PL160686B1 - Sposób wytwarzania terapeutycznie aktywnej stałej postaci leku o kontrolowanym I przedłużonym systemie uwalniania - Google Patents

Abstract

Sposób wytwarzania terapeutycznie aktywnej stałej postaci leku o kontrolowanym i przedłu- ' żonym systemie uwalniania po podaniu, z terapeutycznie aktywnej substancji leczniczej, karboksylanu metalu alkalicznego i jednego lub więcej rozpuszczalnych w wodzie niejonowych eterów celulozy, o zawartości grup metoksylowych 19-30% wagowych i zawartości grup hydroksypropylowych 4-12% wagowych o średniej liczbowo masie cząsteczkowej co najmniej 50000 i zawartości wilgoci 0,1 do 10% wagowych, znamienny tym, że hydroksypropylometylocelulozę w ilości 3-25% wagowych całkowitego ciężaru dawki poddaje się reakcji z solą metalu alkalicznego kwasu karboksylowego C8-C24 w takiej ilości, aby stosunek wagowy eteru celulozy i soli kwasu karboksylowego wynosił 1:0,05 do 1 : 3, a ich sumaryczny ciężar był mniejszy niż 30% całkowitego ciężaru dawki, po czym wytworzony produkt miesza się z substancją leczniczą, a otrzymaną mieszaninę prasuje się i kształtuje pod ciśnieniem 135 X 105 do 1110 X 105 Pa, uzyskując stałą postać leku.

Description

Przedmiotem oynayazku jest sposób wytoatzinia terapeutycznie ikSyonej stałej postaci leku o konttoyooanyy i przedłużonym systemie uoilniaaia po podaniu.

VI celu zastosooania dostatecznie oysokiej daoki leku o postaci stałej bez znaczącego ztCękozanii oiżykośai tej daoki, konieczne jest oykorzystiniż podoSioooego materiału nośnikowego, który jest skuteczny, przy niskim stężeniu, o przedłużonym uwilniinCu leku.

Hydrokoyptopyloyżtyloaelulozy są szeroko stosooinż jako środki oiężące, podłoża i podstaoy nośnikooe o stałych postaciach leku o presłużonym działaniu zażerających a^yone substancje lecznicze, połączone o razie potrzeby ze środkami poślizgooymi i zaróbkami. Dostępna o handlu hydroksypropyyometyloażlulozi staroć o tzeazytiotośai szereg zoiązkóo, z których każdy ma inną budooę chemiczną i skład, z zaoattością grup yżSoksylooyah o zakresie od 16,5 do 30% Wagooych i zawartością grup hydtoksypropoksyyooych o zakresie od 4 do 32% oagooych i każdy z nich jest dostępny o różnych stopniach lepkości.

Handlowe oznaczenia różnych hydroksypropylometyloceluloz są oparte na lepkości 2% wodnych roztworów w temperaturze 20'C. Lepkości mieszczą się w zakresie od 5 do 100000 mPas i odpowiadają liczbowo średnim masom cząseeckkowym w zakresie od poniżej 10000 do ponad 150000, jak obliczono z danych w HandZook of Methocel CeHulose Ether Products (The Dow Chemical Co., 1974).

Chnstenson i Dale (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Antyki nr . 3 065 143) oraz Huber Dale i Chnstenson (J. Pharm. Si., 55, 974 /1966,/) ujawnili wytwarzanie tabletek o przedłużonym uwalnianiu leku, w których była obecna hydroksypΓopylometyloceluloza o wysokim stopniu leokości, to jest oyso0itj masie cząsteczkowej, jako środek więżący w ilości co najmniej jednej trzeciej wagi tabletki, środki więżące obejmowały hydroksypropylomctylocelulozę o lepkości 4000 mPas, teraz znaną jako Meehocel E4M, mającą zawartość grup metoksyloolch 20-30% wagowych, zawartość grup hydrbkslprbpoksylowlch 7,5112% wagowych i licz0owo średnią masę cząsteczkową 93000, jak również hydroksypropylbmetylocelulocy o lepkości 4000 i 15000 mPas, znane kolejno jako Methocel K4M i K15M, mające zawartość grup me^k^ylowych 19-24% wagowych, zawartość grup hydrbkslPΓopoksybowych 4-12% wagowych i ltczbowo średnio masy cząsteczkowe kolejno 89000 i 124000.

160 686

Christenson i jego współpracownicy proponowali teorię, że woda jest gwałtownie absorbowana i tworzy barierę żelową na powierzchni tabletki. Uwalnianie leku jest regulowane przez dyfuzję leku przez barierę i przez ścieranie się bariery żelowej.

Christenson i Huber (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 590 117) stwierdzili, że zarówno z hydroksypropylometylocelulozy o niskiej jak i o wysokiej lepkości nie otrzymuje się tabletek o dopuszczalnej trwałości.

Lapidus (Dissertation, Rutgers State University, 1967) i Lapidus i Lordi (3. Pharm. Sci., 55, 840 /1966/; 1292 /1968/) badali możliwość stosowania hydroksypropylometyloceluloz o lepkości 25 i 15000 mPas, mających zawartość grup metoksylowych 19-24% wagowych i zawartość grup hydroksypropoksylowych 4-12% wagowych, to jest kolejno Methocel 525 i K15M w prasowanych tabletkach farmaceutycznych.

Salomon, Ooelker i Buri (Pharm. Acta Helv., 54 /3/, 82 /1979/) ujawnili potrzebę użycia hydroksypropylometylocelulozy o lepkości 15000 mPas z zawartością grup metoksylowych 19-24% wagowych i zawartością grup hydroksypropoksylowych 4-12% wagowych (Methocel K15M) w ilości większej niż 30% wagowych, w tabletkach zawierających chlorek potasu, w celu przedłużenia uwalniania leku przez więcej niż kilka godzin.

Sheth i Tossounian (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 126 672, 4 140 755,

167 558) opisali postacie stałych dawek zawierające 20-75% hydrokoloidu takiego jak hydroksypropylometyloceluloza o lepkości 4000 mPas w połączeniu z różnymi dodatkami takimi jak związki wydzielające gaz, na przykład węglan wapnia i obojętne materiały tłuszczowe. Uzyskany hydrodynamicznie zrównoważony produkt o gęstości nasypowej mniejszej niż jeden, gdy jest w kontakcie z płynem żołądkowym unosi się w nim i uwalnia zawartą w nim substancję leczniczą.

Schor, Nigalaye i Gaylord (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 389 393) opisali postać stałej dawki jednostkowej o przedłużonym uwalnianiu leku, w której materiał podstawy nośnika stanowił mniej niż jedna trzecia wagi postaci dawki i stanowił hydroksypropylometylocelulozę o lepkości co najmniej 4000 mPas, odpowiadającej liczbowo średniej masie cząsteczkowej co najmniej 50000, mającą zawartość grup metoksylowych 16-24% wagowych i zawartość grup hydroksypropoksylowych 4-32% wagowych, na przykład Methocel J i Methocel K.

Stosowanie hydroksypropylometyloceluloz o wysokim stopniu lepkości takich jak Methocel E, F i K w postaciach stałych dawek o przedłużonym uwalnianiu leku jest również opisane w biuletynie technicznym Formulating Sustained Release Pharmaceutical Products with Methocel (The Dow Chemical Co., 1982).

W cytowanych powyżej wcześniejszych publikacjach ujawniono, że hydroksypropylometyloceluloza o wysokiej lepkości i różnych składach chemicznych jest używana do wytwarzania postaci stałych dawek leku o przedłużonym uwalnianiu. W przeciwieństwie do tego, Scor, Nigalaye i Gaylord (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 369 172) ujawnił, że terapeutyczne kompozycje o przedłużonym uwalnianiu mogą być wytwarzane przy użyciu jako materiału podstawy nośnika, także niskolepkiej hydroksypropylometylocelulozy o zawartości grup hydroksypropoksylowych 9-12% i liczbowo średniej masie cząsteczkowej mniejszej niż 50000.

Lowey i Stafford (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 070 790 i Schor (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki) ujawnili, ze otrzymano tabletki o przedłużonym uwalnianiu przez zastosowanie jako materiału podstawy nośnika, modyfikowanej hydroksypropylometylocelulozy o niskiej lepkości, o zawartości grup hydroksypropoksylowych mniejszej niż 9% wagowych i liczbowo średniej masie cząsteczkowej 23C0C, na przykład Methocel E50. Modyfikację prowadzono przez wystawienie hydroksypropylometylocelulozy o niskiej masie cząsteczkowej na działanie wysokiej wilgotności lub wilgoci i suszenie na powietrzu, osiągając w efekcie zwiększenie zawartości grup karboksylowych w polimerze.

Dawid i Gaylord (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 540 566) i Oały, 0avis i kennerley (International J. Pharmaceuties , 18, 201 /1984/ ujawnili, że obecność siarczanu lub sulfonianu metalu alkalicznego przedłuża system uwalniania leku z tabletki zawierającej modyfikowaną hydroksypropylometylocelulozę o niskiej lepkości jako materiał podstawy nośnika.

160 686

Davis i Feely (brytyjski opis patentowy nr 2 176 999) ujawnili układ o przedłużonym działaniu, który zawiera polimer z jednostkami anhydroglukozy w łańcuchu głównym, np. hydroksypropylometylocelulozy, materiał bioaktywny z ładunkiem jonowym (lek jonowy) i środek powierzchniowo czynny o ładunku przeciwnym do ładunku leku jonowego. Uważa się, że uwalnianie leku kationowego, takiego jak maleinian chlorfeniraminy, jest spowolnione przez zastosowanie anionowego środka powierzchniowo czynnego takiego jak alkilosiarczan sodu. Natomiast uwalnianie leku anionowego takiego jak salicylan sodu jest spowolnione przez zastosowanie kationowego środka powierzchniowo czynnego takiego jak bromek cetylopirydyniowy.

Sugerowany w tym opisie mechanizm, według którego jonowe środki powierzchniowo czynne spowalniają uwalnianie leku z matrycy zawierającej HPMC, obejmuje interakcję ładunków leku i środka powierzchniowo czynnego, np. powierzchniowo czynny alkilosiarczan sodu tworzy kompleks 1:1 z kationowym lekiem-maleinianem chlorofeniraminy, który powoli uwalnia lek z powodu swojej niskiej rozpuszczalności. Przedstawione w tym opisie konkretne receptury są bardzo ograniczone; wszystkie receptury zawierają 70% wag. HPMC i 15% wag. jonowego leku.

W celu pobudzenia kompleksowego oddziaływania środek powierzchniowo czynny - jonowy lek, zwiększono stężenie jonowego środka powierzchniowo czynnego od 5 do 15% ciężaru całkowitego uzyskując wówczas najlepsze wyniki. Zatem największe spowolnienie szybkości uwalniania uzyskano według powyższego opisu, gdy kompozycje zawierały jonowy środek powierzchniowo czynny i lek jonowy w stosunku wagowym 1:1. Przy niższych stężeniach środka powierzchniowo czynnego, zaobserwowano zasadniczo mniejszy efekt w szybkości uwalniania leku. Laurynian sodu nie wykazuje tak dużego działania jak sól sodowa siarczanu laurylu, co wskazuje na istotne znaczenie grupy polarnej w środku powierzchniowo czynnym.

Lowey (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 259 314) ujawnił stosowanie mieszaniny suchej hydroksypropylometylocelulozy o lepkości w zakresie od 50 do 4000 mPas i hydroksypropylocelulozy do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych o kontrolowanym uwalnianiu leku.

Celem wynalazku jest dostarczenie nośnika, który nadaje się do wytwarzania pastylek do ssania, i tabletek jak również czopków i innych stałych postaci leku, przeznaczonych do podawania doustnie, dopoliczkowo, podjęzykowo itd., i który charakteryzuje się kontrolowanym i przedłużonym uwalnianiem wprowadzonego do niego leku lub substancji aktywnej.

Celem wynalazku jest opracowanie takiego nośnika na podstawie wysokocząsteczkowej hydroksypropylometylocelulozy, który nadaje się do wytwarzania stałych postaci leku o wysokiej zawartości substancji aktywnej.

Okazało się, że można osiągnąć znaczące korzyści i ulepszenia w stosunku do znanych wcześniej produktów zawierających rozpuszczalne w wodzie niejonowe etery celulozy, w szczególności hydroksypropylometylocelulozy jako materiał podstawy nośnika, przez dodanie do hydroksypropylometylocelulozy karboksylanu metalu alkalicznego.

Sposób według wynalazku polega na tym, że hydroksypropylometylocelulozę o zawartości grup metoksylowych 19-30% wag. i zawaatości grup hydroksypropylowych 4-12% o średniej liczoowo masie cząsteczkowej co najmniej 50000 i zai^aatości wilgoci 0,1 do 10% wag. w ilości 3-25% wag. całkowitego ciężaru dawki, poddaje się reakcji z solą metalu alkalicnnego kwasu karboksylowego C3-C24 w takiej ilości aby stosunek eteru celulozy i soli kwasu karboksylowego wynosił 1:0,05 do 1:3, a ich suma^yczny ciężar stanowił mniej niż 30% całkowitego ciężaru dawkk, po czym wytworzony produkt miesza się z substancją leczniczą, a otrzymaną mieszaniną p^s^e si^ę i kształtuje pod ciśnien^m ¹³5x¹⁰ do ¹¹⁰⁰x¹0^C Pa^, uz^lku^jąc st:ałą postać ^le^ku.

HydΓOksyzΓopyZonytyZocetulozy, które są skuteczne w sposobie według wynalazku, obejmują lecz nie są do nich ograniczone, dostępne w handlu hydroksypΓopylomytyloce^ulscy o wysokkej lepkości, to jest o wysookej masie cząsteczkowej. Obejmują one wszystkie gatunki mające liczbową średnią masę cząsteczkową co najmniej 50000, niezależnie od budowy chemicznej.

Tak więc hydΓoksypΓopylomytyZocelulocz mające następujące z^Batości grup metskszlowych i hZdΓcksypΓspskszlowzih są skuteczne, gdy stopień lepkości jest co najmniej około 500 mPas:

160 686

	Zawsatość grup metoksylowych	ZaMaatość grup hydΓOksypropkksyiowych
Methocel	\ wagowy	% wagowy
E	28 - 30	7,5 - 12
F	27 - 30	4,0 - 7,5
J	16,5 - 20	23 - 32
K	19 - 24	4-12

Stosowanie niskich stężeń hydroksypropylometylocelulozy o wysokiej lepkości jako podstawowego materiału nośnika w postaci leku jest znane z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ammeyki nr 4 389 393. Nieoczekiwanie okazało się, że obecność karboksylanu meealu alkalicznego daje w wyniku nawet bardziej wydłużony czas uwatniazia niż osiągany z zastosowaniem hydΓkksypΓopylometylocelulozy o takim samym stężeniu, przy braku karboksylanu meealu alkalćcznego. To pozwala na wytwarzanie postaci leku nawet o wyższym stężeniu aktywnej substancji leczniczej.

Karboksylany meealu alkalćcznego, które są skuteczne w obecnym wynalazku obejmują sole kwasów karboksylowych zawierających 8 do 24 atomów z metalem alkalizznym. Kwasy mogą mieć rozgałęzioną lub prostą budowę łańcucha węglowodorowego, mo^ą zawierać części alicyklćczfie i/lub aromatyczne i mogą być nasycone lub nienasycone. Reprezentatywne karboksylany meealu alkalinnego obejmują kaprylan sodu, pelargonian sodu, laurynian sodu, palmitynian sodu, stearynian sodu, tΓaihidyniaz sodu, behenian sodu, lignoceryniaz potasu, kleinian potasu, rycynolan sodu, i podobne.

Chociaż dokładny charakter wzajemnego oddziaływania między karboksyannem me^lu alkalicznegk i hydΓoksypropylkmitylocelulozą nie jest znany, uważa się, że po zmieszaniu tych dwóch komponentów zachodzi wzajemna reakcja jonowa-dipolowa. Różnicowa skaningowa kalorymetria (OCS) potwierdza taką reakcję, bowiem w otrzymanych tempera turach znika lub ulega przesunięciu wele pików, które występują na termogramie fizycznej mieszaniny tych składników. Na rysunku przedstawione są termogramy OSC stearynianu sodu i hydΓOksypΓopylometylocεlulocy Methocel K4M i produktu powstającego po ich zmieszaniu. Gdy stała postać środka wytworzona przez sprasowanie i isctałkowanie mieszaniny nośnika i substancji czynnej jest umieszczona w środowisku wodnym, część węglowodorowa w związanym karboksylanie metalu alkalicznego promuje hydrofobowe wiązanie między łańcuchami hydΓkksypropylomitylocetulocy, w ten sposób hamując uMa^ianie wprowadzonej do niej substancji leczniczej w jeszcze większym stopniu niż w przypadku samej spęczni^ej hydroksypropylkmitylocelulocy.

HydΓoksypΓopylomitylocet.ulozę stosuje się bez lub z uprzednim ztwilżentem lub podobnej obróbce. Mieszanka uzyskana po zmieszaniu produktu reakcji hydroksypropylkmetylkcelulkzy z karboksytznem mealu alkalinnego i aktywnej substancći leczniczej, ma doskonałą prasowa aność, a tworzone z niej tabletki są twarde i zwarte, mają niską kruchość i wykazują regulowane i spov:o1nione uwatnitzie substancji czynnej przez przedłużony okres. Stałe postacie leku wytwarzane sposobem według wynalazku są trwałe, a szyokość uwaaniania nie zmienia się przez cały przedłużony okres przechowywania.

Hydroksypropylomeyloceluloza mająca lizzbowk średnią masę cząsteczkową co najmniej 50000 może być stosowana jako jedyny eter celulozy w reakcji z karbkksytznem metalu alkalicznego lub może być stosowana w mieszaninie z innymi nieinnowymi eterami celulozy o takiej samej lub innej strukturze, w takim zakresie, aby hydΓkksypΓooylkΠitylkcelulozt mająca l^zboNo średnią masę cząsteczkową co najmniej 5C000 stanowiła co najmniej 3¾ wagowych całej wagi stałej postaci dawki .

Składnik aktywny może być dowolnego typu substancją leczniczą, która działa miejscowo w ustach lub układowo. Postać dawki jednostkowej, która zawiera substancję leczniczą o działaniu układowym może być podawana doustnie, skąd aktywna suostancja lecznicza jest przekazywana do przewodu żkłądkkwOkjelikowego i do krwi, płynów i tkanek ciała bez wystąpienia nadmiernej wartości szczytowej stężenia. Alternatywnie, aktywna substancja lecznicza może być

160 686 substancję dowolnego typu, która działa przez tkankę policzka w ustach i przekazuje składnik aktywny bezpośrednio do strumienia krwi unikając w ten sposób pierwszej przemiany materii w wątrobie i obchodząc płyny Żołądkowe i jelitowe, które mają niekorzystny wpływ inaktywujący lub destrukcyjny na wiele składników aktywnych jeśli nie są one specjalnie chronione wobec takich płynów (na przykład za pomocą powłok, które rozpuszczają się dopiero w jelitach lub podobnych). Substancja aktywna może być również takiego typu, który może być przenoszony do cyrkulującej krwi przez tkanki odbytnicy. Tak więc wynalazek nadaje się do podjęzykowych tabletek romboidalnych, tabletek policzkowych, czopków i tabletek prasowanych. Te ostatnie są przeznaczone do tego, aby były spęcznione w postaci dawki jednostkowej i po wprowadzeniu do ustroju według opisanego uprzednio trybu postępowania dają kontrolowane i powolne uwalnianie aktywnej substancji leczniczej, zabezpieczonej przed inaktywującymi płynami żołądkowymi .

Reprezentatywne składniki aktywne obejmują środki zobojętniające kwasy, substancje przeciwzapalne, środki rozszerzające naczynia wieńcowe, środki rozszerzające naczynia mózgowe, środki rozszerzające naczynia obwodowe, środki przeciwinfekcyjne, środki psychotropowe, środki przeciwmaniakalne, środki pobudzające, antyhistaminowe, przeczyszczające, środki zmniejszające przekrwienie, witaminy, uspokajające środki żołądkowo-jelitowe, preparaty przeciwbiegunkowe, leki przciwanginowe, leki przeciw arytmii, leki przeciw nadciśnieniu, środki do leczenia migreny i zwężenia naczyń, leki przeciwkoagulacyjne i przeciwzakrzepowe, środki przeciwbólowe, przeciwgorączkowe, nasenne, uspokajające, przeciwwymiotne, przeciwdrgawkowe, środki nerwowo-mięśniowe, środki przeciwko przecukrzeniu krwi i niedocukrzeniu krwi, preparaty tarczycowe i przeciwtarczycowe, diuretyki, środki przeciwkurczowe, środki rozluźniające mięśnie macicy, dodatki mineralne i odżywcze, leki przeciw otyłości, leki anaboliczne, leki wytwarzające erytrocyty, leki przeciwastmatyczne, środki wykrztuśne, środki powstrzymujące kaszel, mukolityki, środki przeciwko zwiększonemu poziomowi kwasu moczowego we krwi i inne leki lub substancje działające miejscowo w ustach, takie jak miejscowe środki przeciwbólowe, miejscowe środki znieczulające i podobne.

Produkt reakcji karboksylanu metalu alkalicznego i hydroksypropylometylocelulozy o liczbowo średniej masie cząsteczkowej co najmniej 50000 tworzy tak zwany długo działający, powoli rozpuszczający się nośnik o takiej naturze, że ma działanie ochronne, łagodzące i buforujące w organiźmie i wywołuje optymalne działanie terapeutyczne substancji leczniczej natychmiastowe i nasilające się w przedłużonym okresie tak, że pełną korzyść terapeutyczną można uzyskać po podaniu całej ilości środka leczniczego. Ten nieoczekiwanie wysoki stopień skuteczności jest szczególną zaletą wynalazku i zmniejsza działanie uboczne substancji leczniczej.

Przy wytwarzaniu tabletek zawierających doustnie podawany, układowo absorbowany składnik aktywny taki jak jeden z wymienionych powyżej leków, nośnik na podstawie hydroksypropylometylocelulozy i karboksylanu metalu alkalicznego miesza się dokładnie z substancją leczniczą, która jest sproszkowana lub granulowana lub w roztworze i innymi potrzebnymi składnikami konwencjonalnie stosowanymi przy wytwarzaniu tabletek, takimi jak stearynian magnezu, kwas stearynowy, laktoza, skrobia, koloidalna krzemionka, uwodorniony olej roślinny i zwykłe środki wiążące, napeiniacze, środki ułatwiające rozpadanie i podobne. Hydroksypropylometyloceluloza i karboksylan metalu alkalicznego mogą być mieszane w wodzie,· alkoholu lub innej znanej substancji i suszone do otrzymania granulek przed zmieszaniem z substancją leczniczą i innymi składnikami. Alternatywnie, suostancja lecznicza może być granulowana z hydroksypropylometylocelulozą i karboksylanem metalu alkalicznego przed zmieszaniem z innymi składnikami.

Ostateczna mieszanina w ilości dostatecznej do sporządzenia jednorodnej porcji tabletek, na przykład 50000, z których każda zawiera skuteczną ilość aktywnej suostancji leczniczej, jest następnie poddawana tabletkowaniu w konwencjonalnych urządzeniach do tabletkowania przy ^ciśni.eniu prasowani od ¹³⁵.¹0^ do 1^00.1.0 Pa i ze wz^ględu na specy^ficzny rnateria^ł nośnika według wynalazku stosowany do sporządzenia tabletek, otrzymuje się produkt o żądanej twardoś160 686 ci, niskim poziomie kruchości i ustalonym wcześniej kontrolowanym i utrzymującym się działaniu i regulowanym opóźnionym systemie uwalniania tak, że substancja lecznicza jest dostępna przez okres 0,25 do 36 godzin w zależności od dokładnej wielkości tabletki, twardości i szczególnej kompozycji nośnika. W ten sposób możliwa jest produkcja tabletek o kontrolowanym i powolnym ciągłym uwalnianiu w stosunkowo prosty i ekonomiczny sposób na skalę przemysłową, w przeciwieństwie do bardziej starannie wykonanych i bardziej skomplikowanych materiałów i procesów opisanych poprzednio lub proponowanych.

Zawartość wilgoci w nośniku stosowanym do wytwarzania tabletek o kontrolowanym uwalnianiu może wynosić 0,1 - 10%, przy czym mniejsza zawartość wilgoci jest korzystna, gdy stosuje się substancję leczniczą wrażliwą na wilgoć. Jeżeli zawartość wilgoci jest poza tym zakresem, może być uzyskana przez zastosowanie powietrza otaczającego lub gorącego, suchego lub mokrego przy użyciu odpowiedniego sprzętu obejmującego komory ze statycznym, konwekcyjnym, wymuszonym ruchem powietrza lub komory próżniowe lub innego sprzątu znanego dla fachowców w tej dziedzinie. Zawartość wilgoci w nośniku podczas tabletkowania wywiera wpływ na nienaruszalność tabletki otrzymanej przy podanym ciśnieniu prasowania. Jednakże zawartość wilgoci ma mniejszy wpływ na charakterystykę kontrolowanego uwalniania niż skład nośnika i jego stężenia.

System uwalniania aktywnej substancji leczniczej z nośnika w środkach wytwarzanych sposobem według wynalazku może być kontrolowany zgodnie ze szczególnym leczeniem i zamierzonym efektem terapeutycznym. Ola podjęzykowych pastylek romboidalnych lub tabletek, system uwalniania może zmieniać się od 0,25 do 4 godzin. Dla tabletek policzkowych okres uwalniania może wynosić od 0,25 do 24 godzin. Dla tabletek podawanych doustnie, czas uwalniania może wynosić 2-4 godziny, 4-8 godzin, 8-10 godzin, 15-18 godzin, 20-24 godziny itd. w razie potrzeuy Dla czopków dopochwowych i doodbytniczych system uwalniania wynosi od 2 do 36 godzin i może być krótszy lub dłuższy, gdy jest to wskazane. Określone wcześniej systemy uwalniania wyjątkowo niezawodnych charakterystyk mogę być bezpieczne. Wynalazek jest bardzo uniwersalny i łatwo daje się przystosować umożliwiając szeroki zakres stosowania i wykorzystywania.

Wynalazek jest bliżej zilustrowany w następujących przykładach wykonania. Inne modyfikacje są oczywiste dla fachowca.

Przykłady I-II. Tabletki teofiliny o kontrolowanym uwalnianiu wytworzono z granulowanej, bezwodnej teofiliny i hydroksypropylometylocelulozy o lepkości 4000 mPas, zawartości grup metoksylowych 19-24% wagowych, zawartości grup hydroksypropoksylowych 4-12% i liczbowo średniej masie cząsteczkowej 89000, dostępnej w handlu jako Methocel K4M. Tabletki otrzymano bez i w obecności stearynianu sodu.

Tabletki zawierające 306 mg teofiliny otrzymano z następujących składników:

Składniki

Przykład I mg/tabletkę

Przykład II mg/tabletkę

1. teofil^a bezwodna	306	506
2. HMPC K4M	36	36
3. stearynian sodu	G	36
4. krzemionka koloidalna	1,5	1,5
5. kwas stearynowy	3,5	3,5

Składniki 1 i 2 zmieszano, składnik 3 dodano do mieszanki i po wymieszaniu dodano składniki 4 i 5. Meszaninę meszano przez 20 minut, a następnie prasowano w tabletkarce Parra stosując tłocznik 9,525 mn. Twardość tabletek oznaczono na testerze twardości Penwalt Stokes.

Stopień uwalπilnil oznaczono przy pH 1,5 stosując rotacyjne bębnowe urządzenie do rozpuszczania opisane w U.S. Pharmaaooeia, tom XX, str. 959. Bęben obracał się z szybkością 100 obrotów na minutę i medium wocne utzymmywano w temperaturze 37°C. Wyniki podano w Tabeei poniższej .

160 686

	Przykład I	Przykład II
stearynian sodu	brak	obecny
waga, mg	347	383
grubość, mm	4,00	4,00
twardość, kg	4,0	4,0
Stopień uwaaniania	¾ % łącznie	% % łącznie
godziny

1	50,0	50,0	27,0	27,0
2	12,1	62,1	9,6	36,6
3	12,9	75,0	11,5	48,1
4	9,7	84,7	7,0	55,1
5	8,6	93,3	6,9	62,0
6	8,6	101,9	6,4	68,4
7	-	-	5,8	74,2

Stopień uwalniania oznaczono również przy pH 7,0 stosując rotacyjny łopatkowy aparat do rozpuszczania opisany w U.S. Pharmaaoppia, tom XX, str. 959. Łopatki obracały się z szybkością 50 obrotów na minutę i medium wodne utzzymywano w temperaturze 37*C z następującymi wynikami :

Przykład I

Przykład II stearynian sodu brak obecny

Stopień uwaaniania

godziny	%	H łącznie	%	% łącznie
1	33,2	33,2	15,4	15,4
2	14,1	47,3	7,9	23,3
3	10,3	57,6	6,2	29,5
4	8,1	65,7	4,6	34,1
5	6,7	72,4	4,0	38,1
6	5,1	77,5	3,7	41,8
7	4,3	81,8	3,3	45,1
8	2,8	84,6	3,2	48,3
9	2,2	86,8	3,2	51,5
10	1,3	88,1	3,1	54,6
12	0,9	89,0	5,4	60,0
14	0,3	89,3	5,0	65,0
16	0,3	89,6	4,4	69,4
18	0,4	90,0	4,0	73,4

Przykłady III - IV . Tabletki teofiliny o kontrolowanym uwolnieniu sporządzono z bezwodnej teofiUny i hydroksypropylorneetlocslulozy o lepkości 4000 mPas (HPMC), o zawaatoś ci grup meeoksylowycn 20 - 30¾ wagowych, zawaatości grup hydroksypropoksyoowych 7,5 - 12¾ wagowych i liczbowo śreaniej masie cząsteczkowej 93000, dostępnej w handlu jako Meehocel E4M. TaHetki otrzymano bez i w obecności laurynianu sodu.

160 686

Tabletki zawierające 306 mg teofiliny otrzymano z następujących składników:

	Składniki	Przykład III mg/tabletkę	Przykład IV mg/tabletkę
1.	teofilina bezwodna	306	306
2.	HPMC E4M	36	36
3.	laurynian sodu	0	36
4.	krzemionka	1.5	1,5
5.	kwas stearynowy	3,5	3,5

Składniki zmieszano w taki sam sposób jak w Przykładach I - II i prasowano w tabletkarce stosując tłocznik 9,525 mm.

Stopnie uwalniania oznaczono przy pH 1,5 w temperaturze 37*C stosując rotacyjną bębnową metodę przy szybkości 100 obrotów na minutę. Tabletki o zawartości 306 g teofiliny miały następujące własności:

Przykład III Przykład IV

laurynian sodu	brak	obecny
waga, mg	347	383
grubość, mm	3,80	4,50
twardość, kg	4,0	4,0

Stopień uwalniania godziny	% %	łącznie	% *	· łącznie
1	32,3	32,3	29,4	29,4
2	14,8	47,1	12,1	41,5
3	14,3	61,4	9,5	51,0
4	15,3	77,7	11,3	62,3
5	11,6	89,3	9,1	71,4
6	2,2	91,5	8,3	79,7
7	3,9	95,4	8,0	07,7
Stopnie uwalniania oznaczono równieZ	przy pH	7,0 w temperaturze 37”	C stosując
ę łopatkową z szybkością 50 obrotów na minutę.	Uzyskano	następujące	wyniki .

rotacyjną

	Przykład III	Przykład IV
laurynian sodu		brak		obecny
Stopień uwalniania godziny	0. '·	% łącznie	%	% łącznie
1	33,5	33,5	24,6	24,6
2	14,2	47,7	11,0	35,6
3	10,5	53,2	7,9	43,5
4	0,1	66,3	7,2	50,7
5	7,6	73,9	7,0	57,7
6	6,0	80,7	7,6	65,3
7	6,0	86,7	7,5	72,8
8	4,9	91,6	7,2	80,0
9	3,0	94,5	6,4	86,4

160 686

Przykład III Przykład IV

Stopień uwalniania godziny	%	% łącznie	*	% łącznie
10	2,4	97,8	5,1	91,5
12	O,?	99,7	6,6	98,1
14	0,7	100,4	3,3	101,4

Przykład V. Tabletki teofiliny o kontrolowanym uwalnianiu sporządzono z bezwodnej teofiliny i HPMC (Methocel E4M) o lepkości 4000 mPas, stosowanej w Przykładach III - IV, w obecności stearynianu sodu.

Tabletki o zawartości 306 mg teofiliny sporządzono z następujących składników:

Składniki mg/tabletkę

1.	teofilina bezwodna	306
2.	HPMC E4M	36
3.	stearynian sodu	36
4 .	krzemionka koloidalna	1,5
5.	kwas stearynowy	3,5

Składniki zmieszano w sposób opisany w Przykładzie IV i sporządzono tabletki stosując tłocznik 9,525 mm. Twardość i stopień uwalniania tabletek zawierających 306 mg teofiliny oznaczono w sposób opisany w poprzednich przykładach. Otrzymano następujące wyniki:

Waga, mg 383 grubość, mm 4,30 twardość, kg 4,0

Stopień uwalniania

metoda ph	bębnowa 1,5	łopatkowa 7,0
godziny	h	X łącznie		' łącznie
1	23,5	23,5	14,9	14,9
2	12,1	35,6	10,0	24,9
3	3,9	44,5	7,3	32,2
4	11.1	55,6	5,9	38,1
5	10,8	66,4	5,0	43,1
6	9,1	75,5	4,2	47,3
7	3,9	34,4	3,9	51,2
3	-	-	3,8	55,0
9	-	-	3,4	53,4
10	-	-	3,3	61,7
12	-	-	5,5	67,2
14	-	-	5,4	72,6
16	-	-	4,4	77,0
18	-	-	4,0	81,0

160 686

Przykłady VI- VII . Tabletki teofiliny o kontrolowanym uwalnianiu sporządzono z bezwodnej teofiliny i HPMC o lepkości 15000 mPas, o zawartości grup metoksylowych 19 - 24H wagowych, o zawartości grup hydroksypropoksylowych 4 - 12\ wagowych i średniej liczbowo masie cząsteczkowej 124000, dostępnej w handlu jako Methocel K15M. Tabletki sporządzono w obecności i bez laurynianu sodu.

Tabletki o zawartości 306 mg teofiliny sporządzono z następujących składników:

Przykład VI Przykład VII

Składniki	mg/tabletkę	mg/tabletkę
1. teofilina bezwodna	306	306
2. HPMC K15M	18	16
3. laurynian sodu	0	36
4. krzemionka
(ang. fumed silica)	1,5	1,5
5. kwas stearynowy	3,5	3,5

Składniki zmieszano w sposób opisany w Przykładach I - II i sprasowano w tabletkarce sto sując tłocznik 9,525 mm. Stopnie uwalniania oznaczono przy pH 1,5 w temperaturze 37*C stosując rotacyjną metodę bębnową przy szybkości 100 obrotów na minutę. Tabletki o zawartości 306 mg teofiliny miały następujące właściwości:

Przykład VI Przykład VII

laurynian sodu		brak		obecny
waga, mg		329		365
grubośC, mm		3,70		4,30
twardośC, kg		4,0		4,0
Stopień uwalniania
godziny	·,	% łącznie		\ łącznie
1	48,2	48,2	28,2	28,2
2	20,7	68,9	13,7	41,9
3	10,6	79,5	12,6	54,5
4	15,7	95,2	9,9	64,4
5	3,1	98,3	6,3	70,7
6	-	-	5,8	76,5
7	-	-	7,6	84,1

P r z y k ł ad y VIII - IX . Tabletki ibuprofenu o kontrolowanym uwalnianiu sporządzono z lbuprofenu i HPMC (Methocel K4M).o lepkości 4000 nPas stosowanej w Przykładach I-I! Tabletki sporządzono bez i w obecności stearynianu sodu.

Tabletki zawierające-700 mg ibuprofenu sporządzono z następujących składników:

Składniki

Przykład VIII mg/tabletkę

Przykład IX mg/tabletkę

1.	ibuprofen	700	700
2.	HPMC K4M	90	90
3.	stearynian sodu	0	15,6
4 .	uwodorniony olej roślinny	15	15.3
5.	krzemionka koloidalna	6,5	6,5

160 6Θ6

Składniki zmieszano w sposób opisany w Przykładach I - II i prasowano w tabletkarce stosując tłocznik 9,525 mm.

Stopnie uwalniania oznaczono przy pH 7,2 w temperaturze 37*C stosując rotacyjną metodę bębnową przy szybkości 100 obrotów na minutę. Tabletki o zawartości 700 mg ibuprofenu miały następujące własności:

Przykład VIII Przykład IX

stearynian sodu		brak		obecny
waga, mg		812		827
grubość, mm		6,0		6,1
twardość, kg		9,0		8,5
Stopień uwalniania
godziny	*	% łącznie	%	% łącznie
1	60,9	60,9	29,0	29,0
2	11,8	72,7	6,4	35,4
3	8,3	81,0	5,6	41,0
4	5,0	86,0	6,9	65,9
5	3,2	89,2	6,3	50,2
6	3,0	92,2	4,5	56,7
7	1,5	93,7	6,2	58,9
8	1,3	95,0	1,6	60,7
9	0,7	95,7	3,3	64,0
10	0,3	96,0	3,5	67,5

Przykłady Χ-ΧΙ. Tabletki aspiryny o kontrolowanym uwalnianiu sporządzono z aspiryny U.S.P. i HPMC o lepkości 4000 mPas (Methocel K4M) stosowanej w Przykładach I-II. Tabletki sporządzono bez i w obecności stearynianu sodu. Tabletki zawierające 650 mg aspiryny sporządzono z następujących składników:

Składniki

Przykład X mg/tabletkę

Przykład XI mg/tabletkę

1.	aspiryna	650	650
2.	HPMC K4M	65	65
3.	stearynian sodu	0	30
4.	uwodorniony olej roślinny	7	7
5.	krzemionka koloidalna	0,5	0

Składniki zmieszano w sposóo opisany w Przykładach I-II. ,'iieszzainę prasowano u tablet karcę z tłocznikiem o wymiarach 7,13 x 15,08 mm, przy ciśnieniu prasowania 27,45 MPa otrzymując 1000 tabletek ukształtowanych w postaci kapsułek przedzielonych na połowę po jednej stronie.

Stopnie uwalniania oznaczono przy pH 4,5 w temperaturze 37°C stosując rotacyjną metodę łopatkową przy szybkości 100 oorotów na minutę. Otrzymano następujące wyniki:

Przykład X PrzykładXI stearynian sodu brak obecny waga, mg 722 750 grubość, mm 6,35 6,60

160 686

Stopień uwalniania

godziny	¾	' łącznie	%	¾ łącznie
1	15,7	15,7	21 ,8	21,0
2	23,6	39,3	12,2	34,0
3	19,6	58,9	11,5	45,5
4	16,4	75,3	10,4	55,9
5	4,7	88,0	8,3	64,2
6	9,7	97,7	9,2	73,4
7	-	-	8,0	01,4
8	-	-	6,6	88,0

Przykłady XII - XVIII . Z granulowanej bezwodnej teofiliny i HPMC (Methocel K4M) o lepkości 4000 mPp-s, stosowanej w przykładach I - II, wytworzono tabletki o kontrolowanym uwalnianiu zawierające 306 mg teofiliπy. Do wytwarzania tabletek stosowano karboksylany sodu lub potasu, pochodne kwasów karboksylowych Cg-C.^. TaHetki sporządzono z następujących składników:

Składnik mggtabletkę

Teofilnna 306

HPMC K4M 66

Karboksylan 66

Krzemionka koloidalna 1.5

Kwas stearynowy 3.5

Składniki zmieszano i po przereagowaniu tabletoowano w sposób opisany w przykładzie I. Stopień uwolnienia teofilńny określano przy pH 1,5 stosując obrotowy bębnowy aparat do roztwarzania przy prędkości 100 obr./min. środowisko wodne uizzymywano w 37*C. U^wonioną Hośó teoiilnny rejestnwwano przez pobieranie co godzinę próbek ze środowiska.

Ροηίζθ;) zestawione są czasy uwaaniania 25¾ (t^), 50¾ i 75¾ (t y j) teoiilńny:

Uwolnianie teofilńny w obecności produktu reakcji HPiiC i tatlotsylaπów metaH alkal lennych Clj(CH-^^nC00Na (K)

Przykład nr	Karboksylan	Czas uwaaniania, godz.
l25	l50	l75
Porównawczy	brak	0.5	1.0	3.0
XII	Stearymian sodu ^==16)	0.9	3.0	7.1
XII	Kaprylan sodu	1.2	1 . 5	3.2
XII	Pelargonian potasu (n=7)	1. 2	2.0	3.2
XI	Palmitynian potasu (n=14)	2.0	2.5	4.0
XII	Arachidynian sodu (n=10)	2.2	3.2	7.5
XVII	Behenian sodu (n=20)	2.5	4.0	9.0
XVIII	LignoctΓyniai potasu (n=22)	3.0	5.0	9.5

160 686

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Claims (2)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwrzannia terapeutycnnie aktyweej stałej posaaci leku o konrrolownnym i przedłużonym systemie uwalniania po podaniu, z terapeutycznie aktywnej substancji leczniczej, karbiksylanu metalu alkalicznego i jednego lub więcej rozpuszczalnych o oodzie niejonowych eterSo celulozy, o zawartości grup metoksylooych 19-30% oag. i zawartości grup hydroksypropylooych 4-12% oag. o średniej liczbooo masie aząoteazkooej co najmniej 50000 i zaoartości oilgoci 0,1 do 10% oag., znamienny tym, że hydroksypropylometylocelulozę o ilości 3-25% oag. całkooitego ciężaru daoki poddaje się reakcji z solę metalu alkalicznego koasu karboksylooego ^3-^24 o takiej ilości, aby stosunek oagooy eteru celulozy i soli koasu karboksylooego oynosił 1:0,05 do 1:3, a ich sumaryczny ciężar był mniejszy niż 30% c^koo^ego ciężaru daoki, po czym oytoorzony produkt miesza się z substancję leczniczą, a otrzymaną mⁱeszanⁱn^ę prasuje si.^{ę c} ksztoHuje pod cienieniem Ι^χΙΟ^ do llOOχlo5pa^, uz^^jąc s^ta^łą postać leku.
2. 2. Sposćb wedłgj zastzz.l , znamienne t m m , że jako karboksyaao meaale alkalicznego stosuje się stearynian sodu lub liutynian sodu.