JPH02204A - ヒドロキシプロピルメチルセルロースとアルカリ金属カルボキシレートとを含有する持続的解放薬物投薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の概要］ 治療的に有効な固体ユニット投薬フオームは担体ベース
材料からなり、治療的に有効な薬剤と組合されて、投与
に際し制御された持続的解放パターンを有する固体ユニ
ット投薬フオームに成形圧縮されるが、この担体べ−ス
材料は１以上の非イオン性セルロースエーテルとアルカ
リ金属カルボキシレートとの混合物からなり、このセル
ロースエーテルの少くとも１つは、少くとも５０，００
０の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースである。

［産業上の利用分野］ 本発明は、治療的に有効な薬剤と組合せ、投与に際し制
御され持続的増加的な薬剤の解放を有する固体、成形ユ
ニット投薬フオームを製造する担体ベース材料に関する
０本発明の担体ベース材料は、水溶性ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースとアルカリ金属カルボキシレートと
の混合物からなり、好ましくはこの担体ベースは、投薬
フオームの３０重量％未満の量で存在することができ、
これにより高投薬薬剤の投与が可能となる。

［従来の技術］ 有効な治療に高投薬量が必要な薬剤の投与は、１回（潜
在的に有毒）の投薬または数日の投薬による。これに対
し、固体ユニット投薬フオームからの制御された持続的
な薬剤の解放は、１回の投与による連続的な投薬を与え
る。しかしながら、固体ユニット投薬フオームにおいて
十分な量の高投薬薬剤をその寸法を顕著に増加させるこ
となく提供するためには、低濃度で薬剤の解放を抑制す
るのに有効な担体ベース材料を利用する必要がある。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、必要な滑剤お
よび賦形剤と共に薬剤を含有する持続的解放固体投薬フ
オームのバインダ、マトリックスまたは担体ベースとし
て広く使用されている。商業的に利用可能なヒドロキシ
プロピルメチルセルロースは、実際は一連の化合物であ
り、このそれぞれは異なる化学構造および組成を有し、
１６．５〜３０１を量％の範囲内のメトキシル含量と４
〜３２重量％の範囲内のヒドロキシ１０ポキシル含量と
を有し、このそれぞれは種々の粘度等級で利用可能であ
る。

種々のしドロキシプロピルメチルセルロースの商業的表
示は、２０℃における２％水溶液の粘度を基礎とする。

「ハンドブック・オブ・メトセル・セルロース・エーテ
ル・フロダクツ」　（ザ・ダウ・ケミカル社、１９７４
）から計算するとこの粘度は５〜１０Ｇ、Ｇｏｏ　Ｃ１
）Ｓ（ｎＰａ　−ｓｅｃ　＞の範囲であり、１０，００
０未満から１５０．Ｇｏｏを越える範囲の数平均分子量
を表す。

クリスチャンセンとゾール（米国特許第３゜０６５．１
４３号）およびフーバ、ゾール並びにクリスチャ７セン
（Ｊ、　ｌ’ｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、、　５５．９７４（
１９６６））は、持続的解放薬物錠剤の製造を開示した
が、高粘度等級すなわち高分子量ヒドロキシ１０ビルメ
チルセルロースは、錠剤の重量の少くとも３分の１程度
のバインダとして存在する。このバインダには、４００
０１ａＳｅＣ粘度等級ヒドロキシ１０ビルメチルセルロ
ース（現在では、２８〜３０重量％のメトキシル含量、
７．５〜１２重量％のしドロキシプロポキシル含量並び
に９３，０００の数平均分子量を有するメトセルＥ４Ｍ
として知ら〜れている）並びに４０００および１５，０
００ｍＰａ　−ｓｅｃ粘度等級ヒドロキシ１０ビルメチ
ルセルロース（現在では、それぞれ１９〜２４重量％の
メトキシル含量、４〜１２重量％のヒドロキシプロポキ
シル含量並びに８９，０００および１２４，０００の数
平均分子量を有するそれぞれメトセルに４Ｍおよびに１
５Ｍとして知られている）が包含される。

クリスチャンセンとその協同研究者は、水が急激に吸収
され錠剤の表面上にゲルバリヤが形成されることを提唱
した。ゲルバリヤからの薬物の拡散およびその摩滅によ
り薬物の解放が制御された。

クリスチャンセンとフーバ（米国特許第３゜５９０．１
１７号）は、粘度等扱高または低いずれのヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースによっても受入れ得る長期持続
性トローチは作成できなかったと報告した。

ラピドス（学位論文、ルツガース州立大学、１９６７）
およびラピドスとロルジ（Ｊ、　Ｐｈａｒｉ。

Ｓｃｉ、、　５５．８４０　（１９６６）；　５７．１
２９２　（１９６８）　）は、１９〜２４重量％のメト
キシル含量と４〜１２重量％のヒドロキシプロポキシル
含量とを有する２５および１５，０００ｍＰａ　−ｓｅ
ｃ粘度等級ヒドロキシプロピルメチルセルロース（すな
わち、それぞれメトセルに、２５およびに１５Ｍ＞を圧
縮した治療用錠剤として使用することを報告した。

サロモン、ドエルカ並びにブリ（Ｐｈａｒｎ＋。

Ａｃｔａ　ｔｌｅｌｖ、、　５４　（３）、　８２　（
１９７９）　）は、数時間以上薬物の解放を持続させる
ためには、塩化カリウムを含有する錠剤において、１９
〜２４重量％のメトキシル含量と４〜１２重量％のヒド
ロキシプロポキシル含量とを有する１５．００Ｏｎ＋Ｐ
ａ　−ｓｅｃ粘度等級ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース（メトセルに１５Ｍ）が３０重量％以上必要である
ことを開示した。

シェスとトソウニアン（米国特許筒４，１２６゜６７２
、４，１４０，７５５；　４，１６７．５５８号）は、
４０００　ｒａｐａ−ｓａｃ粘度等級ヒドロキシ１０ビ
ルメチルセルロースのような２０〜７５％のヒドロ−コ
ロイドをガス生成化合！Ｐｌ！Ｉ（例えば炭酸カルシウ
ム）および不活性脂肪材料を含む種々の添加物と共に含
有し、胃液との接触に際し１未満のバルク密度を有する
ことにより浮遊して薬剤をそこへ解放する流体力学的に
均衡した生成物を結果的に与える固体投薬フオームを開
示した。

ショル、ニガラエ並びにゲイロード（米国特許筒４，３
８９，３９３号）は、担体ベース材料が投薬フオームの
３分の１未満を構成し、少くとも４０００　ｒｇＰａ−
ｓｅｃ粘度等級のヒドロキシプロピルメチルセルロース
よりなり、少くとも５０．０００の数平均分子量を表し
、１６〜２４重量％のメトキシル含量と４〜３２重量％
のヒドロキシプロポキシル含量とを有する（例えばメト
セルＪおよびメトセルＫ）持続的解放固体ユニット投薬
フオームを開示しな。

持続的解放固体薬物投薬フオームにおける高粘度等級の
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メトセルＥ、Ｆ
並びにＫの使用は、技術刊行物「メトセルを用いる持続
的解放治療用製品の処方」　（ザ・ダウ・ケミカル社、
１９８２）にも記載されている。

前記した先行技術は、種々の化学組成の高粘度等級のヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースが、持続的解放固体
薬物投薬フオームを製造するのに有用であることを開示
する。これに対し、ショル、ニガラエ並びにゲイロード
（米国特許筒４，３６９，１７２号）は、担体ベース材
料として９〜１２重量％のヒドロキシプロポキシル含量
と少くとも５０．０（ｔｏの数平均分子量とを有する低
粘度等級ヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用す
ることにより、持続的解放治療用組成物を製造できるこ
とを開示した。

ローりとスタフオード（米国特許筒３，８７０゜７９０
号）およびショル（米国特許筒４，２２６．８４９号）
は、担体ベース材料として９重量％未満のヒドロキシプ
ロポキシル含量と少くとも２３．０００の数平均分子量
とを有する（例えばメトセルＥ５０）改良された低粘度
等級ヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用するこ
とにより、有効な持続的解放錠剤を製造することを開示
した。この改良は、低分子量ヒドロキシプロピルメチル
セルロースを高湿度または湿分に露呈し、空気中で乾燥
し、結果的に重合体のカルボキシル含量の増加を図るこ
とにより行われた。

デービスとゲイロード（米国特許筒４，５４０゜５６６
号）およびダリイ、デービス並びにゲネレイ　（Ｉｎｔ
ｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃｓ、１８゜２０１　（１９８４））は、アルカリ金属
硫酸塩またはスルホン酸塩が存在することにより、担体
ベース材料として改良された低粘度等級ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースを含有する錠剤からの薬剤の解放
パターンが延長されることを開示した。

ローリ（米国特許第４，２５９，３１４号）は、制御さ
れた解放治療用組成物の製造に際し、５０〜４０００　
ｍＰａ　−ｓｅｃの範囲の粘度を有する乾燥ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースとヒドロキシ１０ピルセルロ
ースとの混合物を使用することを開示した。

本発明は、高分子量ヒドロキシ１０ピルメチルセルロー
スを含有する担体ベース材料の更なる改良に関し、この
種の改良された担体ベース材料を含有する高投薬徐放性
解放固体治療用ユニット投薬フオームに関する。これら
の改良は、担体ベース材料中にアルカリ金属カルボキシ
レートが存在する結果である。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明は、制御された長期的な解放パターンを有し、治
療的に有効な薬剤と組合せた担体ベース材料からなる治
療的に有効な固体ユニット投薬フオームを提供すること
を目的とする０本発明の組成物は、錠剤、タブレット並
びに座薬および他の固体ユニット投薬フオームの形態で
、経口、口腔、舌下その他により投与することができる
。

更に本発明は、改良された持続的解放特製を有する持続
的解放治療的に有効な固体ユニット投薬フオームを提供
することを目的とする。

更に本発明は、高投薬固体治療用ユニット投薬フオーム
に使用する改良された担体ベース材料を提供することを
目的とする。

更に本発明は、この種の治療的に有効な固体ユニット投
薬フオームおよびこの種の投薬フオームの担体ベースを
製造する方法を提供することを目的とする。

［課題を解決するための手段］ １つの態様では、本発明は、投与に際し制御された持続
的解放パターンを有する治療的に有効な固体ユニット投
薬フオームであって、治療的に有効な薬剤と担体ベース
材料との混合物からなり、前記担体ベース材料が（ａ）
１以上の水溶性非イオン性セルロースエーテル（このセ
ルロースエーテルの少くとも１つは、少くとも５０，０
００の数平均分子量を有するヒドロキシプ・ロピルメチ
ルセルロースである）と（ｂ）アルカリ金属カルボキシ
レートとからなり、この担体ベース材料が投薬フオーム
の全重量の３０重量％未満からなることを特徴とする治
療的に有効な固体ユニット投薬フオームに向けられる。

第２の態様では、本発明の治療的に有効な固体ユニット
投薬フオームは、治療的に有効な薬剤と担体ベース材料
との混合物からなり、前記担体ベース材料が主として（
ａ）１以上の水溶性非イオン性セルロースエーテル（こ
のセルロースエーテルの少くとも１つは、少くともｓｏ
、　ｏｏｏの数平均分子量を有するしドロキシプロすル
メチルセルロースである）と（ｂ）アルカリ金属カルボ
キシレートとよりなる。

好ましくは、担体ベース中のセルロースエーテル対アル
カリ金属カルボキシレートの比は、１１０．０５〜１／
３の範囲である。好ましくは、組成物のヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース含量は投薬フオームの３〜２５重
量％を構成し、好ましくは、治療的に有効な薬剤は、投
薬フオームの少くとも７０重量％を構成する。

担体ベースに使用する特に好適なしドロキシプロピルメ
チルセルロース材料は、（ａ）２８〜３０ｆ！量％のメ
トキシル台皿と７．５〜１２重量％のヒドロキシプロポ
キシル含量とを有し、および（ｂ）１９〜２４重量％の
メトキシル含量と４〜１２重量％のヒドロキシプロポキ
シル含量とを有する材料である。

組成物に使用するアルカリ金属カルボキシレートは、好
ましくはＣａＮＯ３゜のカルボン酸の塩である。更に好
ましくは、ステアリン酸ナトリウムまたはラウリン酸ナ
トリウムを使用する。

担体ベース材料および治療的に有効な薬剤は、全ゆる適
切な混合技術によって互いに均一に混合することができ
る。固体ユニット投薬フオームを得るためには、所望の
寸法および持続的解放特性を有する固体ユニット投薬フ
オームを生成する条件下で、適切な量の成分を混合し、
成形して圧縮する。

本発明により、担体ベース材料として水溶性非イオン性
セルロースエーテル、特に高分子量ヒドロキシプロピル
メチルセルロースを含有する従来の製品を越える重要な
利点および改良は、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スにアルカリ金属カルボキシレートを添加することによ
って得られることが分った。

本発明で有効なしドロキシプロピルメチルセルロースに
は、商業的に利用可能な高粘度等級すなわち高分子量ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースが包含されるが、こ
れに限定されるものではない、これらには、化学構造に
よらず、少くとも５０，０００の数平均分子量を有する
全ての等級が包含される。よって、粘度等級が少くとも
約５００　ｒａＰａ−ｓｅｃである場合、次のメトキシ
ルおよびしドロキシプロポキシル含量を有するヒドロキ
シプロピルメチルセルロースが有効である： メトキシル含量　　　　　ヒＦＯキシプロポキシル含量
メトセル　　重量％　　　　　重量％ Ｅ　　　　　２８　〜３０　　　７．５〜１２Ｆ　　　
　　２７　〜３０　　　４．０〜７．５Ｊ　　　　　１
６．５〜２０２３　〜３２Ｋ　　　　　１９　〜２４　
　４〜１２固体ユニット投薬フオームにおける担体ベー
ス材料として低濃度の高粘度等級ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースを使用することは、米国特許第４，３８
９，３９３号に開示された。

驚くべきことに、アルカリ金属カルボキシレートが存在
すると、アルカリ金属カルボキシレートが存在しない投
薬フオームで同じ濃度でヒドロキシプロピルメチルセル
ロースを使用して得られるより一層長く持続的な解放時
間が結果的に得られることが分った。これにより、高濃
度の有効な薬剤を有しつつ同時に所望の長期的かつ持続
的な解放特性を維持するユニット投薬フオームの製造が
可能となる。

本発明で有効なアルカリ金属カルボキシレートには、Ｃ
ｍ〜Ｃ１゜のカルボン酸のアルカリ金属塩が包含される
。この酸は分校または直鎖炭化水素構造を有することが
でき、脂環式およびまたは芳香族部分を含有してもよく
、飽和不飽和いずれでもよい０代表的なアルカリ金属カ
ルボキシレートには、ナトリウム・カブリレート、ナト
リウム・ベラルゴネート、ラウリン酸ナトリウム、パル
ミチン酸カリウム、ステアリン酸ナトリウム、アラキド
ン酸ナトリウム、ナトリウム・ベヘネート、カリウム・
リシルエ−ト、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリ
ウム、ナトリウム・リシルエート、リノール酸ナトリウ
ム並びに類似物が包含される。

固体投薬フオーム中のヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース対アルカリ金属カルボキシレートの重量比は望まし
くは１１０．０５−１／３であり、好ましくはその組合
せた重量は固体投薬フオームの全重量の３０重量％以下
である。固体投薬フオームは望ましくはヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースの３〜２５］１！量％を含有する
。好ましくは、治療的に有効な薬剤は、投薬フオームの
全重量の少くとも７０重量％からなる。

アルカリ金属カルボキシレートとヒドロキシ１０ピルメ
チルセルロー、スとの間の相互作用の正確な性状は不明
であり、理論に拘泥することを望むものではないが、こ
れら２つの成分を添加することにより結果的にイオン双
極子相互作用が得られると考えられる。固体ユニット投
薬フオームを水性媒体中に置いた場合、結合したアルカ
リ金属カルボキシレート中の炭化水素部分がヒドロキシ
１０ビルメチルセルロース鎖の間の疎水結合を促進し、
これにより、そこに混和された薬剤の解放を膨潤したヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース単独からの場合より
一層遅くするものである。

本発明のしドロキシ１０ピルメチルセルロースは従来の
加湿または類似する処理の有無に拘らず使用することが
でき、アルカリ金属カルボキシレートおよび有効な薬剤
と混合すると、この混合物は優れた圧縮性を有する。

このようにして製造した錠剤は硬質で濃密であり、破砕
性が低く、長期間に渡り制御された持続的な解放を与え
る６本発明の固体薬物フオームは安定であり、その解放
速度は長期間保存しても（もしあったとしても）特に顕
著には変化しない。

少くともｓｏ、　ｏｏｏの数平均分子量を有するヒドロ
キシプロピルメチルセルロースは、担体ベース材料中で
アルカリ金属カルボキシレートを添加するに際し総セル
ロースエーテルとして使用することができ、他の非イオ
ン性セルロースエーテルを添加して使用することもでき
る。好ましくは、少くともｓｏ、　ｏｏｏの数平均分子
量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースは、固
体投薬フオームの全重量の少くとも３重量％を構成する
。

有効な構成成分は、日中で局所的にまたは全身的に作用
する全ゆる種類の薬剤とし得る。

全身性の薬剤を含有するユニット投薬フオームを経口的
に投与して消化管、血液、体液並びに体のｅｌｌ織へ有
効な薬剤を移行させることができ、過度の濃度ピークの
発生を伴わない。

その他、この有効な薬剤は、口の口腔組織を介して作用
して有効な構成成分を血液中へ直接移行させる全ゆる種
類の薬剤とすることができ、これにより、まず肝臓で代
謝を受けることが回避され、また胃液もしくは腸液を避
けることができる（例えば、隅用被覆または類似物によ
ってこの種の体液から特別に保護されていなければ、こ
れらは多くの有効な構成成分に対して逆行的な不活性化
または破壊作用を有する）、有効な薬剤は、直腸組織を
介して血液系へ移行し得る種類の薬剤とすることもでき
る。よって、本発明は、舌下錠、口腔篩、座薬並びに圧
縮錠剤に応用することができる。後者はユニット投薬フ
オーム中で膨潤されることを意図し、摂取に際し所定の
処方により有効な薬剤の制御された遅い解放が与えられ
、胃液による不活性化から保護される。

代表的な有効な薬剤には、制酸剤、抗炎症剤、冠状血管
拡張剤、脳血管拡張剤、末梢血管拡張剤、抗感染剤、向
精神剤、抗口剤、興奮剤、抗ヒスタミン剤、弛緩剤、充
血除去剤、ビタミン、胃腸鎮静剤、抗下痢用製剤、抗ア
ンギナ薬、抗不整脈剤、抗高血圧薬、血管収縮剤、片頭
痛処置剤、抗凝固剤、抗血投薬、鎮痛剤、抗発熱剤、睡
眠薬、鎮静剤、抗吐剤、抗催吐剤、抗痙翠剤、神経筋肉
薬、過血糖症薬、低血糖症薬、甲状腺製剤、抗甲状線製
剤、利尿剤、抗痙単票、ウテリン弛緩剤、ミネラル添加
物、栄養添加物、抗肥満薬、同化薬、赤血球造血薬、抗
喘息剤、去痰剤、咳止め、粘液溶解剤、抗尿酸血症薬、
並びに局所的鎮痛剤や局部麻酔剤等のような日中で局部
的に作用する池の薬物または物質が包含される。

アルカリ金属カルボキシレートと少なくとも５０，００
０の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースとの混合物は、いわゆる長期的に作用し徐々に
溶解する担体を形成し、これは、体内で保護、刺激緩和
並びに［ｒ効果を有する性状であって、有効な薬剤に対
し直ちにその至適治療作用を働かせて延長期間を増加さ
せ、これにより、投与された全てのまたは実質的に全て
の量の有効な薬剤について十分な治療上の利点を与える
。この予期せぬ一層高い効率は本発明の顕著な利点であ
り、薬剤の副作用を最少化するものである。

ここに記載する薬剤の１つのように経口的に投与可能な
全身吸収性有効成分を含有する錠剤を製造するに際し、
ビトロキシプロピルメチルセルロースとアルカリ金属カ
ルボキシレートとに対し、粉末もしくは粒状形態または
溶液とする薬剤と錠剤伴成用に従来知られている池の全
ゆる必要な構成成分（例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸、ラクトース、スターチ、ヒユームド
シリカ、水素添加油脂、並びに、一般にバインダ、充填
剤、脱湿和剤並びに類似物）とを完全に内部混合する。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースとアルカリ金属カ
ルボキシレートとを水、アルコールまたは当業界で公知
の他の媒体の中で混合し、乾燥して粒状物を製造した後
に薬剤および他の構成成分を内部混合することができる
。その他、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとアル
カリ金属カルボキシレートとを用い、薬剤を粉質化した
後に他の構成成分を内部添加することができる。

その後均質なバッチの錠剤を作成するのに十分な量の完
全混合物（例えば、そのそれぞれが有効量の有効な薬剤
を含有する）に対し１３５Ｘ１０５〜ｌ１００ＸＩＯ’
　Ｐａの圧縮圧力で従来の錠剤製造機による錠剤成形を
施す０錠剤の製造に本発明の特定の担体ベース材料を使
用するためである。所望の硬さ、低量の破砕性および予
備決定され制御された持続的な作用並びに規則的な遅延
した解放パターンを有する製品が得られ、正確な錠剤の
寸法、硬さ並びに特定の担体の組成にもよるが、この薬
剤は０．２５〜３６時間に渡り利用可能である。この方
法により、比較的単純かつ経済的な様式を用い商業的規
模で制御された遅延連続解放錠剤を製造することができ
、より精巧でより複雑なこれまで用いられ提唱された材
料および方法と対比し得る。

制御された解放錠剤の製造に使用する担体の湿分含量は
０．１〜１０％の範囲とすることができ、湿分に敏感な
薬剤を使用する場合はこの範囲の下限付近が好適である
。湿分含量がこの範囲外であれば、周囲温度または加熱
した乾燥または湿潤空気の使用によりこの範囲とするこ
とができ、適当な装置を使用するが、これには、静止、
対流、強制空気または真空チャンバまたは当業者に公知
の他の装置が包含される０錠剤化の際の担体の湿分含量
は、所定の圧縮圧力下で得られる錠剤の結着性に影響を
与える。しかしながら、湿分含量は、担体の組成および
その濃度より、制御された解放特性に対し、より少ない
影響力を有する。

本発明の担体からの有効な薬剤の解放パターンは、特定
の薬剤およびその意図する治療効果により制御すること
ができる。舌下状または錠剤については、解放パターン
は０．２５〜４時間で変動し得る０口腔錠剤については
、解放期間を０．２５〜２４時間とし得る。

経口投与錠剤については、所望に応じて解放時間を２〜
４時間、４〜８時間、８〜１０時間、１５〜１８時間、
２０〜２４時間等とし得る。膣および直腸座薬について
は、解放パターンは２〜３６時間の範囲であるが、示さ
れる際は多少変動し得る。非常に信頼できる特性の予備
決定解放パターンを確実とし得る。

本発明は極めて融通性があり応用可能なものであって、
広範囲の応用および最終使用を与える。

［実施例］ 本発明の開示の次の説明的態様は限定的なものではなく
、当業者による設計変更可能なことは自明である。

医１〜２ 粒状無水テオフィリンと４０００　ｎ＋Ｐａ−ｓｅｃ粘
度等級ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ
）（１９〜２４重量％のメトキシル含量、４〜１２重景
％のヒドロキシプロポキシル含量並びに８９，０００の
数平均分子量を有し、メトセルに４Ｍとして商業的に利
用可能である）とから解放制御テオフィリン錠剤を調製
した。ステアリン酸ナトリウムの存在および非存在下で
この錠剤を調製した。

次の構成成分から３０６ｍｇのテオフィリン錠剤を調製
した： ２　、　１１ＰＨＣに４１４　　　　　　３６　　　　
　　　３６３　、　ステアリン酸ナトリウム　　　　　
　　０　　　　　　　　３６４　、　ヒエームＦシリカ
　　　　　　　　　　１．５　　　　　　　１．５成分
１および２を混合し、成分３をこの配合物に添加し、混
合後、成分４および５を添加した。混合物を２０分間ブ
レンドした後、９．５２５　ｍｍのダイを使用するバー
ル・ペレット・プレスによる圧縮を施した。ベンワルト
・ストークス硬度試験機により錠剤の硬さを測定した。

ニー・ニス・ファルマコベイア、第ｘＸ巻、第９５９頁
に記載された回転バスケット溶解装置を使用し、ｐＨ１
，５で解放速度を測定した。１１００ｒｐの速度でバス
ゲットを回転させ水性媒体を３７℃に維持した。結果な
ステアリン凱ナトリウム　　　　　　　非存在　　　　
　　　　存在重量、　ｍｇ　　　　　　　　　３４７　
　　　　　　３８３厚さ、ｍｍ　　　　　４．００　　
４．００硬さ、Ｋｇ　　　　　４．　０　　　４．　０
解放速度　　　　　累積　　　　　　累積１　　　５０
．０　　　５０．０　　　２７．０　　　２７．０２　
　　１２．１　　　６２．１　　　　９．６　　　３６
．６３　　　１２．９　　　７５．０　　　１１．５　
　　４８．１４　　　　９．７　　　８４．７　　　　
７．０　　　５５．１５　　　　８．６　　　９３．３
　　　６．９　　　６２．０６　　　　８．６　　１０
１．９　　　　６．４　　　６８．４７　　　　　　　
　　　　　　　　　５．８　　　７４．２また、ニー・
ニス・ファルマコベイア、第ｘｘ巻、第９５９頁に記載
された回転パドル溶解装置を使用し、ｐＨ７，０で解放
速度を測定した。５Ｑｒｐｍの速度でパドルを回転させ
水性媒体を３７℃に維持した。以下の結果を得た： 例番号 １４．１ １Ｇ、３ ８．１ ６．７ ５．１ ４．３ ２．８ ２．２ １．３ ０．９ ０．３ ０．３ ４７．３ ５７．６ ６５．７ ７２．４ ７７．５ ８１．８ ８４．６ ８６．８ ８８．１ ８９．０ ８９．３ ８９．６ ７．９ ６．２ ４．６ ４．０ ３．７ ３．３ ３．２ ３．２ ３．１ ５．４ ５．０ ４．４ ２３．３ ２９．５ ３４．１ ３８．１ ４１．８ ４５．１ ４８．３ ５１．５ ５４．６ ６０．０ ６５．０ ６９．４ 無水テオフィリンと４０００　ｎＰａ−ｓｅｃ粘度等級
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（２
８〜３０重量％のメトキシル含量、７．５〜１２重量％
のヒドロキシプロポキシル含量並びに９３，０００の数
平均分子量を有し、メトセルＥ４Ｍとして商業的に利用
可能である）とから解放制御テオフィリン錠剤を調製し
た。ラウリン酸ナトリウムの存在および非存在下でこの
錠剤を調製した。

次の構成成分から３０６ｍｇのテオフィリン錠剤を調製
した： 例番号 ２　、ＨＰＨＣＥ４Ｈ ３、ラウリン酸ナトリウム ４　、　ヒユームドシリカ １．５　　　　　１．５ 皿」：二重 例１〜２と同様の様式により成分を混合し、９．５２５
　ｍｍのダイを使用するベレット・プレスによる圧縮を
施した。

１１００ｒｐの回転バスケット法を使用し、ｐＨ１，５
で３７℃にて解放速度を測定した。

３０６ｍｇのテオフィリン錠剤は次の特性を有していた
： ラウリン酸ナトリウム 重量、　ｍｇ 厚さ、ｒ１五ｍ 解放速度 例番号 非存在　　　　存在 ３．８０　　４．５０ 累積 累積 ３２．３ １４．８ １４゜３ １５．３ １１．６ ２．２ ３２．３ ４７．１ ６１．４ ７７．７ ８９．３ ９１．５ ２９．４ １２．１ ９．５ １１．３ ９．１ ８．３ ２９．４ ４１．５ ５１．０ ６２．３ ７１．４ ７９．７ ７　　　　３．９　　　９５．４　　　８．０　　　８
７．７また、５０ｒｐｍの回転パドル法を使用し、ｐＨ
７，０で３７℃にて解放速度を測定した。

以下の結果を得た： 例番号 ラウリン酸ナトリウム 解放速度 非存在 累積 存在 累積 ３３．５ １４．２ １０．５ ８．１ ７．６ ６．８ ６．０ ４．９ ３．８ ２．４ ０．９ ３３．５ ４７．７ ５８．２ ６６．３ ７３．９ ８０．７ ８６．７ ９１．６ ９５．４ ９７．８ ９９．７ ２４．６ １１．０ ７．９ ７．２ ７．０ ７．６ ７．５ ７．２ ６．４ ５．１ ６．６ ２４．６ ３５．６ ４３．５ ５０．７ ５７．７ ６５．３ ７２．８ ８０．０ ８６．４ ９１．５ ９８．１ １４　　　　０．７　　１００．４　　　　３．３　　
１０１．４例５ ステアリン酸ナトリウムの存在下で、無水テオフィリン
と例３−４で使用した４０００　ｉＰａ・ｓｅｃ粘度等
級１−ＩＰＭＣ（メトセルＥ４Ｍ）とから解放制御テオ
フィリン錠剤を調製した。

次の構成成分から３０６ｍｇのテオフィリン錠剤を調製
した： １　、　！水テオフィリン　　　　　　　　　　　　　
　　３０６２、　　ＨＰＨＣＥ４Ｈ３６ ３、ステアリン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　
　　３６４　、　ヒエー五トシリカ　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１　、５５　、　ステアリンｌ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３　、　５
例４に記載したようにして成分を混合し、９．５２５　
ｍｍのダイを使用して錠剤を調製した。

３０６ｍｇのテオフィリン錠剤の硬さおよび解放速度を
先の例に記載したようにして測定重量、ｍｇ　　　　　
　　　　３８３ 厚さ、ｍｍ 硬さ、Ｋｇ 解放速度 方法 Ｈ ４、３０ ４、０ バスケット １．５ 累積 パドル ７．０ 累積 ２３゜５ １２．１ ８．９ １１．１ １０．８ ９．１ ８．９ ２３．５ ３５．６ ４４．５ ５５．６ ６６．４ ７５．５ ８４．４ １４．９ １０．０ ７．３ ５．９ ５．０ ４．２ ３．９ ３．８ ３．４ ３．３ ５．５ ５．４ ４．４ １４．９ ２４．９ ３２．２ ３８．１ ４３．１ ４７．３ ５１．２ ５５．０ ５８．４ ６１．７ ６７．２ ７２．６ ７７．０ ４．０　　　８１．０ 無水テオフィリンとＩｓ、０００　ｌｌＰａ−ｓｅｃ粘
度等級ＨＰＭＣ（１９〜２４重量％のメトキシル含量、
４〜１２重量％のヒドロキシプロポキシル含量並びに１
２４，０００の数平均分子量を有し、メトセルに１５Ｍ
として商業的に利用可能である）とから解放制御テオフ
ィリン錠剤を調製した。ラウリン酸ナトリウムの存在お
よび非存在下でこの錠剤を調製した。

次の構成成分から３０６ｍｇのテオフィリン１〜２に記
載したようにして成分を混合し、９．５２５　ｍｍのダ
イを使用するペレット・プレスによる圧縮を施した。

１１００ｒｐの回転バスケット法を使用してｐＨ１，５
で３７℃にて解放速度を測定した。３０６ｍｇのテオフ
ィリン錠剤は次の持重量、ｍｇ 厚さ、ｍｍ ３、７０ ４、３０ 解放速度 累積 累積 ２、ＨＰＨＣに１５８　　　　　１８　　　　　　　１
８３　、　ラウリン酸ナトリウム　　　　　　　　　０
　　　　　　　　３６４　、　ヒエームＦシリカ　　　
　　　　　　　１．５　　　　　　　１．５５　、　ス
テアリンｌ　　　　　　　　　　　　　３．５　　　　
　　　３．５４８．２ ２Ｇ、７ １０．６ １５．７ ３．１ ４８．２ ６８．９ ７９．５ ９５．２ ９８．３ ２８．２ １３．７ １２．６ ９．９ ６．３ ２８．２ ４１．９ ５４．５ ６４．４ ７０．７ ５．８　　　７６．５ イブプロフェンと例１〜２で使用した４０００ＩＩＰａ
−ｓｅｃ粘度等級ＨＰＭＣ（メトセルに４Ｍ）とから解
放制御イブプロフェン錠剤を調製した。ステアリン酸ナ
トリウムの存在および非存在下でこの錠剤を調製した。

次の構成成分から７００ｍｇのイブプロフェン錠剤を調
製した： 例番号 プレスによる圧縮を施した。

１１００ｒｐの回転バスケット法を使用してｐＨ７，２
で３７℃にて解放速度を測定した。７００ｍｇのイブプ
ロフェン錠剤は次の特性を有していた： 例番号 ステアリン酸ナトリウム 重量、ｍｇ 厚さ、ｍｍ 非存在 ６．０ 存在 ６．１ １　、　イブプロフェン　　　　　　　７００　　　　
　　　７００２　　、　　ＨＰＨＧ　　Ｋ４Ｈ９０９０
３、ステアリン酸ナトリウム　　　　　　　０　　　　
　　　　　１５．６４　、　水素添加油１　　　　　　
　　　　　１５　　　　　　　　　１５．３５　、　し
ニームｔシリカ　　　　　　　　　　６．５　　　　　
　　６．５例１〜２に記載したようにして成分を混合し
、９．５２５　ｍｍのダイを使用するペレット・６０．
９ １１．８ ８．３ ５．０ ３．２ ３．０ １．５ ６０．９ ７２．７ ８１．０ ８６．０ ８９．２ ９２．２ ９３．７ ２９．０ ６．４ ５．６ ４．９ ４．３ ４．５ ４．２ ２９．０ ３５．４ ４１．０ ４５．９ ５０．２ ５４．７ ５８．９ ８　　　　１．３　　　９５．０　　　　１．６　　　
６０．７９　　　　０．７　　　９５．７　　　　３．
３　　　６４．０Ｕ、Ｓ、Ｐ、アスピリンと例１〜２で
使用した４０００１Ｐａ−ｓｅｃ粘度等級ＨＰＭＣ（メ
トセルに４Ｍ）とから解放制御アスピリン錠剤を調製し
た。ステアリン酸ナトリウムの存在および非存在下でこ
の錠剤を調製した。

次の構成成分から６５０ｍｇのアスピリン錠剤を調製し
た： した、７．１３Ｘ１５．８８ｍｍのパンチを有する錠剤
製造機により２７．４５ＭＰａの圧縮圧力の下で混合物
に圧縮を施して片方で二分される１　０００のカプセル
型錠剤を作成した。

１１００ｒｐの回転パドル法を使用してｐＨ４，５で３
７℃にて解放速度を測定し、次ステアリン酸ナトリウム 重量、　ｍｇ 厚さ、ｍｍ 非存在 ６．３５ 存在 ６．６０ アスピリン　　６５０　　　６５０ ＨＰＨＣに４８　　　　６５　　　　６５ステアリン鮫
ナトリウム　　　　　　　　０　　　　　　　　　３０
水素添加油１　　　　　　　　　　　　７　　　　　　
　　　　　７ヒユームドシリｈ　　　　　　　　　　　
Ｏ，５０，５例１〜２に記載したようにして成分を混合
解放速度 １５．７ ２３．６ １９．６ １６゜４ ４．７ 累積 １５．７ ３９．３ ５８．９ ７５．３ ８８．０ ２１．８ １２．２ １１．５ １０．４ ８．３ 累積 ２１．８ ３４、Ｏ ４５，５ ５５，９ ６４，２ ９，７ ９７，７ ９，２７３，４ ８，０８１，４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）投与に際し制御された持続的解放パターンを有す
   る治療的に有効な固体ユニット投薬フォームであつて、
   治療的に有効な薬剤と担体ベース材料との混合物からな
   り、前記担体ベース材料が（ａ）１以上の水溶性非イオ
   ン性セルロースエーテル（このセルロースエーテルの少
   くとも１つは、少くとも５０，０００の数平均分子量を
   有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである）と
   （ｂ）アルカリ金属カルボキシレートとからなり、この
   担体ベース材料が投薬フォームの全重量の３０重量％未
   満からなることを特徴とする治療的に有効な固体ユニッ
   ト投薬フォーム。 （２）ヒドロキシプロピルメチルセルロースとアルカリ
   金属カルボキシレートとを１／０．０５〜１／３の重量
   比で担体ベース材料が含有する請求項１記載の組成物。 （３）アルカリ金属カルボキシレートがＣ＿８〜Ｃ＿４
   ＿０のカルボン酸の塩である請求項１記載の組成物。 （４）アルカリ金属カルボキシレートがステアリン酸ナ
   トリウムまたはラウリン酸ナトリウムである請求項３記
   載の組成物。 （５）ヒドロキシプロピルメチルセルロースが投薬フォ
   ームの全重量の３〜２５重量％からなる請求項２記載の
   組成物。 （６）ヒドロキシプロピルメチルセルロースが２８〜３
   ０重量％のメトキシル含量と７．５〜１２重量％のヒド
   ロキシプロポキシル含量とを有する請求項１記載の組成
   物。 （７）ヒドロキシプロピルメチルセルロースが１９〜２
   ４重量％のメトキシル含量と４〜１２重量％のヒドロキ
   シプロポキシル含量とを有する請求項１記載の組成物。 （８）投与に際し制御された持続的解放パターンを有す
   る治療的に有効な固体ユニット投薬フォームであつて、
   治療的に有効な薬剤と担体ベース材料との混合物からな
   り、前記担体ベース材料が主として（ａ）１以上の水溶
   性非イオン性セルロースエーテル（このセルロースエー
   テルの少くとも１つは、少くとも５０，０００の数平均
   分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースで
   ある）と（ｂ）アルカリ金属カルボキシレートとよりな
   ることを特徴とする治療的に有効な固体ユニット投薬フ
   ォーム。 （９）ヒドロキシプロピルメチルセルロースとアルカリ
   金属カルボキシレートとを１／０．０５〜１／３の重量
   比で担体ベース材料が含有する請求項８記載の組成物。 （１０）アルカリ金属カルボキシレートがＣ＿８〜Ｃ＿
   ４＿０のカルボン酸の塩である請求項８記載の組成物。 （１１）アルカリ金属カルボキシレートがステアリン酸
   ナトリウムまたはラウリン酸ナトリウムである請求項１
   ０記載の組成物。 （１２）ヒドロキシプロピルメチルセルロースが２８〜
   ３０重量％のメトキシル含量と７．５〜１２重量％のヒ
   ドロキシプロポキシル含量とを有する請求項８記載の組
   成物。 （１３）ヒドロキシプロピルメチルセルロースが１９〜
   ２４重量％のメトキシル含量と４〜１２重量％のヒドロ
   キシプロポキシル含量とを有する請求項８記載の組成物
   。 （１４）ヒドロキシプロピルメチルセルロースが投薬フ
   ォームの全重量の３〜２５重量％からなる請求項９記載
   の組成物。 （１５）投与に際し制御された持続的解放パターンを有
   する治療的に有効な固体ユニット投薬フォームを製造す
   るに際し、治療的に有効な薬剤と担体ベース材料とを混
   合し、成形し、圧縮することからなり、前記担体ベース
   材料が主として（ａ）アルカリ金属カルボキシレートと
   （ｂ）１以上の水溶性非イオン性セルロースエーテル（
   この少くとも１つは、少くとも５０，０００の数平均分
   子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであ
   る）とよりなることを特徴とする治療的に有効な固体ユ
   ニット投薬フォームの製造方法。（１６）ヒドロキシプ
   ロピルメチルセルロースが投薬フォームの全重量の３〜
   ２５重量％を構成し、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
   ース対アルカリ金属カルボキシレートの重量比を１／０
   ．０５〜１／３の範囲とする請求項１５記載の方法。 （１７）アルカリ金属カルボキシレートをＣ＿８〜Ｃ＿
   ４＿０のカルボン酸の塩とする請求項１６記載の方法。 （１８）投与に際し制御された持続的解放パターンを有
   する治療的に有効な固体ユニット投薬フォームを製造す
   るに際し、治療的に有効な薬剤と担体ベース材料とを混
   合し、成形し、圧縮することからなり、前記担体ベース
   材料が（ａ）アルカリ金属カルボキシレートと（ｂ）１
   以上の水溶性非イオン性セルロースエーテル（この少く
   とも１つは、少くとも５０，０００の数平均分子量を有
   するヒドロキシプロピルメチルセルロースである）とか
   らなり、この担体ベース材料が投薬フォームの全重量の
   ３０重量％未満からなることを特徴とする治療的に有効
   な固体ユニット投薬フォームの製造方法。 （１９）ヒドロキシプロピルメチルセルロースが投薬フ
   ォームの全重量の３〜２５重量％を構成し、ヒドロキシ
   プロピルメチルセルロース対アルカリ金属カルボキシレ
   ートの重量比を１／０．０５〜１／３の範囲とする請求
   項１８記載の方法。