9 64,2 9,7 97,7 9,273,4 8,081,4
7℃にて解放速度を測定し、次ステアリン酸ナトリウム 重量、 mg 厚さ、mm 非存在 6.35 存在 6.60 アスピリン 650 650 HPHCに48 65 65ステアリン鮫
ナトリウム 0 30
水素添加油1 7
7ヒユームドシリh
O,50,5例1〜2に記載したようにして成分を混合
解放速度 15.7 23.6 19.6 16゜4 4.7 累積 15.7 39.3 58.9 75.3 88.0 21.8 12.2 11.5 10.4 8.3 累積 21.8 34、O 45,5 55,9 64,2 9,7 97,7 9,273,4 8,081,4
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)投与に際し制御された持続的解放パターンを有す
る治療的に有効な固体ユニット投薬フォームであつて、
治療的に有効な薬剤と担体ベース材料との混合物からな
り、前記担体ベース材料が(a)1以上の水溶性非イオ
ン性セルロースエーテル(このセルロースエーテルの少
くとも1つは、少くとも50,000の数平均分子量を
有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである)と
(b)アルカリ金属カルボキシレートとからなり、この
担体ベース材料が投薬フォームの全重量の30重量%未
満からなることを特徴とする治療的に有効な固体ユニッ
ト投薬フォーム。 (2)ヒドロキシプロピルメチルセルロースとアルカリ
金属カルボキシレートとを1/0.05〜1/3の重量
比で担体ベース材料が含有する請求項1記載の組成物。 (3)アルカリ金属カルボキシレートがC_8〜C_4
_0のカルボン酸の塩である請求項1記載の組成物。 (4)アルカリ金属カルボキシレートがステアリン酸ナ
トリウムまたはラウリン酸ナトリウムである請求項3記
載の組成物。 (5)ヒドロキシプロピルメチルセルロースが投薬フォ
ームの全重量の3〜25重量%からなる請求項2記載の
組成物。 (6)ヒドロキシプロピルメチルセルロースが28〜3
0重量%のメトキシル含量と7.5〜12重量%のヒド
ロキシプロポキシル含量とを有する請求項1記載の組成
物。 (7)ヒドロキシプロピルメチルセルロースが19〜2
4重量%のメトキシル含量と4〜12重量%のヒドロキ
シプロポキシル含量とを有する請求項1記載の組成物。 (8)投与に際し制御された持続的解放パターンを有す
る治療的に有効な固体ユニット投薬フォームであつて、
治療的に有効な薬剤と担体ベース材料との混合物からな
り、前記担体ベース材料が主として(a)1以上の水溶
性非イオン性セルロースエーテル(このセルロースエー
テルの少くとも1つは、少くとも50,000の数平均
分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースで
ある)と(b)アルカリ金属カルボキシレートとよりな
ることを特徴とする治療的に有効な固体ユニット投薬フ
ォーム。 (9)ヒドロキシプロピルメチルセルロースとアルカリ
金属カルボキシレートとを1/0.05〜1/3の重量
比で担体ベース材料が含有する請求項8記載の組成物。 (10)アルカリ金属カルボキシレートがC_8〜C_
4_0のカルボン酸の塩である請求項8記載の組成物。 (11)アルカリ金属カルボキシレートがステアリン酸
ナトリウムまたはラウリン酸ナトリウムである請求項1
0記載の組成物。 (12)ヒドロキシプロピルメチルセルロースが28〜
30重量%のメトキシル含量と7.5〜12重量%のヒ
ドロキシプロポキシル含量とを有する請求項8記載の組
成物。 (13)ヒドロキシプロピルメチルセルロースが19〜
24重量%のメトキシル含量と4〜12重量%のヒドロ
キシプロポキシル含量とを有する請求項8記載の組成物
。 (14)ヒドロキシプロピルメチルセルロースが投薬フ
ォームの全重量の3〜25重量%からなる請求項9記載
の組成物。 (15)投与に際し制御された持続的解放パターンを有
する治療的に有効な固体ユニット投薬フォームを製造す
るに際し、治療的に有効な薬剤と担体ベース材料とを混
合し、成形し、圧縮することからなり、前記担体ベース
材料が主として(a)アルカリ金属カルボキシレートと
(b)1以上の水溶性非イオン性セルロースエーテル(
この少くとも1つは、少くとも50,000の数平均分
子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであ
る)とよりなることを特徴とする治療的に有効な固体ユ
ニット投薬フォームの製造方法。(16)ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースが投薬フォームの全重量の3〜
25重量%を構成し、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース対アルカリ金属カルボキシレートの重量比を1/0
.05〜1/3の範囲とする請求項15記載の方法。 (17)アルカリ金属カルボキシレートをC_8〜C_
4_0のカルボン酸の塩とする請求項16記載の方法。 (18)投与に際し制御された持続的解放パターンを有
する治療的に有効な固体ユニット投薬フォームを製造す
るに際し、治療的に有効な薬剤と担体ベース材料とを混
合し、成形し、圧縮することからなり、前記担体ベース
材料が(a)アルカリ金属カルボキシレートと(b)1
以上の水溶性非イオン性セルロースエーテル(この少く
とも1つは、少くとも50,000の数平均分子量を有
するヒドロキシプロピルメチルセルロースである)とか
らなり、この担体ベース材料が投薬フォームの全重量の
30重量%未満からなることを特徴とする治療的に有効
な固体ユニット投薬フォームの製造方法。 (19)ヒドロキシプロピルメチルセルロースが投薬フ
ォームの全重量の3〜25重量%を構成し、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース対アルカリ金属カルボキシレ
ートの重量比を1/0.05〜1/3の範囲とする請求
項18記載の方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13566787A | 1987-12-21 | 1987-12-21 | |
US135,667 | 1987-12-21 | ||
US07/284,931 US4983398A (en) | 1987-12-21 | 1988-12-15 | Sustained release drug dosage forms containing hydroxypropylmethylcellulose and alkali metal carboxylates |
US284,931 | 1988-12-15 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02204A true JPH02204A (ja) | 1990-01-05 |
JPH0791183B2 JPH0791183B2 (ja) | 1995-10-04 |
Family
ID=26833549
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63319652A Expired - Fee Related JPH0791183B2 (ja) | 1987-12-21 | 1988-12-20 | ヒドロキシプロピルメチルセルロースとアルカリ金属カルボキシレートとを含有する持続的解放薬物投薬組成物 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4983398A (ja) |
EP (1) | EP0322222B1 (ja) |
JP (1) | JPH0791183B2 (ja) |
CA (1) | CA1331344C (ja) |
DE (1) | DE3867619D1 (ja) |
DK (1) | DK710788A (ja) |
ES (1) | ES2045153T3 (ja) |
NZ (1) | NZ227428A (ja) |
YU (1) | YU46701B (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US6080428A (en) | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
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