PT888772E

PT888772E - Comprimidos de libertacao prolongada a base de valproato metalico

Info

Publication number: PT888772E
Application number: PT97907288T
Authority: PT
Inventors: Mutsuo Okumura; Tadashi Ukigaya; Tadashi Tsukune
Original assignee: Nikken Chemicals Co Ltd
Priority date: 1996-03-15
Filing date: 1997-03-12
Publication date: 2002-02-28
Also published as: JP3520924B2; DE69706969D1; EP0888772A4; JPH09323926A; EP0888772A1; EP0888772B1; NO984252D0; WO1997033574A1; US6106863A; CN1213301A; NO984252L; CA2250318A1; KR19990087768A; CA2250318C; ES2164331T3; DE69706969T2; KR100429694B1; CN1081029C

Description

*· 1

Descrição “Comprimidos de libertação prolongada à base de valproato metálico”

CAMPO TÉCNICO A presente invenção diz respeito a comprimidos de libertação prolongada à base de valproato metálico.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO O valproato de sódio é um fármaco útil largamente utilizado para o tratamento da epilepsia e a prevenção de ictus epilepticus. A concentração sanguínea eficaz do fármaco encontra-se, de uma maneira geral, compreendida na gama entre 50 e 100 pg/ml. Uma vez que o valproato de sódio tem um tempo de semi-vida biológica curto, deve ser administrado três vezes aò dia para manter a concentração no sangue eficaz. Dado que um tal intervalo de dosagem curto é incómodo para os pacientes, têm sido feitos muitos esforços para desenvolver preparações de libertação prolongada de valproato de sódio e encontram-se presentemente no mercado diversas preparações. Contudo, o valproato de sódio tem de ser administrado numa dose diária comparativamente elevada que atinge os 1200 mg. Além disso, é solúvel em água e altamente higroscópico. Deste modo, os comprimidos de libertação prolongada preparados pelas técnicas convencionais compreendem uma proporção comparativamente grande de retardadores da libertação, e similares, os quais aumentam o peso dos comprimidos individuais e nem sempre são satisfatórios. Têm sido feitas algumas propostas relativamente aos comprimidos de liberação prolongada de valproato de sódio.

Por exemplo, conhece-se um método de preparação de grânulos a partir de uma mistura de valproato de sódio e aluminometasilicato de magnésio utilizando etil-celulose como ligante e preparando então os comprimidos de libertação prolongada (JP-A-62-81309) e um método de adição de ácido valpróico em que se dissolveu etil-celulose no mesmo para uma mistura de Eudragit (um copolímero do ácido metacrílico) e valproato de sódio, a granulação da mistura e a preparação dos comprimidos (JP-A-60-41610). No entanto, é difícil manter a concentração no sangue do valproato de sódio durante um intervalo de tempo prolongado de acordo com estas técnicas. A patente de invenção JP-A-8-26977 descreve preparações orais de libertação controlada, as quais são aplicáveis a fármacos gerais, que compreendem um núcleo que contém um fármaco revestido com um revestimento que controla a dissolução que compreende uma mistura de um agente formador de película insolúvel em água e um agente formador de película entérica. A patente de invenção JP-A-8-26977 descreve uma preparação de libertação controlada preparada mediante utilização de uma mistura de etil-celulose como agente formador de película insolúvel em água e um copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo como agente formador de película entérica. A julgar da memória descritiva como um todo, no entanto, a presente invenção diz respeito a grânulos ou pós cujo revestimento não se dissolve para libertar o fármaco no estômago e na parte superior do intestino delgado mas dissolve-se rapidamente para libertar o fármaco na parte inferior do tracto digestivo tendo um pH comparativamente elevado isto é, a parte inferior do intestino delegado e do intestino grosso. Portanto, é diferente da presente invenção não só na finalidade mas também na razão copolímero de ácido metacrílico-metacrila

Além disso, a patente de invençã revestimento de um comprimido de núcle agente de revestimento que compreende ou seja um polímero solúvel em água.

Os inventores da presente invençã de libertação prolongada à base de comprimido de núcleo que inclui valpro camada de revestimento revestida com anidrido de ácido silícico leve disper comprimido de libertação prolongada e satisfatórias, não apresenta substanci velocidade de dissolução com as mudan utiliza primeiras e segundas soluções esp No entanto, observa-se por vezes cas prolongada que possui uma camada de que o ácido valpróico é libertado a parti líquido ácido que passou através da prolongada no tracto digestivo (estôm dissolve-se e corrói a camada de revesti a peristalse activa após uma refeição, po seja destruída pelas influências da refeiç de sódio. Neste caso, o comprimido de libertação prolongada não consegue manter uma concentração no sangue preferida.

Os inventores prosseguiram extensivamente os seus estudos sobre comprimidos de libertação prolongada que podem ser administradas uma vez ao dia e se encontram isentos das influências de uma refeição, e descobriram que uma camada de revestimento que compreende etil-celulose e um copolímero de ácido metacrílico não se dissolve no ácido valpróico. Como resultado de estudos ulteriores com base nesta descoberta, eles chegaram à conclusão de que um comprimido obtido pelo revestimento de um núcleo que compreende valproato de sódio com um agente de revestimento que compreende anidrido do ácido silícico leve disperso uniformemente em etil-celulose e um copolímero de ácido metacrílico é comparativamente compacto e exibe propriedades de libertação prolongada extremamente estáveis e satisfatórias mesmo em num líquido ácido e sob as influências de uma refeição. A presente invenção foi completada com base nesta descoberta.

DESCRICÃO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a um comprimido de libertação prolongada à base de valproato metálico que compreende um comprimido de núcleo que inclui um valproato metálico que possui na superfície uma camada de revestimento que compreende anidrido do ácido silício leve disperso em uma mistura de etil-celulose e um copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo (no seguimento referido como “copolímero de ácido metacrílico”).

Além disso, a presente invenção diz respeito a um comprimido de libertação prolongada à base valproato metálico que possui duas camadas de revestimento que compreende o comprimido de libertação prolongada à base de valproato metálico descrito anteriormente tendo ainda sobre a superfície uma camada de revestimento que compreende anidrido de ácido silício leve disperso em etil-celulose. A presente invenção será descrita em mais pormenor. Os núcleos dos comprimidos de valproato metálico que podem ser utilizados na presente invenção não são particularmente limitados e podem utilizar-se tal qual quaisquer comprimidos preparados por técnicas convencionais. Tais comprimidos são preparados, por exemplo, mediante adição de um aditivo, tal como um veículo, um ligante, ou similares, misturando-os, granulando a mistura de uma maneira convencional, adicionando à mesma um lubrificante apropriado e promovendo o puncionamento da mistura Esses aditivos são utilizados para melhorar as propriedades de moldação, a regulação do tamanho do grânulo e a protecção contra a humidade.

Os veículos utilizados na preparação dos núcleos incluem celulose cristalina, sulfato de cálcio, anidrido do ácido silícico leve e sais de metais de ácidos gordos superiores. Os ligantes incluem polímeros solúveis em água, por exemplo hidroxipropil-celulose, hidroxipropilmetil-celulose, polivinilpirrolidona, polietileno--glicol, e similares; polímeros insolúveis em água, por exemplo etil-celulose, cloreto de polivinílico, copolímero RS de metacrilato de aminoalquilo (especificado em Japanese Phannaceutical Excipients), e similares; e polímeros entéricos, por exemplo, ftalato de hidroxipropilmetil-celulose, copolímero L de ácido metacrílico, acetato-ftalato de celulose, acetato-succinato de hidroxipropilmetil-celulose, polímero de carboxivinilo, e similares. Os lubrificantes incluem estearato de cálcio, estearato de magnésio, dióxido de silício hidratado, anidrido do ácido silícico leve, e similares. O metal que compõe o valproato metálico utilizado nos núcleos inclui metais alcalinos, metais alcalino-terrosos, e similares. Prefere-se o Na como metal alcalino, e prefere-se o Ca como metal alcalino-terroso. Prefere-se muito especialmente o valproato de sódio como o valproato metálico na presente invenção. O processo para a preparação dos comprimidos de libertação prolongada à base de valproato metálico de acordo com a presente invenção não é particularmente limitado. De uma maneira geral prepara-se os comprimidos mediante revestimento dos núcleos que contêm um valproato metálico com uma solução mista (agente de revestimento) que compreende etil-celulose e um copolímero do ácido metacrílico e tem um anidrido de ácido silícico leve disperso uniformemente no mesmo mediante revestimento por pulverização pela maneira habitual. Os comprimidos de libertação prolongada resultantes podem ainda ser revestidos com uma solução de etil-celulose tendo anidrido do ácido silícico leve disperso na mesma mediante revestimento por pulverização pela maneira habitual, para se obter comprimidos de libertação prolongada com uma camada de revestimento dupla.

Indica-se mais abaixo uma forma de realização preferida da preparação dos comprimidos de libertação prolongada de acordo com a presente invenção.

Escolhe-se o anidrido do ácido silícico leve que é disperso numa solução mista de etil-celulose e um copolímero de ácido acrílico a partir daqueles que são insolúveis em água ou em solventes orgânicos e dispersáveis em água ou em solventes orgânicos para formar suspensões coloidais. Tais anidridos do ácido silícico leves encontram-se descritos em The Pharmacopoeia of Japan ΧΠ e encontram-se disponíveis no comércio sob a marca registada de, por exemplo, Aerosil-200 (produzido por Nippon Aerosil Co., Ltd.). O anidrido do ácido silícico leve tem de preferência um tamanho de partícula compreendido entre 7 e 16 jjm.

Muito embora a etil-celulose utilizada na presente invenção não fique particularmente limitada desde que seja susceptível de formar uma película, utiliza--se habitualmente um éter etílico de celulose tendo um teor de grupo etoxi compreendido entre 46 a 51%. Esta etil-celulose encontra-se descrita em Japanese Pharmaceutical Excipients e encontra-se disponível no comércio sob a marca registada, por exemplo, de Ethocel Standard (produzida por Dow Chemical Co., Ltd.) e similares.

Além disso, o copolímero de ácido metacrílico inclui copolímeros que têm uma razão molar de ácido metacrílico : metacrilato de metilo compreendida entre 1 : 1 e 1 : 2, tais como o copolímero L de ácido metacrílico descrito em Japanese Pharmaceutical Excipients (Eudragit L; ácido metacrílico : metacrilato de metilo = 1 : 1 (por mole)) e copolímero S de ácido metacrílico (Eudragit S, produzido por Rohm Pharma; ácido metacrílico : metacrilato de metilo =1:2 (por mole)). Prefere-se utilizar o copolímero L do ácido metacrílico.

Podem utilizar-se agentes plastificantes normalmente utilizados em agentes de revestimento na presente invenção para proporcionar a estabilidade e a flexibilidade suficientes à camada de revestimento. Exemplos de agentes plastificantes incluem polietileno-glicol e ésteres de ácido gordo do glicerol, citrato de trietilo, e similares.

Pode utilizar-se copolímero de ácido metacrílico em uma quantidade compreendida entre 0,1 e 1 parte em peso, de preferência compreendida entre 0,1 e 0,5 parte em peso, por parte em peso de etil-celulose. A etil-celulose e o copolímero de ácido metacrílico são utilizados sob a forma de uma solução mista no seio de um solvente apropriado, tal como metanol, etanol, álcool isopropilo e similares.

Na presente invenção, prepara-se o agente de revestimento mediante dissolução da etil-celulose e um copolímero do ácido metacrílico em etanol, ou similares, habitualmente em uma concentração total compreendida entre 2 e 10% em peso, de preferência compreendida entre 4 e 7% em peso, e promovendo a dispersão na solução mista de habitualmente 0,05 a 0,5 parte em peso, de preferência 0,1 a 0,3 parte em peso, de anidrido de ácido silícico leve por parte em peso da mistura de etil-celulose e copolímero de ácido metacrílico. Aplica-se habitualmente o agente de revestimento ao núcleo em um peso de revestimento compreendido entre 1 e 20% em peso, de preferência compreendido entre cerca de 2,5 e 8% em peso, com base no peso do núcleo.

Pode controlar-se a velocidade de dissolução do valproato metálico a partir dos comprimidos de libertação prolongada assim obtidos mediante variação da razão de mistura do copolímero de ácido metacrílico para a etil-celulose, da razão de mistura do anidrido de ácido silícico leve para a mistura de etil-celulose e copolímero de ácido metacrílico, ou a quantidade de agente de revestimento aplicado.

Mais especificamente, se o copolímero de ácido metacrílico constituir 0,1 a.l parte em peso, de preferência 0,1 a 0,5 parte em peso, por parte em peso de etil--celulose, obtém-se os comprimidos de libertação prolongada preferidos que são dificilmente afectados pelas condições do pH (veja-se o Exemplo de Ensaio 2). Quanto mais elevada for a razão de anidrido do ácido silícico leve para a mistura de 9

etil-celulose e copolímero do ácido metacrílico ou quanto mais baixo for o peso do revestimento, mais rápida será a dissolução global. Inversamente, quanto menor for a razão do anidrido do ácido silícico leve ou quanto mais elevado for o peso do revestimento, mais lenta será a dissolução global (veja-se o Exemplo de Ensaio 3). Se o agente de revestimento não contiver de modo nenhum anidrido do ácido silícico leve, a dissolução ao inicial é inibida por um peso de revestimento elevado de modo que o lapso de tempo na dissolução ser toma assinalável, ou não podem ser obtidas as propriedades de libertação prolongada suficientes para um peso do revestimento baixo, não conseguindo fornecer comprimidos de libertação prolongada preferidos (veja-se os Exemplos de Ensaio 4 e 6).

Além disso, na presente invenção, se assim se desejar, o comprimido de libertação prolongada assim preparado pode ainda ter um revestimento de libertação prolongada convencional ou um revestimento de açúcar. É também possível formar a camada de revestimento de libertação prolongada de acordo com a presente invenção sobre a superfície de um comprimido de libertação prolongada à base de valproato metálico tendo uma taxa de dissolução ligeiramente superior que é preparado por técnicas convencionais.

Por exemplo, pode preparar-se comprimidos de libertação prolongada à base de valproato metálico tendo uma camada de revestimento dupla mediante revestimento por pulverização dos comprimidos de libertação prolongada ou obtidos conforme descrito anteriormente com uma solução de um álcool inferior de etil--celulose sendo dispersa na mesma entre 0,1 e 0,7 parte em peso de anidrido do ácido silícico leve por parte em peso de etil-celulose de acordo com o processo da patente de invenção JP-A-6-40899.

Os comprimidos de libertação prolongada à base de valproato metálico assim preparados tendo uma camada de revestimento dupla podem ter o seu peso de revestimento total reduzido abaixo do peso do revestimento de uma camada do revestimento única e apesar de tudo serem isento das influências de uma refeição e de um valor do pH.

DESCRIÇÃO BREVE DOS DESENHOS A Figura 1 é um gráfico da taxa de dissolução com o tempo com ou sem as influências de uma refeição.

A Figura 2 é um gráfico que ilustra as alterações da concentração do ácido valpróico no sangue humano com o tempo-MELHOR MODO DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO

EXEMPLOS A presente invenção será agora descrita com mais pormenor com referência aos Exemplos, Exemplos Comparativos e Exemplos de Ensaio. A menos que se indique de outro modo, o anidrido do ácido silícico leve utilizado era o “Aerosil-200” produzido por Nippon Aerosil Co., Ltd.; utilizou-se etil-celulose tendo um teor de etoxi compreendido entre 46 e 51%; e o aparelho de revestimento do leito fluidizado utilizado era o “Uniglat” fabricado por Okawara Seisakusho Co., Ltd.

Exemplo 1 (A) Preparação dos Núcleos

Misturou-se homogeneamente 3 000 g de valproato de sódio e 300 g de anidrido do ácido silícico leve e adicionou-se à mistura 990 g de uma solução etanólica a 5% em peso de hidroxipropil-celulose e 100 g de etanol, seguindo-se uma amassadura. Secou-se a mistura num secador de ar quente à temperatura de 70°C e fez-se passar através de um peneiro de 16 malhas. Mistura-se os grânulos resultantes com 0,7% em peso de estearato de cálcio e moldou-se por compressão com um punção duplo (diâmetro 13 x 6,5 mm) para se obter os comprimidos ( peso 450 mg). (B) Preparação dos Comprimidos de Libertação Prolongada

Fluidizou-se mil comprimidos de núcleo obtidos em (A) num aparelho de revestimento de leito fluidizado e revestiu-se por pulverização com um agente de revestimento que compreende uma solução etanólica que contém 4% em peso de etil-celulose e. 2% . em peso de copolímeto L de ácido metacrílico (Eudragit L) e tendo dispersa na mesma 1,5% em peso de anidrido do ácido silícico leve para se obter os comprimidos de libertação prolongada de valproato de sódio (Comprimido A: peso 490 mg).

Exemplo 2 (A) Preparação dos Núcleos

Mistura-se homogeneamente 3 000 g de valproato de sódio, 150 g de anidrido do ácido silícico leve e 300 g de etil-celulose e adicionou-se então 900 g de etanol seguindo-se uma amassadura. Secou-se a mistura num secador de ar quente à temperatura de 70°C e fez-se passar através de um peneiro de 16 malhas. Misturou--se os grânulos resultantes com 0,7% em peso de estearato de cálcio e moldou-se por compressão com um punção duplo para se obter comprimidos (peso 460 mg). (B) Preparação dos Comprimidos de Libertação Prolongada

Fluidizou-se mil comprimidos de núcleo obtidos em (A) acima num aparelho de revestimento de leito fluidizado e revestiu-se por pulverização com um agente de 12 revestimento que compreende uma solução etanólica que contém 4% em peso de etil-celulose e 2% em peso de copolímero L de ácido metacrílico e tendo dispersa na mesma 1,5% em peso ou 3% em peso de anidrido do ácido silícico leve para se obter os comprimidos de libertação prolongada de valproato de sódio B-l, B-2, B-3, C-l, C-2 e C-3. A proporção (% em peso) do anidrido do ácido silícico leve no agente de revestimento, a quantidade do agente de revestimento utilizado e o peso da camada de revestimento dos comprimidos revestidos resultantes encontram-se indicados no Quadro 1 a seguir. QUADRO 1

Comprimido B-l B-2 B-3 C-l C-2 C-3 Anidrido de ácido silício leve (%) 1,5 1,5 1,5 3 3 3 Quantidade de Agente de Revestimento (g) 1000 1500 2000 1000 1500 2000 Peso da Camada de Revestimento (mg) 26,9 42,9 56,3 32,3 47,7 65,9

Exemplo 3 (A) Preparação dos Núcleos

Misturou-se homogeneamente 600 g de valproato de sódio, 30 g de estearato de cálcio e 60 g de etil-celulose e adicionou-se então 130 g de etanol, após o que se procedeu a uma amassadura. Secou-se a mistura num secador de ar quente à temperatura de 70°C e fez-se passar através de um peneiro de 16 malhas. Misturou--se os grânulos resultantes com 0,5% em peso de estearato de cálcio c moldou-se por compressão com um punção duplo para se obter os comprimidos (peso 462 mg). (B) Preparação dos Comprimidos de Libertação Prolongada

Flmdizou-se mil comprimidos de núcleo obtidos em (A) anterior uum 13

aparelho de revestimento de leito fluidizado e revestiu-se por pulverização com um agente de revestimento que compreende uma solução etanólica que contém 4% em peso de etil-celulose e 2% em peso de copolímero L de ácido metacrílico e tendo dispersa na mesma 1,5% em peso de anidrido do ácido silícico leve para se obter os comprimidos de libertação prolongada à base de valproato de sódio (Comprimido D: peso 500 mg).

Exemplo 4 (A) Preparação dos Núcleos

Misturou-se homogeneamente 600 g de valproato de sódio e 60 g de anidrido do ácido silícico leve e adicionou-se à mesma 198 g de uma solução etanólica a 5% em peso de hidroxipropil-celulose e 20 g de etanol, seguindo-se uma amassadura. Secou-se a mistura num secador de ar quente à temperatura de 70°C e fez-se passar através de um peneiro de 16 malhas. Misturou-se os grânulos resultantes com 0,7% em peso de estearato de cálcio e moldou-se por compressão com um punção redondo (diâmetro de 11 mm) para se obter os comprimidos (peso 452 mg). (B) Preparação dos Comprimidos de Libertação Prolongada

Fluidizou-se mil comprimidos de núcleo obtidos em (A) anterior num aparelho de revestimento de leito fluidizado e revestiu-se por pulverização com um agente de revestimento que compreende uma solução etanólica que contém 4% em peso de etil-celulose e 2% em peso de copolímero L do ácido metacrílico e tendo dispersa na mesma 1,5% em peso de anidrido do ácido silícico leve para se obter os comprimidos de libertação prolongada à base de valproato de sódio (Comprimido E: peso 491 mg).

Exemplo 5

Fluidizou-se mil comprimidos de núcleo preparados no Exemplo 2 (peso 460 mg) num aparelho de revestimento de leito fluidizado e revestiu-se por pulverização com um agente de revestimento que compreende uma solução etanólica que contém 4% em peso de etil-celulose, 2% em peso de copolímero L do ácido metacrílico e 1,5% em peso de citrato de tríetilo (Citroflex 2 (SC-60), produzido por Pfizer, Inc.) e tendo dispersos na mesma 1,5% em peso de anidrido do ácido silícico leve para se obter os comprimidos de libertação prolongada à base de valproato de sódio (Comprimido F: peso 528 mg).

Exemplo 6

Fluidizou-se mil comprimidos de núcleo preparados no Exemplo 2 (peso 460 mg) num aparelho de revestimento de leito fluidizado e revestiu-se por pulverização com um agente de revestimento que compreende uma solução etanólica que contém 4% em peso de etil-celulose, 2% em peso de copolímero L do ácido metacrílico e 1,5% em peso de citrato de tríetilo e tendo dispersos na mesma 0,9% em peso de anidrido do ácido silícico leve para se obter os comprimidos de libertação prolongada à base de valproato de sódio (Comprimido G: peso 492 mg).

Exemplos 7 a 11

Fluidizou-se mil comprimidos de núcleo preparados no Exemplo 2 num aparelho de revestimento de leito fluidizado e revestiu-se por pulverização com um agente de revestimento que compreende uma solução etanólica que tem a composição indicada no Quadro 2 a seguir para se obter o revestimento dos comprimidos de valproato de sódio. A solução de revestimento utilizada em cada caso, continha ainda citrato de tríetilo como agente plastificante e anidrido do ácido silícico leve, cada um em uma quantidade igual a 25% com base na mistura de etil-celulose/copolímero L do ácido metacrílico (Eudragit L). QUADRO 2

Exemplo Etil-Celulose (%) Eudragit L (%) Razão 7 4 0,4 1 : 0,1 8 4 1 1 : 0,25 9 4 2 1 :0,5 10 3 3 1 : 1 11 2 4 1 : 2

Exemplo 12

Fluidizou-se mil comprimidos de núcleo preparados da mesma maneira que no Exemplo 2(A) (peso 460,4 mg, diâmetro 13 x 6,5 mm) em um aparelho de revestimento de leito fluidizado e revestiu-se por pulverização com um agente de revestimento que compreende uma solução etanólica que contém 4% em peso de etil-celulose, 2% em peso de copolímero L do ácido metacrílico e 1,5% em peso de citrato de trietilo e tendo dispersos 1,5% em peso de anidndo do ácido silícico leve para se obter os comprimidos de libertação prolongada à base de valproato de sódio (Comprimido H: peso 496,2 mg).

Exemplo 13 (A) Revestimento Primário

Fez-se rodar duzentos mil núcleos preparados pela mesma maneira que no Exemplo 2(A) (peso 462 mg, diâmetro 13 x 6,5 mm) num aparelho de revestimento de prato e revestiu-se por pulverização com um agente de revestimento que compreende uma solução etanólica que contém 4% em peso de etil-celulose, 2% em peso de copolímero L do ácido metacrílico e 1,5% em peso de citrato de trietilo e 16

tendo dispersos 1,5% em peso de anidrido do ácido silícico leve para se obter os comprimidos com revestimento primário (peso 477 mg). (B) Revestimento Secundário

Fez-se rodar duzentos mil comprimidos previamente revestidos obtidos em (A) anterior num aparelho de revestimento com prato e revestiu-se por pulverização com um agente de revestimento que compreende uma solução a 4% em peso de etil--celulose em etanol tendo dispersos na mesma 2% em peso de anidrido do ácido silícico leve para se obter os comprimidos de libertação prolongada à base de valproato de sódio com revestimento duplo (Comprimido J: peso 483 mg e Comprimido K: peso 487 mg).

Exemplos Comparativos 1 a 6

Revestiu-se mil comprimidos de núcleo obtidos no Exemplo 1 (Exemplos Comparativos 1 a 5) ou no Exemplo 2 (Exemplo Comparativo 6) com um agente de revestimento que tem a composição seguinte pela mesma maneira que no Exemplo 1 para preparar comprimidos revestidos à base de valproato de sódio.

Exemplo Comparativo 1

Uma solução etanólica a 4% em peso de etíl-celulose.

Exemplo Comparativo 2

Uma solução etanólica a 4% em peso de etil-celulose tendo dispersa na mesma 1,5% em peso de anidrido do ácido silícico leve.

Exemplo Comparativo 3

Uma solução de 4% em peso de etil-celulose e 2% em peso de hidroxipropilmetil-celulose em etanol.

Exemplo Comparativo 4

Uma solução de 4% em peso de etil-celulose e 2% em peso de ftalato de hidroxipropilmetil-celulose em uma mistura de etanol e água.

Exemplo Comparativo 5

Uma solução de 4% em peso de etil-celulose e 4% em peso do copolímero RS de metacrilato de meta-aminoalquilo em etanol.

Exemplo Comparativo 6

Uma solução de 4% em peso de etil-celulose e 2% em peso de copolímero L do ácido metacrílico em etanol.

Exemplo de Ensaio 1 (Ensaio de Dissolução da Película de Revestimento)

Cortaram-se transversalmente os comprimidos obtidos no Exemplo 1 e nos Exemplos Comparativos 1 a 6 e removeu-se o núcleo para separar a película de revestimento. Colocou-se a película de revestimento (cerca de 0,25 cm2) em ácido valpróico e observou-se qualquer alteração da película. Os resultados foram os seguintes.

Película de Revestimento do Exemplo 1: A película de revestimento não mostrou qualquer modificação mesmo decorridas 24 horas.

Película de Revestimento do Exemplo Comparativo 1: A película de revestimento dissolveu-se completamente após 1 a 2 horas. Película de Revestimento do Exemplo Comparativo 2: A película de revestimento dissolveu-se completamente após 1 a 2 horas. Película de Revestimento do Exemplo Comparativo 3: A película de revestimento dissolveu-se completamente após 2 a 3 horas. Película de Revestimento do Exemplo Comparativo 4: A película de revestimento dissolveu-se completamente após 5 a 6 horas. Película de Revestimento do Exemplo Comparativo 5: A película de revestimento dissolveu-se completamente após 5 a 6 horas. Película de Revestimento do Exemplo Comparativo 6: A película de revestimento não apresentou qualquer modificação mesmo decorridas 24 horas.

Pode verificar-se a partir dos resultados anteriores que as películas de revestimento constituídas por etil-celulose e pelo copolímero do ácido metacrílico não se dissolve de modo algum no ácido valpróico.

Exemplo de Ensaio 2 (Ensaio de Dissolução)

Ensaiaram-se os comprimidos obtidos nos Exemplos 7 a 11 de acordo com o segundo método de ensaio de dissolução (método da pá) especificado em The Pharmacopoeia of Japan XII. O número de rotações era de 100 rpm. Utilizou-se como solução de ensaio novecentos mililitros de cada uma da primeira solução (pH 1,2) e da segunda solução (pH 6,8) no método de ensaio de desintegração especificado em The Pharmacopoeia of Japan. O sistema em estudo foi amostrado para um certo de intervalo de tempo e a quantidade de valproato de sódio que se eliminou por dissolução foi medida por HPLC.

Os resultados do ensaio de dissolução (taxa de dissolução; %) encontram-se indicados no Quadro 3 a seguir. Pode observar-se a partir dos Quadros 2 e 3 que uma razão preferida de etil-celulose: copolímero L de ácido metacrílico se encontra compreendida na gama entre 1 : 0,1 e 1 : 1, particularmente compreendida entre 0,1 e 1 : 0,5, gama essa em que a diferença de dissolução entre a primeira e a segunda soluções (The Pharmacopoeia of Japan) é pequena. QUADRO 3

Ensaio de Dissolução (Taxa de Dissolução : %)

Ex. Solução de ensaio Tempo de Dissolução (hr) Diferença 172a soluções 2 4 6 8 12 4hrs 6hrs 7 Ia solução 16,7 38,4 53,9 64,5 80,3 21,7 25,9 2a solução 23,6 60,1 79,8 89,7 97,0 8 Ia solução 7,4 34,6 53,9 63,9 75,2 20,0 22,2 2a solução 11,0 54,6 76,1 87,9 96,1 9 Ia solução 9,1 37,7 62,3 71,8 80,6 20,8 17,9 2a solução 18,1 58,5 80,2 97,8 98,4 10 Ia solução 17,5 43,4 61,2 73,0 82,6 21,7 25,9 2a solução 52,9 86,1 97,3 98,9 100,7 11 Ia solução 12,5 30,5 57,3 75,4 83,9 60,0 43,4 2a solução 60,9 90,5 100,7 102,5 103,1

Nota: Ia Solução: A primeira solução (pH 1,2) utilizada no ensaio de desintegração especificado em The Pharmacopoeia of Japan. 2a Solução: A segunda solução (pH 6,8) utilizada no ensaio de desintegração em The Pharmacopoeia of Japan.

Exemplo de Ensaio 3 (Ensaio de Dissolução)

Ensaiou-se os comprimidos B-l a B-3 e C-l a C-3 obtidos no Exemplo 2 (comprimidos com um peso de revestimento variável) de acordo com o segundo método do ensaio de dissolução (método da pá) especificado em The Pharmacopoeia of Japan XII. O número de rotações era de 100 rpm. Utilizou-se água destilada como solução de ensaio. Amostrou-se o sistema em estudo para um certo intervalo de tempo e mediu-se a quantidade de valproato de sódio que se dissolveu por IIPLC.

Os resultados do ensaio de dissolução (taxa de dissolução; %) encontram-se indicados no Quadro 4 a seguir. Pode observar-se a partir do Quadro 4 que a dissolução é mais rápida à medida que o peso do revestimento, designadamente a espessura da camada de revestimento, diminui e à medida que a taxa de anidrido do ácido silícico leve na camada de revestimento aumenta. QUADRO 4

Ensaio de Dissolução de Comprimidos com Peso de Revestimento Variável (Taxa de Dissolução; %)

Comprimido Solução de Ensaio Tempo de Dissolução 0 br) 2 4 8 12 B-l água destilada • 53,5 84,3 102,2 103,2 B-2 água destilada 21,3 62,6 98,0 103,2 B-3 água destilada 4,7 35,7 84,8 98,3 C-l água destilada 66,9 91,3 98,6 99,9 C-2 água destilada 55,5 85,3 97,5 98,3 C-3 água destilada 37,7 76,0 97,8 100,3

Exemplo de Ensaio 4 (Ensaio de Dissolução)

Ensaiou-se os comprimidos A a G obtidos nos Exemplos 1 a 6 e os comprimidos obtidos no Exemplo Comparativo 6 de acordo com o segundo método do ensaio de dissolução (método da pá) especificado em The Pharmacopoeia of Japan XII. O número de rotações era de 100 rpm. Utilizou-se como solução de ensaio novecentos mililitros de cada uma das primeira solução (pH 1,2) e da segunda solução (PH 6,8) especificadas num método de desintegração da The Pharmacopoeia of Japan. Amostrou-se o sistema em estudo para um certo intervalo de tempo e mediu-se por HPLC a quantidade de valproalo de sódio que foi eliminado por dissolução.

Os resultados do ensaio de dissolução encontram-se indicados no Quadro 5 a seguir. Como se observa no Quadro 5, os comprimidos de libertação prolongada de acordo com a presente invenção apresentam propriedades de libertação prolongada de uma maneira estável, sendo pouco influenciados pelo pH da solução em estudo. Pelo contrário, os comprimidos revestidos com um agente de revestimento que não 21

contêm qualquer anidrido do ácido silícico leve apresentam um lapso de tempo considerável, dissolvendo-se dificilmente no estádio inicial. QUADRO 5

Ensaio de Dissolução (Taxa de Dissolução; %)

Ex. Solução de ensaio Tempo de Dissolução (hr) 2 4 8 12 A Γ solução 28,1 60,5 82,3 89,0 2a solução 29,0 72,3 99,4 101,2 B-3 Ia solução 2,7 17,1 60,9 71,9 2a solução 6,2 37,4 83,8 97,2 C-3 Ia solução 12,2 37,0 68,3 77,2 2a solução 37,0 72,9 96,9 99,6 D Ia solução 18,0 51,8 73,6 85,5 2a solução 29,6 68,1 93,7 99,5 E Ia solução 12,2 42,7 87,5 94,0 2a solução 33,8 70,3 97,2 100,4 F Ia solução 8,7 37,0 70,9 80,0 2a solução 18,1 58,6 91,7 98,6 G Ia solução 28,3 56,8 85,8 97,6 2a solução 31,9 66,1 91,7 95,1 Ex. 6 Comp. Ia solução 0,0 7,9 57,3 70,5 2a solução 0,1 3,4 42,6 74,0

Exemplo de Ensaio 5 (Ensaio de Dissolução Relativamente à Influência de uma Refeição)

Comparou-se o comportamento da dissolução do comprimido G obtido no Exemplo 6 e os comprimidos obtidos no Exemplo Comparativo 2 num ensaio de dissolução relativamente às influências exercidas por uma refeição com o do segundo método de um ensaio de dissolução (método da pá) especificado em The Pharmacopoeia of Japan. O ensaio de dissolução relativamente às influências de uma refeição (ensaio com esferas), um comprimido de ensaio, uma solução de ensaio (900 ml da primeira solução (pH 1,2) de um agente de desintegração especificado em The Pharmacopoeia of Japan) e cerca de 1400 esferas plásticas (cada uma delas medindo 6 mm de diâmetro e com um peso aproximado de 115 mg, totalizando 160 g) foram colocadas numa proveta de um aparelho de ensaio de dissolução e fez-se rodar a mistura com uma pá a 25 rpm. Amostrou-se a mistura para um certo de intervalo de tempo e mediu-se por HPLC a quantidade de valproato de sódio eliminado por dissolução. O ensaio de dissolução sem quaisquer influências de uma refeição (ensaio sem esferas) foi realizado recorrendo à mesma solução de ensaio que foi descrita anteriormente da mesma maneira que no Exemplo de Ensaio 4.

Os resultados do ensaio do comprimido G e dos comprimidos do Exemplo Comparativo 2 encontram-se indicados nos Quadros 6 e 7, respectivamente. Estes resultados provam que os comprimidos de libertação prolongada de acordo com a presente invenção (comprimido G) apresentam propriedades de libertação prolongada tanto no ensaio de dissolução relativamente às influências de uma refeição como no segundo método de dissolução de ensaio (método da pá) da The Pharmacopoeia of Japan enquanto que os comprimidos de libertação prolongada preparados mediante uma técnica convencional (os comprimidos do Exemplo Comparativo 2) não apresentaram propriedades de libertação prolongada suficientes no ensaio relativamente às influências de uma refeição uma vez que a camada de revestimento sofre uma destruição por acção das esferas. 23

QUADRO 6

Ensaio de Dissolução do Comprimido G

Tempo (Er) Com esferas Sem esferas Taxa de Dissolução (%) S.D. Taxa de Dissolução (%) S.D. 1 4,2 0,6 2,4 4,6 2 34,9 3,6 28,3 4,3 4 61,5 6,7 56,8 3,8 6 73,5 6,4 73,0 3,3 8 80,6 7,4 85,8 2,7 12 87,1 3,8 97,6 0,9 QUADRO 7

Ensaio de Dissolução em Comprimidos do Exemplo Comparativo 2

Tempo (hr) Com esferas Sem esferas Taxa de Dissolução (%) S.D. Taxa de Dissolução (%) S.D. 1 6,1 0,5 5,7 0,4 2 17,9 5,1 14,3 1,2 3 59,9 27,9 24,7 1,7 4 85,8 20,4 34,9 1,6 6 - - 51,9 2,0 8 - - 66,0 6,9 12 - - 83,5 3,1

Exemplo de Ensaio 6 (Ensaio de Dissolução sob Condições Variáveis)

Submete-se os comprimidos J e K obtidos no Exemplo 13(B) ao mesmo ensaio de dissolução que no Exemplo de Ensaio 4 e ao mesmo ensaio de dissolução relativamente à influência de uma refeição conforme conduzido no Exemplo de

Ensaio 5.

Os resultados do ensaio encontram-se indicados no Quadro 8 a seguir a na Figura 1. A partir destes resultados pode verificar-se que os comprimidos com revestimento duplo, preparados mediante fornecimento de uma camada de 24 revestimento secundária que compreende etil-celulose e anidrido do ácido silícico leve sobre os comprimidos com uma camada de revestimento primário que são dificilmente influenciados por uma refeição (comprimidos com revestimento individual), controlam a dissolução do valproato de sódio de maneira eficaz. O aumento da quantidade de um agente de revestimento a ser pulverizado pode constituir um meio concebível para o controlo da taxa de dissolução. Neste caso, contudo, o comprimido tende, de uma maneira geral, a ter um atraso aumentado (lapso de tempo) no início da dissolução. Só dificilmente se observou uma tal extensão do intervalo de tempo com os comprimidos com revestimento duplo.

Nos casos em que se proporcionou uma camada de revestimento duplo, foi possível controlar a velocidade de dissolução do valproato de sódio com uma quantidade mais pequena do agente de revestimento em comparação com os comprimidos de revestimento único. Além disso, os comprimidos de revestimento duplo resultantes encontravam-se satisfatoriamente isentos das influências de uma refeição e de uma condição de pH de maneira análoga aos comprimidos com revestimento individual. QUADRO 8

Ensaio de Dissolução em Comprimidos do Exemplo 13 (Taxa de Dissolução; %)

Comprimido Solução de Ensaio Esferas Tem] 30 de Dissolução (lir) 1 2 4 6 8 10 12 16 J 1‘ Solução ausentes 0,2 2,1 12,2 45,1 65,2 72,3 78,3 88,6 presentes 3,2 5,4 15,6 31,8 56,2 73,7 86,7 93,9 2o Solução ausentes 0,4 4,2 22,9 45,7 62,4 73,6 82,0 93,5 presentes 0,0 4,3 24,4 50,9 70,1 80,9 88,5 95,8 K Ia Solução ausentes 0,0 1,8 6,1 10,5 19,7 29,3 38,9 53,8 presentes 0,0 0,0 4,0 10,9 16,4 25,1 32,0 57,2 2a Solução ausentes 0,2 1,8 7,6 14,8 24,1 34,3 44,4 59,1 presentes 0,0 1,5 6,5 14,9 24,6 39,1 50,1 72,1

Exemplo de Ensaio 7 (Ensaio de Administração Oral no Coelho) Administrou-se por via oral a coelhos machos saudáveis os comprimidos B-3 e C-3 do Exemplo 2, o comprimido F do Exemplo 5 e os comprimidos do Exemplo Comparativo 6 (coelho branco japonês) com 20 ml de água para uma dose de um comprimido/corpo. Decorridas 2, 4, 6, 8 e 24 horas após a administração, recolheu--se 1 ml de sangue a partir da veia auricular. Separou-se o soro da amostra de sangue e determinou-se a concentração de ácido valpróico no sangue mediante cromatografía em fase gasosa.

Os resultados obtidos encontram-se indicados no Quadro 9 a seguir. Verifica-se a partir do Quadro 9 que os comprimidos de libertação prolongada de acordo com a presente invenção mantêm uma concentração no sangue satisfatória nos animais durante intervalos de tempo prolongados, enquanto que o comprimido do Exemplo Comparativo 6 mal se dissolve no estádio inicial, apresentando um lapso de tempo grande e aumenta abruptamente a sua taxa de dissolução após a passagem de um certo intervalo de tempo. QUADRO 9

Concentração no Sangue de Ácido Valpróico em Coelhos (pg/ml)

Comprimido Tempo Após a Administração (horas) 2 4 6 8 24 B-3 9,5 21,6 45,8 49,4 19,8 C-3 33,8 44,5 69,2 25,1 11,2 G 25,4 43,9 41,2 42,3 5,5 Exemplo Comp. 6 0,2 6,4 87,9 113,5 6,2

Exemplo de Ensaio 8 (Ensaio Farmacocinético em Seres Humanos)

Administrou-se uma dose individual de um comprimido/corpo de um comprimido H de libertação prolongada à base de valproato de sódio, preparado no

Exemplo 12 a cada um de 6 adultos machos saudáveis que foram mantidos previamente em jejum. Recolheram-se amostras de sangue (2 ml cada) antes da administração e decorridas 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48 e 60 horas após a administração e determinou-se por HPLC a concentração no sangue.

Após pelo menos uma semana a partir da recolha final das amostras de sangue, administrou-se aos mesmos 6 indivíduos que tinham ingerido o mesmo comprimido para uma dose de um comprimido/corpo e mediu-se a concentração no sangue do fármaco pela mesma maneira. Os resultados encontram-se indicados nos Quadros 10 e 11 e na Figura 2. QUADRO 10

Concentração Sanguínea Humana (pg/ml) de Acido Valpróico por Administração em Jejum ou após Ingestão

Indivíduo Tempo Após a Administração (hr) 1 2 4 6 8 10 12 24 36 48 60 Jejum Avg. 5,0 13,1 22,8 26,5 24,7 22,7 19,3 10,2 6,3 3,7 2,4 S.D. 4,2 7,0 4,4 3,3 3,5 4,0 4,6 3,9 2,9 22 1,6 Inges- tão Avg. 2,2 9,5 25,2 28,2 25,2 23,3 19,8 10,9 6,4 3,9 2,5 S.D. 1,7 5,0 8,0 6,7 5,9 4,5 4,7 3,7 2,9 2,0 1,5 QUADRO 11

Comparação sobre o Parâmetro Farmacocinético

Parâmetro Em Jejum Após Ingestão AUCO-60 (pg/mlhr) 610,6 + 173,8 [100,0] 627,9 ±188,6 [102,8] Cmax (pg/ml) 26,7 ±3,4 [100,0] 29,3 ± 8,0 [109,7] Tmax (hr) 6,0 ±1,3 5,3 ± 1,0

Nota: Õs valores entre parêntesis significam valores relativos tomando os resultados da administração em jejum como 100%.

Os resultados dos Quadros 10 e 11 e da Figura 2, provam que os comprimidos de libertação prolongada de acordo com a presente invenção mantêm * 27 * 27

uma concentração estável de ácido valpróico no sangue durante um intervalo de tempo prolongado independentemente do indivíduo ter ou não sido submetido a jejum ou ter ingerido alimentos.

Aplicação Industrial

Os comprimidos de libertação prolongada de acordo com a presente invenção mantêm uma velocidade de dissolução estável durante um intervalo de tempo prolongado num ensaio de dissolução que utiliza soluções de ensaio com diferentes valores do pH e um ensaio de dissolução concebido relativamente às influências de uma refeição. Quando administrados a seres humanos, os comprimidos mantêm uma concentração estável no sangue durante um intervalo de tempo prolongado. Deste modo, os comprimidos são excelentes na libertação prolongada de um valproato metálico.

Lisboa, 21 de Novembro de 2001

Claims

Reivindicações 1. Comprimido de libertação prolongada à base de valproato metálico que inclui um comprimido de núcleo que compreende um valproato metálico que possui sobre a superfície uma camada de revestimento que compreende anidrido de ácido silícico disperso em uma mistura de etil-celulose e um copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo.
2. Comprimido de libertação prolongada à base de valproato metálico de acordo com a reivindicação 1, em que o valproato metálico é um valproato de sódio.
3. Comprimido de libertação prolongada à base de valproato metálico de acordo com a reivindicação 1, em que o copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo se encontra presente na camada de revestimento em uma quantidade compreendida 0,1 e 1 parte em peso por parte em peso de etil-celulose.
4. Comprimido de libertação prolongada à base de valproato metálico de acordo com a reivindicação 1, em que o anidrido de ácido silícico leve se encontra presente na camada de revestimento em uma quantidade compreendida entre 0,05 e 0,5 parte em peso por parte em peso da mistura de etil-celulose e do copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo.
5. Comprimido de libertação prolongada à base de valproato metálico de acordo com a reivindicação 1, em que o copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo tem uma razão ácido metacrílico para metacrilato de metilo igual a 1 : 1 por mole.
6. Comprimido de libertação prolongada à base de valproato metálico de acordo com a reivindicação 1, em que a camada de revestimento compreende ainda um agente plastificante. 2
7. Comprimido de libertação prolongada à base de valproato metálico de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, em que o peso da camada de revestimento se encontra compreendido entre 1 e 20% em peso com base no peso do comprimido de núcleo.
8. Comprimido de libertação prolongada à base de valproato metálico que possui duas camadas de revestimento as quais compreendem o comprimido de libertação prolongada à base de valproato metálico de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7 tendo sobre a superfície uma camada de revestimento que compreende anidrido de ácido silícico leve disperso em etil-celulose. Lisboa, 21 de Novembro de 2001