KR101476573B1

KR101476573B1 - 1일 1회 투여용 옥시코돈 제제

Info

Publication number: KR101476573B1
Application number: KR1020137022168A
Authority: KR
Inventors: 벤자민 오쉴랙; 커티스 라이트; 데릭 프라터
Original assignee: 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨
Priority date: 2001-05-02
Filing date: 2002-05-02
Publication date: 2014-12-24
Also published as: NO337963B1; PL368901A1; RS20110564A3; WO2002087512A2; KR20110047282A; ES2571703T3; EP2269585A3; SK288514B6; ES2523145T3; CN101627974A; US7846476B2; NZ576494A; JP2013189461A; KR101043492B1; ME00330B; NZ529231A; PL388076A1; JP2015180669A; CN1514721A; EP2011485A2

Abstract

본 발명은 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하여 환자에게 정상상태에서 경구 투여 후 0.6 내지 1.0 또는 0.7 내지 1.0의 옥시코돈의 평균 C₂₄/C_max비를 제공하는 서방성 제형과 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

1일 1회 투여용 옥시코돈 제제{Once-a-day oxycodone formulations}

본 출원은 2001년 5월 2에 출원된 미국 임시 출원 번호 제 60/288,211의 잇점을 청구하는 것으로, 이들 명세서는 본 발명의 참고자료로 반영되었다.

본 발명은 환자에게 투여하기에 적합한 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 서방성 제제에 관한 것이다.

1일-1회 투여용 서방성 오피오이드 제제는 미국특허 제 5,478,577호; 제 5,672,360호; 제 5,958,459호; 제 6,103,261호; 제 6,143,332호; 제 5,965,161호; 제 5,958,452호 및 제 5,968,551호에 기술되어 있다. 상기 문헌을 포함하여 여기에서 인용된 모든 자료들은 본 발명의 목적을 위하여 이들 그대로의 내용으로 본 발명의 참고자료로 반영되었다.

본 발명의 목적은 고통을 효과적으로 제어하기 위한 1일 1회 투여용으로 적합한 옥시코돈 제제를 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 바람직한 구현예에서의 목적은 비교적 짧은 반감기(half-life)를 지나서 확장된 시간 주기까지 진통 치료효과를 제공하고, 적어도 24시간 이상까지 고통 경감을 지속시키는 경구 투여용 옥시코돈의 약학적으로 허용되는 제형을 제공하는 데 있다.

상기의 목적들과 다른 목적들은 본 발명에 의해 달성될 수 있을 것인바, 이러한 제형은 진통 효과를 가지는 유효량의 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 및 서방성 재료를 포함하는 것으로, 상기 제형은 인간 환자에게 정상상태에서 경구 투여 후, 적어도 약 24시간 동안 진통 효과를 제공하며; 또한 상기 제형은 인간 환자에게 정상상태에서 경구 투여 후, 평균 옥시코돈 비율 C₂₄/C_max 이 0.6 내지 1.0을 제공하는 것이다.

본 발명의 어떤 구현예에서, 상기 제형을 인간 환자에게 경구 투여 후, 옥시코돈의 생체 내 평균 Tmax 는 인간 환자에게 정상상태에서 경구 투여 후, 약 2 내지 17시간(약, 2 내지 8시간)인 것이다.

본 발명의 어떤 구현예에서, 제형은 인간 환자에게 정상상태에서 경구 투여 후, 적어도 24시간 동안 진통 효과를 제공하며, 인간 환자에게 정상상태에서 약물 투여 후, 평균 옥시코돈 비율 C₂₄/C_max 이 0.6 내지 1.0을 제공하는 것이다.

본 발명의 어떤 구현예에서, 제형은 인간 환자에게 정상상태에서 경구 투여 후, 적어도 약 24시간 동안 진통효과를 제공하며; 인간 환자에게 정상상태에서 경구 투여 후, 평균 옥시코돈 비율 C₂₄/C_max 이 0.6 내지 1.0 또는 0.7 내지 1.0을 제공하는 것이다.

어떤 구현예에서는, 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 시험관 내 방출 속도를 pH 1.6과 7.2 사이에서 37℃, 900ml의 완충 수용액을 이용하여 100rpm에서 USP Basket 방법으로 측정했을 때, 1시간에서 0 내지 40%, 4시간에서 8% 내지 70%, 8시간에서 20 내지 80%, 12시간에서 30 내지 95%, 18시간에서 35 내지 95%, 및 24시간에서 50% 이상의 시험관 내(in vitro) 방출 속도를 제공한다.

본 발명의 서방성 경구용 제형의 어떤 바람직한 구현예에서 옥시코돈의 플라즈마 레벨은 24시간 동안 매시 투여시에 효과적이며, 인간 환자에게 정상상태에서 경구 투여 후, 옥시코돈의 W₅₀이 4 내지 24시간 사이에서인 것임을 특징으로 한다. 어떤 구현예에서는, 투여 후 정상상태에 도달한 후 W₅₀이 적어도 4시간에서 이고, 바람직하기로는 적어도 12시간에서, 더 바람직하기로는 적어도 18시간에서 이다.

본 발명의 서방성 경구용 제형의 어떤 바람직한 구현예에서는 매트릭스를 포함하는 바, 이는 서방성 물질과 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 포함한다. 어떤 구현예에서, 매트릭스는 정제 내에 압축되며, 선택적으로 코팅으로써 보호코팅될 수도 있는 바, 이는 매트릭스의 서방성 물질에 더하여 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 제제로부터의 방출을 조절할 수 있다. 이는 활성 성분의 혈중 농도를 확장된 시간 주기까지 치료 범위 내로 유지할 수 있는 것이다. 어떤 임의의 구현예에서, 매트릭스는 캡슐화될 수도 있다.

어떤 구현예에서, 본 발명의 서방성 경구용 제형은 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 다수의 약학적으로 허용되는 서방성 매트릭스를 포함하는 바, 여기서 제형은 환자에게 투여될 때에 확장된 시간주기까지 치료의 범위 내에 옥시코돈의 혈중 플라즈마 농도를 유지하는 것이다.

바람직하기로는, 본 발명에 따라 제조된 제제는 정제, 캡슐 또는 다른 적합한 단위 제형내에 포함될 수 있다.

본 발명의 어떤 구현예에서의 서방성 경구용 제형은 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염; 팽창성 고분자; 코어를 둘러싼 반투막; 및 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 서방성을 위한 반투막 내에 위치한 통로(passageway)를 포함하는 단일층 또는 이중층 코어를 포함하는 삼투성 제형으로, 이를 환자에게 투여했을 때, 활성 성분의 혈중 농도를 확장된 시간 주기까지 치료 범위 내에로 유지할 수 있도록 한다.

본 발명의 어떤 구현예에서의 서방성 경구용 제형은 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 및 팽창성 고분자; 코어를 둘러싼 반투막; 및 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 서방성을 위한 반투막 내에 위치한 통로(passageway)를 포함하는 실제로 균질한 코어를 포함하는 것으로, 이를 환자에게 투여했을 때, 활성 성분의 혈중 농도를 확장된 시간 주기까지 치료 범위 내에로 유지할 수 있도록 한다.

본 발명의 어떤 구현예에서는, 이러한 치료를 필요로 하는 환자의 질병과 관계된 고통을 치료하기 위한 방법을 제공하는 것인 바, 여기서 방법은 여기에서 기술된 바와 같이 서방성 제형 내에 유효량의 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

어떤 구현예에서, 본 발명은 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 및 1일 1회 복용 기준으로 인간 환자에게 경구 투여용 진통제 제조 생산에서의 서방성 물질을 포함하는 약학적으로 용인된 매트릭스를 포함하는 서방성 제형의 용도에도 관련되는 바, 이는 상기 환자에게 정상 상태에서 투여한 후 적어도 24시간 동안 진통효과와 0.6 내지 1.0의 평균 옥시코돈 비 C₂₄/C_max를 제공하는 것이다.

어떤 구현예에서, 본 발명은 진통적으로 유효량의 옥시코돈 또는 약학적으로 용인된 이들의 염을 포함하는 약물층(drug layer); 삼투성고분자를 포함하는 이동층(displacement layer); 및 상기 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 방출을 위하여 그 내에 위치한 통로를 가지는 이중층 코어를 둘러싼 반투과성 벽을 포함하는 이중층 코어를 포함하는 서방성 경구용 제형의 용도에도 관련되며; 이는 인간 환자에게 경구 투여용으로 진통제 제조의 생산에서 인간환자에게 정상상태에서 투여한 후 적어도 약 24시간 동안 진통효과를 제공하며; 상기 환자에게 정상 상태에서 투여한 후 0.6 내지 1.0의 평균 옥시코돈 비 C₂₄/C_max를 제공하는 것이다.

어떤 구현예에서, 본 발명은 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 및 서방성 물질을 포함하는 복수의 서방성 매트릭스를 포함하는 서방성 경구용 제형의 용도에도 관련되는 바, 이는 환자에게 1일 1회 복용 기준으로 경구 투여되는 진통제 제조의 생산에서, 인간환자에게 정상상태에서 투여한 후 적어도 약 24시간 동안 진통효과를 제공하며; 상기 환자에게 정상상태에서 투여한 후 0.6 내지 1.0의 평균 옥시코돈 비 C₂₄/C_max를 제공하는 것이다.

본 발명에서 사용된 “C_max” 는 도스 주기 내에서 도달되는 약물의 최대 플라즈마 농도를 의미하는 것으로 사용된 것이다.

본 발명에서 사용된 “C₂₄” 는 투여 후 24시간에서의 약물의 플라즈마 농도를 의미한다.

본 발명에서 사용된 “T_max” 는 제형을 투여한 후, 약물의 플라즈마 농도가 도스 주기 내에서 최대 플라즈마 농도에 도달되는 데 경과되는 시간 주기를 의미한다.

본 발명의 목적을 위하여 사용된 "W₅₀" 는 플라즈마 농도가 최대 농도와 같거나 50%를 초과할 때까지의 지속시간을 의미한다. 이 파라미터는 실험치의 데이터를 선형의 내삽법(linear interpolation)에 의해 측정한 것으로, 이는 플라즈마 프로파일에서 최초 상승기울기의 교차점(the first upslope crossing)과 마지막 하강기울기의 교차점(the last downslope crossing) 간의 시간 차이로 나타낼 수 있다.

본 발명의 목적을 위하여 사용된 "C₂₄/C_max비(ratio)" 는 도스 주기 내에서 지속되는 약물의 최대 플라즈마 농도에 대한 약물 투여 후 24시간에서 약물의 플라즈마 농도에 대한 비율을 나타내는 것이다.

"USP 바스켓 방법(USP basket method)" 은 미국 약학사전 ⅩⅩⅡ에 기술된 바스켓 방법으로서, 이는 본 발명의 참고자료로 반영하였다.

"정상 상태(steady state)" 라는 것은 계(system)에 도달되는 약물의 양이 계에 남아있는 약물의 양과 거의 비슷해지는 상태를 의미한다. 따라서, "정상 상태"에서는, 환자의 몸에서는 혈관 내로 흡수를 통해 환자의 시스템으로 유용하게 되는 약물과 거의 동일한 속도로 약물이 제거되는 것을 의미한다.

본 발명의 목적을 위하여 사용된 "반투과성 벽(semipermeable wall)"은 환경 유동액의 사용에서 수성 또는 생물학상 유동액, 장유동관과 같은 외부의 유동액은 통과가 가능한 벽을 의미하는 것으로, 약물에 대해서는 비투과성을 가진다.

본 발명의 목적을 위하여 사용된 "팽창성 고분자(expandable polymer)" 는 수성 또는 생물학적 유동액에 고분자가 노출됐을 때 질량이 증가됨에 따라 유동액을 흡수하는 고분자를 의미한다.

본 발명의 목적을 위하여 사용된 "평균(mean)"은 약물동력학적 값(예를 들면, Tmax)를 정의하기 위하여 사용된 것으로, 환자의 인구를 통하여 측정된 산술 평균 값을 의미한다.

"약학적으로 허용되는 염(pharmaceutically acceptable salt)" 은 소듐 염, 포타슘 염, 세슘 염 등과 같은 금속염; 칼슘 염, 마그네슘 염 등과 같은 알칼리 토금속; 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 다이사이클로헥실아민 염, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민 염 등과 같은 유기 아민 염; 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 등과 같은 무기산염; 포메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말러에이트, 푸마레이트, 탈트레이트 등과 같은 유기산염; 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등과 같은 설포네이트; 알지네이트, 아스파라기네이트, 글루타메이트 등과 같은 아미노산염을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 어떤 구현예에서, 서방성 제형은 pH 1.6과 7.2 사이에서 37℃, 900ml의 완충 수용액을 이용하여 100rpm에서 USP Basket 방법으로 측정했을 때, 1시간에서 0 내지 40%, 4시간에서 8% 내지 70%, 8시간에서 20 내지 80%, 12시간에서 30 내지 95%, 18시간에서 35 내지 95%, 및 24시간에서 50% 이상의 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 시험관 내 방출 속도를 제공한다.

본 발명의 어떤 구현예에서 시간 주기 동안의 옥시코돈의 혈중 농도(정상상태에서 투여한 후)는 4시간 또는 그 이상에서, 바람직하기로는 6시간 또는 그 이상에서 최대 혈중 농도(T_≥0.75Cmax)의 75%와 동일하거나 또는 그 이상이다.

본 발명의 어떤 구현예에서, 약물을 정상상태에서 투여한 후 2시간 내지 17시간, 바람직하기로는 6.5 내지 17시간, 더욱 더 바람직하기로는 8 내지 16시간, 가장 바람직하기로는 10 내지 16시간 또는 12 내지 16시간에서 옥시코돈의 혈중농도가 최대 농도에 도달되는 시간(Tmax)를 제공한다.

본 발명의 어떤 구현예에서, 제형은 약물을 정상상태에서 투여한 후 0.6 내지 1.0, 0.7 내지 0.99 또는 0.8 내지 0.95의 C₂₄/C_max 비를 가진다. 어떤 다른 바람직한 구현에에서, 제형은 0.7 내지 1.0, 0.72 내지 0.99 또는 0.74 내지 0.95의 C₂₄/C_max 비를 가진다.

본 발명의 어떤 구현예에서, 제형을 정상상태에서 투여한 후 0.6 내지 1.0, 0.7 내지 0.99 또는 0.8 내지 0.95의 C₂₄/C_max 비와 6.5 내지 17시간, 약 8 내지 16시간, 약 10 내지 16시간, 또는 12시간 내지 16시간의 T_max를 가진다. 다른 어떤 바람직한 구현에에서, 제형은 0.7 내지 1.0, 0.72 내지 0.99 또는 0.74 내지 0.95의 C₂₄/C_max 비와 2 내지 17시간의 T_max를 가진다.

본 발명의 다른 구현예에서, 음식과 동시 투여하는 것은 옥시코돈 흡수 정도의 증가 또는 감소에 중요하지 않다.

본 발명의 서방성 경구용 제형은 1 내지 64mg의 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염(예를 들면, 옥시코돈 하이드로클로라이드)을 포함한다. 바람직하기로는, 본 발명의 서방성 경구용 제형은 5 내지 500mg의 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하며, 더 바람직하기로는 10 내지 320mg의 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하며, 더욱 더 바람직하기로는 10 내지 160mg의 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 포함한다.

다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 서방성 제형은 10 내지 160mg의 옥시코돈 하이드로클로라이드 또는 하이드로클로라이드 염보다 동일 당량의 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 포함한다.

본 발명은 고통을 경감시킬 목적으로 환자에게 1일 1회 복용을 기준으로 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 1 내지 640mg을 투여하는 방법을 포함하는 바, 이는 여기에서 기술된 약물동력학적인 파라미터와 일치한다. 바람직하기로는, 이 방법은 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 5 내지 500mg을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명에 따른 투여 방법은 급성 및 만성적인 고통, 특히 암; 만성적인 고통; 및 수술 후 고통과 같은 말단의 질병과 관계된 고통을 치료하는 데 유용하다.

제형(Dosage form)

어떤 구현예에서의 경구용 제형은 서방성 물질을 포함하는 바, 이는 매트릭스 내로 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염과 함께 포함시키는 것으로, 이는 옥시코돈의 서방성을 제공하기 위한 것이다. 서방성 물질은 소수성 또는 친수성인 것이 바람직하다. 본 발명의 경구용 제형은 그래뉼, 타원체, 매트릭스 다입자 등과 같은 형태로 제조될 수 있으며, 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 서방성 매트릭스 내에 포함시킬 수 있으며, 이는 정제 또는 캡슐화 속으로 압축시킬 수도 있다. 본 발명의 경구용 제형은 선택적으로 다른 약학적으로 용인된 성분(예를 들면, 희석제, 바인더, 착색제, 윤활제 등)을 포함할 수 있다.

다른 구현예에서, 본 발명의 경구용 제형은 제형으로부터 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 밀어내기 위한 이중층 코어의 층들 중의 하나로서 푸시(push) 또는 이동조성물을 포함하는 삼투성 제형과 코어를 둘러싼 반투성 벽으로, 여기서 벽은 제형으로부터 옥시코돈의 전달을 위한 하나 이상의 출구 수단 또는 통로를 가진다. 선택적으로, 삼투성 제형의 코어는 조절방출성 고분자 및 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 단일층 코어를 포함할 수 있다.

본 발명의 제형은 약물 투여 후 적어도 24시간 동안 진통 효과를 제공하는 것이 바람직하다.

서방성 매트릭스 제제(sustained-release matrix formations)

본 발명의 바람직한 한 구현에에서, 서방성 담체를 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염과 함께 매트릭스 내로 병합시킬 수 있는 바, 여기서 매트릭스는 옥시코돈의 서방성을 제공하기 위한 것이다.

본 발명에 따른 서방성 매트릭스에 포함될 수 있는 적합한 서방성 물질의 예를 들면, 검, 셀룰로즈 에테르, 아크릴 수지, 단백질에서 유래된 물질, 왁스, 쉘락과 같은 친수성 및/또는 소수성 물질, 수소화된 캐스터 오일 및 수소화된 식물성 오일과 같은 오일을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 그러나, 본 발명에 부합되도록 사용될 수 있는 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염에 서방성을 부여할 수 있는 것이면, 어떤 약학적으로 용인된 소수성 또는 친수성 서방성 물질들도 가능하다. 바람직한 서방성 고분자들로는 에틸셀룰로즈와 같은 알킬셀룰로즈, 아크릴 및 메타크릴산 중합체 및 공중합체; 및 셀룰로즈 에테르, 특별히 하이드록시알킬셀룰로즈(특히, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈) 및 카르복시알킬셀룰로즈를 포함한다. 바람직한 아크릴 및 메타크릴산 중합체 및 공중합체로는 메틸 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 트리메틸 암모니오에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아민 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산)(무수물), 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리(메타크릴산 무수물), 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 어떤 바람직한 구현에에서는 본 발명의 매트릭스 내에 상기 기술한 서방성 물질들의 어떤 조합도 이용할 수 있다.

본 발명의 매트릭스는 또한 바인더를 포함할 수 있다. 이러한 구현예에서, 바인더는 서방성 매트릭스로부터 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 서방성에 기여하는 것이 바람직하다.

만일 추가의 소수성 바인더 재료를 포함할 경우에는, 천연 및 합성 왁스, 지방산, 지방 알콜 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것이 바람직하다. 예를 들면, 밀랍, 카르나우바 왁스, 스테아린산 및 스테아릴 알콜을 포함하지만, 이들의 예에 한정되는 것은 아니다. 어떤 바람직한 구현에에서, 2종 또는 그 이상의 소수성 바인더 재료를 조합하여 매트릭스 제제 내에 포함시킬 수도 있다.

본 발명에 부합되도록 사용할 수 있는 바람직한 소수성 바인더 재료료는 소화할 수 있는(digestible), 긴 사슬(C₈-C₅₀, 특히 C₁₂-C₄₀), 치환된 또는 비치환된 탄화수소를 포함하는 바, 지방산, 지방 알콜, 지방산의 글리세릴 에스터, 광물성 및 식물성 오일, 천연 및 합성 왁스 및 폴리알킬렌 글라이콜 등이 있다.

특히 녹는점이 25 내지 90℃인 탄화수소가 바람직하다. 긴 사슬 탄화수소 바인더 재료, 지방(지방족) 알콜들은 어떤 구현예에서 바람직하다. 경구용 제형은 적어도 한번에 소화할 수 있는 긴 사슬의 탄화수소를 80%(무게비)까지 포함할 수 있다.

어떤 구현예에서, 소수성 바인더 재료는 천연 또는 합성 왁스, 지방 알콜(라우릴, 미리스틸(myristyl), 스테아릴, 세틸 또는 바람직하기로는 세토스테아릴 알콜(cetostearyl alcohol)과 같은), 지방산을 포함하며, 지방산 에스터, 지방산 글리세라이드(모노-, 디-, 및 트리- 글리세리드), 수소화된 지방, 탄화수소, 일반적인 왁스, 스테아린산, 스테아릴 알콜 및 탄화수소 주쇄를 가진 소수성 및 소수성 재료들을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

적합한 왁스의 예를 들면, 밀랍, 글리코왁스, 캐스터 왁스 및 카르나우바 왁스를 포함한다. 본 발명의 목적을 위하여, 왁스-형태의 물질은 일반적으로 상온에서 고체이고, 약 30 내지 100℃의 녹는점을 가지는 어떤 물질로 정의된다. 어떤 바람직한 구현에에서, 제형은 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 및 1종 이상의 수용성 하이드록시알킬 셀룰로즈, 1종 이상의 C₁₂-C₃₆, 바람직하기로는 C₁₄-C₂₂, 지방족 알콜 및 선택적으로, 1종 이상의 폴리알킬렌 글라이콜을 포함하는 서방성 매트릭스를 포함한다. 하이드록시알킬 셀룰로즈는 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 및, 특히 하이드록시에틸 셀룰로즈와 같은 하이드록시(C₁ to C₆) 알킬 셀룰로즈가 바람직하다. 본 발명의 경구용 제형 내의 1종 이상의 하이드록시알킬 셀룰로즈의 함량을 측정할 수 있는 바, 무엇보다도 필수의 옥시코돈 또는 옥시코돈 염의 방출의 정밀한 속도에 의해서이다.

지방족 알콜의 예를 들면, 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜 또는 스테아릴 알콜 등이 있다.

그러나, 특별히 바람직한 구현예에서 본 발명의 경구용 제형에서, 1종 이상의 지방족 알콜은 세틸 알콜 또는 세토스테아릴 알콜이다. 본 발명의 제형에서의 지방족 알콜의 함량을 계산할 수 있는 바, 상기와 같이 필수의 옥시코돈 또는 옥시코돈 염의 방출의 정밀한 속도에 의해서이다. 이는 1종 이상의 폴리알킬렌 글라이콜이 경구용 제형으로부터 존재하는지 아닌지에 의존한다. 1종 이상의 폴리알킬렌 글라이콜이 존재하지 않을 경우에는, 경구용 제형은 20 내지 50%(중량)의 지방족 알콜을 포함하는 것이 바람직하다. 폴리알킬렌 글라이콜이 경구용 제형 내에 존재할 때에는, 지방족 알콜과 폴리알킬렌 글라이콜의 더한 무게가 총 제형 중의 20 내지 50%(중량)으로 포함된다.

어떤 바람직한 구현예에서, 1종 이상의 지방족 알콜/폴리알킬렌 글라이콜에 대한 1종 이상의 하이드록시알킬 셀룰로즈 또는 아크릴 수지의 비율의 측정은 제형으로부터 옥시코돈 또는 옥시코돈 염의 방출 속도에까지 확장하여 고려할 수 있다. 어떤 구현예에서, 지방족 알콜/폴리알킬렌 글리콜에 대한 하이드록시알킬 셀룰로즈의 비율은 1:1 내지 1:4의 사이인 것이 바람직하고, 1:2 내지 1:3인 것이 특히 바람직하다.

어떤 구현예에서, 폴리알킬렌 글라이콜은 폴리프로필렌 글라이콜 또는 폴리에틸렌 글라이콜이 바람직하다. 이러한 1종 이상의 폴리알킬렌 글라이콜의 평균 분자량은 1,000 내지 15,000인 것이 바람직하고, 1,500 내지 12,000인 것이 특히 바람직하다.

다른 적합한 서방성 매트릭스는 알킬셀룰로즈(특히, 에틸셀룰로즈), C₁₂ 내지 C₃₆의 지방족 알콜 및 선택적으로 폴리알킬렌 글라이콜을 포함한다.

상기 성분에 더하여, 서방성 매트릭스는 희석제, 윤활제, 바인더, 과립화 보조제, 착색제, 향미제 및 활택제(glidant)와 같은 다른 물질들을 적당량으로 포함할 수 있으며, 이러한 물질들은 약제학 분야에서 잘 알려진 것들이다.

본 발명에 따른 고형의 서방성 경구용 제형의 제조에 이용하기 위하여, 본 발명의 추가의 양상에서는 본 발명에 따른 고형의, 서방성 경구용 제형의 제조를 위한 과정에서는 옥시코돈 또는 이들의 염을 서방성 매트릭스 내에 병합시키는 것을 포함한다. 매트릭스 내로 병합시키는 것은 효과적인 바, 예를 들면:

(a)상기 기술된 1종 이상의 소수성 및/또는 친수성 재료(예를 들면, 수용성 하이드록시알킬 셀룰로즈)와 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 그래뉼을 합성하는 단계;

(b)1종 이상의 소수성 및/또는 친수성 재료를 포함하는 그래뉼과 1종 이상의 C₁₂-C₃₆의 지방족 알콜을 혼합하는 단계; 및

(c)선택적으로, 상기 그래뉼을 압축 및 형상화시키는 단계에 의한다.

상기 그래뉼은 약제학 제제의 기술 분야에서 능숙한 기술자들에게 잘 알려진 어떤 방법에 의해서 제조될 수 있다. 예를 들면, 어떤 바람직한 구현예의 방법에서는 그래뉼을 하이드록시알킬 셀룰로즈/옥시코돈 또는 옥시코돈 염을 물과 함께 습식 그래뉼화 방법에 의해 형성시킬 수 있다. 특별히 바람직한 구현에에서는 이러한 방법은, 습식 그래뉼화 단계에서 첨가되는 물의 양이 옥시코돈 또는 옥시코돈 염의 건조 무게에 대하여 1.5 내지 5배의 사이인 것이 바람직하고, 특별히 1.75 내지 3.5배 사이인 것이 바람직하다.

서방성 매트릭스는 습식 그래뉼화 또는 용융-압출 기술에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 습식 그래뉼화 기술은 왁스와 같은 일반적인 고형의 소수성 바인더 재료를 녹이고, 파우더 형태의 약물 내에 병합시키는 단계를 수반한다. 서방성 제형을 얻기 위해서는, 에틸셀룰로즈 또는 비수용성 아크릴 고분자를 소수성 서방성 재료를 용해된 왁스 소수성 바인더 재료 내로 병합시킬 필요가 있다. 습식 그래뉼화 기술을 통해 제조된 서방성 제제의 예들은 미국 특허 제 4,861,598호에 기술되어 있다.

추가의 소수성 바인더 재료로는 1종 또는 그 이상의 비수용성 왁스-형태의 열가소성 물질을 1종 또는 그 이상의 왁스-형태의 열가소성 물질과 혼합하여 상기 1종 또는 그 이상의 비-수용성 왁스 형태의 물질보다 덜 소수성이게 하는 것을 포함한다. 서방성을 수행하기 위해서, 제제 내의 각각의 왁스-형태의 물질은 최초로 방출 단계 동안 위장관 액에 불용성이고 실제적으로는 비-분해성이다. 유용한 비-수용성 왁스-형태의 바인더 물질은 물에 대한 용해도가 1:5,000(w/w) 보다 낮은 것이다.

본 발명에 따른 적합한 용융-압출된 매트릭스의 제조는 옥시코돈 또는 약학적으로 용인된 염을 서방성 재료 및 바람직하기로는 균질한 혼합물을 얻기 위하여 바인더 재료와 함께 블랜드시키는 단계를 포함한다. 그 다음, 균질한 혼합물을 적어도 이 혼합물을 녹여서 압출할 수 있는 충분한 온도까지 가열시킨다. 이 균질한 결과 혼합물을 트윈-스크류 압출기를 이용하여 압출시켜 스트랜드(strand)로 만든다. 이 압출물을 냉각시키고, 이 분야에 잘 알려진 어떤 방법을 이용하여 다입자(multiparticulate)로 자른다. 매트릭스 다입자를 단위 도스로 분할한다. 이 압출물은 0.1 내지 5mm의 직경을 가지는 것이 바람직하고, 적어도 약 24시간의 시간 주기 동안 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 서방성을 제공한다.

본 발명의 용융 압출된 제제를 제조하기 위한 선택적인 과정으로 소수성 서방성 재료, 옥시코돈 또는 이들의 염, 및 임의의 바인더 재료를 압출기 내로 직접 계량하는 단계; 균질한 혼합물을 가열하는 단계: 균질한 혼합물을 압출하여 스트랜드로 제조하는 단게; 균질한 혼합물을 포함한 스트랜드를 냉각시키는 단계; 상기 스트랜드를 0.1 내지 12mm 크기의 다입자 매트릭스로 자르는 단계; 및 상기 입자들을 단위 도스 내로 분배하는 것을 포함한다.

상기에서 기술한 것과 같은 가소제를 용융-압출된 매트릭스 내에 포함시킬 수 있다. 가소제는 매트릭스 중 0.1 내지 30 중량%로 포함되는 것이 바람직하다. 또한, 필요에 따라 탈크, 단당류 또는 다당류, 착색제, 향미제, 윤활제 등과 같은 다른 약학적 부형제를 본 발명의 서방성 매트릭스 내에 포함시키는 것도 가능하다. 포함될 수 있는 함량은 수행하고자 하는 소정의 특성에 따라 달라질 수 있다.

압출기의 구경(aperture) 또는 출구의 직경은 압출된 스트랜드의 두께에 따라 다르게 조정할 수 있다. 또한, 압출기의 출구 부분이 구형일 필요는 없으며, 타원형, 직사각형 등일 수도 있다. 압출되어 나오는 스트랜드는 핫 와이어 절단기, 기요틴(guillotine) 등을 이용하여 입자 상태로 줄일 수 있다.

용융 압출된 매트릭스 다입자 시스템은 압출기 출구의 구멍에 따라 그래뉼, 타원체 또는 펠렛의 형태일 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, “용융-압출된 매트릭스 다입자(melt-extruded matrix multiparticulate(s))" 및 ”용융 압출된 매트릭스 다입자 시스템“, 및 ”용융-압출된 매트릭스 입자“는 다수의 단위를 언급하는 것으로, 바람직하기로는 비슷한 크기 및/또는 모양 및 1종 또는 그 이상의 활성 성분 및 1종 또는 그 이상의 부형제, 바람직하기로는 여기에 기술한 바와 같은 소수성 서방성 재료를 포함하는 범위 내에 있는 것이다. 바람직하기로는, 용융-압출된 매트릭스 다입자는 0.1 내지 12mm의 길이와 0.1 내지 5mm의 직경을 가질 것이다. 추가로, 용융-압출된 매트릭스 다입자는 이러한 크기 내에 있다면 어떠한 형태의 모양도 가능하다. 어떤 구현에에서, 압출물은 원하는 크기로 간단하게 절단시킬 수도 있으며, 구상화 단계를 거칠 필요 없이 치료학적 활성 성분의 단위 도스 내로 분배시킬 수 있다.

어떤 바람직한 구현예에서, 경구용 제형은 유효량의 용융-압출된 매트릭스 다입자를 캡슐 내에 포함시켜 제조할 수도 있다. 예를 들면, 복수개의 용융-압출된 매트릭스 다입자를 섭취되거나 위장 유동액에 접촉됐을 때 유효한 서방성 도스를 제공하기에 충분한 양으로 젤라틴 캡슐 내에 포함될 수 있다.

다른 구현에에서, 적합한 양의 다입자 압출물을 표준 기술을 이용하여 종래 정제화 장비를 이용하여 경구용 정제 속으로 압출시킬 수 있다. 정제(압축된 또는 주조된), 캡슐(하드 및 소프트 젤라틴) 및 환약의 제조에 대한 기술 및 조성은 Remington's Pharmaceutical Science(Arthur Osol, editor), 1553-1593(1980)에 기술되어 있다.

그러나 다른 바람직한 구현예에서, 압출물을 미국 특허 제 4,957,681호(Klimesch, et. al.)에 나타낸 것과 같은 정제로 만들어질 수도 있다.

선택적으로, 서방성 매트릭스 다입자 시스템, 정제, 또는 캡슐은 여기에서 기술된 것과 같은 서방성 코팅과 같은 서방성 코팅으로 코팅시킬 수 있다. 비록 원하는 방출 속도와 같은 것에 따라 보호코팅이 더 달라질 수 있다 하더라도, 이러한 코팅은 2 내지 25%의 무게 증대를 얻을 수 있기에 충분한 양의 소수성 및/또는 친수성 서방성 재료를 포함한다.

본 발명의 제형은 추가로 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 용융-압출된 매트릭스 다입자의 조합을 포함한다. 추가로, 제형은 신속한 치료 효과를 위하여 일정량의 즉방성 치료 활성 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 포함할 수 있다. 즉방성 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염은 젤라틴 캡슐 내에 분리된 다입자와 같은 것으로 병합될 수 있거나, 용융-압출된 매트릭스 다입자의 표면에 코팅할 수도 있다.

본 발명의 용융-압출된 제제의 서방성 프로파일은 달라질 수 있는 바, 예를 들면, 서방성 재료의 양에 따라, 다른 매트릭스 성분에 대한 가소제의 함량에 따라, 소수성 재료의 함량에 따라, 추가의 성분 또는 부형제의 함유에 따라, 제조방법의 변화 등이다.

본 발명의 다른 구현에에서, 용융-압출된 제제는 옥시코돈 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염을 포함하지 않고도 제조되어, 그 후에 압출물로 첨가될 수도 있다. 이러한 제제는 일반적으로 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 압출된 매트릭스 재료와 블렌드시킨 다음, 이 혼합물을 느린 방출성 제제를 제공하기 위하여 제제화시킨다. 이러한 제제는, 제제 내에 포함된 치료 활성 약물이 온도에 민감하기 때문에 소수성 재료 및/또는 지연성 재료(retardant material)를 연화(softening)시킬 필요가 있다는 장점을 가진다.

본 발명에 부합되도록 사용하기 위한 일반적인 용융-압출 제조 시스템은 가변성 속도 및 일정한 토크 제어부, 출발-정지 제어부 및 전류계를 포함하는 적절한 압출기 작동 모터를 포함한다. 추가로, 이러한 제조 시스템은 온도 센서, 냉각 기구 및 압출기 부분 전체에 걸친 온도 지침기를 포함하는 온도 제어반을 포함할 것이다. 추가로, 제조 시스템은 출구의 구경(aperture) 또는 다이(die)를 포함하는 실린더 또는 베럴 내에 동봉된 두 개의 반대 방향으로 회전하는 물림 스크류로 구성된 트윈-스크류 압출기와 같은 압출기를 포함할 것이다. 공급 재료는 공급 호퍼(feed hopper)를 통해서 주입되고, 스크류에 의한 베럴을 통해서 이동하며, 다이(die)를 통하여 스트랜드로 밀어내진 다음, 연속 이동식 벨트와 같은 것을 통하여 운반되어 냉각을 위해 놓여지게 되고, 매트릭스 다입자 시스템 내로 압출된 로프(rope)로 제조되기 위하여 펠렛화기 또는 다른 적절한 기구로 이동된다. 적합한 기구 및 시스템은 C.W. Brabender Instrument(뉴저지의 South Hackensack 사)와 같은 판매자로부터 상업적으로 구입할 수 있다. 다른 적합한 기구들은 이 분야의 능숙한 기술자들에게는 명백할 것이다.

상기에서 기술된 방법의 용융-압출된 매트릭스 다입자의 제조와 관련된 본 발명의 추가의 양상은 압출된 생성물 내에 포함된 일정량의 공기를 조절한다는 것이다. 압출물 내에 포함된 일정량의 공기를 조절함으로써, 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 방출 속도를 변경할 수 있다.

따라서, 본 발명의 추가의 양상에서, 용융-압출된 생성물은 공정 중 압출 단계 동안 실제로 공기를 배제시키는 방법을 통하여 제조된다. 이는, 진공 연결장치를 가진 Leistritz 압출기를 이용함으로써 수행될 수 있을 것이다. 진공 하에서 Leistritz 압출기를 이용하여 본 발명에 따라 제조된 압출된 매트릭스 다입자는 다른 물리적 성질을 가진 용융-압출된 생성물을 제공한다. 특히, 압출물을 주사 전자 현미경을 이용하여 확대해 봤을 때 실제로 비-다공성을 가진다. 이러한 실제로 비-다공성 제제는 진공을 가하지 않은 상태에서 제조된 동일한 제제에 비하여 치료 활성 성분의 방출이 더 빠르다. 진공 하의 압출기를 사용하여 제조된 매트릭스 다입자의 주사 전자 현미경 사진을 보면, 매우 평탄하게 관찰되며, 진공을 가하지 않은 상태에서 제조된 다입자에 비해 더 견고해(robust) 보인다. 1종 이상의 어떤 제제에서 관찰될 수 있는 것은, 진공 하에서 압출을 가함으로써 제조된 압출된 매트릭스 다입자 생성물은 진공을 가하지 않은 상태에서 제조된 대조 제제에 비해 높은 pH-의존성을 가지는 것으로 관찰되었다.

선택적으로, 용융-압출된 생성물은 Werner-Pfleiderer 트윈 스크류 압출기를 이용하여 제조된다.

어떤 구현예에서, 구상화제(spheronizing agent)를 그래뉼 또는 매트릭스 다입자에 첨가하고, 구상화시켜 서방성 타원체를 제조할 수 있다. 이 타원체를 상기에서 기술한 것과 같은 방법으로 서방성 코팅으로 선택적으로 보호코팅할 수 있다.

본 발명의 매트릭스 다입자 제제의 제조에 사용할 수 있는 구상화제는 이 분야에 잘 알려진 어떤 구상화제도 포함한다. 특별히, 셀룰로즈 유도체가 바람직하며, 미세결정성 셀룰로즈가 특히 바람직하다. 적합한 미세결정성 셀룰로즈의 예를 들면, Avicel PH 101(FMC 사의 상품명)로 판매되고 있는 재료이다. 구상화제는 매트릭스 다입자 무게 중 1 내지 99 중량%로 포함되는 것이 바람직하다.

어떤 구현에에서, 활성 성분과 구상화제에 더하여 타원체는 바인더를 포함할 수 있다. 적절한 바인더로는, 점도가 낮으며 수용성 고분자로서, 약제학 분야에서 잘 알려진 것일 것이다. 그러나, 하이드록시 프로필 셀룰로즈와 같은 수용성 하이드록시 저급 알킬 셀룰로즈가 바람직하다. 추가로 (또는 선택적으로), 타원체는 비수용성 고분자, 특히 메타크릴 산-에틸 아크릴레이트 공중합체 또는 에틸 셀룰로즈와 같은 아크릴 중합체, 아크릴 공중합체를 포함할 수 있다.

어떤 구현에에서, 서방성 타원체, 그래뉼 또는 매트릭스 다입자에 서방성 코팅을 가할 수 있다. 이러한 구현에에서, 서방성 코팅은 (a)왁스, 단독으로 또는 지방 알콜과의 혼합; 또는 (b)쉘락 또는 제인과 같은 비수용성 재료를 포함할 수도 있다. 이러한 코팅은 소수성 서방성 재료의 수성 분산액으로부터 유도된 것이 바람직하다.

어떤 구현예에서, 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 및 알킬셀룰로즈 또는 아크릴 중합체의 수성 분산액을 충분한 양으로 포함하는 서방성 담체를 포함하는 서방성 타원체, 그래뉼 또는 매트릭스 다입자에 보호코팅을 할 필요가 있는 바, 이는 서방성 제제 약 2 내지 50%, 2 내지 25%의 무게 증가를 얻고, 서방성 제제로부터 얻기 위한 것이다. 이러한 보호코팅은 원하는 방출속도, 수성 분산액 내에 가소제의 함유, 및 동일한 병합 방법 등에 따라 적게 또는 많게 될 수 있다. 알킬셀룰로즈를 포함하는 셀룰로즈 재료 및 고분자들은 본 발명에 따른 서방성 타원체, 그래뉼 또는 매트릭스 다입자 코팅에 매우 적합한 서방성 재료들이다. 간단히 예를 들면, 비록, 작업자들이 다른 셀룰로즈 및/또는 알킬셀룰로즈 고분자를 단독으로 또는 어떠한 조합을 통해 어렵지 않게 적용하는 것을 알 수 있다 하더라도, 본 발명에 따른 소수성 코팅의 전부 또는 일부로서 바람직한 알킬셀룰로즈 계통의 한 고분자는 에틸셀룰로즈이다.

상업적으로 구입가능한 에틸셀룰로즈의 수분산액은 Aquacoat　(FMC 사, 미국, 펜실베니아, 필라델피아)이다. Aquacoat　는 에틸셀룰로즈를 물-비혼합성 유기 용매에 용해시킨 다음, 계면활성제와 안정화제 하에서 물에서 이를 에멀젼화시킴으로 제조된 것이다. 마이크로 이하의 물방울로 만들기 위하여 균질화시킨 다음, 유기 용매를 진공 하에서 증발시켜 모조라텍스로 만든다. 제조 단계에서 모조라텍스 내에 가소제는 첨가하지 않는다. 따라서, 코팅과 같은 것을 수행하기 전에, 즉, 사용하기 전에 적절한 가소제와 Aquacoat　를 직접 섞을 필요가 있다.

에틸셀룰로즈 수분산액의 다른 예로는, Surelease　(미국, 펜실베니아, 웨스트 포인트, Colorcon 사)라는 상품명으로 된 제품을 상업적으로 구입가능하다. 이 제품은 제조 과정 중에 분산액 속으로 가소제를 첨가하여 제조한 것이다. 고분자, 가소제(다이부틸 세바케이트), 및 안정화제(올레익산)의 핫 멜트를 균질한 혼합물로서 제조한 다음, 이를 서방성 타원체, 그래뉼 또는 매트릭스 다입자에 직접 사용할 수 있는 수성 분산액을 얻기 위하여 알칼리 수용액으로 희석시킨다.

본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 서방성 재료는 서방성 코팅을 포함하는 바, 이러한 서방성 코팅은 아크릴산 및 메타크릴 산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크리레이트, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아마이드 공중합체, 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아마이드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메타크릴산 언하이드라이드), 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체와 같은 약학적으로 용인된 아크릴 중합체를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

어떤 바람직한 구현예에서, 아크릴 중합체는 1종 또는 그 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체로 구성된다. 이 분야에서 잘 알려진 암모니오 메타크릴레이트 공중합체는 National Formulary(NF) ⅩⅦ에 기술된 바와 같으며, 소량의 4급 암모늄 그룹을 가지는 아크릴 및 메타크릴산 에스터의 완전 고분자된 공중합체이다. 원하는 용출 프로파일을 얻기 위하여, 중성 (메트)아크릴 에스터에 4급 암모늄 그룹의 몰 비율이 다른 것과 같은 다른 물성을 가지는 2종 또는 그 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체를 포함할 수 있다.

메타크릴산 에스터-형태의 고분자가 본 발명에 부합되도록 사용할 수 있는 pH-의존성 코팅 제조에 유용하다. 예를 들면, 다이에틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 다른 중성 메타크릴 에스터로부터 제조된 공중합체의 군이 있으며, 메타크릴산 공중합체 또는 중합된 메타크릴레이트와 같은 것으로 알려진 것은 Eudragit　(독일의 Rohm GMBH 및 Co. Kg Darmstadt)이라는 상품명으로, 상업적으로 구입가능하다. 이들은 여러 가지 다른 형태의 Eduragit　이 있다. 예를 들면, Eduragit E는 산성 배지에 팽윤되고 용해되는 메타크릴 산 공중합체의 예이다. Eduragit L은 pH<5.7에서는 팽윤되지 않고, pH>6에서는 용해되는 메타크릴산 공중합체이다. Eduragit S는 pH<6.5에서는 팽윤되지 않고, pH>7에서 용해된다. Eduragit RL과 Eduragit RS는 물에 팽윤되고, 일정량의 수분을 이러한 고분자에 의해 흡수하므로 pH-의존성을 가지지만, Eduragit RL과 Eduragit RS로 코팅된 제형은 pH-비의존적이다.

어떤 바람직한 구현예에서, 아크릴 코팅은 각각 Eduragit　 RL30D와 Eduragit　 RS30D라는 상품명으로 Rohm 사로부터 상업적으로 구입가능한 2종의 아크릴 수지 래커 혼합물을 포함한다. Eduragit　 RL30D와 Eduragit　 RS30D는 소량의 4급 암모늄 그룹을 가지는 아크릴 및 메타크릴 에스터의 공중합체로서, 잔류된 중성의 (메트)아크릴 에스터에 대한 암모늄 그룹의 몰비는 Eduragit　 RL30D에서는 1:20이고, Eduragit　 RS30D에서는 1:40이다. 평균 분자량은 약 150,000이다. RL(고 투과성) 및 RS(저 투과성)의 코드 설계는 이들 약물의 투과 특성에 따른다. Eduragit　 RL/RS 혼합물은 물과 소화 유동액에 불용성이다. 그러나, 동일한 것으로부터 제조된 코팅은 수용액 및 소화 유동액에 팽윤가능하고 투과가능하다.

본 발명의 Eduragit　 RL/RS 분산액은 원하는 용출 프로파일을 가진 서방성 제제를 최적의 상태로 얻기 위하여 어떤 형태의 비율로 혼합하는 것도 가능하다. 바람직한 서방성 제제는 100%의 Eduragit　 RL, 50% Eduragit　 RS와 50%의 Eduragit　 RS, 및 10%의 Eduragit　 RL:90%의 Eduragit　 RS로부터 유래된 지연 코팅을 통해 얻어질 수 있을 것이다. 물론, 이 분야의 능숙한 기술자들은 Eduragit　 L과 같은 다른 아크릴 중합체를 사용하는 것도 가능하다는 것을 인식할 수 있을 것이다. 본 발명의 구현에에서, 코팅은 소수성 서방성 재료의 수분산액을 포함하는 바, 소수성 재료의 수분산액 내에 유효량의 가소제를 포함하는 것은 서방성 코팅에서 물성을 향상시키기 위한 것일 것이다. 예를 들면, 에틸셀룰로즈는 비교적 높은 유리전이온도를 가지므로, 일반적인 코팅 조건에서는 유연성 필름을 제조할 수 없기 때문에, 코팅 재료로 동일한 것을 사용하기 전에 서방성 코팅을 포함한 에틸셀룰로즈 코팅액 내로 가소제를 첨가시키는 것이 바람직하다. 일반적으로, 코팅 용액에 첨가되는 가소제의 함량은 필름 형성제의 농도에 기초하는 것으로, 예를 들면, 가장 일반적으로는 필름-형성제의 1 내지 50 중량%의 범위이다. 그러나, 가소제의 농도는 특정의 코팅 용액과 적용 방법에 따라 주의깊게 실험한 다음에만 적절하게 측정할 수 있다.

에틸셀룰로즈에 적합한 가소제의 예를 들면, 비록 비-수용성 다른 가소제(예를 들면, 아세틸화 모노글리세라이드, 프탈레이트 에스터, 캐스터 오일 등과 같은)를 사용하는 것도 가능하지만, 다이부틸 세바케이트, 다이에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 트리아세틴과 같은 비 수용성 가소제가 바람직하다. 트리에틸 시트레이트는 본 발명의 에틸셀룰로즈의 수분산액에 특별히 바람직한 가소제이다.

본 발명의 아크릴 중합체에 적합한 가소제로는, 트리에틸 시트레이트 NF ⅩⅥ, 트리부틸 시트레이트, 다이부틸 프탈레이트, 및 어쩌면 1,2-프로필렌 글리콜과 같은 시트릭산 에스터를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. Eduragit　 RL/RS 래커 수용액과 같은 아크릴 필름으로부터 제조된 필름의 탄성을 향상시키기에 적합하게 제공될 수 있는 다른 가소제로는 폴리에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 다이에틸 프탈레이트, 캐스터 오일 및 트리아세틴을 포함한다. 트리에틸 시트레이트는 본 발명의 에틸 셀룰로즈의 수 부산액용 가소제로 특히 바람직하다.

어떤 구현예에서, 옥시코돈 또는 옥시코돈 염을 포함하는 코팅되지않은/코팅된 서방성 타원체, 그래뉼 또는 매트릭스 다입자는 서방성 타원체, 그래뉼 또는 매트릭스 다입자가 안정한 용출을 제공할 수 있는 데에 도달되는 종료점(endpoint)까지 가교된다. 가교 종말점은 가교 후 즉시 제형의 용출 프로파일(그래프)과 가속된 저장 조건(예를 들면, 40℃에서 1달 이상, 상대 습도 75%와 같은)에 노출된 후 제형의 용출 프로파일(그래프)을 비교함으로써 측정될 수 있다. 가교된 제제에 대한 자료는 미국 특허 제 5,273,760호; 제 5,286,493호; 제 5,500,227호; 제 5,580,578호; 제 5,639,476호; 제 5,681,585호 및 제 6,024,982호에 상세하게 기술되어 있다. 본 발명에 부합되도록 사용할 수 있는 다른 서방성 제제 및 코팅의 예들은 미국 특허 제 5,324,351호; 제 5,356,467호; 및 제 5,472,712호에 기술된 것을 포함한다.

상기 성분에 더하여, 타원체, 그래뉼, 또는 매트릭스 다입자는 적절한 양의 다른 재료들, 예를 들면, 희석제, 윤활제, 바인더, 그래뉼 보조제, 착색제, 향미제 및 활택제(glidant)와 같은 종래 약제학 분야에서 잘 알려진 것들을 필요하다면, 제제 중 50 중량%까지 포함할 수 있다. 이러한 추가 재료의 함량은 원하는 제제에 원하는 효과를 제공하기에 충분할 것이다.

약학적으로 용인된 담체 및 부형제의 상세한 예들은 Handbook of Pharmaceutical Excipients(American Pharmaceutical Association(1986))에서 기술된 경구용 제형을 제조하는 데 사용된 것을 참고할 수 있을 것이며, 이 자료는 본 발명의 참고자료로 반영되었다.

또한, 가공 중 수 분산액이 점착되는 경향을 방지하고, 윤기를 내는 약품으로 작용하는 소량의 탈크를 서방성 코팅액에 첨가하는 것도 이해할 수 있을 것이다.

서방성 삼투성 제형

본 발명에 따른 서방성 제형은 삼투성 투약 제제로 제조될 수도 있다. 삼투성 제형은 약물층과 이동층 또는 푸시층을 포함하는 이중층의 코어를 포함하는 것이 바람직하고, 여기서 이중층의 코어는 반투과성 벽으로 둘러싸여 있으며, 선택적으로 그 내부에 위치한 하나 이상의 통로를 포함한다.

본 발명의 목적을 위하여 사용된 “통로(passageway)" 라는 표현은 구경(aperture), 구멍(orifice), 내공(bore), 기공(pore), 다공성 성분을 포함하는 것으로 이를 통하여 옥시코돈 또는 옥시코돈 염이 공급되고, 섬유, 삼투성 튜브, 다공성 덮개, 다공성 삽입물, 미세다공성 요소, 또는 다공성 구성물을 통해 확산 또는 이동된다. 이러한 통로는 또한 하나 이상의 통로를 형성하기 위하여 사용되는 환경 유동액 내의 벽으로부터 침식되거나 또는 여과시킬 수 있는 화합물을 포함한다. 이러한 통로 형성용으로 대표적인 화합물의 예를 들면, 벽 내에 침식성 폴리(글리콜릭)산, 또는 폴리(라틱)산; 젤라틴으로 된 필라멘트; 수분-제거할 수 있는 폴리(비닐 알콜); 유동액-제거할 수 있는 기공-형성성 다당류, 산, 염 및 옥사이드와 같은 여과성 화합물을 포함한다. 이러한 통로는 서방성 치수의 기공-통로를 제조하기 위하여, 소비톨, 수크로스, 락토스, 말토스 또는 프루토스(furctose)와 같은 화합물을 벽으로부터 여과시킴으로써 형성시킨다. 이러한 통로는 어떠한 모양도 가능한 바, 예를 들면, 구형, 삼각형, 사각형 및 타원체이며, 제형으로부터 옥시코돈 또는 옥시코돈 염의 서방성으로 조절된 방출을 할 수 있도록 돕기 위한 것이다. 상기 제형은 제형의 하나 또는 그 이상의 표면에 일정 부분 떨어진 관계 내에 위치한 하나 또는 그 이상의 통로를 가지도록 제조될 수 있다. 통로 형성에 관한 통로 및 장비는 미국 특허 제 3,845,770호; 제 3,916,899호; 제 4,063,064호 및 제 4,088,864호에 기술되어 있다. 수용액의 여과에 의해 형성된 방출성-기공으로서 크기가 맞춰지고, 모양이 형성되고 적합하게 된 서방성 치수를 포함하는 통로는 미국특허 제 4,200,098호 및 제 4,285,987호에 기술된 서방성 방출 속도의 방출성-기공을 제공하기 위한 것이다.

어떤 구현예에서, 이중층의 코어는 옥시코돈 또는 이들의 염을 포함하는 약물층과 이동층 또는 푸시층을 포함한다. 어떤 구현예의 약물층은 1종 이상의 고분자 하이드로겔을 포함할 수 있다. 고분자 하이드로겔은 평균 분자량이 500 내지 6,000,000이다. 이러한 고분자 하이드로겔의 예로는 화학식 (C₆H₁₂O₅)n·H₂O(여기서 n은 3 내지 7,500임)을 가지는 말토덱스트린 고분자와 수평균 분자량 500 내지 1,250,000인 말토덱스트린 고분자; 분자량 50,000 내지 750,000인 폴리(에틸렌 옥사이드) 및 폴리(프로필렌 옥사이드)로 대표되는 폴리(알킬렌 옥사이드); 및 더 상세하게는 중량 평균 분자량이 100,000, 200,000, 300,000 또는 400,000 이상인 폴리(에틸렌 옥사이드)가 있으며; 알칼리 카르복시알킬셀룰로즈(여기서 알칼리는 소듐 또는 포타슘이고, 여기서 알킬은 중량평균분자량 10,000 내지 175,000인 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이며), 및 수평균분자량 10,000 내지 500,000인 메타크릴 및 에타크릴 산을 포함하는 에틸렌-아크릴산 공중합체이다.

본 발명의 어떤 구현예에서, 이동층 또는 푸시층은 삼투성고분자(osmopolymer)를 포함한다. 삼투성고분자의 예로는 폴리알킬렌 옥사이드 및 카르복시알킬셀룰로즈로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 것이지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 폴리알킬렌옥사이드는 1,000,000 내지 10,000,000의 중량평균 분자량을 가진다. 폴리알킬렌옥사이드는 폴리메틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 평균 분자량이 1,000,000인 폴리에틸렌 옥사이드, 평균 분자량이 5,000,000인 폴리에틸렌 옥사이드, 평균 분자량이 7,000,000인 폴리에틸렌 옥사이드, 평균 분자량이 1,000,000인 가교된 폴리메틸렌 옥사이드 및 평균 분자량이 1,200,000인 폴리프로필렌 옥사이드로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 것이다. 전형적인 삼투성고분자인 카르복시알킬셀룰로즈는 알칼리 카르복시알킬셀룰로즈, 소듐 카르복시메틸셀룰로즈, 포타슘 카르복시메틸셀룰로즈, 소듐 카르복시에틸셀룰로즈, 리튬 카르복시메틸셀룰로즈, 소듐 카르복시에틸셀룰로즈, 카르복시알킬하이드록시알킬셀룰로즈, 카르복시메틸하이드록시에틸셀룰로즈, 카르복시에틸하이드록시에틸셀룰로즈 및 카르복시메틸하이드록시프로필세룰로즈로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 것이다. 이동층으로 사용되는 삼투성고분자는 반투과성 벽을 가로질르는 삼투압 언덕을 나타내는 것이다. 삼투성고분자는 유동액을 제형 속으로 흡수하여, 삼투성 하이드로겔(삼투성겔)로서 팽윤되고 팽창되어, 이들은 삼투성 제형으로부터 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 밀어낸다.

또한, 푸시층(push layer)은 삼투성물질(osmagent)과 삼투압적으로 유효한 용질로 알려진 삼투압적으로 유효한 1종 또는 그 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 이들은 위장관으로부터 환경 유동액을 제형으로 흡수하여 이동층의 전달 동력학에 기여한다. 삼투압적으로 활성을 가지는 화합물의 예를 들면, 삼투성 염 및 삼투성 카르보하이드레이트로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 것이다. 특정의 삼투성물질의 예를 들면, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 마그네슘 설페이트, 리튬 포스페이트, 리튬 클로라이드, 소듐 포스페이트, 포타슘 설페이트, 소듐 설페이트, 포타슘 포스페이트, 글루코스, 프루토스 및 말토스를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

푸시층은 선택적으로 수평균 분자량이 9,000 내지 450,000인 하이드록시프로필알킬셀룰로즈를 포함한다. 하이드록시프로필알킬셀룰로즈는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필아이소프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필부틸셀룰로즈 및 하이드록시프로필펜틸셀룰로즈로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 것이다.

푸시층은 선택적으로 비독성 착색제 또는 염료를 포함할 수 있다. 이러한 착색제 또는 안료의 예를 들면, FD&C No. 1 청색 안료, FD&C No. 4 적색 안료, 적색 철 산화물, 황색의 철산화물, 티타늄 다이옥사이드, 카본 블랙 및 남색과 같은 Food and Drug Administration Colorant(Fd&C)를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

푸시층은 또한 선택적으로 성분들의 산화를 방지하기 위하여 항산화제를 포함할 수 있다. 이러한 항산화제의 예를 들면, 아스코르브산, 아스코빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔(butylated hydroxyanisole), 2 터셜리-부틸-4-하이드록시아니솔 및 3 터셜리-부틸-4-하이드록시아니솔의 혼합물, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 소듐 아이소아스코르베이트, 다이하이드로구아레틱산, 포타슘 솔베이트, 소듐 바이설페이트, 소듐 메타바이설페이트, 소빅산(sorbic acid), 포타슘 아스코베이트, 비타민 E, 4-클로로-2,6-다이터셜리 부틸페놀, 알파토코페롤 및 프로필갈레이트를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.

어떤 선택적인 구현예에서, 제형은 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 약학적으로 용인된 고분자(예를 들면, 폴리에틸렌 옥사이드), 임의의 붕해제(예를 들면, 폴리비닐피롤리돈), 임의의 흡수 개선제(예를 들면, 지방산, 계면활성제, 킬레이트화제, 담즙 염 등)를 포함하는 균질한 코어를 포함한다. 이러한 균질한 코어는 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 방출을 위한 통로(상기에서 기술된 바와 같이)를 가지는 반투과성 벽에 의해 둘러싸여져 있다.

어떤 구현예에서, 반투과성 벽은 셀룰로즈 에스터 고분자, 셀룰로즈 에테르 고분자 및 셀룰로즈 에스터-에테르 고분자로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 것을 포함한다. 대표적인 벽 고분자로는 셀룰로즈 아실레이트, 셀룰로즈 다이아실레이트, 셀룰로즈 트리아실레이트, 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 다이아세테이트, 셀룰로즈 트리아세테이트, 모노-, 디- 및 트리세룰로즈 알케닐레이트, 및 모노-, 디-, 및 트리셀룰로즈 알키닐레이트로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 것이다. 본 발명에서 사용되는 폴리(셀룰로즈)는 수평균 분자량이 20,000 내지 7,500,500이다.

본 발명의 목적을 위한 추가의 반투과성 고분자로는 아세트알데하이드 다이메틸셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트 에틸카바메이트, 셀룰로즈 아세테이트 메틸카바메이트, 셀룰로즈 다이아세테이트, 프로필카바메이트, 셀룰로즈 아세테이트 다이에틸아미노아세테이트; 반투과성 폴리아마이드; 반투과성 폴리우레탄; 반투과성 설포네이트화 폴리스티렌; 미국 특허 제 3,173,876호; 제 3,276,586호; 제 3,541,005호; 제 3,541,006호 및 제 3,546,876호에 기술된 것과 같은 폴리음이온 및 폴리양이온의 동시침전에 의해 제조된 반투과성 가교된 고분자; 미국특허 제 3,133,132호에서 Loeb 와 Sourirajan에 의해 기술된 것과 같은 반투과성 고분자; 반투과성 가교된 폴리스티렌; 반투과성 가교된 폴리(소듐 스티렌 설포네이트); 반투과성 가교된 폴리(비닐벤질트리메틸 암모늄 클로라이드); 및 유체 투과도가 2.5x10^-8 내지 2.5x10^-2(㎠/hr.atm)인 반투과성 고분자로서, 여기서 유체 투과도는 반투과성 벽을 가로지르는 유체정역학적 또는 삼투압의 차이의 압력 당(per)의 값으로 표시된다. 본 발명에 유용한 다른 고분자들로는 미국 특허 제 3,845,770호; 제 3,916,899호 및 제 4,160,020호, 및 Handbook of Common Polymer(Scott, J.R. and W.J.Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio)와 같은 곳에 기술된 것들이다.

어떤 구현예에서, 바람직한 반투과성 벽은 비독성이고, 불활성인 것으로, 약물을 조제 기간 동안 물리적 및 화학적 무결함을 유지해야 한다. 어떤 구현에에서 제형은 바인더를 포함한다. 이러한 바인더의 예로는, 점도-평균 분자량이 5,000 내지 350,000인 치료학적으로 유효한 비닐계 고분자이지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 구체적인 예를 들면, 폴리-n-비닐아마이드, 폴리-n-비닐아세트아마이드, 폴리(비닐 피롤리돈), 또한 폴리-n-비닐피롤리돈, 폴리-n-비닐카프로락톤, 폴리-n-비닐-5-메틸-2-피롤리돈, 및 폴리-n-비닐-피롤리돈과 비닐 아세테이트, 비닐 알콜, 비닐 클로라이드, 비닐 플로라이드, 비닐 부티레이트, 비닐 라울러레이트, 및 비닐 스테아레이트로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 것과의 공중합체로 알려진 것과 같은 것으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 것이다. 다른 바인더로는, 아카시아, 전분(starch), 젤라틴 및 평균 분자량 9,200 내지 250,000인 하이드록시프로필알킬셀룰로즈를 포함한다.

어떤 구현예에서, 제형은 다이 벽 또는 펀치 앞면에 달라붙는 것을 방지하기 위하여 제형 제조시에 사용될 수 있는 윤활제를 포함한다. 이러한 윤활제의 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, 스테아릭산, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 올레에이트, 올레익산, 포타슘 올레에이트, 카프릴릭산, 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 마그네슘 팔미테이트를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

어떤 바람직한 구현예에서, 본 발명은 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 1 내지 640mg, 평균 분자량 150,000 내지 500,000인 폴리(알킬렌 옥사이드) 25 내지 500mg, 평균 분자량 40,000인 폴리(비닐피롤리돈) 1 내지 50mg, 및 윤활제 0 내지 7.5mg을 포함하는 치료 조성물을 포함한다.

어떤 구현예에서, 본 발명은 또한 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 1 내지 640mg을 경구로 투여하는 방법을 제공하는 바, 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 1 내지 640mg을 수성-생물학적 유동액을 투과하는 반투과성 벽과 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 통로에는 비투과성인 제형으로부터 투여된 환자에게 경구 투여하는 것으로, 상기 반투과성 벽은 옥시코돈 약물 조성 및 푸스 조성을 포함하는 내부 공간에 의해 둘러싸여져 있으며, 상기 옥시코돈 약물 조성은 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 1 내지 640mg, 평균 분자량 150,000 내지 500,000인 폴리(알킬렌 옥사이드) 25 내지 500mg, 평균 분자량 40,000인 폴리(비닐피롤리돈) 1 내지 50mg, 및 윤활제 0 내지 7.5mg을 포함하는 것으로, 상기 푸시 조성은 평균 분자량 3,000,000 내지 7,500,000인 폴리(알킬렌 옥사이드) 15 내지 250mg, 삼투성물질 0 내지 75mg, 하이드록시알킬셀룰로즈 1 내지 50mg, 철 산화물 0 내지 10mg, 윤활제 0 내지 10mg, 및 항산화제 0 내지 10mg를 포함하며; 및 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 제형으로부터 전달하기 위한 반투과성 벽 내의 통로를 포함하는 바, 이는 반투과성 벽을 통하여 옥시코돈 또는 옥시코돈 염 조성으로 인하여 조제되는 제형으로부터 유동액을 제형속으로 흡수함으로써 제형으로부터 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 전달하는 것으로, 상기 푸시 조성은 팽창되어, 통로를 통하여 옥시코돈 또는 옥시코돈 염 조성물을 밀어내게 되어, 제형, 옥시코돈 또는 옥시코돈 염의 조합된 작용을 통하여 지속적인 시간 주기에 걸쳐 조절된 속도로 치료 유효량의 도스가 전달되는 것이다.

본 발명의 제형은 선택적으로 제제를 보호하고 방출을 조절하기에 적합한 1종 또는 그 이상의 코팅으로 코팅시킬 수 있다. 한 구현예에서, 코팅은 위장관 액에 노출됐을 때, pH-의존성 또는 pH-비의존성 방출 모두를 가능하도록 제공된다. pH-의존성 코팅이 필요한 때의 코팅은 위장관과 같은 환경 유동액 내의 pH- 변화에 상관없이 최적의 방출을 수행하도록 설계된 것이다. 다른 바람직한 구현예에서는 위 또는 소장과 같은 위장관의 원하는 부위에서 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 방출시킬 수 있는 pH-의존성 코팅을 포함하는 바, 이러한 흡수 프로파일은 환자에게 진통 효과를 적어도 12시간, 바람직하기로는 24시간까지 제공할 수 있도록 제공하는 것이다. 이는 또한, 위와 같은 위장관 내의 소정의 원하는 부위 내로 도스의 일부를 방출시키고, 잔류된 도스는 소장과 같은 위장관의 다른 부위에서 방출되는 조성으로 제제화시키는 것도 가능하다.

본 발명에 따른 제제는 반복-작용 효과를 부여할 수 있는 pH-의존성 코팅을 수행함으로써 장코팅을 통하여 보호되지 않은 약물을 코팅하고, 이를 위에서 방출시킨다. 그러나 장코팅에 의해 보호된 잔류물은 위장관보다 더 아래에서 방출된다. pH-의존성이고 본 발명에 부합되도록 사용될 수 있는 코팅은 쉘락, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트(CAP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트 및 메타크릴산 에스터 공중합체, 제인 등과 같은 서방성 재료를 포함한다.

본 발명의 어떤 구현예에서는, 즉방성 형태의 유효량의 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 제제 내에 포함시킨다. 옥시코돈 또는 옥시코돈 염의 즉방성 형태는 혈액(예를 들면, 플라즈마) 내의 옥시코돈의 최대 농도까지 시간을 효과적으로 감소시킬 수 있는 양으로 포함되어, Tmax를 감소시키게 된다. 이러한 단위 도스 내의 유효량의 즉방성 옥시코돈 또는 옥시코돈 염을 포함함으로써, 환자에 있어서 비교적 높은 수준의 고통의 경험을 감소시키게 된다. 이러한 구현예에서, 즉방성 형태의 유효량의 옥시코돈 또는 옥시코돈 염은 본 발명의 정제 위에 코팅될 수도 있다. 예를 들면, 제제로부터 옥시코돈 또는 옥시코돈 염의 확장된 방출은 서방성 코팅 때문이며, 즉방층(immediate release layer)은 서방성 코팅의 외곽에 보호코팅될 것이다. 즉, 즉방층은 정제의 표면을 코팅하게 될 것인 바, 여기서 옥시코돈 또는 옥시코돈 염은 서방성 매트릭스 내에 포함될 것이다. 이 분야의 능숙한 기술자는 즉방성 옥시코돈 또는 옥시코돈 염의 일부를 제제 내로 병합시키는 다른 선택적인 방법도 인식할 수 있을 것이다. 이러한 택일적인 선택은 첨부된 청구항에 의해 포함될 수 있을 것이다.

추가의 구현예에서, 본 발명의 서방성 제형은 옥시코돈 또는 옥시코돈 염에 추가로 비오피오이드 약물을 포함할 수 있는 바, 이는 옥시코돈 또는 옥시코돈 염과 함께 상승작용을 하거나 또는 그렇지 않은 것이다. 이러한 비-오피오이드 약물은 아스피린; 아세트아미노펜; 이부프로펜, 케토프로펜 등과 같은 비-스테로이드계 항-염증성 약물(“NSAIDS"); 덱스트로메토판 또는 덱스트로판 또는 케타마인과 같은 몰피난과 같은 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 길항근; 시클로옥시제나제-Ⅱ 억제제("COX-Ⅱ 억제제"); 및/또는 글리신 수용체 길항근과 같은 추가의 진통효과를 제공하는 것이 바람직하다.

본 발명의 어떤 구현예에서, 본 발명은 NSAID 또는 COX-2 억제제와 같은 비-오피오이드 진통제를 추가로 포함하는 덕분에 적은 도스의 옥시코돈 또는 옥시코돈 염을 사용하는 것도 허락된다. 적은 양의 약물을 사용하거나 두 약물을 사용함으로써, 인간에 있어서 고통을 유지하는 데 효과적인 부작용은 감소될 것이다.

적합한 비-스테로이드계 항-염증성 약물로는 이부푸로펜(ibuprofen), 다이클로페낙(diclofenac), 나프록센(naproxen), 베녹사프로펜(benoxaprofen), 플루비프로펜(flurbiprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 플루부펜(flubufen), 케토프로펜(ketoprofen), 인도프로펜(indoprofen), 피로프로펜(piroprofen), 카프로펜(carprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 프라모프로펜(pramoprofen), 무로프로펜(muroprofen), 트리옥사프로펜(trioxaprofen), 수프로펜(suprofen), 아미노프로펜(aminoprofen), 티아프로페닉산(tiaprofenic acid), 플루프로펜(fluprofen), 부클록식 산(bucloxic acid), 인도메타신(indomethacin), 설린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 조메피락(zomepirac), 티오피낙(tiopinac), 지도메타신(zidometacin), 아세메타신(acemetacin), 펜티아작(fentiazac), 클리다낙(clidanac), 옥스피낙(oxpinac), 메페나믹산(mefenamic acid), 메클로페나믹산(meclofenamic acid), 플루페나믹산(flufenamic acid), 니플루믹산(niflumic acid), 톨페나믹산(tolfenamic acid), 다이플루리살(diflurisal), 플루페니살(flufenisal), 피록시캄(piroxicam), 수독시캄(sudoxicam), 아이소시캄(isoxicam), 약학적으로 허용되는 그의 염, 및 이들의 혼합물 등을 포함한다. 이러한 약물의 유용한 투약은 이 분야의 능숙한 기술자들에게 잘 알려진 것이다.

N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 길항근은 이 분야에 잘 알려진 것으로, 덱스트로메토판 또는 덱스트로판, 케타민, 또는 약학적으로 허용되는 그의 염과 같은 몰피난을 포함한다. 본 발명의 목적을 위하여 사용된 “NMDA 길항근” 은 GM₁ 또는 GT_1b와 같은 간글리오사이드(ganglioside), 트리플루오페라진과 같은 페노티아진 또는 N-(6-아미노테실)-5-클로로-1-나프탈렌설폰아미드와 같은 나프탈렌설폰아미드와 같은 NMDA-수용체 활성의 주요한 세포간 예후(intercellular consequence)를 적어도 부분적으로 억제시키는 약물까지 포함된다고 볼 수 있다. 이러한 약물들은 미국 특허 제 5,321,012호 및 제 5,556,838호(모두 Mayer, et al.)에서 몰핀, 코데인 등과 같은 마취성 진통제와 같은 중독성 약물, 미국 특허 제 5,502,058호(Mayer et al.)에서 만성적인 고통을 치료하는 데에 대한 내성 및/또는 의존성의 진전을 억제시키는 것으로 언급되어 있다. NMDA 길항근은 이러한 Mayer et al.의 특허에 기술된 것과 같이 리도카인(lidocaine)과 같은 국소의 마취제를 단독으로 또는 이들의 조합으로 포함될 수 있다.

글리신 수용체 길항근을 사용하여 만성적인 고통을 치료하고 이러한 약물을 규명하는 것은 미국 특허 제 5,514,680호(Weber, et al)에 기술되어 있다.

COX-2 억제제는 많은 종래 기술에서 보고되어 왔으며, 사이클로옥시게나제-2 억제제의 제조에 대한 많은 화학 구조들이 알려져 있다. COX-2 억제제는 미국 특허 제 5,616,601호; 제 5,604,260호; 제 5,593,994호; 제 5,550,142호; 제 5,536,752호; 제 5,521,213호; 제 5,475,995호; 제 5,639,780호; 제 5,604,253호; 제 5,552,422호; 제 5,510,368호; 제 5,436,265호; 제 5,409,944호; 및 제 5,130,311호에 기술되어 있다. 다른 바람직한 COX-2 억제제로는 셀레코십(celecoxib, SC-58635), DUP-697, 플로설라이드(flosulide, CGP-28238), 멜록시캄, 6-메톡시-2 나프틸아세트산(6-MNA), MK-966(Vioxx로 알려진), 나부메톤(6-MNA의 프로드러그), 니메술라이드(nimesulide), NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614 또는 이들의 조합을 포함한다. COX-2 억제제의 투약 수준은 하루에 몸무게 kg 당 0.005 내지 140mg로서 옥시코돈 또는 옥시코돈 염과의 조합으로 투여할 때에 치료학적으로 효과적이다. 선택적으로, COX-2 억제제의 일일 환자당 0.25mg 내지 7g을 옥시코돈 또는 옥시코돈 염과의 조합으로 투여할 수 있다.

다른 구현예에서, 진통제 이외에 진해제(antitussive), 거담약(expectorant), 충혈완화제(decongestant), 항히스타민 약물, 국소 마취제 등과 같은 비-오피오이드 약물을 포함하여 다른 소정의 효과를 제공할 수 있도록 포함할 수 있다.

추가의 (비-오피오이드) 치료 활성 약물을 서방성 형태 또는 즉방성 형태 내에 포함시킬 수 있다. 이러한 추가의 약물은 옥시코돈 또는 옥시코돈 염과 함께 서방성 매트릭스 내로 포함시킬 수 있으며, 파우더, 과립 등의 형태로 제형 내로 포함되거나 또는 분리된 서방성 층 또는 즉방성 층으로 포함될 수도 있다.

본 발명의 서방성 경구용 고형 제형은 오피오이드-스페어링(opioid-sparing)일 수 있다. 본 발명의 서방성 경구용 고형 제형은 종래의 즉방성 제품에 비하여 진통 효과에 있어서 별다른 차이를 보이지 않으면서 일일 투약량이 실제로 더 낮게 투여되는 것이다. 일일 투약량을 비교해 봤을 때, 종래 즉방성 제품에 비교하여 본 발명의 서방성 경구용 고형 제형의 사용으로 더 우수한 효과를 얻을 수 있을 것이다.

본 발명의 서방성 경구용 고형 제형은 만성적인 진통을 경감시키는 데 유용한 것으로, 종래의 즉방성 제품에 비하여 진통 효과에 있어서 별다른 차이를 보이지 않으면서 일일 투약량이 실제로 더 낮게 투여되는 것이다. 일일 투약량을 비교해 봤을 때, 종래 즉방성 제품에 비교하여 본 발명의 서방성 경구용 고형 제형의 사용으로 더 우수한 효과를 얻을 수 있을 것이다.

본 발명은 다음의 실시예를 통하여 보다 완전하게 기술될 것이다. 그러나, 다음의 기재는 단지 예시를 위한 것이고, 상기의 본 발명에 구체화된 보편성을 제한하는 어떤 방법으로 수행되지는 않을 것이다.

실시예 1

다음 표 1에 나타낸 바와 같은 제형으로 옥시코돈 서방성 매트릭스 정제를 제조하였다.

성분	함량/단위(mg)	함량/배치(g)
옥시코돈 HCl	30.0	150.0
분무건조된 락토즈	50.0	250.0
포비돈	8.0	40.0
Eudragit RS30D(고체)	50.0	250.0
트리아세틴	6.0	30.0
스테아릴 알콜	70.0	350.0
탈크	4.0	20.0
마그네슘 스테아레이트	2.0	10.0
Opadry Red YS1-15597-A	10.0	50.0
정제수	*	*
계	230.0	1150.0
*공정 중에 사용되고 잔류 수분으로써 제품 중에 남겨짐

다음과 같은 공정에 따랐다:

1. 과립화: 유동층 과립화기를 이용하여 Eudragit/트리아세틴 분산액을 옥시코돈 HCl, 분무건조된 락토즈 및 포비돈 상에 분무하였다.

2. 밀링: 이 과립화물을 방출하고 약 1mm 출구(18메쉬 스크린)를 갖는 밀을 통해 통과시켰다.

3. 왁싱: 50℃에서 스테아릴 알콜을 용융시키고 고전단 믹서를 이용하여 밀링된 과립화물에 첨가하였다. 트레이 또는 유동층 베드 상에서 실온으로 냉각시켰다.

4. 밀링: 약 18 메쉬 스크린을 갖는 밀을 통해 냉각된 과립화물을 통과시켰다.

5. 윤활: 믹서를 이용하여 과립화물을 탈크와 마그네슘 스테아레이트로 윤활시켰다.

6. 압출: 길리안 정제 프레스를 이용하여 정제로써 과립화물을 압출시켰다.

7. 필름 코팅: 로터리 팬을 이용하여 수용성 필름 코트를 정제에 적용하였다.

실시예 2

다음 표 2에 나타낸 바와 같은 제형으로 옥시코돈 서방성 삼투성 정제를 제조하였다.

성분		함량/단위(mg)
약물층	옥시코돈 HCl	35.20
	폴리에틸렌 옥사이드	130.24
	포비돈	8.8
	마그네슘 스테아레이트	1.76
이동층 (displacement layer)	폴리에틸렌 옥사이드	85.96
	소듐 클로라이드	40.50
	하이드록시프로필메틸셀룰로즈	6.75
	페릭 옥사이드	1.35
	마그네슘 스테아레이트	0.34
	BHT	0.10
반투과성 벽 (semipermeable wall)	셀룰로즈 아세테이트	38.6

상기 조성을 갖는 제형을 다음과 같은 공정에 따라 제조하였다:

먼저, 옥시코돈 하이드로클로라이드 175g, 평균분자량 200,000인 폴리(에틸렌 옥사이드) 647.5g 및 평균분자량 40,000인 폴리(비닐피롤리돈) 43.75g을 믹서에 첨가하고 10분 동안 혼합하였다. 그 다음, 연속적으로 10분 동안 혼합하면서 변성 무수 알콜 331g을 상기 블렌딩물에 첨가하였다. 그 다음, 습식 과립화물을 20메쉬 스크린을 통해 통과시키고, 실온에서 20시간 동안 건조시키고, 16메쉬 스크린을 통해 통과시켰다. 다음, 과립화물을 믹서로 이송시켜 혼합하고 마그네슘 스테아레이트 8.75g으로 윤활시켰다.

그 다음, 제형으로부터 옥시코돈 HCl 조성을 밀어내기 위한 이동 또는 배출 조성을 다음과 같이 제조하였다: 먼저, 평균분자량 11,200인 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 3910g을 물 45,339g 중에 용해시켰다. 다음, 부틸레이티드 하이드록시톨루엔 101g을 변성 무수 알콜 650g 중에 용해시켰다. 다음, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 수용액 2.5kg을 부틸레이티드 하이드록시톨루엔 알콜 용액에 연속적으로 혼합하면서 첨가하였다. 바인더 용액 제조를 부틸레이티드 하이드록시톨루엔 알콜 용액에 잔여 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 수용액을 연속적으로 혼합하면서 첨가함으로써 완결하였다.

다음, 소듐 클로라이드 36,000g을 21 메쉬 스크린이 장착된 Quadro Comil 밀을 이용하여 규격화하였다. 이후로, 페릭 옥사이드 1200g을 40메쉬 스크린을 통해 통과시켰다. 스크리닝된 물질, 평균분자량 7,500,000인 약학적으로 용인된 폴리(에틸렌 옥사이드) 76,400g, 평균분자량 11,200인 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 2500g을 Glatt 유동층 과립화 보울에 첨가하였다. 이 보울을 과립화기에 도입하고 과립화 공정을 개시하여 과립화를 수행하였다. 다음, 건조 분말을 공기 현탁시키고 10분 동안 혼합하였다. 다음, 바인더 용액을 분말 상에 3 노즐로부터 분무시켰다. 과립화는 다음과 같은 공정 동안 모니터링되었다: 총 용액 분무 속도 800g/min; 주입 온도 43℃, 공기 유속 4300㎥/hr. 용액 분무의 끝에서, 과립화된 입자들로 코팅된 결과물 45,033g을 35분 동안 건조 공정을 수행하였다.

코팅된 과립들을 8메쉬 스크린을 갖는 Quadro Comil 밀을 이용하여 규격화하였다. 과립화물을 Tote Tumbler로 이송하여 혼합하고 마그네슘 스테아레이트 281.7g으로 윤활시켰다.

다음, 옥시코돈 하이드로클로이드를 포함하는 약물 조성과 배출조성을 길리안 정제 프레스 상에서 이중층 정제로써 압출하였다. 먼저, 옥시코돈 하이드로클로라이드 조성 176mg을 다이 캐비티에 첨가하고 미리 압출한 다음, 배출 조성 135mg을 첨가하고 이 층을 레이어 어랜지먼트를 접촉하여 11/32 인치(0.873cm) 직경으로써 3 메트릭 톤의 압력 헤드 하에서 프레스하였다.

이중층 어랜지먼트를 반투과성 벽으로 코팅시켰다. 벽을 형성하는 조성은 아세틸 함량 39.8%를 갖는 셀룰로즈 아세테이트 100%를 포함한다. 이 벽형성 조성을 아세톤:물의 95:5 중량비의 공용매 중에 용해시켜 고형분 함량 4%인 용액을 제조하였다. 벽형성 조성을 24인치(60cm) Vector Hi-Coater 내에서 상기 이중층 상과 주변에 분무하였다. 다음, 한 개의 20mil(0.508mm) 배출 통로를 반투과성 벽을 통해 드릴링하여 제형의 외부와 약물 옥시코돈 층을 연결시켰다. 잔량의 용매를 45℃에서 72시간 동안 건조하여 제거하여 습도 45% 되도록 하였다. 다음, 삼투성 제형 시스템을 45℃에서 4시간 동안 건조시켜 과량의 수분을 제거하였다. 이와같은 방법으로 얻어진 제형은 옥시코돈 HCl 35.20mg, 평균분자량 200,000인 폴리(에틸렌 옥사이드) 130.24mg, 평균 분자량 40,000인 폴리(비닐피롤리돈) 8.80mg, 및 마그네슘 스테아레이트 1.76mg을 포함한다. 배출 조성은 평균분자량 7,500,000인 폴리(에틸렌 옥사이드) 85.96mg, 소듐 클로라이드 40,50mg, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 6.75mg, 페릭 옥사이드 1.35mg, 마그네슘 스테아레이트 0.34mg, 및 부틸레이티드 하이드록시톨루엔 0.10mg을 포함한다. 반투과성 벽은 아세틸 함량 39.8%을 포함하는 셀룰로즈 아세테이트 38.6mg을 포함한다. 이 제형은 20mil(0.508mm)인 한 개의 통로를 포함한다.

실시예 3

다음 표 3에 나타낸 바와 같은 제형으로 옥시코돈 서방성 삼투성 정제를 제조하였다.

성분		함유율(%)
약물층	옥시코돈 HCl	28.8
	폴리에틸렌 옥사이드	64.2
	포비돈	6
	마그네슘 스테아레이트	1
이동층 (displacement layer)	폴리에틸렌 옥사이드	63.675
	소듐 클로라이드	30
	하이드록시프로필메틸셀룰로즈	5
	페릭 옥사이드	1
	마그네슘 스테아레이트	0.25
	BHT	0.075
반투과성 벽 (semipermeable wall)	셀룰로즈 아세테이트	95
반투과성 벽 (semipermeable wall)	폴리에틸렌 글리콜	5

먼저, 옥시코돈 하이드로클로라이드 1728g, 평균분자량 200,000인 폴리(에틸렌 옥사이드) 3852g 및 평균분자량 40,000인 폴리(비닐피롤리돈) 360g을 플레네터리 믹싱 보울에 첨가하였다. 그 다음, 건조 물질을 10분 동안 혼합하였다. 변성 무수 에틸 알콜 1616g을 상기 블렌딩물에 천천히 첨가하여 15분 동안 연속적으로 혼합하였다. 그 다음, 즉각적으로 제조된 습식 과립화물을 20메쉬 스크린을 통해 통과시키고, 실온에서 20.5시간 동안 건조시키고, 16메쉬 스크린을 통해 통과시켰다. 다음, 과립화물을 플래네터리 믹서로 이송시켜 혼합하고 마그네슘 스테아레이트 59.8g으로 윤활시켰다.

그 다음, 배출 조성을 다음과 같이 제조하였다: 먼저, 평균분자량 11,200인 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 3910g을 물 45,339g 중에 용해시켰다. 다음, 부틸레이티드 하이드록시톨루엔 101g을 변성 무수 알콜 650g 중에 용해시켰다. 다음, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 수용액 2.5kg을 부틸레이티드 하이드록시톨루엔/알콜 용액에 연속적으로 혼합하면서 첨가하였다. 바인더 용액 제조를 부틸레이티드 하이드록실 톨루엔/알콜 용액에 잔여 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 수용액을 다시 연속적으로 혼합하면서 첨가함으로써 완결하였다.

다음, 소듐 클로라이드 36,000g을 소듐 클로라이드의 입자 크기를 줄이는데 사용되는, Quadro Comil 밀을 이용하여 규격화하였다. 유동화 에어 밀도 21메쉬 스크린을 갖는 물질을 규격화하는 밀로 사용된다. 이후로, 페릭 옥사이드 1200g을 40메쉬 스크린을 통해 통과시켰다. 스크리닝된 물질, 평균분자량 7,000,000인 약학적으로 용인된 폴리(에틸렌 옥사이드) 76,400g, 평균분자량 11,200인 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 2520g을 Glatt 유동층 과립화기 보울에 첨가하였다. 이 보울을 과립화기에 도입하고 과립화 공정을 개시하여 과립화를 수행하였다. 다음, 건조 분말을 공기 현탁시키고 10분 동안 혼합하였다. 다음, 바인더 용액을 분말 상에 3 노즐로부터 분무시켰다.

바인더 용액을 분무하는 동안, 필터 백을 매 1.5분 마다 10초씩 흔들어서 어떤 가능한 분무 침전물을 떼어놓았다. 용액 분무의 끝에, 결과된 코팅 과립화 입자 45,033g을 35분 동안 건조공정을 수행하였다. 기계를 끄고, 코팅 과립들을 과립화기로부터 제거하였다. 코팅된 과립들을 8메쉬 스크린을 갖는 Quadro Comil을 이용하여 규격화하였다. 이 과립화물을 Tote Tumbler로 이송하여 혼합하고 마그네슘 스테아레이트 281.7g으로 윤활시켰다.

다음, 옥시코돈 하이드로클로이드 약물 조성과 배출조성을 길리안 정제 프레스 상에서 이중층 정제로써 압출하였다. 먼저, 옥시코돈 하이드로클로라이드 조성 434mg을 다이 캐비티에 첨가하고 미리 압출한 다음, 배출 조성 260mg을 첨가하고 이 층을 레이어 어랜지먼트를 접촉시킨 0.700''(1.78cm)×0.375''(0.95cm) 타원형으로써 3 메트릭 톤의 압력 헤드 하에서 프레스하였다.

이중층 어랜지먼트를 반투과성 벽으로 코팅시켰다. 벽을 형성하는 조성은 아세틸 함량 39.8%를 갖는 셀룰로즈 아세테이트 95%와 분자량 3350인 폴리에틸렌글리콜 5%를 포함한다. 이 벽형성 조성을 아세톤:물의 95:5 중량비의 공용매 중에 용해시켜 고형분 함량 4%인 용액을 제조하였다. 벽형성 조성을 24인치(60cm) Vector Hi-Coater 내에서 상기 이중층 상과 주변에 분무하였다.

다음, 두 개의 30mil(0.762mm) 배출 통로를 반투과성 벽을 통해 드릴링하여 제형의 외부와 약물 옥시코돈 층을 연결시켰다. 잔량의 용매를 50℃에서 48시간 동안 건조하여 제거하여 습도 50% 되도록 하였다. 다음, 삼투성 제형을 50℃에서 4시간 동안 건조시켜 과량의 수분을 제거하였다. 이와 같은 방법으로 얻어진 제형은 옥시코돈 HCl 28.8%, 평균분자량 200,000인 폴리(에틸렌 옥사이드) 64.2%, 평균 분자량 40,000인 폴리(비닐피롤리돈) 6%, 및 마그네슘 스테아레이트 1%를 포함한다. 배출 조성은 평균분자량 7,000,000인 폴리(에틸렌 옥사이드) 63.675%, 소듐 클로라이드 30%, 평균분자량 11,200인 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 5%, 페릭 옥사이드 1%, 부틸레이티드 하이드록시톨루엔 0.075% 및 마그네슘 스테아레이트 0.25%를 포함한다. 반투과성 벽은 아세틸 함량 39.8%을 포함하는 셀룰로즈 아세테이트 95%와 평균분자량 3350인 폴리에틸렌글리콜 5.0%를 포함한다. 이 제형은 30mil(0.762mm)인 두 개의 통로를 포함하며 옥시코돈 하이드로클로라이드 평균 방출 속도가 5mg/hr이다.

또 다른 구현예들에 있어서 제형은 폴리머로서 셀룰로즈 에스터, 셀룰로즈 디에스터, 셀룰로즈 트리에스터, 셀룰로즈 에테르, 셀룰로즈 에스터-에테르, 셀룰로즈 아실레이트, 셀룰로즈 디아실레이트, 셀룰로즈 트리아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트, 및 이들 유사물로부터 선택된 셀룰로즈계 폴리머 65 내지 100중량%를 포함할 수 있다. 벽은 또한 하이드록시프로필셀룰로즈와 하이드록시프로필메틸셀룰로즈로 이루어진 군으로부터 선택된 것 0 내지 40중량%와 폴리에틸렌 글리콜 0 내지 20중량%를 포함할 수도 있다. 벽을 포함하여 모든 요소들의 총 함량은 100중량%이다. 제형의 벽을 제조하는 데 유용한 반투과성 폴리머들은 미합중국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제4,008,719호; 제4,036,228호 및 제4,111,201호에 개시되어 있다.

다른 바람직한 구현예에 있어서 벽은 선택적으로 반투과성 셀룰로즈 에테르인 에틸 셀룰로즈를 포함한다. 에틸 셀룰로즈는 에톡시 함량 40 내지 50%에 달하는 치환체의 정도로서 1.4 내지 3의 에톡시기를 포함하며, 점도는 7 내지 100센티포아즈 또는 그 이상의 것이다. 더욱 상세하게는, 벽은 벽을 포함하여 모든 조성의 중량 100중량%에 대해, 에틸 셀룰로즈 45 내지 80중량%, 하이드록시프로필셀룰로즈 5 내지 30중량%, 및 폴리에틸렌글리콜 5 내지 30중량%를 포함한다. 벽의 다른 바람직한 구현예에 있어서는 벽을 포함하여 모든 조성의 중량 100중량%에 대해 에틸셀룰로즈 45 내지 80중량%, 하이드록시프로필셀룰로즈 5 내지 30중량%, 폴리비닐 피롤리돈 2 내지 20중량%를 포함한다.

실시예 4

다음 표 4에 나타낸 바와 같은 제형으로 옥시코돈 10mg 서방성 캡슐을 제조하였다.

성분	함량/단위(mg)
옥시코돈 HCl	10.0
스테아린산	8.25
스테아릴 알콜	24.75
Eudragit RSPO	77
총계	120

다음과 같은 공정에 따라서 상기 제형으로 제조하였다:

1. 스테아릴 알콜 플레이크를 충격 밀을 통해 통과시켰다.

2. 옥시코돈 HCl, 스테아린산, 스테아릴 알콜 및 Eudragit RSPO를 적절한 블렌더/믹서에서 블렌딩하였다.

3. 온도를 상승시키면서 트윈 스크류 익스트루더 내로 상기 블렌딩된 물질을 연속적으로 공급하고 컨베이서 상으로 결과 스트랜드를 수집하였다.

4. 이 스트랜드를 컨베이서 상에서 냉각시켰다.

5. 펠렛화기를 이용하여 1mm 펠렛들로서 스트랜드를 절단하였다.

6. 미세하고 너무 큰 펠렛을 0.8 내지 1.4mm의 적합한 범위로 스크리닝하였다.

7. 캡슐내에 충진시켜 120mg/캡슐 중량이 되도록 하였다(사이즈 2 캡슐 내로 충진).

이 펠렛을 다음과 같은 공정에 따라서 용출 시험하였다: 모의 위액(SGF) 900㎖와 모의 장액(SIF) 900㎖ 내에서 100rpm으로 USP 기구 1(바스켓)을 이용하여 섬유상 광학 UV 용출을 282nm에서 모니터링.

용출 파라미터들은 다음 표 5와 같다.

		SGF 중에서 용출율(%)	SIF 중에서 용출율(%)
시 간 (시)	1	15	10
	2	22	15
	4	32	22
	8	44	29
	12	53	34
	18	62	40
	24	66	44

실시예 5

다음 표 6에 나타낸 바와 같은 제형으로 옥시코돈 160mg 서방성 캡슐을 제조하였다.

성분	함량/단위(mg)
옥시코돈 HCl	160
스테아린산	80
스테아릴 알콜	20
Eudragit RSPO	140
총계	400

다음과 같은 공정에 따라서 상기 제형으로 제조하였다:

1. 스테아릴 알콜 플레이크를 충격 밀을 통해 통과시켰다.

4. 이 스트랜드를 컨베이서 상에서 냉각시켰다.

6. 미세하고 너무 큰 펠렛들을 0.8 내지 1.4mm의 적합한 범위로 스크리닝하였다.

7. 캡슐내에 충진시켜 400mg/캡슐 중량이 되도록 하였다(사이즈 00 캡슐 내로 충진).

용출시험 방법:

상기 펠렛을 다음과 같은 공정에 따라서 용출에 대해 시험하였다: 모의 위액(SGF) 900㎖와 모의 장액(SIF) 900㎖ 내에서 100rpm으로 USP 기구 1(바스켓)을 이용하여 섬유상 광학 UV 용출을 282nm에서 모니터링.

용출 파라미터들은 다음 표 7과 같다.

		SGF 중에서 용출율(%)	SIF 중에서 용출율(%)
시 간 (시)	1	32	20
	2	47	28
	4	66	42
	8	86	60
	12	93	70
	18	95	77
	24	95	80

본 발명의 많은 다른 변형들은 당업계에 숙련된 자들에게 명백할 것이고 여기에 첨부된 청구범위의 범주 내에 있음을 의미한다.

Claims

1일 1회 투여용 서방성 경구 제형으로서,
상기 제형은 5 내지 640 mg의 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 및 서방성 물질을 포함하는 약학적으로 허용되는 매트릭스를 포함하고,
상기 서방성 물질은 아크릴 수지, C₁₂-C₃₆ 지방족 알콜 및 C₁₂-C₄₀ 지방산을 포함하는 혼합물이고,
상기 제형은 24 시간 동안 서방출 효과를 제공하며,
정상 상태에서 환자에 경구 투여 후 0.7 내지 1.0의 C₂₄/C_max 옥시코돈 비를 제공하는 것인 제형.

1일 1회 투여용 서방성 경구 제형으로서,
상기 제형은 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 1 내지 640 mg, 평균 분자량이 150,000 내지 500,000인 폴리(알킬렌 옥시드) 25 내지 500 mg, 평균 분자량이 40,000인 폴리(비닐피롤리돈) 1 내지 50 mg, 및 윤활제 0 내지 7.5 mg을 포함하고,
상기 제형은 24 시간 동안의 서방출 효과 및
USP 바스켓 방법으로 37℃, pH 1.6 내지 7.2의 인공위액(SGF) 또는 인공장액(SIF) 900 ㎖ 중에서 100 rpm으로 측정시 1시간에 0 내지 40 중량%, 4시간에 8 내지 70 중량%, 8시간에 20 내지 80 중량%, 12시간에 30 내지 95 중량%, 18시간에 35 내지 95 중량%, 및 24시간에 50 중량% 초과의 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 시험관내 방출률을 제공하고,
정상 상태에서 환자 집단에 경구 투여 후, 옥시코돈의 평균 W₅₀이 4 내지 24 시간 사이이고,
옥시코돈의 평균 T_max가 2 내지 17 시간에서이고,
평균 C₂₄/C_max 옥시코돈 비가 0.7 내지 1.0인 제형.

1일 1회 투여용 서방성 경구 제형으로서,
상기 제형은 5 내지 640 mg의 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 및 서방성 물질을 포함하는 약학적으로 허용되는 매트릭스를 포함하고,
여기서 서방성 물질은 셀룰로즈 에테르, 아크릴 수지, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되고,
상기 제형은 24 시간 동안의 서방출 효과 및
USP 바스켓 방법으로 37℃, pH 1.6 내지 7.2의 인공위액(SGF) 또는 인공장액(SIF) 900 ㎖ 중에서 100 rpm으로 측정시 1시간에 0 내지 40 중량%, 4시간에 8 내지 70 중량%, 8시간에 20 내지 80 중량%, 12시간에 30 내지 95 중량%, 18시간에 35 내지 95 중량%, 및 24시간에 50 중량% 초과의 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 시험관내 방출률을 제공하고,
정상 상태에서 환자 집단에 경구 투여 후, 옥시코돈의 평균 W₅₀이 4 내지 24 시간 사이이고,
옥시코돈의 평균 T_max가 2 내지 17 시간에서이고,
평균 C₂₄/C_max 옥시코돈 비가 0.74 내지 0.95인 제형.

제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 옥시코돈의 약학적으로 허용되는 염이 옥시코돈 염산염인 제형.

제1항에 있어서, C₁₂-C₄₀ 지방산이 스테아르산인 제형.

제1항에 있어서, C₁₂-C₃₆ 지방족 알콜이 스테아릴 알콜인 제형.

제1항에 있어서, C₁₂-C₄₀ 지방산이 스테아르산이고, C₁₂-C₃₆ 지방족 알콜이 스테아릴 알콜인 제형.

제1항에 있어서, 캡슐인 제형.

제1항에 있어서, 정제인 제형.

제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 1 시간, 4 시간, 8 시간, 12 시간, 18 시간 및 24 시간에 SGF 보다 SIF에서 더 느린 속도로 방출하는 제형.

제1항 또는 제2항에 있어서, 0.74 내지 0.95의 C₂₄/C_max 옥시코돈 비를 제공하는 것인 제형.

제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 옥시코돈이 제형 내의 유일한 활성 성분인 제형.

제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 옥시코돈 혈중 농도가 최대 혈장 농도의 75% 이상인 시간(T_≥0.75Cmax)이 4 시간 이상인 제형.

제1항에 있어서,
USP 바스켓 방법으로 37℃, pH 1.6 내지 7.2의 인공위액(SGF) 또는 인공장액(SIF) 900 ㎖ 중에서 100 rpm으로 측정시 옥시코돈 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 시험관내 방출률이 1시간에 0 내지 40 중량%, 4시간에 8 내지 70 중량%, 8시간에 20 내지 80 중량%, 12시간에 30 내지 95 중량%, 18시간에 35 내지 95 중량%, 및 24시간에 50 중량% 초과이고,
정상 상태에서 환자 집단에 경구 투여 후, 옥시코돈의 평균 W₅₀이 4 내지 24 시간 사이이고,
옥시코돈의 평균 T_max가 2 내지 17 시간에서이고,
평균 C₂₄/C_max 옥시코돈 비가 0.74 내지 0.95인 제형.

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