PT2011485E - Formulações de oxicodona para administração diária - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "Formulações de oxicodona para administração diária"

DOMÍNIO DA INVENÇÃO A invenção diz respeito a formulações com libertação prolongada contendo oxicodona ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, que sejam adequadas para administração a um paciente. ESTADO DA TÉCNICA_

Foram descritas formulações para administração diária, com libertação prolongada de formulações de opiáceos nas Patentes U.S. Nos 5.478.577; 5.672.360; 5.958.459; 6.103.261; 6.143.332; 5.965.161; 5.958.452 e 5.968.551. Todos os documentos citados neste documento, incluindo os enumerados acima, são integralmente incorporados por citação, para todos os propósitos. O WO 95/14.460 descreve formulações de opiáceos para o tratamento da dor, incluindo uma quantidade eficaz de pelo menos um material retardante que provoque a libertação do referido opiáceo analgésico a uma velocidade tal que proporcione um efeito analgésico após uma administração oral a um doente humano, durante pelo menos 24 horas, e são caracterizadas por proporcionarem uma vida média de absorção de entre cerca de 1 e cerca de 8 horas.

DESCRIÇÃO RESUMIDA E OBJECTOS DA INVENÇÃO É um objecto da invenção presente proporcionar uma formulação de oxicodona adequada para administração diária para uma gestão eficaz da dor. É um objecto de concretizações preferidas da invenção presente proporcionar uma forma de dosagem aceitável do ponto de vista farmacêutico para se administrar oxicodona por via oral para proporcionar uma terapia analgésica durante um período superior à sua vida média relativamente curta, ao longo de um período de tempo prolongado, tendo uma duração do alívio da dor de pelo menos 24-horas. A especificação presente descreve uma forma de dosagem que inclui uma quantidade de oxicodona eficaz como analgésico ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico e um material para libertação prolongada, proporcionando esta forma de dosagem um efeito analgésico durante pelo menos cerca de 24 horas depois da sua administração oral, em estado estacionário, para pacientes humanos; e proporcionando a forma de dosagem aos pacientes, em estado estacionário, um valor médio da razão C24/Cmax para oxicodona de entre 0,7 e 1,0 após a sua administração por via oral. A invenção presente diz respeito a uma forma de dosagem oral com libertação prolongada para administração uma vez ao dia, contendo: uma matriz aceitável do ponto de vista que inclui uma quantidade de oxicodona ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico eficaz como analgésico e um material para libertação prolongada, proporcionando a referida forma de dosagem um efeito analgésico durante pelo menos 24 horas após a sua administração por via oral, em estado estacionário, a doentes humanos; e proporcionando a referida forma de dosagem um valor médio da razão C24/Cmax para a oxicodona de entre 0,7 e 1,0 após a sua administração em estado estacionário aos referidos pacientes, e uma libertação de oxicodona ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico in vitro que seja eficaz como analgésico, quando medida pelo Método da Cesta da USP a 100 rpm em 900 mL de tampão aquoso a um pH de entre 1,6 e 7,2 a 37°C, de entre 0 % e cerca de 40 % à 1 hora, de entre cerca de 8 % e cerca de 70 % às 4 horas, de entre cerca de 20 % e cerca de 80 % às 8 horas, de entre cerca de 30 % e cerca de 95 % às 12 horas, de entre cerca de 35 % e cerca de 95 % às 18 horas, e maior do que cerca de 50 % às 24 horas. A invenção presente também proporciona uma forma de dosagem oral com libertação prolongada para administração uma vez ao dia que inclui: uma série de matrizes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico que incluam uma quantidade eficaz como analgésico de oxicodona ou de um seu sal, e um material assegurando uma libertação prolongada, proporcionando a forma de dosagem referida um efeito analgésico durante pelo menos cerca de 24 horas após a sua administração por via oral em estado estacionário, a pacientes humanos; e proporcionando a forma de dosagem referida uma razão média de oxicodona de C24/Cmax de 0,7 a 1,0 após a sua administração por via oral em estado estacionário aos pacientes referidos, e uma velocidade de libertação de oxicodona ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico in vitro, quando quantificada pelo Método de Cesto da USP a 100 rpm em 900 mL de um tampão aquoso a um pH de entre 1,6 e 7,2 a 37°C, de entre 0 % e cerca de 40 % à 1 hora, de entre cerca de 8 % e cerca de 70 % às 4 horas, de entre cerca de 20 % e cerca de 80 % às 8 horas, de entre cerca de 30 % e cerca de 95 % às 12 horas, de entre cerca de 35 % e cerca de 95 % às 18 horas, e maior do que cerca de 50 % às 24 horas.

Em determinadas concretizações da invenção, a forma de dosagem após administração aos pacientes proporciona um valor médio de Tmax da oxicodona in vivo que ocorre a entre cerca de 2 e cerca de 17 horas (por exemplo, a entre cerca de 2 e cerca de 8 horas) após a administração em estado estacionário da forma de dosagem.

Em determinadas concretizações da invenção, a média de Tmax da oxicodona in vivo ocorre a entre cerca de 6,5 horas e cerca de 17 horas, a entre cerca de 8 e cerca de 16 horas, a entre cerca de 10 e cerca de 16 horas, ou a entre cerca de 12 e cerca de 16 horas após a administração em estado estacionário da forma de dosagem. A forma de dosagem proporciona um efeito analgésico durante pelo menos cerca de 24 horas após a administração da forma de dosagem a pacientes humanos em estado estacionário; e proporciona um valor médio de C24/Cmax para a oxicodona de 0,70 a 1,0 após administração a pacientes em estado estacionário. A forma de dosagem proporciona um efeito analgésico durante pelo menos cerca de 24 horas após a sua administração em estado estacionário a pacientes humanos; e proporciona uma razão média para oxicodona C24/Cmax de 0,7 a 1,0 após administração a pacientes em estado estacionário. Além disto, a forma de dosagem proporciona uma velocidade de libertação in vitro de oxicodona ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, quando quantificada pelo Método de Cesto da USP a 100 rpm em 900 mL de um tampão aquoso a um pH de entre 1,6 e 7,2 a 37°C, de entre 0 % e cerca de 40 % à 1 hora, de entre cerca de 8 % e cerca de 70 % às 4 horas, de entre cerca de 20 % e cerca de 80 % às 8 horas, de entre cerca de 30 % e cerca de 95 % às 12 horas, de entre cerca de 35 % e cerca de 95 % às 18 horas, e maior do que cerca de 50 % às 24 horas.

Em determinadas concretizações preferidas, a forma de dosagem oral com libertação prolongada da invenção presente proporciona teores de oxicodona no plasma que são eficazes para um doseamento a cada 24 horas, caracterizados por um W50 para a oxicodona de entre 4 e 24 horas após a administração em estado estacionário. Em determinadas concretizações, o W50 é pelo menos de 4 horas, preferivelmente pelo menos 12 horas, e mais preferivelmente pelo menos 18 horas, após administração em estado estacionário.

Em determinadas concretizações, a forma de dosagem oral com libertação prolongada da invenção presente inclui uma matriz com um material para libertação prolongada e oxicodona ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. Em determinadas concretizações, a matriz é comprimida a um comprimido que pode ser opcionalmente revestido com um revestimento que, para além do material para libertação prolongada da matriz, pode controlar a libertação da oxicodona ou do seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico a partir da formulação, de tal modo que os teores sanguíneos em ingrediente activo sejam mantidos adentro da gama terapêutica ao longo de um período de tempo prolongado. Em determinadas concretizações alternativas, a matriz é encapsulada.

Em determinadas concretizações, a forma de dosagem oral com libertação prolongada da invenção presente inclui uma série de matrizes de libertação prolongada aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e incluindo oxicodona ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, e a forma de dosagem mantém os teores de oxicodona no plasma adentro da gama terapêutica ao longo de um período de tempo prolongado, quando administrada a pacientes.

Preferivelmente, as formulações preparadas de acordo com a invenção presente pode ser apresentada sob a forma de comprimido, cápsula, ou em qualquer outra forma de dosagem unitária adequada. A especificação também descreve um método de tratar os estados associados à dor em pacientes que necessitem de um tal tratamento, método este que inclui administrar-se a um paciente uma quantidade eficaz de oxicodona ou de um seu sal a aceitável do ponto de vista farmacêutico, numa forma de dosagem com libertação prolongada tal como se descreve neste documento.

Em determinadas concretizações, a invenção diz respeito à utilização de uma forma de dosagem com libertação prolongada incluindo uma matriz aceitável do ponto de vista contendo oxicodona ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico e um material para libertação prolongada, na produção de uma preparação analgésica para administração por via oral a pacientes humanos na base de uma vez ao dia, para proporcionar um efeito analgésico durante pelo menos 24 horas e uma razão média C24/Cmax para a oxicodona de 0,7 a 1,0 após administração aos pacientes referidos, em estado estacionário.

Em determinadas concretizações, a invenção diz respeito à utilização de uma forma de dosagem com libertação prolongada que inclua uma série de matrizes de libertação prolongada contendo oxicodona ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico e um material para libertação prolongada, na produção de uma preparação analgésica para administração por via oral a um paciente numa base de uma vez ao dia, para proporcionar um efeito analgésico durante pelo menos 24 horas após administração oral em estado estacionário, a pacientes humanos; e para proporcionar uma razão média C24/Cmax para a oxicodona de 0,7 a 1,0 após administração oral, em estado estacionário, aos referidos pacientes. O termo "Cmax", tal como é utilizado neste documento é a concentração mais elevada do fármaco no plasma que é atingida durante o intervalo de doseamento. O termo "C24", tal como é utilizado neste documento é a concentração do fármaco no plasma 24 horas após a administração. O termo "Tmax", tal como é utilizado neste documento é o período de tempo que decorre após a administração da forma de dosagem e até a concentração em fármaco no plasma atingir o valor mais elevado, adentro do intervalo de doseamento. O termo "W50" para efeito da invenção presente é a duração durante a qual as concentrações no plasma sejam maiores ou iguais a 50 % do máximo de concentração.

Determina-se este parâmetro por interpolação linear dos dados observados, e ele representa a diferença em tempo entre a primeira (ou a única) travessia em crescimento, e a última (ou a única) travessia em decréscimo, do perfil do plasma. 0 termo "razão C24/Cmax" é definido para efeito da invenção presente como a razão entre a concentração do fármaco no plasma 24 horas após a administração e a concentração mais elevada do fármaco no plasma que é atingida durante o intervalo de doseamento. 0 termo "Método da Cesta da USP" é o Método da Cesta descrito na Farmacopeia U.S. XXII (de 1990) . O termo "estado estacionário" significa que a quantidade do fármaco que atinge o sistema é aproximadamente a mesma que a quantidade de fármaco que sai do sistema. Deste modo, no "estado estacionário", o corpo do paciente elimina o fármaco a uma taxa aproximadamente igual à velocidade a que o fármaco se torna disponível para o sistema do paciente por absorção para a corrente sanguínea. O termo "médio/a", para os efeitos da invenção presente, quando é utilizado para definir um valor farmacocinético (por exemplo, Tmax) representa o valor médio aritmético medido para uma população de pacientes. A frase "sal aceitável do ponto de vista farmacêutico" inclui sais metálicos tais como o sal de sódio, o sal de potássio, o sal de césio; de metais alcalino-terrosos tais como o sal de cálcio, o sal de magnésio; sais de aminas orgânicas tais como o sal de trietilamina, o sal de piridina, o sal de picolina, o sal de etanolamina, o sal de trietanolamina, o sal de diciclohexilamina, o sal de N,N'-dibenziletilenodiamina; sais de ácidos inorgânicos tais como o cloridrato, ο bromidrato, o sulfato, o fosfato; sais de ácidos orgânicos tais como o formato, o acetato, o trifluoroacetato, o maleato, o fumarato, o tartarato; sulfonatos tais como o metanossulfonato, o benzenossulfonato, o p-toluenossulfonato; sais de aminoácidos tais como o arginato, o asparaginato, o glutamato.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Em determinadas concretizações da invenção presente, a forma de dosagem com libertação prolongada proporciona uma velocidade de libertação in vitro da oxicodona ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, quando medida pelo Método do Cesto da USP a 100 rpm em 900 mL de tampão aquoso a um pH de entre 1,6 e 7,2 a 37°C, de entre 0 % e cerca de 40 % à 1 hora, de entre cerca de 8 % e cerca de 70 % às 4 horas, de entre cerca de 20 % e cerca de 80 % às 8 horas, de entre cerca de 30 % e cerca de 95 % às 12 horas, de entre cerca de 35 % e cerca de 95 % às 18 h, e maior do que cerca de 50 % às 24 horas.

Em determinadas concretizações da invenção presente, o período de tempo durante o qual os teores em oxicodona no sangue (após a administração em estado estacionário) são maiores ou iguais a 75 % do teor máximo no sangueT>0,75 Cmax) podem ser de 4 horas ou mais, preferivelmente 6 horas ou mais.

Em determinadas concretizações, a altura a que os teores em oxicodona no sangue atingem a sua concentração máxima (Tmax) é entre cerca de 2 e cerca de 17 horas, preferivelmente entre cerca de 6,5 horas e cerca de 17 horas, mais preferivelmente entre cerca de 8 e cerca de 16 horas, e ainda mais preferivelmente entre cerca de 10 e cerca de 16 ou entre cerca de 12 e cerca de 16 horas após a administração em estado estacionário da forma de dosagem.

Em determinadas concretizações da invenção presente, a forma de dosagem proporciona uma razão C24/Cmax após administração em estado estacionário, de entre 0,6 e 1,0, uma razão de 0,7 a 0,99 ou uma razão de 0,8 a 0,95. Noutras concretizações da invenção presente, a forma de dosagem proporciona uma razão C24/Cmax após administração em estado estacionário de 0,7 a 1,0, uma razão de 0,72 a 0,99 ou uma razão de 0,74 a 0,95.

Em determinadas concretizações da invenção presente, a forma de dosagem proporciona uma razão C24/Cmax após administração em estado estacionário de 0,6 a 1,0, uma razão de 0,7 a 0,99 ou uma razão de 0,8 a 0,95 e um (Tmax) de entre cerca de 6,5 horas e cerca de 17 horas, entre cerca de 8 e cerca de 16 horas, entre cerca de 10 e cerca de 16 horas ou entre cerca de 12 horas e cerca de 16 horas. Noutras concretizações da invenção presente, a forma de dosagem proporciona uma razão C24/Cmax após administração em estado estacionário de 0,7 a 1,0, uma razão de 0,72 a 0,99 ou uma razão de 0,74 a 0,95 e um (Tmax) a entre cerca de 2 e cerca de 17 horas.

Em determinadas concretizações da invenção presente, a co-administração de alimento não aumentará nem diminuirá significativamente a extensão da absorção da oxicodona. A forma de dosagem oral com libertação prolongada da invenção presente inclui entre cerca de 1 e cerca de 640 mg de oxicodona ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico (por exemplo, cloridrato de oxicodona). Preferivelmente, a forma de dosagem oral com libertação prolongada da invenção presente inclui entre cerca de 5 e cerca de 500 mg de oxicodona ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, mais preferivelmente entre cerca de 10 e cerca de 320 mg de oxicodona ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico e ainda mais preferivelmente entre cerca de 10 e cerca de 160 mg de oxicodona ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

Noutras concretizações preferidas, a forma de dosagem com libertação prolongada da invenção presente inclui entre cerca de 10 e cerca de 160 mg de cloridrato de oxicodona ou uma quantidade equivalente de oxicodona ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico que não seja o sal cloridrato. A invenção presente inclui um método para administrar entre cerca de 1 e cerca de 640 mg de oxicodona ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico numa base de uma vez ao dia a um paciente que necessite de alivio da dor, consoante os parâmetros farmacocinéticos descritos neste documento. Preferivelmente, o método inclui administrar-se entre cerca de 5 e cerca de 500 mg de oxicodona ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. O método de administração consoante a invenção presente é especialmente aplicável ao tratamento da dor aguda e crónica, em especial a dor associada a uma doença terminal tal como o cancro; lombalgia crónica; e dor pós-operatória.

FORMAS DE DOSAGEM

Em determinadas concretizações a forma de dosagem oral inclui um material para libertação prolongada que é incorporado numa matriz em conjunto com a oxicodona ou com o seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, para proporcionar a libertação prolongada da oxicodona. O material para libertação prolongada pode ser hidrofóbico ou hidrofílico consoante se pretender. Pode preparar-se a forma de dosagem oral da invenção presente sob a forma de grânulos, esferóides, multiparticulados matriciais, etc. que incluam oxicodona ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico numa matriz de libertação prolongada, que pode ser comprimida a um comprimido ou encapsulada. A forma de dosagem oral da invenção presente pode opcionalmente incluir outros ingredientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico (por exemplo, diluentes, aglomerantes, corantes, lubrificantes, etc.).

Preferivelmente, as formas de dosagem da invenção presente proporcionam um efeito analgésico durante pelo menos cerca de 24 horas após a administração.

FORMULAÇÕES MATRICIAIS PARA LIBERTAÇÃO PROLONGADA

Numa concretização preferida da invenção presente, pode incorporar-se o veiculo para libertação prolongada numa matriz, com a oxicodona ou o seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, matriz esta que proporciona a libertação prolongada da oxicodona.

Uma listagem não limitativa de materiais adequados para libertação prolongada que se podem incluir numa matriz para libertação prolongada consoante a invenção inclui materiais hidrofílicos e/ou hidrofóbicos, tais como gomas, éteres celulósicos, resinas acrílicas, materiais derivados de proteínas, ceras, shellac, e óleos tais como óleo de rícinos hidrogenado e óleo vegetal hidrogenado. No entanto, qualquer material hidrofóbico ou hidrofílico aceitável do ponto de vista farmacêutico para libertação prolongada que seja capaz de proporcionar uma libertação prolongada da oxicodona ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico tem que ser utilizado de acordo com a invenção presente. Incluem-se nos polímeros preferidos para libertação prolongada as alquilceluloses tais como etilcelulose, os polímeros e os copolímeros do ácido acrílico e do metacrílico; e os éteres de celulose, em particular hidroxialquilceluloses (em particular a hidroxipropilmetilcelulose) e as carboxialquilceluloses. Incluem-se nos polímeros e copolímeros preferidos do ácido acrílico e do metacrílico os do metacrilato de metilo, copolímeros do metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, acrilato de etilo, metacrilato de trimetiletilamónio, metacrilato de cianoetilo, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de ácido metacrílico com alquilamina, poli(metacrilato de metilo), poli(ácido metacrílico)(anidrido), polimetacrilato, poliacrilamida, poli(anidrido de ácido metacrílico), e copolímeros de metacrilato de glicidilo. Determinadas concretizações preferidas utilizam misturas dos materiais para libertação prolongada acima na matriz da invenção. A matriz também pode incluir um aglomerante. Nestas concretizações, o aglomerante contribui de preferência para a libertação prolongada da oxicodona ou do seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico a partir da matriz para libertação prolongada.

Caso se inclua um material aglomerante adicional, ele é preferivelmente selecionado de entre ceras naturais e sintéticas, ácidos gordos, álcoois gordos, e misturas destes materiais. Incluem-se nos exemplos cera de abelhas, cerca de carnaúba, ácido esteárico e álcool estearilico. Esta listagem não pretende ser exclusiva. Em algumas concretizações preferidas, inclui-se nas formulações matriciais um ou mais materiais aglomerantes adicionais.

Incluem-se nos materiais aglomerantes hidrofóbicos preferidos que se podem utilizar consoante a invenção presente, hidrocarbonetos digeríveis com cadeia longa (C8-C50, em particular Ci2-C4o) , substituídos ou não substituídos, tais como ácidos gordos, álcoois gordos, ésteres de ácidos gordos com glicerol, óleos minerais e vegetais, ceras naturais e sintéticas e polialquilenoglicóis. São preferidos hidrocarbonetos com um ponto de fusão de entre 25° e 90°C. Dos materiais aglomerantes hidrocarboneto com cadeia longa, são preferidos em determinadas concretizações os álcoois gordos (alifáticos). A forma de dosagem oral pode conter até 80 % (em peso) de pelo menos um hidrocarboneto digerível com cadeia comprida.

Em determinadas concretizações, o material aglomerante hidrofóbico pode conter ceras naturais ou sintéticas, álcoois gordos (tais como álcool laurílico, miristílico, estearilico, cetílico ou preferivelmente cetoestearílico), ácidos gordos, incluindo mas não se limitando a ésteres de ácidos gordos, ésteres de ácidos gordos com glicerol (mono, di, e triésteres), gorduras hidrogenadas, hidrocarbonetos, ceras normais, ácido esteárico, álcool estearílico e materiais hidrofóbicos e hidrofílicos que tenham esqueletos de hidrocarboneto. Incluem-se nas ceras adequadas, por exemplo, cera de abelhas, cera glico, cera de rícinos e cera de carnaúba. Para os propósitos da invenção presente, define-se uma substância do tipo de uma cera como qualquer material que seja normalmente sólido à temperatura ambiente e que tenha um ponto de fusão de dentre cerca de 30 e cerca de 100 °C. Em determinadas concretizações preferidas, a forma de dosagem inclui uma matriz para libertação prolongada contendo oxicodona ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico e pelo menos uma hidroxialquilcelulose solúvel em água, pelo menis um álcool alifático em Ci2-C36, preferivelmente em C14-C22/· e, opcionalmente, pelo menos um polialquilenoglicol. A hidroxialquilcelulose é preferivelmente uma hidroxialquil (Ci a C6)celulose, tal como hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e, em particular, hidroxietilcelulose. A quantidade da pelo menos uma hidroxialquilcelulose na forma de dosagem oral presente pode ser determinada, entre outras, pela velocidade de libertação exacta da oxicodona ou do seu sal que se pretenda. Os álcoois alifáticos podem ser, por exemplo, álcool laurílico, álcool miristílico ou álcool estearílico. Em concretizações especialmente preferidas da forma de dosagem oral presente, no entanto, o pelo menos um álcool alifático é álcool cetílico ou álcool cetoestearílico. A quantidade de álcool alifático na forma de dosagem oral presente pode ser determinada, tal como acima, em função da velocidade de libertação exacta da oxicodona ou do sal de oxicodona que se pretender. Ela também pode depender de estar presente ou ausente pelo menos um polialquilenoglicol na forma de dosagem oral. Na ausência de pelo menos um polialquilenoglicol, a forma de dosagem oral contém preferivelmente entre cerca de 20 % e cerca de 50 % (em peso) do álcool alifático. Quando estiver presente um polialquilenoglicol na forma de dosagem oral, o conjunto dos pesos do álcool alifático e do polialquilenoglicol constitui preferivelmente entre cerca de 20 % e cerca de 50 % (em peso) do total da forma de dosagem.

Numa concretização preferida, a razão entre, por exemplo, a pelo menos uma hidroxialquilcelulose ou resina acrílica e o pelo menos um álcool alifático/polialquilenoglicol determina, numa extensão considerável a velocidade de libertação da oxicodona ou do sal de oxicodona a partir da formulação. Em determinadas concretizações, a razão preferida entre a hidroxialquilcelulose e o álcool alifático/polialquileno glicol é de entre 1:1 e 1:4, sendo especialmente preferida uma razão de entre 1:2 e 1:3.

Em determinadas concretizações, o polialquilenoglicol preferido pode ser, por exemplo, polipropilenoglicol, ou polietilenoglicol. A massa molecular média do pelo menos um polialquilenoglicol é preferivelmente de entre 1.000 e 15.000, em particular de entre 1.500 e 12.000.

Outra matriz adequada para libertação prolongada inclui uma alquilcelulose (em particular etilcelulose), um álcool alifático em C12 a C36 e, opcionalmente, um polialquilenoglicol.

Para além dos ingredientes acima, uma matriz para libertação prolongada também pode conter quantidades apropriadas de outros materiais, por exemplo diluentes, lubrificantes, aglomerantes, adjuvantes da granulação, corantes, sabores e deslizantes que são convencionais na técnica farmacêutica.

Para facilitar a preparação de uma forma de dosagem oral sólida com libertação prolongada consoante esta invenção proporciona-se, num aspecto adicional da invenção presente, um processo para a preparação de uma forma de dosagem oral sólida com libertação prolongada consoante a invenção presente, incluindo incorporar-se oxicodona ou um seu sal numa matriz para libertação prolongada. A incorporação na matriz pode ser levada a cabo, por exemplo, através de: (a) se formarem grânulos incluindo pelo menos um material hidrofóbico e/ou hidrofílico tal como se mencionou acima (por exemplo, uma hidroxialquilcelulose solúvel em água) em conjunto com a oxicodona ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico; (b) se misturarem os grânulos contendo o pelo menos um material hidrofóbico e/ou hidrofílico com pelo menos um álcool alifático em C12-C36, e (c) opcionalmente, se comprimirem e se enformarem os grânulos.

Os grânulos podem ser formados por qualquer um dos processos bem conhecidos dos especialistas da técnica da formulação farmacêutica. Por exemplo, num método preferido, podem formar-se os grânulos por granulação húmida de hidroxialquilcelulose/oxicodona ou sal de oxicodona, com água. Numa concretização especialmente preferida deste processo, a quantidade de água adicionada durante o passo de granulação húmida é preferivelmente de entre 1,5 e 5 vezes, em particular de entre 1,75 e 3,5 vezes, o peso seco de oxicodona ou de sal de oxicodona.

Também se pode preparar uma matriz para libertação prolongada, por exemplo, por técnicas de granulação de um fundido ou de extrusão de fundidos. Em geral, as técnicas de granulação de um fundido envolvem fundir-se um material aglomerante hidrofóbico normalmente sólido, por exemplo, uma cera, e incorporar-se lele um fármaco em pó. Para se obter uma forma com libertação prolongada, pode ser necessário incorporar um material hidrofóbico para libertação controlada, por exemplo etilcelulose ou um polímero acrílico insolúvel em água, no material ceroso hidrofóbico fundido. Encontram-se exemplos de formulações com libertação prolongada preparadas por técnicas de granulação de fundido, por exemplo, na Patente U.S. N2 4.861.598. 0 material aglomerante hidrofóbico adicional pode incluir uma ou mais substâncias termoplásticas do tipo de ceras insolúveis em água, possivelmente misturadas com uma ou mais substâncias termoplásticas semelhantes a ceras que sejam menos hidrofóbicas do que a acima referida ou com uma ou mais substâncias semelhantes a cera e insolúveis em água. Para se conseguir a libertação prolongada, as substâncias individuais semelhantes a ceras na formulação têm que ser substancialmente não degradáveis e insolúveis nos fluidos gastrointestinais durante as fases iniciais de libertação. As substâncias aglomerantes insolúveis em água e semelhantes a ceras que são úteis podem ser aquelas com uma solubilidade em água que seja inferior a cerca de 1:5.000 (em peso) . A preparação de uma matriz adequada extrudida do fundido consoante a invenção presente pode, por exemplo, incluir os passos de se misturar a oxicodona ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, com um material para libertação prolongada e preferivelmente um material aglomerante, para se obter uma mistura homogénea. Aquece-se então a mistura homogénea a uma temperatura suficiente para pelo menos amolecer a mistura quanto baste para ela pode ser extrudida. Extrude-se então a mistura homogénea resultante, por exemplo, utilizando uma extrusora de duplo parafuso, para se formarem fitas. Arrefece-se preferivelmente o extrudido e corta-se em multiparticulados por qualquer um dos meios conhecidos na técnica. Os multiparticulados matriciais são então repartidos em unidades de dose. 0 extrudido apresenta preferivelmente um diâmetro de entre cerca de 0,1 e cerca de 5 mm, e proporciona uma libertação prolongada de oxicodona ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico durante um período de tempo de pelo menos cerca de 24 horas.

Um processo opcional para preparar as formulações extrudidas do fundido da invenção presente inclui fornecer-se directamente uma quantidade conhecida de um material hidrofóbico para libertação prolongada a uma extrusora, a oxicodona ou o seu sal, e um material aglomerante opcional; aquecer-se o material homogéneo; extrudir-se a mistura homogénea para deste formar fitas; arrefecerem-se as fitas contendo a mistura homogénea; cortarem-se as fitas em multiparticulados matriciais com uma dimensão de entre cerca de 0,1 mm e cerca de 12 mm; e repartirem-se as partículas referidas em unidades de dose. Neste aspecto da invenção, concretiza-se um processo de fabrico relativamente contínuo.

Podem incluir-se plastificantes, tais como os que se descreveram acima, nas matrizes extrudidas do fundido. Inclui-se de preferência o plastificante a entre cerca de 0,1 e cerca de 30 %, em peso, do peso da matriz. Podem incluir-se outros excipientes farmacêuticos, por exemplo, talco, monossacáridos ou polissacáridos, corantes, sabores, lubrificantes e outros semelhantes, nas matrizes quantificadas da invenção presente, consoante se pretender. As quantidades incluídas dependerão das características que se pretendem conseguir. O diâmetro da abertura da extrusora, ou local de saída, pode ser ajustado de modo a variar a espessura das fitas extrudidas. Além disto, esta parte de saída da extrusora pode não ter uma forma circular; ela pode ser oblonga, rectangular, etc. As fitas que saem podem ser transformadas em partículas utilizando um dispositivo de corte de fio aquecido, uma guilhotina, etc.

Um sistema de múltiplas partículas de matriz extrudida do fundido pode assumir, por exemplo, a forma de grânulos, esferóides ou pastilhas, consoante o orifício de saída da extrusora. Para os objectivos da invenção presente, os termos "multiparticulados matriciais extrudidos do fundido" e "sistemas multiparticulados matriciais extrudidos do fundido", bem como "partículas matriciais extrudidas do fundido" referir-se-ão a uma multiplicidade de unidades, preferivelmente numa gama de tamanhos e/ou formas semelhantes, e contendo um ou mais agentes activos e um ou mais excipientes, preferivelmente incluindo um material hidrofóbico para libertação prolongada tal como descrito neste documento. Preferivelmente os multiparticulados matriciais extrudidos do fundido terão comprimentos adentro da gama de entre cerca de 0,1 e cerca de 12 mm e diâmetros de entre cerca de 0,1 e cerca de 5 mm. Além disto, deve entender-se que os multiparticulados matriciais extrudidos do fundido podem ter qualquer forma geométrica desde que respeitem a gama dimensional. Em determinadas concretizações, o extrudido poderá ser simplesmente cortado aos comprimentos pretendidos e dividido em unidades de dose do agente activo do ponto de vista terapêutico sem que seja necessário um passo de esferonização.

Numa concretização preferida, preparam-se formas de dosagem oral que incluam uma quantidade eficaz de multiparticulados matriciais extrudidos do fundido numa cápsula. Por exemplo, pode colocar-se uma série de multiparticulados matriciais extrudidos do fundido numa cápsula de gelatina, assegurando uma quantidade suficiente para proporcionar uma dose eficaz com libertação prolongada quando ingerida e ao contacto com fluido gastrointestinal.

Noutra concretização, comprime-se uma quantidade adequada do extrudido multiparticulado a um comprimido oral recorrendo a equipamento e técnicas convencionais e habituais. Também estão descritas técnicas e composições para fabricar comprimidos (comprimidos e moldados), cápsulas (em gelatina, duras e moles) e pílulas no Remington 'Pharmaceutical Sciences' , (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (1980) .

Noutra concretização preferida ainda, pode enformar-se o extrudido a comprimidos tal como se descreve na Patente U.S. N2 4.957.681 (Klimesch, et al.).

Opcionalmente, os sistemas multiparticulados com matriz de libertação controlada, comprimidos ou cápsulas, podem ser revestidos com um revestimento para libertação controlada tal como os revestimentos para libertação controlada descritos neste documento. Estes revestimentos incluem preferivelmente uma quantidade suficiente de material hidrofóbico e/ou hidrofílico para libertação controlada para se obter um aumento de peso de entre cerca de 2 e cerca de 25 por cento, embora o revestimento possa ser mais importante dependendo, por exemplo, da velocidade de libertação pretendida.

As formas de dosagem da invenção presente podem também incluir combinações de multiparticulados matriciais extrudidos de fundidos contendo oxicodona ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. Além disto, as formas de dosagem também podem incluir uma quantidade activa do ponto de vista terapêutico de oxicodona ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico com libertação imediata para proporcionar um efeito terapêutico rápido. Pode incorporar-se a oxicodona ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, por exemplo, sob a forma de multiparticulados distintos, adentro de uma cápsula em gelatina, ou podem revestir-se sobre a superfície de, por exemplo, multiparticulados matriciais extrudidos de fundidos. 0 perfil de libertação prolongada das formulações de extrudidos de fundidos da invenção podem ser alteradas, por exemplo, variando a quantidade de material para libertação controlada, variando a quantidade de plastificante em relação a outros constituintes da matriz, variando a quantidade de material hidrofóbico, pela inclusão de ingredientes ou excipientes adicionais, alterando o método de fabrico, etc.

Noutras concretizações da invenção, preparam-se formulações extrudidas de fundidos sem a inclusão da oxicodona nem de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, os quais e adicionam em seguida ao extrudido. Estas formulações terão tipicamente a oxicodona ou o seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico misturados em conjunto com o material matricial extrudido, e depois pode comprimir-se a mistura para se obter uma formulação com libertação prolongada. Estas formulações podem ser vantajosas, por exemplo, quando o agente activo do ponto de vista terapêutico incluído na formulação for sensível às temperaturas necessárias para amolecer o material hidrofóbico e/ou o material retardante.

Incluem-se nos sistemas de produção de extrudidos de fundidos consoante a invenção presente um motor adequado de actuação da extrusora com velocidade variável e controlo de binário constante, controlos para iniciar e para parar, e um potenciómetro para medir intensidade de corrente. Além disto, o sistema de produção incluirá uma consola para controlo da temperatura na qual se incluem sensores de temperatura, meios de arrefecimento e indicadores de temperatura ao longo de todo o comprimento da extrusora. Além disto, o sistema de produção incluirá uma extrusora tal como uma extrusora de duplo parafuso constituída por dois parafusos interpenetrastes em contra-rotação existentes adentro de um cilindro ou câmara que possua uma abertura ou fieira à sua saída. Os materiais alimentados entram através de uma tremonha de carga e são movimentados ao longo da câmara pelos parafusos, sendo forçados a uma expulsão através da fieira formando fitas que em seguida são encaminhadas usando um meio tal como um tapete sem fim em movimento para permitir o seu arrefecimento e o seu encaminhamento a um dispositivo de formação de pastilhas ou outro dispositivo adequado para transformar os cordões extrudidos em sistemas multiparticulados matriciais. 0 dispositivo de fabrico das pastilhas pode ser de rolos, de faca fixa, de cortador em rotação e outros semelhantes. Encontram-se disponíveis instrumentos e sistemas adequados junto dos distribuidores tais como C.W. Brabender Instruments, Inc., de South Hackensack, New Jersey. Os indivíduos com conhecimentos da técnica conhecerão outros aparelhos adequados.

Um aspecto adicional da invenção diz respeito à preparação de multiparticulados de matriz, extrudidos de fundidos tais como os mencionados acima, de um modo assegurando o controlo da quantidade de ar incluido no produto extrudido. Controlando a quantidade de ar incluido no extrudido, a velocidade de libertação da oxicodona ou do seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico pode ser alterada.

Deste modo, num aspecto adicional da invenção, prepara-se o produto extrudido do fundido de um modo que exclui substancialmente o ar durante a fase de extrusão do processo. Isto pode conseguir-se, por exemplo, utilizando uma extrusora Leistritz com uma ligação ao vazio. Os multiparticulados de matriz por extrusão preparados de acordo com a invenção utilizando a extrusora Leistritz originam produtos extrudidos de fundido com caracteristicas físicas diferentes. Em especial, o extrudido é substancialmente não poroso quando se observa utilizando, por exemplo, um microscópio electrónico de varrimento que proporciona uma SEM (micrografia por varrimento com electrões). Estas formulações substancialmente não porosas podem proporcionar uma libertação mais rápida do agente activo do ponto de vista terapêutico, em relação às mesmas formulações preparadas sem aplicação de vácuo. As SEM dos multiparticulados matriciais preparados utilizando uma extrusora em vazio parecem extremamente lisos, e os multipart iculados tendem a ser mais robustos do que os multiparticulados preparados sem aplicação de vácuo. Observou-se que pelo menos em determinadas formulações, a utilização de uma extrusão em vazio proporciona um produto multiparticulado matricial extrudido que depende mais do pH do que a formulação correspondente preparada sem aplicação de vazio.

Em alternativa, to produto extrudido do fundido é preparado utilizando uma extrusora Werner-Pfleiderer com duplo parafuso.

Em determinadas concretizações, adiciona-se um agente de esferonização a um granulado ou a uma matriz multiparticulada, e depois esferoniza-se para se produzir esferóides com libertação prolongada. Os esferóides são então opcionalmente revestidos com um revestimento para libertação prolongada por métodos tais como os descritos acima.

Os agentes esferonizantes que se podem utilizar para preparar os multiparticulados de matriz da invenção presente incluem qualquer agente de esferonização conhecido na técnica. Preferem-se os derivados de celulose, e prefere-se em particular a celulose microcristalina. Uma celulose microcristalina adequada é, por exemplo, o material comercializado sob a designação de Avicel PH 101 (Marca Registada, FMC Corporation). O agente esferonizante é preferivelmente incluído a entre cerca de 1 e cerca de 99 % da matriz multiparticulada, em peso.

Em determinadas concretizações, além do ingrediente activo e do agente esferonizante, os esferóides também podem conter um aglomerante. Os especialistas na técnica farmacêutica conhecerão bem aglomerantes adequados, tais como polímeros solúveis em água e com pequena viscosidade. No entanto, são preferidas hidroxialquil(inferior)celuloses, tais como a hidroxipropilcelulose. Além disto (ou em alternativa), os esferóides podem conter um polímero insolúvel em água, em particular um polímero acrílico, um copolímero acrílico, tal como um copolímero de ácido metacrílico com acrilato de etilo, ou etilcelulose.

Em determinadas concretizações, aplica-se um revestimento para libertação prolongada aos esferóides com libertação prolongada, aos grânulos, ou às matrizes multiparticuladas. Nestas concretizações, o revestimento para libertação prolongada pode incluir um material insolúvel em água tal como (a) uma cera, quer por si só, quer misturada com um álcool gordo; ou (b) shellac ou zeína. 0 revestimento é preferivelmente derivado de uma dispersão aquosa do material hidrofóbico para libertação prolongada.

Em determinadas concretizações, é necessário revestir os esferóides, grânulos ou matrizes multiparticuladas que já apresentam libertação prolongada e contêm a oxicodona ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico e um veiculo para libertação prolongada, com uma quantidade suficiente da dispersão aquosa de, por exemplo, alquilcelulose ou de um polímero acrílico, para se obter um teor de aumento de peso de entre cerca de 2 e cerca de 50 %, por exemplo, entre 2 e cerca de 25 %, para se obter uma formulação com libertação prolongada. A camada de revestimento pode ser mais ou menos importante consoante, por exemplo, a velocidade de libertação pretendida, a inclusão de um plastificante na dispersão aquosa e a maneira de o incorporar. Os materiais e os polímeros celulósicos, incluindo as alquilceluloses, são materiais para libertação prolongada bem apropriados para revestir os esferóides, grânulos ou matrizes multiparticuladas para libertação prolongada consoante a invenção. Simplesmente a título de exemplo, um polímero alquilcelulósico preferido é a etilcelulose, embora o especialista da técnica entenda que se podem utilizar facilmente outras celuloses e/ou polímeros de alquilcelulose, por si sós ou em qualquer combinação, na qualidade da totalidade ou de uma parte de um revestimento hidrofóbico de acordo com a invenção.

Uma dispersão aquosa de etilcelulose comercialmente disponível é a Aquacoat® (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, E.U.A.). A Aquacoat® é preparada dissolvendo a etilcelulose num solvente orgânico imiscível com água e em seguida emulsionando o resultado em água na presença de um tensioactivo e de um estabilizador. Após uma homogeneização para criar gotículas com dimensões inferiores ao micron, evapora-se o solvente orgânico em vazio para se formar um pseudolátex. Não se incorpora o plastificante no pseudolátex durante a fase de fabrico. Deste modo, antes de se utilizar como revestimento, é necessário misturar intimamente o Aquacoat® com um plastificante adequado antes da sua utilização.

Outra dispersão aquosa de etilcelulose comercialmente disponível é o Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, E.U.A.). Prepara-se este produto incorporando plastificante na dispersão durante o processo de fabrico. Prepara-se sob a forma de uma mistura homogénea do polímero fundido a quente, plastificante (sebaceato de dibutilo), e estabilizador (ácido oleico), que em seguida se dilui com uma solução alcalina para se obter uma dispersão aquosa que se pode aplicar directamente sobre os esferóides, grânulos ou multiparticulados de matriz com libertação prolongada.

Noutras concretizações preferidas da invenção presente, o material com libertação prolongada incluindo o revestimento com libertação prolongada é um polímero acrílico aceitável do ponto de vista farmacêutico, incluindo mas não se limitando a copolímeros de ácido acrílico e ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilatos de cianoetilo, poli(ácido acrílico), poli (ácido metacrílico), copolímeros de alquilamidas de ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolímeros de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolímeros de metacrilato de aminoalquilo, poli(anidrido de ácido metacrílico), e copolímeros de metacrilato de glicidilo.

Em determinadas concretizações, o polímero acrílico é constituído por um ou mais copolímeros de metacrilato de amónio. Os copolímeros de metacrilato de amónio são bem conhecidos na técnica, e estão descritos no National Formulary (NF) XVII como copolímeros completamente polimerizados de ésteres de ácidos acrílico e metacrílico com um pequeno conteúdo de grupos amónio quaternário. Para se obter um perfil de dissolução adequado, pode ser necessário incorporar dois ou mais copolímeros de metacrilato de amónio que tenham propriedades físicas distintas, tais como com diferentes razões molares do grupo amónio quaternário em relação aos ésteres (met)acrílicos neutros.

Determinados polímeros do tipo dos de ésteres de ácido metacrílico são úteis para preparar revestimentos dependentes do pH que podem ser utilizados de acordo com a invenção presente. Por exemplo, existe uma família de copolímeros sintetizados a partir de metacrilato de dietilaminoetilo e outros ésteres metacrílicos neutros, também denominados copolímeros de ácido metacrílico ou metacrilatos poliméricos, comercialmente disponíveis sob a designação Eudragit® junto da Rohm GMBH and Co. Kg Darmstadt, Alemanha. Existem diversos tipos diferentes de Eudragit®. Por exemplo, o Eudragit E é um exemplo de um copolímero de ácido metacrílico que incha e se dissolve em meios ácidos. 0 Eudragit L é um copolímero de ácido metacrílico que não incha a cerca de pH < 5,7 e que é solúvel a cerca de pH > 6. 0 Eudragit S não incha a cerca de pH < 6,5 e é solúvel a cerca de pH >7. 0 Eudragit RL e o Eudragit RS podem inchar em água, e a quantidade de água absorvida por estes polímeros depende do pH; no entanto, as formas de dosagem revestidas com Eudragit RL e RS são independentes do pH.

Em determinadas concretizações preferidas, o revestimento acrílico inclui uma mistura de duas lacas de resina acrílica comercialmente disponíveis junto da Rohm sob as marcas registadas Eudragit® RL30D e Eudragit® RS30D, respectivamente. 0 Eudragit® RL30D e o Eudragit® RS30D são copolímeros de ésteres acrílicos e metacrílicos com um pequeno conteúdo de grupos amónio quaternários, senso a razão molar entre grupos amónio e os restantes ésteres (neutros) (met)acrílicos de 1:20 no Eudragit® RL30D e de 1:40 no Eudragit® RS30D. A massa molecular média é de cerca de 150.000. As designações em código RL (elevada permeabilidade) e RS (pequena permeabilidade) referem-se às propriedades de permeabilidade destes agentes. As misturas de Eudragit® RL/RS são insolúveis em água e nos fluidos digestivos. No entanto, os revestimentos formados a partir deles podem inchar e são permeáveis em soluções aquosas e nos fluidos digestivos.

As dispersões com Eudragit® RL/RS da invenção presente podem ser misturadas em conjunto numa razão qualquer para em última análise se obter uma formulação com libertação prolongada com o perfil de dissolução pretendido. Podem obter-se formulações com libertação prolongada de acordo com um perfil pretendido, por exemplo, a partir de um revestimento retardante derivado de 100 % de Eudragit® RL, 50 % de Eudragit® RL e 50 % de Eudragit® RS, e de 10 % de Eudragit® RL:90 % de Eudragit® RS. Evidentemente, um especialista da técnica saberá que se podem utilizar outros polímeros acrílicos, tais como, por exemplo, o Eudragit® L. Nas concretizações da invenção presente em que o revestimento inclui uma dispersão aquosa de um material hidrofóbico para libertação prolongada, a inclusão de uma quantidade eficaz de um plastificante na dispersão aquosa de material hidrofóbico melhorará ainda mais as propriedades físicas do revestimento para libertação prolongada. Por exemplo, uma vez que a etilcelulose tem uma temperatura de transição vítrea relativamente elevada e não forma películas flexíveis em condições normais de revestimento, é preferível incorporar um plastificante num revestimento de etilcelulose contendo um revestimento para libertação prolongada antes de o utilizar a título de material de revestimento. Em geral, a quantidade de plastificante incluída numa solução de revestimento é baseada na concentração do formador de película, por exemplo, será mais amiúde de entre cerca de 1 e cerca de 50 por cento, em peso, do agente formador de película. A concentração do plastificante, no entanto, só pode ser determinada em boas condições depois de uma experimentação cuidadosa com a solução de revestimento especifica e o seu método de aplicação.

Incluem-se nos exemplos de plastificantes adequados para a etilcelulose, plastificantes insolúveis em água tais como o sebaceato de dibutilo, o ftalato de dietilo, o citrato de trietilo, o citrato de tributilo, e a triacetina, embora seja possível utilizarem-se outros plastificantes insolúveis em água (tais como monoacilgliceróis acetilados, ésteres ftalato, óleo de rícinos, etc.) . 0 citrato de trietilo é um plastificante especialmente preferido para as dispersões aquosas de etilcelulose da invenção presente.

Incluem-se nos exemplos de plastificantes adequados para os polímeros acrílicos da invenção presente, mas não se limitam a ésteres de ácido cítrico tais como o citrato de trietilo NF XVI, o citrato de tributilo, o ftalato de dibutilo, e possivelmente o 1,2-propilenoglicol. Incluem-se nos outros plastificantes que se provou serem adequados para aumentar a elasticidade das películas formadas a partir de acrílicos tais como as soluções de lacas Eudragit® RL/RS, polietilenoglicóis, propilenoglicol, ftalato de dietilo, óleo de rícinos, e triacetina. 0 citrato de trietilo é um plastificante especialmente preferido para as dispersões aquosas de etilcelulose da invenção presente.

Em determinadas concretizações, os esferóides, grânulos ou multiparticulados matriciais revestidos ou não revestidos e contendo a oxicodona ou o sal de oxicodona são curados até se atingir um ponto final no qual os esferóides, grânulos ou multiparticulados matriciais com libertação prolongada proporcionam uma dissolução estável. Pode determinar-se o ponto final da cura comparando o perfil de dissolução (curva) da forma de dosagem imediatamente antes da cura com o perfil de dissolução (curva) da forma de dosagem após exposição em condições de armazenagem acelerada de, por exemplo, pelo menos um mês a uma temperatura de 40°C sob uma humidade relativa de 75 %. São descritas em pormenor formulações curadas nas Patentes U.S. Nos 5.273.760; 5.286.493; 5.500.227; 5.580.578; 5.639.476; 5.681.585; e 6.024.982. Outros exemplos de formulações e revestimentos para libertação prolongada que se podem utilizar consoante a invenção presente incluem as Patentes U.S. Nos 5.324.351; 5.356.467; e 5.472.712.

Além dos ingredientes acima, os esferóides, grânulos ou multiparticulados matriciais também podem conter quantidades adequadas e outros materiais, por exemplo, diluentes, lubrificantes, aglomerantes, adjuvantes de granulação, corantes, sabores e deslizantes que são convencionais na técnica farmacêutica, em quantidades de até cerca de 50 %, em peso, do peso da formulação, caso tal se pretenda. As quantidades destes materiais adicionais serão suficientes para proporcionar o efeito pretendido na formulação objectivo.

Estão descritos exemplos específicos de veículos e excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico que se podem utilizar para formular formas de dosagem orais no Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), incorporado neste documento por citação.

Verificou-se ainda também que a adição de uma pequena quantidade de talco ao revestimento para libertação prolongada diminui a tendência da dispersão aquosa para aderir durante o seu processamento, e actua como um agente de polimento.

As formas de dosagem da invenção presente podem ser opcionalmente revestidas com um ou mais revestimentos adequados para a regulação da libertação ou para a protecção da formulação. Numa concretização, são proporcionados revestimentos para permitir uma libertação que seja quer dependente do pH, quer independente do pH, por exemplo, quando exposta a fluido gastrointestinal (GI). Quando se pretender um revestimento independente do pH, concebe-se o revestimento de modo a proporcionar uma libertação óptima independentemente das alterações do pH nos fluidos ambientes, por exemplo, os do tracto GI. Inclui-se noutras concretizações preferidas um revestimento dependente do pH que liberta a oxicodona ou o seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico em áreas alvo do tracto GI, por exemplo, no estômago ou no intestino delgado, de tal modo que seja proporcionado um perfil de libertação que seja capaz de proporcionar pelo menos cerca de vinte e quatro horas ou mais de analgesia a um paciente. Também é possível formular composições que libertem uma parte da dose numa área pretendida do tracto GI, por exemplo, o estômago, e que libertem o restante da dose noutra área do tracto GI, por exemplo, o intestino delgado.

As formulações consoante a invenção que utilizem revestimentos dependentes do pH também podem proporcionar um efeito de repetição da acção de tal modo que o fármaco desprotegido esteja disposto sobre um revestimento entérico e seja libertado no estômago, enquanto o restante, que esteja protegido pelo revestimento entérico, seja libertado mais abaixo no tracto gastrointestinal. Podem utilizar-se revestimentos que sejam dependentes do pH de acordo com a invenção presente, nos quais se inclui um material para libertação prolongada tal como, por exemplo, shellac, acetato ftalato de celulose (CAP), acetato ftalato de polivinilo (PVAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, e copolímeros de ésteres de ácido metacrílico, e zeína.

Em determinadas concretizações da invenção presente, inclui-se na formulação uma quantidade eficaz de oxicodona ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico sob uma forma com libertação imediata. A forma de libertação imediata da oxicodona ou do seu sal é incluída numa quantidade que seja eficaz para diminuir o período de tempo até à concentração máxima em oxicodona no sangue (por exemplo, no plasma) , de um modo tal que o Tmax seja diminuído. Incluindo a referida quantidade de oxicodona ou de um ser sal com libertação imediata na unidade de dose, podem diminuir-se sensações de níveis relativamente elevados de dor nos doentes. Nestas concretizações, pode revestir-se com uma camada contendo uma quantidade adequada de oxicodona ou de um sal de oxicodona, para libertação imediata, o comprimido da invenção presente. Por exemplo, quando a libertação prolongada de oxicodona ou de um sal de oxicodona a partir da formulação se dever a um revestimento para libertação controlada, a camada destinada a libertação imediata pode fazer parte de um revestimento no exterior do revestimento para libertação prolongada. Por outro lado, pode revestir-se a camada para libertação imediata sobre a superfície de comprimidos nos quais a oxicodona ou o sal de oxicodona estejam incorporados numa matriz assegurando uma libertação prolongada. Um especialista da técnica conhecerá também outras maneiras alternativas para incorporar a porção de oxicodona ou de sal de oxicodona para libertação imediata na formulação. Entende-se que estas alternativas se encontram adentro do âmbito das reivindicações apensas.

Noutras concretizações adicionais ainda, as formas de dosagem com libertação prolongada da invenção presente podem incluir além da oxicodona ou sal de oxicodona, um fármaco não opiáceo que pode ou não actuar de uma forma sinergística com a oxicodona ou com o sal de oxicodona. Estes fármacos não opiáceos proporcionariam preferivelmente uma analgesia adicional, e neles se incluem, por exemplo, aspirina; acetaminofene; fármacos anti-inflamatórios não esteróides ("NSAID"), por exemplo, ibuprofene, cetoprofene, etc.; antagonistas do receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), por exemplo, um morfinano tal como o dextrometorfano ou o dextrorfano, ou cetamina; inibidores de ciclo-oxigenase II ("inibidores de COX II"); e/ou antagonistas do receptor de glicina.

Em determinadas concretizações da invenção presente, a invenção permite a utilização de doses menores de oxicodona ou do sal de oxicodona graças à inclusão de um analgésico não opiáceo adicional, tal como um NSAID ou um inibidor de COX 2. Utilizando as menores quantidades de ambos os fármacos, podem diminuir-se os efeitos colaterais associados à gestão eficaz da dor nos seres humanos.

Incluem-se nos agentes anti-inflamatórios não esteróides, ibuprofene, diclofenac, naproxeno, benoxaprofene, flurbiprofene, fenoprofene, flubufene, cetoprofene, indoprofene, piroprofene, carprofene, oxaprozina, pramoprofene, muroprofene, trioxaprofene, suprofene, aminoprofene, ácido tiaprofénico, fluprofene, ácido buclóxico, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, ácido niflúmico, ácido tolfenâmico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, as suas misturas, e outros semelhantes. As dosagens úteis destes fármacos são bem conhecidas dos especialistas da técnica. São bem conhecidos na técnica os antagonistas do receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), e neles se incluem, por exemplo, morfinanos tais como dextrometorfano ou dextrorfano, cetamina, ou os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Para os objectivos da invenção presente, o termo "antagonista de NMDA" também é considerado como incluindo fármacos que inibam pelo menos parcialmente uma consequência intracelular principal da activação do receptor de NMDA, por exemplo um gangliósido tal como GMí ou GTlb, uma fenotiazina tal como a trifluoperazina ou uma naftalenossulfonamida tal como N-(6-aminohexil)-5-cloro-l-naftalenossulfonamida. Foi afirmado que estes fármacos inibem o desenvolvimento da tolerância e/ou a dependência de, por exemplo, analgésicos narcóticos tais como a morfina, a codeína, etc. nas Patentes U.S. Nos 5.321.012 e 5.556.838 (ambas a favor de Mayer, et al.), e que podem ser utilizados para tratar a dor crónica na Patente U.S. N2 5.502.058 (Mayer, et al.). Pode incluir-se o antagonista de NMDA por si só, ou em combinação com um anestésico local tal como lidocaína, tal como se descreve nestas patentes de Mayer, et al.. O tratamento da dor crónica através da utilização de antagonistas de receptor de glicina, e a identificação destes fármacos estão descritos na Patente U.S. N2 5.514.680 (Weber, et al.).

Foram descritos inibidores de COX 2 na técnica e conhecem-se muitas estruturas químicas que são capazes de inibir a ciclo-oxigenase 2. Estão descritos inibidores de COX-2, por exemplo, na Patentes U.S. Nos 5.616.601; 5.604.260; 5.593.994; 5.550.142; 5.536.752; 5.521.213; 5.475.995; 5.639.780; 5.604.253; 5.552.422; 5.510.368; 5.436.265; 5.409.944; e 5.130.311. Incluem-se em determinados inibidores de COX-2 preferidos o celecoxib (SC-58635), o DUP-697, o flosulido (CGP-28238), o meloxicam, o ácido 6-metoxi-2 naftilacético (6-MNA), o MK-966 (também conhecido como Vioxx), a nabumetona (precursora do 6-MNA), o nimesulido, o NS-398, o SC-5766, o SC-58215, o T-614; ou as combinações destes. Teores de dosagem de inibidor de COX-2 da ordem de entre cerca de 0,005 mg e cerca de 140 mg por quilograma de massa corporal e por dia são eficazes do ponto de vista terapêutico em combinação com a oxicodona ou o sal de oxicodona. Em alternativa, administra-se entre cerca de 0,25 mg a cerca de 7 g de um inibidor de COX-2 por doente e ao dia, em combinação com a oxicodona em combinação com a oxicodona ou o sal de oxicodona.

Noutras concretizações adicionais ainda, pode incluir-se um fármaco não opiáceo que proporcione um efeito diferente de uma analgesia, por exemplo, um antitússico, um expectorante, um descongestionante, fármacos anti-histamínicos, anestésicos locais, e outros semelhantes.

Pode incluir-se o agente adicional (não opiáceo) activo do ponto de vista terapêutico sob uma forma com libertação prolongada ou sob uma forma com libertação imediata. Pode incorporar-se o fármaco adicional na matriz assegurando uma libertação prolongada em conjunto com a oxicodona ou o sal de oxicodona, sob a forma de um pó, de um granulado, etc. na forma de dosagem, ou pode incorporar-se numa camada com libertação prolongada em separado ou na camada de libertação imediata.

As formas de dosagem oral para libertação prolongada da invenção presente podem ser concebidas para poupar nos opiáceos. É possível que as formas sólidas de dosagem oral para libertação prolongada sejam doseadas a uma dosagem diária substancialmente inferior em comparação com produtos convencionais para libertação imediata, sem que exista uma diferença significativa na eficácia analgésica. A dosagens diárias comparáveis, pode resultar uma maior eficácia quando se utilizarem as formas de dosagem oral sólidas para libertação prolongada da invenção presente, em comparação com os produtos convencionais com libertação imediata. A invenção presente será agora mais completamente descrita através do conteúdo dos exemplos que a acompanham. Deve no entanto entender-se que a descrição que se segue é meramente ilustrativa e que não deve de modo algum ser considerada como uma restrição em relação à generalidade da invenção especificada acima.

Exemplo 1

Produzem-se comprimidos matriciais com libertação prolongada de oxicodona usando a fórmula constante da Tabela 1 adiante:

De acordo com o processo seguinte: 1. Granulação: Aspergir a dispersão de

Eudragit/Triacetina sobre a Oxicodona»HCl,

Aspergir Lactose Seca e Povidona utilizando um granulador de leito fluidizado. 2. Moenda: Descarregar o granulado e passá-lo através de um moinho com aberturas de cerca de 1 mm (peneiro de 18 mesh). 3. Enceragem: Fundir o álcool estearílico a cerca de 50 graus C e adicionar ao granulado moído utilizando uma misturadora com elevada tensão de corte. Deixar arrefecer até à temperatura ambiente utilizando tabuleiros ou um leito fluidizado. 4. Moenda: Passar o granulado arrefecido através de um moinho com um peneiro de cerca de 18 mesh. 5. Lubrificação: Lubrificar a granulação com talco e com estearato de magnésio utilizando uma misturadora. 6. Compressão: Comprimir a granulação a comprimidos utilizando uma prensa Kilian® para comprimidos. 7. Revestimento com Película: Aplicar um revestimento aquoso em película sobre os comprimidos utilizando um contentor rotativo.

Exemplo 2 (Exemplo de referência)

Produzem-se comprimidos osmóticos com libertação prolongada de oxicodona usando a fórmula constante da Tabela 2 adiante:

Prepara-se a forma de dosagem com a formulação acima seguindo o processo seguinte:

Em primeiro lugar, adicionam-se a uma misturadora 175 g de cloridrato de oxicodona, 647,5 g de poli (óxido de etileno) com uma massa molecular média de 200.000, e 43,75 g de poli (vinilpirrolidona) com uma massa molecular média de 40.000, e mistura-se durante 10 minutos. Em seguida, adiciona-se 331 g de álcool anidro desnaturado à mistura de materiais enquanto se continua a misturar durante mais 10 minutos. Em seguida, passa-se a granulação húmida através de um peneiro de 20 mesh, deixa-se secar à temperatura ambiente durante 20 horas, e depois passa-se através de um peneiro de 16 mesh. Em seguida, transfere-se a granulação para a misturadora, mistura-se e lubrifica-se com 8,75 g de estearato de magnésio.

Em seguida, prepara-se a composição para movimentação da (ou para empurrar a) composição de oxicodona*HCl para fora de uma forma de dosagem como se segue: em primeiro lugar dissolvem-se 3.910 g de hidroxipropilmetilcelulose possuindo uma massa molecular média de 11.200 em 45.339 g de água. Depois, dissolvem-se 101 g de hidroxitolueno butilado em 650 g de álcool desnaturado anidro. Em seguida, adicionam-se 2,5 kg da solução aquosa de hidroxipropilmetilcelulose enquanto se continua a agitar, à solução alcoólica de hidroxitolueno butilado. Em seguida, completa-se a preparação da solução do aglomerante adicionando enquanto se continua a agitar, a restante solução aquosa de hidroxipropilmetilcelulose à solução alcoólica de hidroxitolueno butilado.

Em seguida, moem-se 36.000 g de cloreto de sódio num moinho Quadro Comil® equipado com um peneiro de 21 mesh. Em seguida, passam-se 1.200 g de óxido férrico através de um peneiro de 40 mesh. Em seguida, adicionam-se os materiais peneirados, 76.400 g de um poli(óxido de etileno) possuindo uma massa molecular média de 7.500.000 aceitável do ponto de vista farmacêutico, 2.500 g de hidroxipropilmetilcelulose com uma massa molecular média de 11.200 a um reactor Glatt® de Granulação em Leito Fluidizado. Liga-se o reactor à granuladora e inicia-se o processo de granulação para se levar a cabo a granulação. Em seguida, suspendem-se os pós secos ao ar e misturam-se durante 10 minutos. Em seguida, asperge-se a solução de aglomerante a partir de 3 bicos, sobre o pó. Monitoriza-se a operação de granulação durante o processo como se segue: a velocidade total de aspersão da solução era de 800 g/minuto; a temperatura à entrada era de 43°C e o caudal de ar era de 4.300 m3/h. No final da aspersão da solução, 45.033 g, submetem-se as partículas granuladas revestidas resultantes a um processo de secagem durante 35 minutos.

Moem-se os grânulos revestidos num moinho Quadro Comil® com um peneiro de 8 mesh. Transfere-se o granulado para uma Misturadora Tote®, mistura-se e lubrifica-se com 281,7 g de estearato de magnésio.

Em seguida, comprimem-se a composição de fármaco contendo o cloridrato de oxicodona e a composição de empurrar a comprimidos em dupla camada numa prensa Kilian® para Comprimidos. Em primeiro lugar, adicionam-se 176 mg da composição de cloridrato de oxicodona à cavidade do molde e faz-se uma compressão prévia, e depois, adicionam-se 135 mg da composição de empurrar e comprime-se o conjunto das camadas sob uma pressão de 3 toneladas métricas, a uma disposição com um diâmetro de 11/32 de polegada (0,873 cm) de camadas em contacto.

Os materiais já dispostos em dupla camada são revestidos com uma prede semipermeável. A composição que forma a parede inclui 100 % de acetato de celulose com um conteúdo em cetilo de 39,8 %. Dissolve-se a composição que forma a parede em acetona:água (a 95:5 em peso), um cossolvente assegurando uma solução com 4 % do sólido. Asperge-se a composição para formação da parede sobre as e em volta das duplas camadas num equipamento para revestimento de 24 polegadas (60 cm) Vector® Hi-Coater. Em seguida, perfura-se uma via de passagem com 20 mil (0,508 mm) para saida através da parede semipermeável, para se ligar a camada do fármaco oxicodona com a parte exterior da forma de dosagem. Remove-se o solvente residual por secagem durante 72 horas a 45°C sob uma humidade de 45 %. Em seguida, secam-se os sistemas de dosagem osmóticos durante 4 horas a 45°C para remover o excesso de humidade. As formas de dosagem produzidas neste fabrico incluem 35,20 mg de oxicodona»HCl, 130,24 mg de poli(óxido de etileno) com massa molecular média de 200.000, 8,80 mg de poli (vinilpirrolidona) com massa molecular média de 40.000, e 1,76 mg de estearato de magnésio. A composição de empurrar inclui 85,96 mg de poli(óxido de etileno) com uma massa molecular média de 7.500.000, 40,50 mg de cloreto de sódio, 6,75 mg de hidroxipropilmetilcelulose, 1,35 mg de óxido de ferro vermelho, 0,34 mg de estearato de magnésio, e 0,10 mg de hidroxitolueno butilado. A parece semipermeável inclui 38,6 mg de acetato de celulose que apresenta um conteúdo em acetilo de 39,8 %. A forma de dosagem inclui uma via de passagem, 20 mil (0,508 mm) . EXEMPLO 3 (Exemplo de referência)

Produziram-se comprimidos osmóticos de oxicodona com libertação prolongada com a fórmula constante da Tabela 3 adiante:

Prepara-se a forma de dosagem com a formulação acima seguindo o seguinte processo:

Em primeiro lugar, adicionam-se 1.728 g de oxicodona»HCl, 3.852 g de poli(óxido de etileno) possuindo uma massa molecular média de 200.000, e 360 g de poli(vinilpirrolidona) com uma massa molecular média de 40.000 ao recipiente de uma misturadora planetária. Em seguida, misturam-se os materiais secos durante dez minutos. Depois, adicionam-se lentamente 1.616 g de álcool etílico anidro desnaturado à mistura de materiais continuando a agitar-se durante 15 minutos. Em seguida, passa-se a granulação molhada preparada de fresco através de um peneiro de 20 mesh, deixa-se secar à temperatura ambiente durante 2,5 horas, e passa-se através de um peneiro de 16 mesh. Em seguida, transfere-se a granulação para uma misturadora planetária, mistura-se e lubrifica-se com 59,8 g de estearato de magnésio.

Em seguida, prepara-se uma composição de empurrar como se segue: em primeiro lugar prepara-se uma solução de aglomerante dissolvendo 3.910 g de hidroxipropilmetilcelulose possuindo uma massa molecular média de 11.200 em 45.339 g de água. Em seguida, dissolvem-se 101 g de hidroxitolueno butilado em 650 g de álcool anidro desnaturado. Adiciona-se cerca de 2,5 kg da solução de hidroxipropilmetilcelulose em água à solução de hidroxitolueno butilado sob agitação contínua. Em seguida, completa-se a preparação da solução aglomerante adicionando o resto da solução de hidroxipropilmetilcelulose em água à solução de hidroxitolueno butilado, mais uma vez sob agitação contínua.

Em seguida, moem-se 36.000 g de cloreto de sódio utilizando um moinho Quadro Comil®, para se diminuir o tamanho das partículas de cloreto de sódio. Outro moinho que se utiliza para diminuir dimensões das partículas dos materiais é um moinho de ar fluido, com um peneiro de 21 mesh. Em seguida, passam-se 1.200 g de óxido férrico através de um peneiro de 40 mesh. Nesta altura, adicionam-se todos os materiais peneirados, 76.400 g de poli(óxido de etileno) aceitável do ponto de vista farmacêutico com uma massa molecular média de 7.000.000, 2.520 g de hidroxipropilmetilcelulose com uma massa molecular média de 11.200 a um recipiente de uma Granuladora Glatt em leito Fluidizado. Liga-se o recipiente à granuladora e inicia-se o processo de granulação para se levar a cabo a granulação. Em seguida, suspendem-se os pós secos em corrente de ar e misturam-se durante 10 minutos. Em seguida asperge-se a solução do aglomerante sobre o pó, a partir de três bicos.

Enquanto se asperge a solução aglomerante, agitam-se os sacos dos filtros durante 10 segundos a cada 1,5 minutos para descolar quaisquer possíveis depósitos de pó. No final da aspersão do aglomerante, sujeitam-se 45.033 g das partículas granuladas revestidas resultantes a um processo de secagem durante 35 minutos. Desliga-se a máquina, e removem-se os grânulos revestidos da granuladora. Diminuem-se as dimensões dos grânulos revestidos utilizando um moinho Quadro Comil com um peneiro de 8 mesh. Transfere-se a granulação para uma Misturadora Tote, mistura-se e lubrifica-se com 281,7 g de estearato de magnésio.

Em seguida, comprimem-se a composição do fármaco oxicodona»HCl e a composição de empurrar a comprimidos em dupla camada numa Prensa Kilian® para Comprimidos. Em primeiro lugar adicionam-se 434 mg da composição do fármaco oxicodona»HCl à cavidade do molde e faz-se uma compressão prévia, e depois, adicionam-se 260 mg da composição de empurrar e comprimem-se as duas camadas sob uma pressão de cerca de 3 toneladas métricas a uma disposição de forma oval com 0,700" (1,78 cm) x 0,375" (0,95 cm) em camadas.

Reveste-se esta disposição oval em duas camadas com uma membrana semipermeável. A composição que forma a parede inclui 95 % de acetato de celulose com um conteúdo em acetilo de 39,8 %, e 5 % de polietilenoglicol com uma massa molecular de 3.350. Dissolve-se a composição formadora da parede num cossolvente, acetona:água (a 95:5 em peso) para se fabricar uma solução com 4 5 de sólidos. Asperge-se a composição formadora da parede sobre e em volta das duplas camadas num equipamento de Revestimento de 24" Vector Hi® Coater.

Em seguida, perfuram-se duas vias de passagem de 30 mil (0,762 mm) pra saida, através da parede semipermeável, para ligar a camada de fármaco ao exterior do sistema de dosagem. Remove-se o solvente residual secando durante 48 horas a 50 °C sob 50 % de humidade. Em seguida, secam-se as formas de dosagem osmóticas durante 4 horas a 50°C para remover o excesso de humidade. A forma de dosagem produzida neste fabrico contém 28,8 % de oxicodona»HCl, 64,2 % de poli (óxido de etileno) com uma massa molecular m'dia de 200.000, 6 % de poli (vinilpirrolidona) possuindo uma massa molecular média de 40.000, e 1 % de estearato de magnésio. A composição de empurrar inclui 63, 675 % de poli (óxido de etileno) com uma massa molecular média de 7.000.000, 30 % de cloreto de sódio, 5 % de hidroxipropilmetilcelulose com uma massa molecular média de 11.200, 1 % de óxido férrico, 0,075 % de hidroxitolueno butilado, e 0,25 % de estearato de magnésio. A parede semipermeável inclui 95 % em peso, de acetato de celulose com um conteúdo de 39,8 % em acetilo, e 5,0 %, em peso, de polietilenoglicol com uma massa molecular média de 3.350. A forma de dosagem inclui duas vias de passagem, com 30 mil (0,762 mm), e apresenta uma velocidade média de libertação de cloridrato de oxicodona de cerca de 5 mg/h. A forma de dosagem em concretizações adicionais pode conter entre 65 %, em peso, e 100 %, em peso, de um polímero celulósico, polímero este que inclua um membro do conjunto constituído por um éster de celulose, um diéster de celulose, um triéster de celulose, um éter de celulose, um éter-éster de celulose, um acilato de celulose, um diacilato de celulose, um triacilato de celulose, acetato butirato de celulose. A parede também pode conter entre 0 % em peso e 40 % em peso de um éter de celulose membro do conjunto constituído por hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose, bem como entre 0 % em peso e 20 % em peso de polietilenoglicol. A quantidade total de todas as componentes envolvidas na parede é igual a 100 %, em peso. Estão descritos polímeros semipermeáveis úteis para o fabrico da parede da forma de dosagem nas Patentes U.S. Nos 3.845.770; 3.916.899; 4.008.719; 4.036.228; e 4.111.201. A parede em outros processos preferidos inclui o éter de celulose selectivamente permeável, etilcelulose. A etilcelulose inclui um grupo etoxilo com um grau de substituição de cerca de 1,4 a 3, equivalente a entre 40 % e 50 % de conteúdo em etoxilo, e uma gama de viscosidades de 7 a 100 centipoise, ou mais elevada. Mais em particular, a parede inclui 45 % em peso a 80 % em peso de etilcelulose, entre 5 % em peso e 30 % em peso de hidroxipropilcelulose, e entre 5 % em peso e 30 % em peso de polietilenoglicol, em que o total das percentagens ponderais de todas as componentes incluídas na parede é igual a 100 %, em peso. Noutra concretização a parede inclui 45 % em peso a 80 % em peso de etilcelulose, entre 5 % em peso e 30 % em peso de hidroxipropilcelulose, entre 2 % em peso e 20 % em peso de polivinilpirrolidona, em que a quantidade total de todas as componentes incluídas na parede perfaz os 100 % em peso. EXEMPLO 4

Prepararam-se cápsulas com 10 mg de oxicodona com libertação prolongada de acordo com a fórmula constante da Tabela 4 adiante:

Preparou-se a formulação acima consoante o processo que se segue: 1. Passa-se o álcool estearílico em flocos através de um moinho de impacto. 2. Mistura-se a Oxicodona»HCl, o ácido esteárico, o álcool estearílico e o Eudragit RSPO numa misturadora adequada. 3. Alimenta-se continuamente o material misturado a uma extrusora de dois parafusos a temperaturas elevadas, e recolhem-se as fitas resultantes num tapete de transporte. 4. Deixam-se arrefecer as fitas no tapete de transporte. 5. Cortam-se as fitas a pastilhas de 1 mm utilizando um dispositivo de fabrico de pastilhas adequado. 6. Despistam-se as pastilhas para separar os finos e as pastilhas grandes demais para se obterem pastilhas com uma gama de dimensões adequada de cerca de 0,8 - 1,4 mm de tamanho. 7. Enchem-se cápsulas com estas pastilhas a uma massa de enchimento de 120 mg/cápsula (em cápsulas de tamanho 2).

Testaram-se então estas pastilhas quanto à sua dissolução, pelo processo seguinte: Dissolução avaliada por óptica em fibras no UV, utilizando o aparelho 1 da USP (cesto) a 100 rpm em 900 mL de fluido gástrico simulado (SGF) e em 900 mL de fluido intestinal simulado (SIF) monitorizando a 282 nm.

Os parâmetros da dissolução estão listados na Tabela 4A adiante:

Exemplo 5

Prepararam-se cápsulas com 160 mg de oxicodona com libertação prolongada de acordo com a fórmula constante da Tabela 5 adiante:

Preparou-se a formulação acima consoante o processo que se segue: 1. Passa-se o álcool estearílico em flocos através de um moinho de impacto. 2. Mistura-se a Oxicodona»HCl, o ácido esteárico, o álcool estearilico e o Eudragit RSPO numa misturadora adequada. 3. Alimenta-se continuamente o material misturado a uma extrusora de dois parafusos a temperaturas elevadas, e recolhem-se as fitas resultantes num tapete de transporte. 4. Deixam-se arrefecer as fitas no tapete de transporte. 5. Cortam-se as fitas a pastilhas de 1 mm utilizando um dispositivo de fabrico de pastilhas adequado. 6. Despistam-se as pastilhas para separar os finos e as pastilhas grandes demais para se obterem pastilhas com uma gama de dimensões adequada de cerca de 0,8 - 1,4 mm de tamanho. 7. Enchem-se cápsulas com estas pastilhas a uma massa de enchimento de 400 mg/cápsula (em cápsulas de tamanho 00). MÉTODO DE DISSOLUÇÃO:

Testaram-se então as pastilhas quanto à sua dissolução, utilizando o seguinte processo:

Dissolução avaliada por óptica em fibras no UV, utilizando o aparelho 1 da USP (cesto) a 100 rpm em 900 mL de fluido gástrico simulado (SGF) e em 900 mL de fluido intestinal simulado (SIF) monitorizando a 282 nm.

Os parâmetros da dissolução estão listados na Tabela 5A adiante. É favor assegurar que a tabela 5 não contém uma mensagem de erro.

Muitas outras variantes da invenção presente serão aparentes aos especialistas da técnica e pretende-se que estejam incluídas no âmbito das reivindicações que estão apensas a esta especificação.

Lisboa, 19 de Janeiro de 2015.

Claims (9)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Uma forma de dosagem oral com libertação prolongada para administração uma vez ao dia, contendo: uma matriz aceitável do ponto de vista farmacêutico incluindo uma quantidade de oxicodona ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico eficaz como analgésico e um material para libertação controlada, proporcionando a referida forma de dosagem um efeito analgésico durante pelo menos cerca de 24 horas após a sua administração por via oral em estado estacionário a doentes humanos; e proporcionando a referida forma de dosagem uma razão média de C24/Cmax para a oxicodona de 0,7 a 1,0 após uma administração oral em estado estacionário aos referidos doentes, e uma velocidade de libertação in vitro da oxicodona ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, quando medida pelo Método da Cesta da USP a 100 rpm em 900 mL de tampão aquoso a um pH de entre 1,6 e 7,2 a 37°C, de entre 0 % e cerca de 40 % à 1 hora, de entre cerca de 8 % e cerca de 70 % às 4 horas, de entre cerca de 20 % e cerca de 80 % às 8 horas, de entre cerca de 30 % e cerca de 95 % às 12 horas, de entre cerca de 35 % e cerca de 95 % às 18 horas, e maior do que cerca de 50 % às 24 horas.
2. 2. Uma forma de dosagem oral com libertação prolongada para administração uma vez ao dia contendo: uma série de matrizes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico matrizes contendo uma quantidade de oxicodona ou de um seu sal eficaz a titulo analgésico e um material para libertação controlada, proporcionando a referida forma de dosagem um efeito analgésico durante pelo menos cerca de 24 horas após a sua administração por via oral em estado estacionário a doentes humanos; e proporcionando a referida forma de dosagem um valor médio da razão C24/Cmax para oxicodona de 0,7 a 1,0 após a sua administração por via oral em estado estacionário aos doentes referidos, e uma velocidade de libertação de oxicodona ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico in vitro, quando medida pelo Método da Cesta da USP a 100 rpm em 900 mL de tampão aquoso a um pH de entre 1,6 e 7,2 a 37°C, de entre 0 % e cerca de 40 % à 1 hora, de entre cerca de 8 % e cerca de 70 % às 4 horas, de entre cerca de 20 % e cerca de 80 % às 8 horas, de entre cerca de 30 % e cerca de 95 % às 12 horas, de entre cerca de 35 % e cerca de 95 % às 18 horas, e maior do que cerca de 50 % às 24 horas.
3. 3. A forma de dosagem da reivindicação 1 ou da 2, que proporcione um valor médio de Tmax para oxicodona a entre cerca de 2 e cerca de 17 horas, a entre cerca de 8 e cerca de 16 horas, a entre cerca de 12 e cerca de 16 horas ou a entre mais do que 6 e cerca de 17 horas, após a sua administração em estado estacionário a doentes humanos.
4. 4. A forma de dosagem da reivindicação 1 ou da 3, em que a matriz seja substancialmente homogénea e/ou em que a referida matriz esteja contida adentro de uma cápsula e/ou em que a referida matriz esteja formulada num comprimido.
5. 5. A forma de dosagem consoante a reivindicação 2 ou a 4, em que a referida série de matrizes esteja contida adentro de uma cápsula e/ou em que a referida série de matrizes esteja formulada num comprimido.
6. 6. A forma de dosagem da reivindicação 4 ou da 5, em que a referida matriz ou série de matrizes esteja contida adentro de uma cápsula e/ou num comprimido, e em que a referida cápsula ou comprimido estejam revestidos com um revestimento que inclua uma quantidade suficiente de um material hidrofóbico e/ou hidrofílico para libertação controlada, para se obter um aumento de peso de entre cerca de 2 e cerca de 25 por cento.
7. 7. A forma de dosagem de qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a referida oxicodona ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico esteja presente numa quantidade de entre cerca de 5 e cerca de 640 mg e/ou em que o referido sal de oxicodona aceitável do ponto de vista farmacêutico seja o cloridrato de oxicodona.
8. 8. A forma de dosagem de qualquer uma das reivindicações 1 a 7, que proporcione uma razão média C24/Cmax de 0,7 a 0,99 ou de 0,8 a 0,95, após administração em estado estacionário aos doentes referidos.
9. 9. A forma de dosagem consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 8, para utilização no tratamento da dor. Lisboa, 19 de Janeiro de 2015.