NO20160765L

NO20160765L - Formulering med oksykodon for administrering én gang pr. dag

Info

Publication number: NO20160765L
Application number: NO20160765A
Authority: NO
Inventors: Benjamin Oshlack; Curtis Wright; Derek Prater
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 2001-05-02
Filing date: 2016-05-06
Publication date: 2003-12-29
Also published as: IL211637A0; EP2281555A2; HRP20140945A2; KR20130100025A; IL158723A0; CN101627974B; JP2009108083A; EP2011485A2; HRP20030951A2; EA005627B1; EA200301165A1; MA27128A1; EP3146963A1; HUP0401601A3; HRP20030951B1; US20040170680A1; IL211637A; EP2281555A3; HK1065482A1; SI1416921T1

Abstract

Formuleringer som inneholder oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og som gir vedvarende frigivelse og gir et gjennomsnittlig C24/Cmaks-oksykodonforhold fra 0,6 til 1,0 eller fra 0,7 til l etter oral administrering til pasienter under stasjonær tilstand.

Description

OMRÅDE FOR OPPFINNELSEN

Oppfinnelsen er rettet på vedvarende frigivende formuleringer som inneholder oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er egnet for admimstrering til en pasient.

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

Opoidformuleringer med vedvarende frigivelse administrert én gang pr. dag er beskrevet i US patentskrifter nr. 5 478 577, 5 672 360, 5 958 459, 6 103 261, 6 143 332, 5 965 161, 5 958 452 og 5 968 551. Alle dokumenter henvist til her, innbefattende de foran-nevnte, er innlemmet her i sin helhet for alle formål gjennom henvisning.

SAMMENFATNING OG MÅL MED OPPFINNELSEN

Det er mål med den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en oksykodonformulering som er egnet for administrering én gang pr. dag for å oppnå en effektiv styring av smerte.

Det er et mål med foretrukne utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et farmasøytisk akseptabel doseringsform for oral admimstrering av oksykodon for å oppnå analgesisk terapi i en lengre tidsperiode utover stoffets forholdsvis korte halveringstid, og med en varighet på smertelindringen på minst 24 timer.

Målene over og andre mål blir oppnådd med den foreliggende oppfinnelse som er rettet på en doseringsform som omfatter en analgesisk effektiv mengde med oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et materiale for vedvarende frigivelse. Doseringsformen gir en analgesisk virkning i minst 24 timer etter jevn oral admimstrering til humane pasienter. Doseringsformen gir et gjennomsnittlig C24/Cmaks-oksykodoriforhold fra 0,6 til 1,0 etter jevn oral admimstrering til pasientene.

I bestemte utførelsesformer av oppfinnelsen medfører doseringsformen etter administrering til pasienter et gjennomsnittlig Tmaksmed oksykodon in vivo som fore-kommer fra ca. 2 til ca. 17 timer (for eksempel ca. 2 til ca. 8 timer) etter jevn administrering av doseringsformen.

I bestemte utførelsesformer av oppfinnelsen vil det gjennomsnittlige Tmaksfor oksykodon in vivo forekomme ved ca. 6,5 timer til ca. 17 timer, ved ca. 8 til ca. 16 timer, ved ca. 10 til ca. 16 timer, eller ved ca. 12 til ca. 16 timer etter jevn admimstrering av doseringsformen.

I bestemte utførelsesformer av oppfinnelsen gir doseringsformen en analgesisk virkning i minst ca. 24 timer etter jevn admimstrering av doseringsformen til humane pasienter, og den gir et gjennomsnittlig C24/Cmaks-oksykodonforhold fra 0,60 til 1,0 etter jevn administrering til pasienter.

I bestemte utførelsesformer av oppfinnelsen gir doseringsformen en analgesisk virkning i minst 24 timer etter jevn admimstrering til humane pasienter, og gir et gjen nomsnittlig C24/Cmaks-oksykodonforhold fra 0,60 til 1,0, eller fra 0,7 til 1,0, etter jevn administrering til pasienter. I bestemte utførelsesformer av oppfinnelsen gir doseringsformen en frigivelseshastighet in vitro av oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, når den måles med USP-kurvmetoden ved 100 rpm i 900 ml vandig buffer ved pH mellom 1,6 og 7,2 ved 37 °C, på fra 0% til ca. 40% ved 1 time, fra ca. 8% til ca. 70% ved 4 timer, fra ca. 20% til ca. 80% ved 8 timer, fra ca. 30% til ca. 95% ved 12 timer, fra ca. 35% til ca. 95% ved 18 timer, og mer enn ca. 50% ved 24 timer.

I bestemte foretrukne utførelsesformer gir den orale doseringsform ifølge den foreliggende oppfinnelse med vedvarende frigivelse konsentrasjoner av oksykodon i plasma som er effektive for 24 timers dosering, kjennetegnet ved en W50 for oksykodon på mellom 4 og 24 timer etter jevn admimstrering. I bestemte utførelsesformer er W50 minst 4 timer, fortrinnsvis minst 12 timer, og mer foretrukket minst 18 timer, etter jevn administrering.

I bestemte utførelsesformer omfatter den orale doseringsform ifølge den foreliggende oppfinnelse med vedvarende frigivelse en matriks som innbefatter et materiale for vedvarende frigivelse og oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. I bestemte utførelsesformer er matriksen presset til en tablett og kan eventuelt være overtrukket med et belegg som i tillegg til materialer som gir vedvarende frigivelse fra matriksen, kan regulere frigivelsen av oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav fra formuleringen, slik at konsentrasjonene av aktiv ingrediens i blodet holdes innen det terapeutiske område i en lengre tidsperiode. I bestemte, alternative utførelsesformer er matriksen innkapslet.

I bestemte utførelsesformer omfatter den orale doseringsform med vedvarende frigivelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, flere farmasøytisk akseptable matrikser som gir vedvarende frigivelse, omfattende oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor doseringsformen opprettholder konsentrasjonene av oksykodon i blod-plasma innen det terapeutiske område over en lengre tidsperiode når det administreres til pasienter.

Formuleringene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan fortrinnsvis være i form av tablett, kapsel eller i enhver annen egnet form for enhetsdose.

I bestemte utførelsesformer er det orale doseringsform med vedvarende frigivelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, en osmotisk doseringsform som omfatter en kjerne med ett enkelt lag eller et dobbeltlag, hvor kjernen omfatter oksykodon eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav, en ekspanderbar polymer, en semipermeabel membran som omgir kjernen, og en passasje anbragt i den semipermeable membran for vedvarende frigivelse av oksykodonet eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, slik at konsentrasjonene av aktiv ingrediens i blodet opprettholdes innen det terapeutiske område i en lengre tidsperiode ved admimstrering til pasienter.

I bestemte utførelsesformer omfatter den orale doseringsform med vedvarende frigivelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, en hovedsakelig homogen kjerne som omfatter oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en ekspanderbar polymer, en semipermeabel membran som omgir kjernen, og en passasje anbragt i den semipermeable membran for vedvarende frigivelse av oksykodonet eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, slik at konsentrasjonene av aktiv ingrediens i blodet opprettholdes innen det terapeutiske område i en lengre tidsperiode ved admimstrering til en pasient.

I bestemte utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for å behandle smerte når det gjelder pasienter som krever slik behandling. Fremgangsmåten innbefatter å administrere til en pasient en effektiv mengde med oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i en doseringsform med vedvarende frigivelse, som beskrevet her.

Bestemte utførelsesformer av oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en vedvarende frigivende doseringsform som omfatter en farmasøytisk akseptabel matriks omfattende oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et materiale for vedvarende frigivelse, ved produksjon av et analgesisk preparat for oral admimstrering til humane pasienter på én gang pr. dag-basis, for å oppnå en analgesisk virkning i minst 24 timer og et gjennomsnittlig C24/Cmaks-oksykodonforhold fra 0,6 til 1,0 etter jevnlig admimstrering til pasientene.

Bestemte utførelsesformer av oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en oral doseringsform med vedvarende frigivelse, hvor doseringsformen omfatter en to-lags-kjerne som omfatter et medikamentlag omfattende en analgesisk effektiv mengde med oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et forskyvningslag som omfatter en osmopolymer, og et semipermeabel vegg som omgir dobbeltlagskjernen og hvor det er anbragt en passasje for frigivelse av oksykodonet eller det farmasøytisk akseptable salt derav, til produksjon av et analgesisk preparat for oral admimstrering til humane pasienter for å oppnå en analgesisk virkning i minst 24 timer etter jevnlig oral administrering til humane pasienter, og for å oppnå et gjennomsnittlig C24/Cmaks-oksy-kodonforhold fra 0,6 til 1,0 etter jevnlig administrering til pasientene.

Bestemte utførelsesformer av oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en doseringsform med vedvarende frigivelse, hvor doseringsformen omfatter flere matrikser som gir vedvarende frigivelse, og matriksene omfatter oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et materiale for vedvarende frigivelse, i produksjonen av et analgesisk preparat for oral administrering til en pasient på en én gang pr. dag-basis, for å oppnå en analgesisk virkning i minst 24 timer etter jevnlig oral admimstrering til humane pasienter, og for å tilveiebringe et gjennomsnittlig C24/Cmaks-oksykodonforhold fra 0,6 til 1,0 etter jevnlig oral admimstrering til pasientene.

Betegnelsen "Cmaks" slik det anvendes her, er den høyeste konsentrasjon av medikamentet i plasma som kan oppnås med doseringsintervallet.

Betegnelsen "C24" slik den anvendes her, er konsentrasjonen av medikamentet i plasma 24 timer etter administrering.

Betegnelsen "Tmaks" slik den anvendes her, er tidsperioden som går fra administrering av doseringsformen inntil konsentrasjonen av medikamentet i plasma når den høyeste konsentrasjon i plasma innen doseringsintervallet.

Betegnelsen "W50" for formålene med den foreliggende oppfinnelse, er den tidsperioden da konsentrasjonen i plasma er lik eller større enn 50% av toppkonsen-trasjonen. Parameteren bestemmes ved lineær interpolasjon av de observerte data og representerer forskjellen i tid mellom den første (eller eneste) kryssing oppover og den siste (eller eneste) kryssing nedover i plasmaprofilen.

Betegnelsen "C24/Cmaks-forhold" er definert for formålene for den foreliggende oppfinnelse som forholdet mellom konsentrasjonen av medikamentet i plasma 24 timer etter admimstrering og den høyeste konsentrasjon av medikamentet i plasma som oppnås innen doseringsintervallet.

Betegnelsen "USP-kurvmetode" er kurvmetoden beskrevet i "U.S. Pharmacopoeia XXII (1990)", innlemmet her gjennom henvisning.

Betegnelsen "stasjonær tilstand" betyr at mengden medikament som når systemet, er omtrentlig den samme som mengden medikament som forlater systemet. Ved "stasjonær tilstand" vil således pasientens kropp eliminere medikamentet i omtrentlig samme hastighet som medikamentet blir tilgjengelig til pasientens system gjennom adsorpsjon i blodstrømmen.

Betegnelsen "semipermeabel vegg" for formålene med den foreliggende oppfinnelse, betyr at veggen slipper igjennom en ytre væske, så som en vandig eller biologisk væske, i omgivelsene, innbefattende fordøyelseskanalen, men er ugjennomtrengelig for medikament.

Betegnelsen "ekspanderbar polymer" for formålene med den foreliggende oppfinnelse, betyr en polymer som ved eksponering for en vandig eller biologisk væske absorberer væsken og dette resulterer i en større masse.

Betegnelsen "gjennomsnitt" for formålene med den foreliggende oppfinnelse, når den anvendes til å definere en farmakokinetisk verdi (for eksempel Tmaks), representerer den aritmetiske middelverdi målt over en pasientpopulasjon.

Betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt" innbefatter, men er ikke begrenset til, metallsalter som natriumsalt, kaliumsalt, cesiumsalt og lignende, jordalkalimetallsalter som kalsiumsalt, magnesiumsalt og lignende, salter av organiske aminer som trietylamin-salt, pyridinsalt, pikolinsalt, etanolaminsalt, trietanolaminsalt, disykloheksylaminsalt, N,N'-(ubenzyletylen(haminsalt og lignende, salter av uorganiske syrer, så som hydro-genklorid, hydrogenbromid, sulfat, fosfat og lignende, salter av organiske syrer, så som formiat, acetat, trifluoracetat, maleat, fumarat, tartrat og lignende, sulfonater som metansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, og lignende, salter av aminosyrer, så som arginat, asparginat, glutamat og lignende.

BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

I bestemte utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse gir doseringsformen med vedvarende frigivelse en frigivelseshastighet in vitro av oksykodon eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav, målt med USP-kurvmetoden ved 100 rpm i 900 ml vandig buffer ved en pH mellom 1,6 og 7,2 ved 37 °C, på fra 0% til ca. 40% ved 1 time, fra ca. 8% til ca. 70% ved 4 timer, fra ca. 20% til ca. 80% ved 8 timer, fra ca. 30% til ca. 95% ved 12 timer, fra ca. 35% til ca. 95% ved 18 timer, og mer enn ca. 50% ved 24 timer.

I bestemte utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse kan den tidsperiode hvor konsentrasjonen av oksykodon i blodet (etter admimstrering ved stasjonær tilstand) er lik eller større enn 75% av den maksimale konsentrasjon i blodet (T>0,75maks), være 4 timer eller mer, fortrinnsvis 6 timer eller mer.

I bestemte utførelsesformer er tidspunktet når konsentrasjonen av oksokodon i blodet når høyeste konsentrasjon (Tmaks) fra ca. 2 til ca. 17 timer, fortrinnsvis fra ca. 6,5 timer til ca. 17 timer, mer foretrukket fra ca. 8 til ca. 16 timer, og enda mer foretrukket fra ca. 10 til ca. 16 timer, eller fra ca. 12 til ca. 16 timer etter administrering ved stasjonær tilstand av doseringsformen.

I bestemte utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse gir doseringsformen et C24/Cmaks-forhold etter admimstrering ved stasjonær tilstand på fra 0,6 til 1,0, et forhold fra 0,7 til 0,99, eller et forhold fra 0,8 til 0,95.1 andre utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse gir doseringsformen et C24/Cmaks-forhold etter admmistrering ved stasjonær tilstand fra 0,7 til 1,0, et forhold fra 0,72 til 0,99, eller et forhold fra 0,74 til 0,95.

I bestemte utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse gir doseringsformen et C24/Cmaks-forhold etter admimstrering ved stasjonær tilstand på fra 0,6 til 1,0, et forhold fra 0,7 til 0,99, eller et forhold fra 0,8 til 0,95 og en Tmaksetter ca. 6,5 timer til ca. 17 timer, ca. 8 til ca. 16 timer, ca. 10 til ca. 16 timer, eller ca. 12 timer til ca. 16 timer. I andre utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse gir doseringsformen et C24/Cmaks-forhold etter admimstrering ved stasjonær tilstand på 0,7 til 1,0, et forhold på 0,72 til 0,99, eller et forhold på 0,74 til 0,95, og en (Tmaks) etter ca. 2 timer til ca. 17 timer.

I bestemte utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse vil samtidig administrering av mat ikke signifikant øke eller minske graden av oksykodonabsorpsjon.

Den orale doseringsform med vedvarende frigivelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, innbefatter fra ca. 1 til ca. 640 mg oksykodon, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav (for eksempel oksykodonhydrogenklorid). Fortrinnsvis vil den orale doseringsform med vedvarende frigivelse ifølge den foreliggende oppfinnelse innbefatte fra ca. 5 til ca. 500 mg oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, mer fore trukket fra ca. 10 til ca. 320 mg oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og enda mer foretrukket fra ca. 10 til ca. 160 mg oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

I andre foretrukne utførelsesformer vil doseringsformen med vedvarende frigivelse ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatte fra ca. 10 til ca. 160 mg oksykodonhydrogenklorid eller en ekvivalent mengde med oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som er forskjellig fra hydrogenkloridsaltet.

Den foreliggende oppfinnelse innbefatter en fremgangsmåte for å administrere fra ca. 1 til ca. 640 mg oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav på én gang pr. dag-basis til en pasient som behøver smertelindring, i henhold til de farmakokinetiske parametre beskrevet her. Fortrinnsvis innbefatter fremgangsmåten å administrere fra ca. 5 til ca. 500 mg oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Fremgangsmåten med administrering ifølge den foreliggende oppfinnelse er særlig anvendelig ved behandling av akutt og kronisk smerte, spesielt smerte forbundet med terminal sykdom som cancer, kronisk ryggsmerte, og postoperativ smerte.

DOSERINGSFORMER

I bestemte utførelsesformer innbefatter den orale doseringsform et materiale for vedvarende frigivelse innlemmet i en matriks sammen med oksokodon eller det farmasøytisk akseptable salt derav, for å tilveiebringe vedvarende frigivelse av oksykodon. Materialet som gir vedvarende frigivelse kan være hydrofobt eller hydrofilt, etter ønske. Den orale doseringsform ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles som granulater, kuler, flerpartikkelformet matriks, etc, som omfatter oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i en matriks som gir vedvarende frigivelse, og som kan være presset til en tablett eller innkapslet. Den orale doseringsform ifølge den foreliggende oppfinnelse kan eventuelt innbefatte andre farmasøytisk akseptable ingredienser (for eksempel fortynningsmidler, bindemidler, fargemidler, smøremidler, etc).

I bestemte utførelsesformer kan den orale doseringsform ifølge den foreliggende oppfinnelse være en osmotisk doseringsform som har en dytte- eller forskyvnmgssammensetning som ett av lagene i en tolagskjerne, for å dytte ut oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav fra doseringsformen, og en semipermeabel veggsammensetning som omgir kjernen, hvor veggen har minst én åpnmgsinnretning eller passasje for å avlevere oksykodon fra doseringsformen. Alternativt kan kjernen i den osmotiske doseringsform omfatte en kjerne med ett enkelt lag, innbefattende en polymer som gir kontrollert frigivelse og oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Fortrinnsvis vil doseringsformene ifølge den foreliggende oppfinnelse gi en analgesisk virkning i minst 24 timer etter administrering.

MATRIKSFORMULERTNGER FOR VEDVARENDE FRIGIVELSE

Kan bæreren for vedvarende frigivelse bli irinlemmet i en matriks sammen med oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor matriksen sørger for vedvarende frigivelse av oksykodon.

En ikke-begrensende liste på egnede vedvarende frigivende materialer som kan være innlemmet i en vedvarende frigivende matriks ifølge oppfinnelsen innbefatter hydrofile og/eller hydrofobe materialer, så som gummier, celluloseestere, akrylplaster, proteinavledede materialer, vokser, shellak og oljer som ricinusoljer og hydrogenert vegetabilsk olje. Ethvert farmasøytisk akseptabelt hydrofobt eller hydrofilt materiale som gir vedvarende frigivelse og som er i stand til å gi vedvarende frigivelse av oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan imidlertid bli anvendt i henhold til den foreliggende oppfinnelse. Foretrukne polymerer som gir vedvarende frigivelse innbefatter alkylcelluloser som etylcellulose, polymerer og kopolymerer av akrylsyre og metakrylsyre, og celluloseetere, spesielt hydroksyalkylcelluloser (spesielt hydroksypropylmetylcellulose) og karboksyalkylcelluloser. Foretrukne polymerer og kopolymerer av akrylsyre og metakrylsyre innbefatter metylmetakrylat, metylmetakrylat-kopolymerer, etoksyetylmetakrylater, etylakrylat, trimetylammoniumetylmetakrylat, cyanoetylmetakrylat, aminoalkylmetakrylat-kopolymer, polyakrylsyre, polymetakrylsyre, metakrylsyre-alkylarnin-kopolymer, polymetylmetakrylat, poly(metakrylsyre)(anhydrid), polymetakrylat, polyakrylamid, polymetakrylsyreanhydrid, og glycidylmetakrylat-kopolymerer. I bestemte foretrukne utførelsesformer anvendes blandinger av hvilke som helst av de foregående materialer som gir vedvarende frigivelse i matriksen ifølge oppfinnelsen.

Matriksen kan også innbefatte et bindemiddel. I slike utførelsesformer bidrar bindemidlet fortrinnsvis til vedvarende frigivelse av oksykodon eller farmasøytisk akseptabelt salt derav fra matriksen som gir vedvarende frigivelse.

Dersom det i tillegg innbefattes et hydrofobt bindemateriale, så er det fortrinnsvis valgt blant naturlige og syntetiske vokser, fettsyrer, fettalkoholer og blandinger av disse. Eksempler innbefatter bivoks, karnaubavoks, stearinsyre og stearylalkohol. Listen er ikke ment å være uttømmende. I visse foretrukne utførelsesformer er en kombinasjon av to eller flere hydrofobe bindematerialer innlemmet i matriksformuleringene.

Foretrukne hydrofobe bindematerialer som kan anvendes i henhold til den foreliggende oppfinnelse, innbefatter fordøybare, langkjedede (C8-5o, spesielt C12-40), substituerte eller usubstituerte hydrokarboner som fettsyrer, fettalkoholer, glyserylestere av fettsyrer, mineraloljer og vegetabilske oljer, naturlige og syntetiske vokser og polyalkylenglykoler. Det foretrekkes hydrokarboner med smeltepunkt mellom 25 °C og 90 °C. Av de langkjedede hydrokarbonbindematerialene foretrekkes i bestemte utførelsesformer (alifatiske) fettalkoholer. Den orale doseringsform kan inneholde opp til

80 vekt% av minst ett fordøybart, langkjedet hydrokarbon.

I bestemte utførelsesformer kan det hydrofobe bindemateriale omfatte naturlige eller syntetiske vokser, fettalkoholer (som lauryl-, myristyl-, stearyl-, cetyl- eller fortrinnsvis cetostearylalkohol), fettsyrer, innbefattende men ikke begrenset til, fettsyreestere, fettsyreglyserider (mono-, di- og triglyserider), hydrogenert fett, hydrokarboner, normale vokser, stearinsyre, stearylalkohol og hydrofobe og hydrofile materialer med hydrokarbonryggrad. Egnede vokser innbefatter for eksempel bivoks, glykovoks, ricinusvoks og karnaubavoks. For formålene med den foreliggende oppfinnelse defineres et vokslignende stoff som ethvert materiale som normalt er fast ved romtemperatur, og som har et smeltepunkt fra ca.30 °C til ca. 100 °C. I bestemte foretrukne utførelsesformer omfatter doseringsformen en matriks for vedvarende frigivelse, som omfatter oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og minst én vannløselig hydroksyalkylcellulose, minst én alifatisk Ci2-36-alkohol, fortrinnsvis Ci4.22-alkohol, og eventuelt minst én polyalkylenglykol. Hydroksyalkylcellulosen er fortrinnsvis en hydroksy-(Citil C6)alkylcellulose, så som hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose og særlig hydroksyetylcellulose. Mengden av den minst ene hydroksyalkylcellulose i den foreliggende orale doseringsform kan blant annet bli bestemt av den nøyaktige hastighet som kreves for frigivelse av oksykodon eller oksykodonsalt. Den alifatiske alkohol kan for eksempel være laurylalkohol, myristylalkohol eller stearylalkohol. I særlig foretrukne utførelsesformer av den foreliggende orale doseringsform er imidlertid den minst ene alifatiske alkohol cetylalkohol eller cetostearylalkohol. Mengden av den alifatiske alkohol i den foreliggende orale doseringsform kan bli bestemt, som over, av den nøyaktige hastighet som kreves for frigivelse av oksykodon eller oksykodonsalt. Mengden kan også avhenge av om minst én polyalkylenglykol er til stede eller ikke i den orale doseringsform. I fravær av minst én polyalkylenglykol, inneholder den orale doseringsform fortrinnsvis mellom ca. 20 vekt% og ca. 50 vekt% av den alifatiske alkohol. Når en polyalkylenglykol er til stede i den orale doseringsform, så utgjør den kombinerte vekt av den alifatiske alkohol og polyalkylenglykolen fortrinnsvis mellom ca. 20 vekt% og ca. 50 vekt% av den totale doseringsform.

I én foretrukket utførelsesform vil forholdet mellom for eksempel den minst ene hydroksyalkylcellulose eller akrylplasten og den minst ene alifatiske alkohol/polyalkylenglykol i betydelig grad bestemme frigivelseshastigheten av oksykodon eller oksykodonsaltet fra formuleringen. I bestemte utførelsesformer foretrekkes et forhold mellom hydroksyalkylcellulosen og den alifatiske alkohol/polyalkylenglykol på mellom 1:1 og 1:4, med et forhold mellom 1:2 og 1:3 som særlig foretrukket.

I bestemte utførelsesformer kan polyalkylenglykolen for eksempel være polypropylenglykol, eller polyetylenglykol som er foretrukket. Den minst ene polyalkylenglykol har en midlere molekylvekt på fortrinnsvis mellom 1000 og 15000, særlig mellom 1500 og 12000.

En annen egnet matriks for vedvarende frigivelse omfatter en alkylcellulose (særlig etylcellulose), en alifatisk Ci2-36-alkohol og eventuelt en polyalkylenglykol.

I tillegg til bestanddelene over kan en matriks for vedvarende frigivelse også inneholde egnede mengder med andre materialer, for eksempel fortynningsmidler, smøremidler, bindemidler, granuleringshjelpemidler, fargestoffer, smaksstoffer og glidemidler som konvensjonelt anvendes på det farmasøytiske område.

For å gjøre det lettere å fremstille en fast, oral doseringsform med vedvarende frigivelse i henhold til denne oppfinnelse, tilveiebringes med et ytterligere aspekt ved den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en fast, oral doseringsform med vedvarende frigivelse i henhold til den foreliggende oppfinnelse, som omfatter å innlemme oksykodon eller et salt derav i en matriks med vedvarende frigivelse. Innlemmelsen i matriksen kan utføres for eksempel ved: (a) å danne granulater som omfatter minst ett hydrofobt og/eller hydrofilt materiale som angitt over (for eksempel en vannløselig hydroksyalkylcellulose) sammen med oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, (b) å blande granulatene som inneholder minst ett hydrofobt og/eller hydrofilt materiale med minst én alifatisk Ci2-36-alkohol, og

(c) eventuelt presse og forme granulatene.

Granulatene kan bli fremstilt ved å benytte hvilken som helst av metodene som er vel kjent av fagfolk på området farmasøytisk formulering. Med én foretrukket metode kan for eksempel granulatene bli formet ved våtgranulering av hydroksyalkylcellulose/oksykodon eller oksykodonsalt med vann. I en særlig foretrukket utførelsesform av denne fremgangsmåte kan mengden tilsatt vann under våtgranulerings-trinnet fortrinnsvis være fra 1,5 til 5 ganger, spesielt mellom 1,75 og 3,5 ganger, tørrvekten av oksykodonet eller oksykodonsaltet.

En matriks med vedvarende frigivelse kan også bli fremstilt med for eksempel smeltegranulerings- eller smelteekstmdermgsteknikker. Generelt innebærer smelte-granulermgsteknikker å smelte et vanligvis fast, hydrofobt bindemateriale, for eksempel en voks, og så innlemme i dette et pulverisert medikament. For å oppnå en doseringsform med vedvarende frigivelse kan det være nødvendig å innlemme et hydrofobt materiale som gir vedvarende frigivelse, for eksempel etylcellulose eller en vann-uløselig akrylpolymer, i det hydrofobe bindemateriale i form av smeltevoks. Eksempler på formuleringer med vedvarende frigivelse fremstilt via smeltegranuleringsteknikker kan finnes for eksempel i US 4 861 598.

Det hydrofobe bindemateriale som er tilsatt ekstra kan omfatte ett eller flere vann-uløselige, vokslignende, termoplastiske stoffer som eventuelt er blandet med ett eller flere vokslignende termoplastiske stoffer som er mindre hydrofobe enn ovennevnte ett eller flere vann-uløselige, vokslignende stoffer.

For å oppnå vedvarende frigivelse, bør de individuelle vokslignende stoffer i formuleringen være hovedsakelig ikke-nedbrytbare og uløselige i gastrointestinale væsker under de første frigivelsesfaser. Anvendelige vann-uløselige, vokslignende bindestoffer kan være slike som har lavere vannløselighet enn ca. 1:5000 (vektforhold).

Fremstillingen av en egnet smelteekstrudert matriks ifølge den foreliggende oppfinnelse kan for eksempel innbefatte de trinn å blande oksykodon eller det farma-søytisk akseptable salt derav, sammen med et materiale som gir vedvarende frigivelse, og fortrinnsvis et bindemateriale slik at det oppnås en homogen blanding. Den homogene blanding oppvarmes så til tilstrekkelig høy temperatur til at blandingen mykner minst tilstrekkelig til å bli ekstrudert. Den resulterende homogene blanding ekstruderes deretter, for eksempel ved å anvende en dobbeltskrueekstruder, i form av strenger. Ekstrudatet blir fortrinnsvis avkjølt og kuttet i partikler ved bruk av enhver innretning kjent i faget. Den flerpartikkelformede matriks deles deretter i enhetsdoser. Ekstrudatet har fortrinnsvis en diameter fra ca. 0,1 til ca. 5 mm og gir vedvarende frigivelse av oksykodon eller farma-søytisk akseptabelt salt derav i en tidsperiode på minst ca. 24 timer.

En eventuell fremgangsmåte for fremstilling av smelteekstruderte formuleringer ifølge den foreliggende oppfinnelse innbefatter direkte dosering inn i en ekstruder av et hydrofobt materiale som gir vedvarende frigivelse, oksykodon eller salt derav, og eventuelt et bindemateriale, deretter oppvarming av den homogene blanding, ekstrudering av den homogene blanding til strenger, avkjøle strengene som består av den homogene blanding, kutte strengene i matrikspartikler med en størrelse fra ca. 0,1 mm til ca. 12 mm, og fordele partiklene i enhetsdoser. Med dette aspekt av oppfinnelsen oppnås en relativt kontinuerlig tilvirkningsmåte.

Mykgjørere, som dem beskrevet over, kan være innlemmet i de smelteekstruderte matrikser. Mykgjørere utgjør fortrinnsvis fra ca. 0,1 vekt% til ca. 30 vekt% av matriksen. Andre farmasøytiske eksipienter, for eksempel talkum, mono- eller polysakkarider, fargestoffer, smaksstoffer, smøremidler og lignende, kan være innlemmet i matriksene med vedvarende frigivelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, etter ønske. Mengdene som innlemmes vil avhenge av hvilke ønskede egenskaper som skal oppnås.

Diameteren på ekstruderåpningen eller utløpsporten kan justeres for å variere tykkelsen på de ekstruderte strenger. Videre behøver ekstruderens utløpsåpning ikke å være rund, den kan være avlang, rektangulær, etc. Strengene som presses ut kan bli redusert til partikler ved å anvende en varmtrådkutter, giljotin, etc.

Det smelteekstruderte partikkelformige matrikssystem kan for eksempel være i form av granulater, kuler eller pelleter, avhengig av ekstruderens utløpsåpning. For formålene med den foreliggende oppfinnelse vil begrepene "smelteekstrudert flerpartikkelformig matriks" og "smelteekstrudert flerpartikkelformig matrikssystem" og "smelteekstruderte matrikspartikler" angi flere enheter, fortrinnsvis innen et område med lik størrelse og/eller utforming og inneholde ett eller flere aktive midler og én eller flere eksipienter, fortrinnsvis innbefattende et hydrofobt materiale med vedvarende frigivelse som beskrevet her. Fortrinnsvis vil de smelteekstruderte matrikspartikler være i et område fra ca. 0,1 mm til ca. 12 mm i lengde og med en diameter fra ca. 0,1 mm til ca. 5 mm. I tillegg er det underforstått at de smelteekstruderte matrikspartikler kan ha enhver geo-metrisk utforming innen dette størrelsesområde. I bestemte utførelsesformer kan ekstrudatet ganske enkelt bli kuttet i ønsket lengde og delt opp i enhetsdoser med terapeutisk aktivt middel uten behov for noe kuleformende trinn.

I én foretrukket utførelsesform fremstilles orale doseringsformer som innbefatter en effektiv mengde med smelteekstruderte matrikspartikler inne i en kapsel. For eksempel kan flere smelteekstruderte matrikspartikler bli anbragt inne i en gelatinkapsel i tilstrekkelig mengde til å gi en effektiv vedvarende frigitt dose når kapselen blir svelget og kommer i kontakt med fordøyelsesvæsker.

I en annen utførelsesform blir en egnet mengde med flerpartikkelforrnig ekstrudat presset til en oral tablett ved å anvende konvensjonelt tabletteringsutstyr ved å benytte standardteknikker. Teknikker og sammensetninger for fremstilling av tabletter (pressede og støpte), kapsler (harde og myke gelatinkapsler) og piller er også beskrevet i "Reming-ton's Pharmaceutical Sciences", (Arthur Osol, utgiver), 1553-1593 (1980).

I en annen foretrukket utførelsesform kan ekstrudatet bli formet til tabletter som angitt i US 4 957 681 (Klimesch et al.).

Eventuelt kan de flerpartikkelformige matrikssystemer med vedvarende frigivelse, tabletter eller kapsler bli overtrukket med et belegg som gir vedvarende frigivelse, så som beleggene med vedvarende frigivelse beskrevet her. Slike belegg innbefatter fortrinnsvis en tilstrekkelig mengde med hydrofobt og/eller hydrofilt materiale med vedvarende frigivelse for å oppnå en vektøkning fra ca. 2% til ca. 25%, selv om overtrekket kan være større, avhengig for eksempel av den ønskede frigivelseshastighet.

Doseringsformene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan videre innbefatte kombinasjoner av smelteekstruderte matrikspartikler som inneholder oksykodon eller farmasøytisk akseptabelt salt derav. Videre kan doseringsformene også innbefatte en mengde med terapeutisk aktivt oksykodon eller farmasøytisk akseptabelt salt derav som frigis umiddelbart for en øyeblikkelig terapeutisk vkkning. Det umiddelbart frigitte oksykodon eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan være innlemmet for eksempel som separate partikler i en gelatinkapsel, eller de kan være i form av et belegg på overflaten av for eksempel ekstruderte matrikspartikler.

Profilen for vedvarende frigivelse hos de smelteekstruderte formuleringer ifølge oppfinnelsen kan bh endret ved for eksempel å variere mengden vedvarende frigitt materiale, ved å variere mengden mykgjører i forhold til de andre matriksbestanddeler, ved å variere mengden hydrofobt materiale, ved å innlemme ytterligere ingredienser eller eksipienter, ved å endre tilvirkningsmetoden, etc.

I andre utførelsesformer av oppfinnelsen fremstilles de smelteekstruderte formuleringer uten å innlemme oksykodon eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvilke tilsettes senere til ekstrudatet. Slike formuleringer vil typisk ha oksykodon eller farmasøytisk akseptabelt salt derav blandet med det ekstruderte matriksmateriale, og deretter blir blandingen tablettert for å oppnå en sakte frigivende formulering. Slike formuleringer kan være fordelaktig når for eksempel det terapeutisk aktive middel innlemmet i formuleringen er følsomt for temperaturene som er nødvendige for å mykne det hydrofobe materiale og/eller retardantmaterialet.

Typiske produksjonssystemer med smelteekstrudering som er egnet for anvendelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, innbefatter en egnet ekstrudermotor med variabel hastighet og kontroll av konstant vrimoment, start-stopp-kontroller og amper-meter. I tillegg vil produksjonssystemet innbefatte en temperaturkontrollkonsoll som innbefatter temperatursensorer, kjøleinnretninger og temperaturindikatorer i hele ekstruderens lengde. I tillegg vil produksjonssystemet innbefatte en ekstruder, så som en dobbeltskrueekstruder, som består av to motsatt roterende skruer i inngrep med hverandre, innelukket i en sylinder som har en åpning eller dyse i utløpsenden. Tilførselsmaterialene føres inn gjennom en matetrakt og beveges gjennom sylinderen med skruene og tvinges gjennom dysen og formes til strenger som deretter transporteres ved hjelp av for eksempel et kontinuerlig belte slik at strengene avkjøles og de føres deretter til en granulator eller en annen egnet innretning for å omdanne de ekstruderte strenger til det flerpartikkelformige matrikssystem. Granulatoren kan bestå av valser, fiksert kniv, roterende kutter og lignende. Egnede instrumenter og systemer er tilgjengelige fra distributører som C.W. Brabender Instruments, Inc., South Hackensack, New Jersey. Annet egnet utstyr vil være åpenbart for gjennomsnittsfagmannen på området.

Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen angår fremstilling av smelteekstruderte matrikspartikler som angitt over, på en måte som kontrollerer mengden luft innlemmet i det ekstruderte produkt. Ved å regulere mengden luft innlemmet i ekstrudatet, kan frigivelseshastigheten for oksykodon eller et terapeutisk akseptabelt salt derav, bli endret.

Ved et ytterligere aspekt av oppfinnelsen fremstilles således det smelteekstruderte produkt på en måte som i det vesentlige utelukker luft under ekstruderingsfasen av prosessen. Dette kan oppnås ved for eksempel å anvende en Leistritz-ekstruder med vakuumtillmytning. De ekstruderte matrikspartikler fremstilt i henhold til oppfinnelsen ved anvendelse av Leistritz-ekstruderen under vakuum, gir et smelteekstrudert produkt som har andre fysikalske egenskaper. Spesielt er ekstrudatet hovedsakelig ikke-porøst når det forstørres, for eksempel ved anvendelse av en skanning-elektronmikroskop som gir et SEM (skanning-elektronmikrograf). Slike hovedsakelig ikke-porøse formuleringer kan gi en hurtigere frigivelse av det terapeutisk aktive middel i forhold til samme formulering fremstilt uten vakuum. SEM for matriks-multipartiklene fremstilt ved å anvende en ekstruder med vakuum synes å være svært jevne, og multipartiklene har en tendens til å være mer robuste enn multipartiklene fremstilt uten vakuum. Det er blitt observert at i det minste for visse formuleringer, vil anvendelse av ekstrudering under vakuum gi et ekstrudert matriks-multipartikkelprodukt som er mer pH-avhengig enn den tilsvarende formulering fremstilt uten vakuum.

Alternativt blir det smelteekstruderte produkt fremstilt ved å anvende en Werner-Pfleiderer dobbeltskrueekstruder.

I bestemte utførelsesformer tilsettes et kuledannende middel til et granulat eller matriks-multipartikkelmateriale som deretter blir kuleformet for å produsere steroider med vedvarende frigivelse. Steroidene blir deretter eventuelt overtrukket med et belegg som gir vedvarende frigivelse ved å benytte metoder som beskrevet over.

Kuleformede midler som kan anvendes til å fremstille matriks-multipartikkelformuleringene ifølge den foreliggende oppfinnelse innbefatter ethvert kuleformende middel kjent i faget. Det foretrekkes cellulosederivater, og mikrokrystallinsk cellulose er særlig foretrukket. En egnet mikrokrystallinsk cellulose er for eksempel materialet solgt som "Avicel PH 101" (varemerke, FMC Corporation). Det kuleformede middel blir fortrinnsvis innlemmet med fra ca. 1% til ca. 99% av matriks-multipartikkelmaterialet.

I bestemte utførelsesformer kan i tillegg til den aktive ingrediens og det kuleformede middel, sferoidene også inneholde et bindemiddel. Egnede bindemidler, så som lawiskøse, vannløselige polymerer, vil være vel kjent av fagfolk på det farmasøytiske område. Imidlertid foretrekkes vannløselige hydroksy-laverealkylcellulose, så som hydroksypropylcellulose. I tillegg (eller alternativt) kan sferoidene inneholde en vann-uløselig polymer, særlig en akrylpolymer, en akryl-kopolymer som metakrylsyre-etylakrylat-kopolymer, eller etylcellulose.

I bestemte utførelsesformer påføres et vedvarende frigivende belegg på de vedvarende frigivende sferoider, granulater eller matriks-partikler. I slike utførelsesformer kan det vedvarende frigivende belegg innbefatte et vann-uløselig materiale som (a) en voks, enten alene eller i blanding med en fettalkohol, eller (b) shellak eller zein. Belegget er fortrinnsvis dannet av en vanndispersjon av det hydrofobe vedvarende frigivende materiale.

I bestemte utførelsesformer er det nødvendig å påføre et overtrekk på de vedvarende frigivende sferoider, granulater eller matriks-partikler som omfatter oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og den vedvarende frigivende bærer, med en tilstrekkelig mengde av vanndispersjonen av for eksempel alkylcellulose eller akrylpolymer slik at det oppnås en vektøkning fra ca. 2% til ca. 50%, for eksempel fra ca. 2% til ca. 25%, for å oppnå en formulering med vedvarende frigivelse. Overtrekket kan være mindre eller større avhengig for eksempel av den ønskede frigivelseshastighet, innlemmelse av mykgjører i vanndispersjonen og måten dette innlemmes på. Cellulosematerialer og polymerer, innbefattende alkylcelluloser, er vedvarende frigivende materialer som er vel egnet for belegging av vedvarende frigivende sferoider, granulater eller matrikspartikler i henhold til oppfinnelsen. Kun som eksempel vil én foretrukket alkylcellulosepolymer være etylcellulose, selv om en fagperson vil vite at andre cellulosepolymerer og/eller alkylcellulosepolymerer enkelt kan benyttes, alene eller i enhver kombinasjon, som hele eller en del av det hydrofobe belegg ifølge oppfinnelsen.

Én kommersielt tilgjengelig vanndispersjon av etylcellulose er "Aquacoat" (FMC Corp., Philadelphia, Pannsylvania, USA). "Aquacoat" fremstilles ved å oppløse etylcellulose i et vann-uløselig organisk løsningsmiddel og deretter emulgere dette i vann i nærvær av en surfaktant og en stabilisator. Etter homogenisering for å generere submikrometer-dråper, ble det organiske løsningsmiddel dampet av under vakuum for å danne en pseudolateks. Mykgjøreren er ikke innlemmet i pseudolateksen under tilvkkningsfasen. Før bruk av denne som belegg, er det således nødvendig å blande "Aquacoat" intimt med en egnet mykgjører før bruk.

En annen vanndispersjon av etylcellulose er kommersielt tilgjengelig som "Surelease" (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, USA). Dette produkt fremstilles ved å innlemme mykgjøreren i dispersjonen under tilvirkningsprosessen. En varmsmelte av en polymer, mykgjører (dibutylsebacat), og stabilisator (oljesyre) fremstilles som en homogen blanding, og denne fortynnes så med en alkalisk oppløsning for å oppnå en vanndispersjon som kan påføres direkte på de vedvarende frigivende sferoider, granulater eller matrikspartikler.

I andre foretrukne utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse er det vedvarende frigivende materiale som omfatter det vedvarende frigivende belegg, en farmasøytisk akseptabel akrylpolymer som innbefatter, men ikke er begrenset til, akrylsyre- og metakrylsyre-kopolymerer, metylmetakrylat-kopolymerer, etoksyetylmetakrylater, cyanoetylmetakrylat, polyakrylsyre, polymetakrylsyre, metakrylksyre-alkylamid-kopolymer, polymetylmetakrylat, polymetakrylat, polymetylmetakrylat-kopolymer, polyakrylamid, aminoalkyl-metakrylat-kopolymer, polymetakrylsyreanhydrid og glydicyl-metakrylat-kopolymerer.

I bestemte foretrukne utførelsesformer omfatter akrylpolymeren én eller flere ammoniometakrylat-kopolymerer. Ammoniometakrylat-kopolymerer er vel kjent i faget og er beskrevet i "National Formulary (NF) XVII" som fullstendig polymeriserte kopolymerer av akrylsyreestere og metakrylsyreestere med et lavt innhold av kvaternære ammoniumgrupper. For å oppnå en ønsket oppløselighetsprofil kan det være nødvendig å innlemme to eller flere ammoniometakrylat-kopolymerer med ulike fysikalske egenskaper, så som forskjellige molforhold mellom de kvaternære ammoniumgrupper og de nøytrale (met)akrylestere.

Bestemte polymerer av type metakrylsyreester er anvendelige til fremstilling av pH-avhengige belegg som kan anvendes i henhold til den foreliggende oppfinnelse. For eksempel finnes en familie med kopolymerer som er syntetisert av dietylaminoetylmetakrylat og andre nøytrale metakrylsyreestere, også kjent som metakrylsyrekopolymer eller polymere metakrylater, kommersielt tilgjengelige som "Eudragit" fra Rohm GMBH og Co. Kg Darmstadt, Tyskland. Det er flere forskjellige typer "Eudragit". For eksempel er "Eudragit E" et eksempel på en metakrylsyrekopolymer som sveller og oppløses i sure medier. "Eudragit L" er en metakrylsyrekopolymer som ikke sveller ved pH < 5,7 og som er løselig ved pH > 6. "Eudragit S" sveller ikke ved pH < 6,5 og er oppløselig ved pH > 7. "Eudragit RL" og "Eudragit RS" sveller i vann og mengden vann absorbert i disse polymerer er pH-avhengig, men doseringsformer bestrøket med "Eudragit RL" og "Eudragit RS" er imidlertid pH-uavhengige.

I bestemte foretrukne utførelsesformer omfatter akrylbelegget en blanding av to akrylharpikslakker som er kommersielt tilgjengelige fra "Rohm under varemerkene "Eudragit RL30D" og "Eudragit RS30D". "Eudragit RL30D" og "Eudragit RS30D" er kopolymerer av akrylsyreestere og metakrylsyreestere med et lavt innhold av kvaternære ammoniumgrupper, og det molare forhold mellom ammoniumgrupper og de gjenværende nøytrale metakrylsyreestere er 1:20 i "Eudragit RL30D" og 1:40 i "Eudragit RS30D". Den midlere molekylvekt er ca. 150.000. Kodebetegnelsene RL (høy permeabilitet) og RS (lav permeabilitet) henviser til permeabilitetsegenskapene hos disse stoffer. "Eudragit RL/RS "-blandinger er uløselige i vann og i fordøyelsesvæsker. Belegg dannet av disse er imidlertid svellbare og permeable i vannløsninger og i fordøyelsesvæsker.

I den foreliggende oppfinnelse kan "Eudragit RL/RS "-dispersj onene bli blandet sammen i ethvert ønsket forhold for til slutt å oppnå en formulering med vedvarende frigivelse som har en ønskelig oppløselighetsprofil. Ønskede vedvarende frigivende formuleringer kan oppnås for eksempel med et retardantbelegg dannet av 100% "Eudragit RL", av 50% "Eudragit RL" og 50% "Eudragit RS", og av 10% "Eudragit RL" og 90% "Eudragit RS". Fagpersoner på området vil selvsagt innse at andre akrylpolymerer også kan anvendes, som for eksempel "Eudragit L". I utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse hvor belegget omfatter en vanndispersjon av et hydrofobt vedvarende frigivende materiale, vil innlemmelse av en effektiv mengde med mykgjører i vanndispersjonen av hydrofobt materiale ytterligere forbedre de fysikalske egenskaper hos det vedvarende frigivende belegg. Fordi etylcellulose har en forholdsvis høy glassomvand-lingstemperatur og ikke danner fleksible filmer under normale beleggingsbetingelser, så er det eksempelvis foretrukket å innlemme en mykgjører i et vedvarende frigivende belegg som inneholder etylcellulosebelegg før dette anvendes som et beleggingsmateriale. Generelt er mengden mykgjører innlemmet i beleggingsløsningen basert på konsentrasjonen av filmdanneren, for eksempel oftest fra ca. 1 vekt% til ca. 50 vekt% av filmdanneren. Konsentrasjonen av mykgjøreren kan imidlertid kun bestemmes skikkelig etter omhyggelig eksperimentering med den bestemte beleggingsløsning og påføringsmetode.

Eksempler på egnede mykgjørere for etylcellulose innbefatter vann-uløselige mykgjørere som dibutylsebacat, dietylftalat, trietylcitrat, tributylcitrat og triacetin, selv om det er mulig at andre vann-uløselige mykgjørere (så som acetylerte monoglyserider, ftalatestere, ricinusolje, etc.) kan bli anvendt. Trietylcitrat er en særlig foretrukket mykgjører for vanndispersjonene av etylcellulose i den foreliggende oppfinnelse.

Eksempler på egnede mykgjørere for akrylpolymerene ifølge den foreliggende oppfinnelse innbefatter, men er ikke begrenset til, sitronsyreestere som trietylcitrat NF XVI, tributylcitrat, dibutylftalat og muligens 1,2-propylenglykol. Andre mykgjørere som har vist seg å være egnet for å øke elastisiteten på filmene dannet av akrylfilmer som "Eudragit RL/RS "-lakkløsninger innbefatter polyetylenglykoler, propylenglykol, dietylftalat, ricinusolje og triacetin.Trietylcitrat er en særlig foretrukket mykgjører for vanndispersjonene av etylcellulose i den foreliggende oppfinnelse.

I bestemte utførelsesformer blir de ubelagte/belagte vedvarende frigivende sferoider, granulater eller matrikspartikler som inneholder oksykodon eller oksykodonsalt, herdet inntil det nås et endepunkt hvor de vedvarende frigivende sferoider, granulater eller matrikspartikler gir en stabil oppløselighet. Endepunktet for herdingen kan bestemmes ved å sammenligne oppløselighetsprofilen (kurven) for doseringsformen umiddelbart etter herding med oppløselighetsprofilen (kurven) for doseringsformen etter eksponering for akselererte lagringsbetingelser med for eksempel minst én måned ved en temperatur på 40 °C og en relativ fuktighet på 75%. Herdede formuleringer er beskrevet i detalj i US patentskrifter nr. 5 273 760, 5 286 493, 5 500 227, 5 580 578, 5 639 476, 5 681 585 og 6 024 982. Andre eksempler på vedvarende frigivende formuleringer og belegg som kan anvendes i henhold til den foreliggende oppfinnelse, innbefatter US patentskrifter nr. 5 324 351, 5 356 467 og 5 472 712.

I tillegg til ingrediensene over kan sferoidene, granulatene eller matrikspartiklene også inneholde egnede mengder med andre materialer, for eksempel fortynningsmidler, smøremidler, bindemidler, granuleringshjelpemidler, fargestoffer, smaksstoffer og glidemidler som er konvensjonelle på det farmasøytiske område, i mengder på opp til ca. 50 vekt% av formuleringen, om ønsket. Mengden av disse tilsatte materialer vil være tilstrekkelig til å gi den ønskede formulering den ønskede vkkning.

Bestemte eksempler på farmasøytisk akseptable bærere og eksipienter som kan anvendes til å formulere de orale doseringsformer, er beskrevet i "Handbook of Pharmaceutical Excipients", American Pharmaceutical Association (1986), innlemmet her gjennom henvisning.

Det er videre funnet at tilsetning av en liten mengde talkum til belegget med vedvarende frigivelse reduserer tendensen hos vanndispersjonen til å klebe under bearbeiding, og det virker som et poleringsmiddel.

OSMOTISK DOSERINGSFORM MED VEDVARENDE FRIGIVELSE

Doseringsformer med vedvarende frigivelse ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også fremstilles som osmotiske doseringsformuleringer. De osmotiske doserings former innbefatter fortrinnsvis en dobbeltlagskjerne som omfatter et medikamentlag og et avleveringslag eller dyttelag, hvor dobbeltlagskjernen er omgitt av en semipermeabel vegg og eventuelt har minst én passasje anbragt i veggen.

Uttrykket "passasje" slik det anvendes for formålet med denne oppfinnelse, innbefatter slisse, åpning, hull, pore, porøst element som gjør at oksykodon eller oksykodonsalt kan bli pumpet, diffundere eller migrere gjennom en fiber, kapillarrør, porøst overtrekk, porøsinnsats, mikroporøs del eller porøst materiale. Passasjen kan også innbefatte en forbindelse som eroderer eller utlutes fra veggen i de aktuelle væskeomgiv-elser slik at det dannes minst én passasje. Representative forbindelser for å danne en passasje innbefatter eroderbar polyglykolsyre eller polymelkesyre i veggen, et gelatinøst filament, en polyvinylalkohol som kan fjernes med vann, utlutbare forbindelser som poredannende polysakkarider, syrer, salter eller oksider som kan fjernes med væske. En passasje kan dannes ved å utlute en forbindelse fra veggen, så som sorbitol, sukrose, laktose, maltose eller fruktose, slik at det dannes en pore med dimensjoner som gir vedvarende frigivelse. Passasjen kan ha enhver utforming, så som rund, trekantet, firkantet eller eliptisk, for å oppnå en vedvarende dosert frigivelse av oksykodon eller oksykodonsalt fra doseringsformen. Doseringsformen kan tilvirkes med én eller flere passasjer i en avstand fra hverandre på én eller flere overflater av doseringsformen. En passasje og utstyr for å danne en passasje er beskrevet i US patentskrifter nr. 3 845 770, 3 916 899, 4 063 064 og 4 088 864. Passasjer som omfatter porer som gir vedvarende frigivelse dimensjonert med størrelse, form og tilpasset som en frigivende pore dannet ved vandig utluting for å oppnå en frigivende pore med vedvarende frigivelseshastighet, er beskrevet i US patentskrifter nr. 4 200 098 og 4 285 987.

I bestemte utførelsesformer omfatter dobbeltlagskjernen et medikamentlag med oksykodon eller et salt derav og et forskyvningslag eller dyttelag. I bestemte utførelses-former kan medikamentlaget også omfatte minst én polymer hydrogel. Den polymere hydrogel kan ha en midlere molekylvekt på mellom ca. 500 og ca. 6.000.000. Eksempler på polymere hydrogeler innbefatter, men er ikke begrenset til, en maltodekstrinpolymer med formelen (C6Hi205)n-H20, hvor n er fra 3 til 7500, og maltodekstrinpolymeren har en antallsmidlere molekylvekt fra 500 til 1.250.000, et polyalkylenoksid representert med for eksempel et polyetylenoksid og et polypropylenoksid med en vektsmidlere molekylvekt fra 50.000 til 750.000, og nærmere bestemt representert med et polyetylenoksid som har minst én av de vektsmidlere molekylvekter 100.000, 200.000, 300.000 eller 400.000, en alkalikarboksyalkylcellulose hvor alkali er natrium eller kalium og alkyl er metyl, etyl, propyl eller butyl med vektsmidlere molekylvekt fra 10.000 til 175.000, og en kopolymer av etylen-akrylsyre innbefattende metakrylsyre og etakrylsyre, med antallsmidlere molekylvekt fra 10.000 til 500.000.

I bestemte utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse omfatter avlever-ingslaget eller dyttelaget en osmopolymer. Eksempler på en osmopolymer innbefatter, men er ikke begrenset til, en forbindelse valgt fra gruppen bestående av et polyalkylenoksid og en karboksyalkylcellulose. Polyalkylenoksidet har en vektsmidlere molekylvekt fra 1.000.000 til 10.000.000. Polyalkylenoksidet kan være en forbindelse valgt fra gruppen bestående av polymetylenoksid, polyetylenoksid, polypropylenoksid, polyetylenoksid med en midlere molekylvekt på 1.000.000, polyetylenoksid med en midlere molekylvekt på 5.000.000, polyetylenoksid med en midlere molekylvekt på 7.000.000, tverrbundet polymetylenoksid med en midlere molekylvekt på 1.000.000, og polypropylenoksid med en midlere molekylvekt på 1.200.000. Typisk osmopolymerkarboksyalkyl-cellulose omfatter en forbindelse valgt fra gruppen bestående av alkalikarboksyalkylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, kaliumkarboksymetylcellulose, natriumkar-boksyetylcellulose, litiumkarboksymetylcellulose, natriurnkarboksyetylcellulose, karboksyalkylhydroksyalkylcellulose, karboksymetylhydroksyetylcellulose, karboksyetylhydroksyetylcellulose og karboksymetylhydroksypropylcellulose. Osmopolymerene anvendt for forskyvningslaget utøver en osmotisk trykkgradient over den semipermeable vegg. Osmopolymerene suger væske inn i doseringsformen og vil derved svelle og ekspandere som en osmotisk hydrogel (også kjent som osmogel), hvorved de dytter oksykodonet eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ut fra den osmotiske doseringsform.

Dyttelaget kan også innbefatte én eller flere osmotisk effektive forbindelser, også kjent som osmagenser og som osmotisk effektive oppløste stoffer. Disse suger opp en væske fra omgivelsene, for eksempel fra fordøyelseskanalen, inn i doseringsformen og bidrar til forskyvningslagets avleveringskinetikk. Eksempler på osmotisk aktive forbindelser omfatter en forbindelse valgt fra gruppen bestående av osmotiske salter og osmotiske karbohydrater. Eksempler på spesifikke osmagenser innbefatter, men er ikke begrenset til, natriurnklorid, kaliumklorid, magnesiumsulfat, litiumfosfat, litiumklorid, natriumfosfat, kaliumfosfat, natriumsulfat, kaliumfosfat, glukose, fruktose og maltose.

Dyttelaget kan eventuelt innbefatte en hydroksypropylalkylcellulose med en antallsmidlere molekylvekt fra 9.000 til 450.000. Hydroksypropylalkylcellulosen kan representeres med en forbindelse valgt fra gruppen bestående av hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropyletylcellulose, hydroksypropylisopropylcellulose, hydroksy-propylbutylcellulose og hydroksypropylpentylcellulose.

Dyttelaget kan eventuelt omfatte et ikke-toksisk fargestoff eller pigment. Eksempler på fargestoffer eller pigmenter innbefatter, men er ikke begrenset til, "Food and Drug Aclrninistration Colorant (FD&C), så som FD&C nr. 1 blått pigment, FD&C nr.

4 rødt pigment, rødt ferrioksid, gult ferrioksid, titandioksid, sot og indigo.

Dyttelaget kan eventuelt også omfatte en antioksidant for å inhibere oksidasjon av ingrediensene. Eksempler på noen antioksidanter innbefatter, men er ikke begrenset til, forbindelser valgt fra gruppen bestående av askorbinsyre, askorbylpalmitat, butylert hydroksyanisol, en blanding av 2- og 3-tertiært-butyl-4-hydroksyanisol, butylert hydroksytoluen, natriumisoaskorbat, dihydroguarensyre, kaliumsorbat, natriumbisulfat, natriummetabisulfat, sorbinsyre, kaliumaskorbat, vitamin E, 4-klor-2,6-ditertiært-butylfenol, alfatokoferol og propylgallat.

I bestemte alternative utførelsesformer omfatter doseringsformen en homogen kjerne som omfatter oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en farma-søytisk akseptabel polymer (for eksempel polyetylenoksid), eventuelt et desintegrerings-middel (for eksempel polyvinylpyrrolidon), eventuelt en absorpsjonsforsterker (for eksempel en fettsyre, en surfaktant, et chelateringsmiddel, et gallesyresalt, etc. Den homogene kjerne er omgitt av en semipermeabel vegg som har en passasje (som definert over) for frigivelse av oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

I bestemte utførelsesformer omfatter den semipermeable vegg en forbindelse valgt fra gruppen bestående av en celluloseesterpolymer, en celluloseeterpolymer og en celluloseester-eter-polymer. Representative veggpolymerer omfatter en forbindelse valgt fra gruppen bestående av celluloseacylat, cellulosediacylat, cellulosetriacylat, celluloseacetat, cellulosediacetat, cellulosetriacetat, mono-, di- og tricellulosealkenylater, og mono-, di- og tricellulosealkinylater. Polycellulosen anvendt for den foreliggende oppfinnelse har en antallsmidlere molekylvekt fra 20.000 til 7.500.000.

Andre semipermeable polymerer for formålet med denne oppfinnelse omfatter acetaldehyddimetylcelluloseacetat, celluloseacetatetylkarbamat, celluloseacetatmetyl-karbamat, cellulosediacetat, propylkarbamat, celluloseacetatdietylaminoacetat, semipermeabelt polyamid, semipermeabelt polyuretan, semipermeabelt sulfonert polystyren, semipermeabel tverrbundet polymer dannet ved samtidig utfelling av et polyanion og et polykation som beskrevet i US patentskrifter nr. 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006 og 3 546 876, semipermeable polymerer som beskrevet i US 3 133 132 (Loeb og Sourirajan), semipermeable tverrbundne polystyrener, semipermeabelt tverrbundet polynatriumstyrensulfonat, semipermeabelt tverrbundet polyvmylbenzyltrimetylammon-iumklorid, og semipermeable polymerer som har en væskepermeabilitet på 2,5x10" til 2,5x10" (cm /h-atm) uttrykt pr. atmosfære hydrostatisk eller osmotisk trykkforskjell over den semipermeable vegg. Andre polymerer som er anvendelige ved den foreliggende oppfinnelse er kjent i faget fra US patentskrifter nr. 3 845 770, 3 916 899 og 4 160 020 og fra "Handbook of Common Polymers", Scott, J.R. og W.J. Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio.

I bestemte utførelsesformer er den semipermeable vegg fortrinnsvis ikke-toksisk, inert og den opprettholder sin fysikalske og kjemiske integritet under hele frigivelsen av medikamentet. I bestemte utførelsesformer omfatter doseringsformen et bindemiddel. Et eksempel på et bindemiddel innbefatter, men er ikke begrenset til, en terapeutisk akseptabel vinylpolymer med en viskositetsmidlere molekylvekt fra 5000 til 350 000, representert ved forbindelser valgt fra gruppen bestående av poly-n-vinylamid, poly-n-vinylacetamid, polyvinylpyrrolidon også kjent som poly-n-vinylpyrrolidon, poly-n-vinylkaprolakton, poly-n-vinyl-5-metyl-2-pyrrolidon og poly-n-vinylpyrrolidon-kopolymerer med en forbindelse valgt blant vinylacetat, vinylalkohol, vinylklorid, vinylfluorid, vinylbutyrat, vinyllaureat og vinylstearat. Andre bindemidler innbefatter for eksempel akasie, stivelse, gelatin og hydroksypropylalkylcellulose med midlere molekylvekt fra 9200 til 250.000.

I bestemte utførelsesformer omfatter doseringsformen et smøremiddel som kan anvendes under tilvirkningen av doseringsformen for å hindre klebing til formvegger eller stanseflater. Eksempler på smøremidler innbefatter, men er ikke begrenset til, magnesiumstearat, natriumstearat, stearinsyre, kalsiumstearat, magnesiumoleat, oljesyre, kaliumoleat, kaprylsyre, natriumstearylfumarat og magnesiumpalmitat.

I bestemte foretrukne utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse inngår et terapeutisk preparat omfattende fra 1 til 640 mg med oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, 25 til 500 mg polyalkylenoksid med en midlere molekylvekt på 150.000 til 500.000, 1 til 50 mg polyvinylpyrrolidon med midlere molekylvekt på 40.000, og fra 0 til ca. 7,5 mg av et smøremiddel.

Med bestemte utførelsesformer av oppfinnelsen tilveiebringes også en fremgangsmåte for å administrere fra 1 til 640 mg oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ved å gi en pasient oralt 1 til 640 mg oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav administrert fra en doseringsform som omfatter en semipermeabel vegg som er permeabel for vandige biologiske væsker og er ugjennomtrengelig for passering av oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor den semipermeable vegg omgir et indre rom som omfatter et oksykodonmedikament og en dytteblanding. Oksykodonmedikamentet omfatter fra 1 til 640 mg oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, 25 til 500 mg av et polyalkylenoksid med en midlere molekylvekt på 150.000 til 500.000, 1 til 50 mg av et polyvinylpyrrolidon med en midlere molekylvekt på 40.000, og 0 til 7,5 g av et smøremiddel, hvor dytteblandingen omfatter fra 15 til 250 mg av et polyalkylenoksid med midlere molekylvekt fra 3.000.000 til 7.500.000, 0 til 75 mg av en osmoagens, 1 til 50 mg av en hydroksyalkylcellulose, 0 til 10 mg ferroksid, 0 til 10 mg av et smøremiddel, og 0 til 10 mg med antioksidant, og en passasje i den semipermeable vegg for avlevering av oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav fra doseringsformen ved at væsken suges opp gjennom den semipermeable vegg og inn i doseringsformen slik at oksykodon eller oksykodonsaltblandingen blir tilgjengelig, slik at dyttematerialet ekspanderer og dytter oksykodonet eller oksykodonsaltblandingen gjennom passasjen, hvorved de kombinerte operasjoner i doseringsformen får oksykodonet eller oksykodonsaltet til å bli avlevert i en terapeutisk effektiv dose med kontrollert hastighet over en lengre tidsperiode.

Doseringsformene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan eventuelt bli overtrukket med ett eller flere belegg som er egnet til å regulere frigivelseshastigheten eller for å beskytte formuleringen. I én utførelsesform påføres belegg for å oppnå enten pH-avhengig eller pH-uavhengig frigivelse, for eksempel ved eksponering for gastrointestinal (GI) væske. Når det ønskes et pH-uavhengig belegg, utformes belegget slik at det oppnås en optimal frigivelse uansett pH-endringer i den omgivende væske, for eksempel i GI-kanalen. Andre foretrukne utførelsesformer innbefatter et pH-avhengig belegg som frigir oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i ønskede områder av Gl-kanalen, for eksempel i magesekken eller tynntarmen, slik at det oppnås en absorpsjonsprofil som gir minst ca. 12 timer og fortrinnsvis ca. 24 timer eller mer med analgesia til en pasient. Det er også mulig å formulere blandinger som frigir en del av dosen i ett ønsket område av Gl-kanalen, for eksempel i magesekken, og frigjør resten av dosen i et annet område av Gl-kanalen, for eksempel i tynntarmen.

Formuleringer ifølge oppfinnelsen hvor det benyttes pH-avhengige belegg kan også gi en repeterende virkning ved at ubeskyttet medikament er overtrukket utenpå et enterisk belegg og frigis i magesekken, mens den gjenværende del som er beskyttet av det enteriske belegg frigis lenger ned i fordøyelseskanalen. Belegg som er pH-avhengige og som kan anvendes i henhold til den foreliggende oppfinnelse, innbefatter et materiale med vedvarende frigivelse, så som for eksempel chellak, celluloseacetatftalat (CAP), polyvinylacetatftalat (PVAP), hydroksypropylmetylcelluloseftalat, metakrylsyreester-kopolymerer, zein og lignende.

I bestemte utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse er en effektiv mengde med oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i en form som gir umiddelbar frigivelse, innlemmet i formuleringen. Oksykodon eller oksykodonsalt i en form som gir umiddelbar frigivelse, er innlemmet i en mengde som er effektiv til å redusere tiden til maksimum konsentrasjon av oksykodon i blodet (for eksempel plasma), slik at Tmaksblir redusert. Ved å innlemme en slik effektiv mengde med umiddelbart frigitt oksykodon eller oksykodonsalt i enhetsdosen, vil de relativt høye smertenivåer hos pasienten bli redusert. I slike utførelsesformer kan en effektiv mengde med oksykodonet eller oksykodonsaltet i en form som gir umiddelbar frigivelse være et overtrekk på tabletten ifølge den foreliggende oppfinnelse. For eksempel når den forlengede frigivelse av oksykodon eller et oksykodonsalt fra formuleringen skyldes et belegg som gir vedvarende frigivelse, kan laget som gir umiddelbar frigivelse være et overtrekk på toppen av belegget som gir vedvarende frigivelse. På den annen side kan det umiddelbart frigivende lag være et belegg på overflaten av tabletter hvor oksykodonet eller oksykodonsaltet er innlemmet i en matriks som gir vedvarende frigivelse. Fagfolk på området vil innse at det også finnes andre alternative måter for å innlemme i formuleringen porsjonen med oksykodon eller oksykodonsalt som blir umiddelbart frigitt. Slike alterna-tiver er ment å ligge innen rammen for de vedføyede krav.

Med ytterligere utførelsesformer kan doseringsformen med vedvarende frigivelse ifølge den foreliggende oppfinnelse i tillegg til oksykodon eller oksykodonsalt også innbefatte et ikke-opioid-medikament som eventuelt kan virke synergistisk med oksykodon eller oksykodonsalt. Slike ikke-opoid-medikamenter vil fortrinnsvis gi ytterligere analgesia, og innbefatter for eksempel aspirin, acetarninofen, ikke-steroidale anti-inflammatoriske medikamenter ("NSAID"), for eksempel ibuprofen, ketoprofen, etc, N-metyl-D-aspartat (NMDA)-reseptorantagonister, for eksempel et morfinan som dekstrometorfan eller dekstrorfan, eller ketamin, syklooksygenase-II-inhibitorer ("COX-II-inhibitorer"), og/eller glysin-reseptorantagonister.

I bestemte utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse gjør oppfinnelsen det mulig å anvende lavere doser med oksykodon eller oksykodonsalt ved at det innlemmes et ekstra ikke-opoidanalgesika, så som et NSAID eller COX-2-inhibitor. Ved å anvende lavere mengder av ett eller begge medikamenter, vil bivkkningene forbundet med effektiv smertekontroll hos mennesker bli redusert.

Egnede ikke-steroidale anti-inflammatoriske midler innbefatter ibuprofen, diklofenac, naproxen, benoksaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, carprofen, oksaprozin, pramoprofen, muroprofen, trioksaprofen, suprofen, aminoprofen, tiaprofensyre, fluprofen, bukloksinsyre, indometacin, sulindac, tolmetin, zomepirac, tiopinac, zidometacin, acemetacin, fentiazac, klidanac, oxpinac, mefenaminsyre, meclofenaminsyre, flufenaminsyre, nifluminsyre, tolfenaminsyre, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, farmasøytisk akseptable salter derav, blandinger derav, og lignende. Anvendelige doser av disse medikamenter er vel kjent av fagfolk på området.

N-metyl-D-aspartat (NMDA)-reseptorantagonister er vel kjent i faget og innbefatter for eksempel morfinaner som dekstrometorfan eller dekstrorfan, ketamin eller farmasøytisk akseptable salter derav. For formålene med den foreliggende oppfinnelse er begrepet "NMDA-antagonist" også ment å innbefatte medikamenter som i det minste delvis inhiberer en større intracellulær konsekvens av NMDA-reseptoraktivering, for eksempel et gangliosid som GMieller GTIb, et fenotiazin som trifluoperazin eller et naftalensulfonamid somN-(6-ammoteksyl)-5-klor-l-naftalensulfonarnid. I US 5 321 012 og US 5 556 838 (begge i navnet Mayer et al.) er det beskrevet at disse medikamenter inhiberer utviklingen av toleranse for og/eller avhengighet av avhengighetsskapende medikamenter, for eksempel narkotiske analgesika som morfin, kodein, etc, og i US 5 502 058 (Mayer et al.) behandling av kronisk smerte. NMDA-antagonisten kan være innlemmet alene, eller i kombinasjon med et lokalt bedøvelsesmiddel som lidokain, som beskrevet av Mayer et al. i de nevnte patentskrifter.

Behandlingen av kronisk smerte via anvendelse av glycinreseptorantagonister og identifikasjon av slike medikamenter er beskrevet i US 5 514 680 (Weber et al.).

COX-2-inhibitorer er blitt rapportert i faget og det er kjent mange kjemiske strukturer som gir inhibering av syklooksygenase-2. COX-2-inhibitorer er beskrevet blant annet i US patentskrifter nr. 5 616 601, 5 604 260, 5 593 994, 5 550 142, 5 536 752, 5 521 213, 5 475 995, 5 639 780, 5 604 253, 5 552 422, 5 510 368, 5 436 265, 5 409 944 og 5 130 311. Visse foretrukne COX-2-inhibitorer innbefatter celecoxib (SC-58635), DUP-697, flosulid (CGP-28238), meloxicam, 6-metoksy-2-naftyleddiksyre (6-MNA), MK-966 (også kjent som Vioxx), nabumeton (medikament for 6-MNA), nimesulid, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614 eller kombinasjoner derav. Doseringsnivåer av COX-2-inhibitor i størrelsesordenen fra ca. 0,005 mg til ca. 140 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag er terapeutisk effektive i kombinasjon med oksykodon eller oksykodonsalt. Alternativt aclministreres fra ca. 0,25 mg til ca. 7 g pr. pasient pr. døgn av en COX-2-inhibitor i kombinasjon med oksykodon eller oksykodonsalt.

I atter andre utførelsesformer kan det være innlemmet et ikke-opoidmedikament som gir en annen ønsket virkning enn analgesia, for eksempel antitussiv-, ekspektorant-, dekongestant-, antihistamin-medikament, lokalbedøvelsesmiddel, og lignende.

Det tilsatte terapeutisk aktive middel (ikke-opoid) kan være innlemmet i en form som gir vedvarende frigivelse eller umiddelbar frigivelse. Det tilsatte medikament kan være innlemmet i matriksen som gir vedvarende frigivelse sammen med oksykodon eller oksykodonsalt, og det kan være innlemmet som et pulver, granulat, etc, i doseringsformen, eller det kan være innlemmet som et separat lag som gir vedvarende frigivelse eller umiddelbar frigivelse.

De orale faste doseringsformer med vedvarende frigivelse ifølge den foreliggende oppfinnelse kan spare opoid. Det er mulighet for at de orale faste doseringsformer som gir vedvarende frigivelse ifølge den foreliggende oppfinnelse kan bli dosert med en vesentlig lavere daglig dose sammenlignet med konvensjonelle produkter som gir umiddelbar frigivelse, uten noen signifikant forskjell i analgesisk virkning. Med sammenlignbare daglige doser kan det oppnås bedre vkkning ved å anvende de orale faste doseringsformer med vedvarende frigivelse ifølge den foreliggende oppfinnelse sammenlignet med konvensjonelle produkter som gir umiddelbar frigivelse.

Den foreliggende oppfinnelse skal nå beskrives nærmere med henvisning til de vedføyede eksempler. Det er imidlertid underforstått at den følgende beskrivelse kun er illustrerende og ikke på noen måte må tolkes som en begrensning av den generelle beskrivelse av oppfinnelsen slik den er spesifisert over.

Eksempel 1

Tabletter med matriks som gir vedvarende frigivelse av oksykodon ble fremstilt med resepten angitt i tabell 1 nedenfor:

I henhold til den følgende prosedyre:

1. Granulering: "Eu(kagit"/triacetin-dispersjonen ble sprøytet på oksykodon HC1, forstøvningstørket laktose og povidon, og det ble anvendt en granulator med fluidisert sjikt. 2. Oppmaling: Det granulerte materiale ble tatt ut og ført gjennom en mølle med ca.

1 mm åpninger (18 mesh sikt).

3. Voksing: Stearylalkohol ble smeltet ved ca. 50 °C og tilsatt til det oppmalte granuleringsmateriale ved å anvende en blander med skjærvkkning. Dette fikk avkjøle til romtemperatur på brett eller som et fluidisert sjikt. 4. Oppmaling: Det avkjølte granulatmateriale ble ført gjennom en mølle med ca. 1 mm åpninger (18 mesh sikt). 5. Smøring: Granulatmaterialet ble tilsatt smøremiddel i form av talkum og magnesiumstearat ved å anvende en blander. 6. Pressing: Granulatmaterialet ble presset til tabletter ved å anvende en "Kilian"-tablettpresse. 7. Påføring av filmbelegg: Et vandig filmbelegg ble påført på tabletten ved å anvende en roterende panne.

Eksempel 2

Osmotiske tabletter med vedvarende frigivelse av oksykodon ble fremstilt i henhold til resepten angitt i tabell 2 nedenfor:

Doseringsformen med formuleringen over ble fremstilt i henhold til følgende prosedyre: Først ble 175 g oksykodonhydrogenklorid, 647,5 g polyetylenoksid med midlere molekylvekt på 200.000, og 43,75 g polyvinylpyrrolidon med midlere molekylvekt på 40.000 fylt i en mikser og blandet i 10 minutter. Deretter ble 331 g denaturert vannfri alkohol tilsatt til de blandede materialer under kontinuerlig blanding i 10 minutter. Deretter ble de våte granulater passert gjennom en 0,85 mm sikt, hvoretter de fikk tørke ved romtemperatur i 20 timer og ble så ført gjennom en 1,00 mm sikt. Deretter ble granulatene overført til mikseren, blandet og smurt med 8,75 g magnesiumstearat.

Deretter ble forskyvningsmaterialet eller dyttematerialet for å dytte oksykodon HCl-materialet ut fra doseringsformen fremstilt som følger: først ble 3910 g hydroksypropylmetylcellulose med midlere molekylvekt på 11.200 oppløst i 45339 g vann. Deretter ble 101 g butylert hydroksytoluen oppløst i 650 g denaturert vannfri alkohol. Deretter ble 2,5 kg av vannløsningen av hydroksypropylmetylcellulose tilsatt under kontinuerlig blanding til alkoholløsningen av butylert hydroksytoluen. Deretter ble fremstillingen av bindemiddelløsningen avsluttet ved å tilsette under kontinuerlig blanding den gjenværende del av vannløsningen av hydroksypropylmetylcellulose til alkoholløsningen av butylert hydroksytoluen.

Deretter ble 36.000 g natriurnklorid størrelsesredusert ved å anvende en "Quadro Comir-mølle utstyrt med en 0,82 mm (21 mesh) sikt. Deretter ble 1200 g ferrioksid passert gjennom en 0,425 mm (40 mesh) sikt. Deretter ble de siktede materialer, 76.400 g farmasøytisk akseptabelt polyetylenoksid med 7.500.000 midlere molekylvekt, 2500 g hydroksypropylmetylcellulose med 11.200 midlere molekylvekt fylt i bollen i en "Glatt" granulator med fluidisert sjikt. Bollen ble festet til granulatoren og granuleringsprosessen initiert for å oppnå granulering. Deretter ble de tørre pulvere luftsuspendert og blandet i 10 minutter. Deretter ble bindemiddelløsningen sprøytet på pulveret gjennom 3 dyser. Granuleringen ble overvåket under prosessen som følger: Løsningens totale sprøyte-hastighet var 800 g/min, innløpstemperaturen var 43 °C og luftstrømmen 4300 m /h. Etter at løsningen var sprøytet på, ble 45033 g av de resulterende belagte granulatpartikler underkastet en tørkeprosess i 75 minutter. De belagte granulater ble størrelsessortert ved å anvende en "Quadro Comil"-mølle med en 2,36 mm (8 mesh) sikt. Granulatmaterialet ble overført til en "Tote"-tromler, blandet og smurt med 281,7 g magnesiumstearat.

Deretter ble meclikamentblandingen som omfattet oksykodonhydrogenklorid og dyttematerialet presset til dobbeltlagstabletter i en "Kilian"-tablettpresse. Først ble 176 mg av oksykodonhydrogenklorid-materialet fylt i formhulrommet og forpresset, deretter ble 135 g av dyttematerialet tilsatt og lagene ble presset under et stempeltrykk på 3 tonn til et 0,873 cm diameter arrangement hvor lagene var i kontakt med hverandre.

Dobbeltlagsarrangementene ble belagt med en semipermeabel vegg. Det veggdannende materiale omfattet 100% celluloseacetat med 39,8% acetylinnhold. Det veggdannende materiale ble oppløst i aceton:vann (vektforhold 95:5) som ko-løsnings-middel for å fremstille en oppløsning med 4% fast stoff. Det veggdannende materiale ble sprøytet på og rundt dobbeltlagene i en 60 cm "Vector Hi-Coater". Deretter ble én 0,508 mm passasje boret gjennom den semipermeable vegg for å forbinde oksykodon-medikamentlaget med utsiden avdoseringsformen. Gjenværende løsningsmiddel ble fjernet ved tørking i 72 timer ved 45 °C og 45% fuktighet. Deretter ble de osmotiske doseringssystemer tørket i 4 timer ved 45 °C for å fjerne overskudd av fuktighet. Doseringsformene produsert på denne måte omfatter 35,20 mg oksykodon HC1, 130,24 mg polyetylenoksid med 200.000 midlere molekylvekt, 8,80 mg polyvinylpyrrolidon med 40.000 midlere molekylvekt og 1,76 mg magnesiumstearat. Dyttematerialet omfattet 85,96 mg polyetylenoksid med 7.500.000 midlere molekylvekt, 40,50 mg natriurnklorid, 6,75 mg hydroksypropylmetylcellulose, 1,35 mg rødt ferrioksid, 0,34 mg magnesiumstearat og 0,10 mg butylert hydroksytoluen. Den semipermeable vegg omfattet 38,6 mg celluloseacetat med 39,8% acetylinnhold. Doseringsformen omfattet én passasje på 0,508 mm.

Eksempel 3

Osmotiske tabletter med vedvarende frigivelse av oksykodon ble fremstilt i henhold til resepten angitt i tabell 3 nedenfor:

Doseringsformen som har formuleringen over, ble fremstilt i henhold til følgende prosedyre: Først ble 1728 g oksykodon HC1, 3852 g polyetylenoksid med midlere molekylvekt på 200.000, og 360 g polyvinylpyrrolidon med midlere molekylvekt på 40.000, fylt i bollen i en planetblander. De tørre materialer ble så blandet i 10 minutter. Deretter ble 1616 g denaturert vannfri etylalkohol tilsatt sakte til de blandede materialer under kontinuerlig blanding i 15 minutter. Friskt fremstilt våtgranulert materiale ble så passert gjennom en 0,85 mm (20 mesh) sikt, og fikk så tørke ved romtemperatur i 20,5 timer og ble passert gjennom en 1,18 mm (16 mesh) sikt. Deretter ble granulatmaterialet overført til en planetblander, blandet og smurt med 59,8 g magnesiumstearat.

Deretter ble et dyttemateriale fremstilt som følger: først ble en bindemiddel-løsning fremstilt ved å oppløse 3910 g hydroksypropylmetylcellulose med en midlere molekylvekt på 11200 i 45339 g vann. Deretter ble 101 g butylert hydroksytoluen oppløst i 650 g denaturert vannfri alkohol. Ca. 2,5 g av vannløsningen med hydroksypropylmetylcellulose ble tilsatt til alkoholløsningen med butylert hydroksytoluen under kontinuerlig blanding. Deretter ble fremstillingen av bindemiddelløsningen avsluttet ved å tilsette resten av vannløsningen med hydroksypropylmetylcellulose til alkoholløsningen med butylert hydroksytoluen, igjen under kontinuerlig blanding.

Deretter ble 36.000 g natriurnklorid størrelsesjustert ved å anvende en "Quadro Comir-mølle, anvendt til å redusere natriurnkloridets partikkelstørrelse. En luftstrøm-mølle var en annen mølle som ble anvendt til å størrelsessortere materialene med en 0,82 mm (21 mesh) sikt. Deretter ble 1200 g ferrioksid passert gjennom en 0,425 mm (40 mesh) sikt. Alle siktede materialer, 76.400 g farmasøytisk akseptabelt polyetylenoksid med midlere molekylvekt på 7.000.000, 2520 g hydroksypropylmetylcellulose med en midlere molekylvekt på 11.200 ble så fylt i en bolle i en "glatt"-granulator med fluidisert sjikt. Bollen ble festet til granulatoren og granuleringsprosessen initiert for å utføre granulering. De tørre pulvere ble deretter suspendert med luft og blandet i 10 minutter. Bindemiddelløsningen ble så dusjet på pulveret fra 3 dyser.

Under dusjingen av bindemiddelløsningen ble filterposene rystet i 10 sekunder hvert 1,5 minutter for å løsne eventuelle pulveravsetninger. Etter at oppløsningen var dusjet på, ble 45033 g av de resulterende belagte granulatorpartikler underkastet en tørkeprosess i 35 minutter. Maskinen ble slått av og de belagte granulater fjernet fra granulatoren. De belagte granulatorer ble størrelsesjustert ved å anvende en "Quadro Comir med en 2,36 mm (8 mesh) sikt. Granulatmaterialet ble overført til en Tote-tromler, blandet og tilsatt 281,7 magnesiumstearat som smøremiddel.

Deretter ble meclikamentblandingen med oksykodon HC1 og dyttematerialet presset til dobbeltlagstabletter i en "Kilian" tablettpresse. Først ble 434 mg av blandingen med oksykodon HC1 fylt i forrnhulrommet og forpresset, deretter ble 260 mg av dyttematerialet tilsatt og lagene ble presset under et stempeltrykk på ca. 3 tonn til et 1,78 cm x 0,95 cm ovalt, lagdelt arrangement med lagene i kontakt med hverandre.

Dobbeltlagsarrangementet ble belagt med en semipermeabel vegg. Det veggdannende materiale omfattet 95% celluloseacetat med 39,8% acetylinnhold, og 5% polyetylenglykol med molekylvekt 3350. Det veggdannende materiale ble oppløst i et ko- løsningsmiddel av aceton:vann (vektforhold 95:5) slik at det ble dannet en oppløsning med 4% faste stoffer. Det veggdannende materiale ble dusjet på og rundt dobbeltlagene i en 61 cm "Vector Hi Coater".

Deretter ble to 0,762 mm utløpspassasje boret gjennom den semipermeable vegg for å forbinde medikamentlaget med doseringssystemets utside. Gjenværende løsnings-middel ble fjernet ved tørking i 48 timer ved 50 °C og 50% fuktighet. Deretter ble de osmotiske doseringsformer tørket i 4 timer ved 50 °C for å fjerne overskudd av fuktighet. Doseringsformen fremstilt på denne måte ga 28,8% oksykodon HC1, 64,2% polyetylenoksid med en midlere molekylvekt på 200.000, 6% polyvinylpyrrolidon med en midlere molekylvekt på 40.000 og 1% magnesiumstearat. Dyttematerialet omfattet 63,675% polyetylenoksid med en midlere molekylvekt på 7.000.000, 30% natriumklorid, 5% hydroksypropylmetylcellulose med en midlere molekylvekt på 11.200, 1% ferrioksid, 0,075% butylert hydroksytoluen og 0,25% magnesiumstearat. Den semipermeable vegg omfattet 95 vekt% celluloseacetat med 39,8% acetylinnhold, og 5,0 vekt% polyetylenglykol med midlere molekylvekt på 3350. Doseringsformen omfattet to passasjer, hver på 0,762 mm, og hadde en frigivelseshastighet for oksykodonhydrogenklorid på ca. 5 mg/h.

I andre utførelsesformer kan doseringsformen omfatte 65 vekt% til 100 vekt% av en cellulosepolymer som omfatter en forbindelse valgt fra gruppen bestående av celluloseester, cellulosediester, cellulosetriester, celluloseeter, celluloseester-eter, cellu-loseacetylat, cellulosediacylat, cellulosetriacetat, celluloseacetatbutyrat og lignende. Veggen kan også omfatte fra 0 vekt% til 40 vekt% av en celluloseester valgt fra gruppen bestående av hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose, og fra 0 vekt% til 20 vekt% polyetylenglykol. Totalmengden av alle komponenter som utgjør veggen er lik 100 vekt%. Semipermeable polymerer som er anvendelige for tilvirkning av veggen på doseringsformen er beskrevet i US patentskrifter nr. 3 845 770, 3 916 899, 4 008 719, 4 036 228 og 4 111201.

Ved andre foretrukne fremgangsmåter omfatter veggen den selektivt permeable celluloseeteren etylcellulose. Etylcellulosen omfatter en etoksygruppe med en substitusjonsgrad på ca. 1,4 til 3, tilsvarende et etoksyinnhold på 40% til 50%, og et viskositetsområde fra 7 til 100 centipoise, eller høyere. Mer spesifikt omfatter veggen fra 45 vekt% til 80 vekt% etylcellulose, fra 5 vekt% til 30 vekt% hydroksypropylcellulose og fra 5 vekt% til 30 vekt% polyetylenglykol, hvor totalvekten av alle komponenter i veggen utgjør 100 vekt%. I en annen utførelsesform omfatter veggen fra 45 vekt% til 80 vekt% etylcellulose, fra 5 vekt% til 30 vekt% hydroksypropylcellulose, fra 2 vekt% til 20 vekt% polyvinylpyrrolidon, hvor totalmengden av alle komponenter som utgjør veggen er lik 100 vekt%.

Eksempel 14

Kapsler med 10 mg oksykodon og som ga vedvarende frigivelse, ble fremstilt i henhold til resepten angitt i tabell 4 nedenfor:

Formuleringen over ble fremstilt i henhold til følgende prosedyre:

1. Flakene med stearylalkohol ble passert gjennom en slagmølle.

2. Oksykodon HC1, stearinsyre, stearylalkohol og "Eudragit RSPO" ble blandet i en egnet blander/mikser. 3. Det blandede materiale ble kontinuerlig matet inn i en dobbeltskrueekstruder ved forhøyede temperaturer, og de resulterende strenger ble samlet opp på et transportbånd.

4. Strengene fikk bli avkjølt på transportbåndet.

5. Strengene ble kuttet i 1 mm pelleter ved å anvende en pelleterer.

6. Pelletene ble siktet for å fjerne støv og for store pelleter slik at det ble oppnådd et akseptabelt størrelsesområde på ca. 0,8-1,4 mm. 7. Kapsler ble fylt med en fyllevekt på 120 mg/kapsel (fylt i kapsler av størrelse 2).

Pelletene ble deretter testet med hensyn til oppløsning ved å benytte følgende prosedyre: Oppløsning ble foretatt ved å anvende USP-apparatur nr. 1 (kurv) med 100 rpm i 900 ml simulert gastrisk væske (SGF) og i 900 ml simulert intestinal væske (SIF) og overvåkning med fiberoptisk UV ved 282 nm.

Oppløselighetsparametrene er angitt i tabell 4a nedenfor:

Eksempel 5

Kapsler med 160 mg oksykodon og som ga vedvarende frigivelse, ble fremstilt i henhold til resepten angitt i tabell 5 nedenfor:

Formuleringen over ble fremstilt i henhold til følgende prosedyre:

1. Flakene med stearylalkohol ble passert gjennom en slagmølle.

4. Strengene fikk bli avkjølt på transportbåndet.

5. Strengene ble kuttet i 1 mm pelleter ved å anvende en pelleterer.

6. Pelletene ble siktet for å fjerne støv og for store pelleter slik at det ble oppnådd et akseptabelt størrelsesområde på ca. 0,8-1,4 mm. 7. Kapsler ble fylt med en fyllevekt på 400 mg/kapsel (fylt i kapsler av størrelse 00).

OPPLØSNINGSMETODE

Oppløselighetsparametrene for formuleringen over er angitt i tabell 5a nedenfor:

Mange andre variasjoner i den foreliggende oppfinnelse vil være åpenbare for fagfolk på området, men de er ment å ligge innen rammen for de vedføyede krav.

Claims

1. Oral doseringsform som gir vedvarende frigivelse og som administreres én gang pr. døgn, karakterisert ved at den omfatter: en farmasøytisk akseptabel matriks som omfatter en analgesisk effektiv mengde med oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et materiale som gir vedvarende frigivelse, hvor doseringsformen gir en analgesisk effekt i minst 24 timer etter oral admimstrering til humane pasienter under en stasjonær tilstand, og doseringsformen gir et gjennomsnittlig C24/Cmaks-oksykodonforhold fra 0,6 til 1,0 etter oral aclrninistrering til pasientene under en stasjonær tilstand.

2. Doseringsform ifølge krav 1, hvor den gir en gjennomsnittlig Tmaks for oksykodon ved 2 til 17 timer etter administrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

3. Doseringsform ifølge krav 1, hvor den gir en gjennomsnittlig Tmaks for oksykodon ved 8 til 16 timer etter administrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

4. Doseringsform ifølge krav 1, hvor den gir en gjennomsnittlig W50 for oksykodon på mellom 4 og 24 timer etter administrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

5. Doseringsform ifølge krav 4, hvor den gir en gjennomsnittlig W50 for oksykodon på minst 12 timer etter aclrninistrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

6. Doseringsform ifølge krav 1, hvor matriksen er i det vesentlige homogen.

7. Doseringsform ifølge krav 1, hvor matriksen er inneholdt i en gelatinkapsel.

8. Doseringsform ifølge krav 1, hvor matriksen er formulert i en tablett.

9. Doseringsform ifølge krav 1, hvor den gir en gjennomsnittlig Tmaks ved 12 til 16 timer etter administrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

10. Doseringsform ifølge krav 1, hvor oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav er til stede i en mengde fra 5 til 640 mg.

11. Doseringsform ifølge krav 1, hvor det farmasøytisk akseptable salt av oksykodon er oksykodonhydrogenklorid.

12. Doseringsform ifølge krav 1, hvor den gir et gjennomsnittlig C24/Cmaks-fbrhold på 0,7 til 0,99 etter admimstrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

13. Doseringsform ifølge krav 1, hvor den gir et gjennomsnittlig C24/Cmaks-fbrhold på 0,8 til 0,95 etter admimstrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

14. Doseringsform ifølge krav 1, hvor den gir en frigivelseshastighet in vitro av oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, når denne måles med USP-kurvmetoden ved 100 rpm i 900 ml vandig buffer ved en pH mellom 1,6 og 7,2 ved 37 °C, fra 0% til 40% ved 1 time, fra 8% til 70% ved 4 timer, fra 20% til 80% ved 8 timer, fra 30% til 95% ved 12 timer, fra 35% til 95% ved 18 timer, og mer enn 50% ved 24 timer.

15. Fremgangsmåte for smertebehandling av pasienter, karakterisert ved at den omfatter: oral administrering til humane pasienter på basis av én gang pr. døgn, av en doseringsform som gir vedvarende frigivelse og som omfatter en farmasøytisk akseptabel matriks omfattende oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et materiale som gir vedvarende frigivelse, for å oppnå en analgesisk virkning i minst 24 timer og et gjennomsnittlig C24/Cmaks-oksykodonforhold på 0,6 til 1,0 etter administrering til pasientene under stasjonær tilstand.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, hvor den gir en gjennomsnittlig Tmaks for oksykodon ved 2 til 17 timer etter administrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 15, hvor den gir en gjennomsnittlig Tmaks for oksykodon ved 8 til 16 timer etter administrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

18. Fremgangsmåte ifølge krav 15, hvor den gir en gjennomsnittlig W50 for oksykodon på mellom 4 og 24 timer etter admimstrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

19. Fremgangsmåte ifølge krav 18, hvor den gir en gjennomsnittlig W50 for oksykodon på minst 12 timer etter aclrninistrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

20. Fremgangsmåte ifølge krav 15, hvor den gir et gjennomsnittlig C24/Cmaks-forhold på 0,7 til 0,99 etter aclrninistrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

21. Fremgangsmåte ifølge krav 15, hvor den gir et gjennomsnittlig C24/Cmaks-forhold på 0,8 til 0,95 etter aclrninistrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

22. Fremgangsmåte ifølge krav 15, hvor den gir en frigivelseshastighet in vitro av oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, når denne måles med USP-kurvmetoden ved 100 rpm i 900 ml vandig buffer ved en pH mellom 1,6 og 7,2 ved 37 °C, fra 0% til 40% ved 1 time, fra 8% til 70% ved 4 timer, fra 20% til 80% ved 8 timer, fra 30% til 95% ved 12 timer, fra 35% til 95% ved 18 timer, og mer enn 50% ved 24 timer.

23. Oral doseringsform som gir vedvarende frigivelse, karakterisert ved at den omfatter: (a) en dobbeltlagskjerne omfattende: (i) et medikamentlag omfattende en analgesisk effektiv mengde med oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og (ii) et forskyvningslag omfattende en osmopolymer, og (b) en semipermeabel vegg som omgir dobbeltlagskjernen og hvor det er anbragt en passasje for å frigjøre oksykodonet eller det farmasøytisk akseptable salt derav, doseringsformen gir en analgesisk virkning i minst 24 timer etter oral administrering til humane pasienter under stasjonær tilstand, og doseringsformen gir et gjennomsnittlig C24/Cmaks-oksykodonforhold fra 0,6 til 1,0 etter oral administrering til pasientene under stasjonær tilstand.

24. Doseringsform ifølge krav 23, hvor den gir en gjennomsnittlig Tmaks for oksykodon ved 2 til 17 timer etter administrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

25. Doseringsform ifølge krav 23, hvor den gir en gjennomsnittlig Tmaks for oksykodon ved 8 til 16 timer etter administrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

26. Doseringsform ifølge krav 23, hvor den gir en gjennomsnittlig W50 for oksykodon på mellom 4 og 24 timer etter administrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

27. Doseringsform ifølge krav 23, hvor den gir en gjennomsnittlig W50 for oksykodon på minst 12 timer etter aclrninistrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

28. Doseringsform ifølge krav 23, hvor forskyvningslaget også omfatter et osmagens.

29. Doseringsform ifølge krav 28, hvor osmagenset er valgt blant osmotiske salter og

30. Doseringsform ifølge krav 23, hvor det farmasøytisk akseptable salt av oksykodon er oksykodonhydrogenklorid.

31. Doseringsform ifølge krav 23, hvor oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav er til stede i en mengde fra 5 til 640 mg.

32. Doseringsform ifølge krav 23, hvor den gir en gjennomsnittlig Tmaks ved 12 til 16 timer etter administrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

33. Doseringsform ifølge krav 23, hvor den gir et gjennomsnittlig C24 /Cmaks -forhold på 0,7 til 0,99 etter aclrninistrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

34. Doseringsform ifølge krav 23, hvor den gir et gjennomsnittlig C24 /Cmaks -forhold på 0,8 til 0,95 etter aclrninistrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

35. Doseringsform ifølge krav 1, hvor den gir en frigivelseshastighet in vitro av oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, når denne måles med USP-kurvmetoden ved 100 rpm i 900 ml vandig buffer ved en pH mellom 1,6 og 7,2 ved 37 °C, fra 0% til 40% ved 1 time, fra 8% til 70% ved 4 timer, fra 20% til 80% ved 8 timer, fra 30% til 95% ved 12 timer, fra 35% til 95% ved 18 timer, og mer enn 50% ved 24 timer.

36. Fremgangsmåte for smertebehandling av pasienter, karakterisert ved at den omfatter: oral aclministrering til humane pasienter av en oral doseringsform som gir vedvarende frigivelse og som omfatter: (a) en dobbeltlagskjerne omfattende: (i) et medikamentlag omfattende en analgesisk effektiv mengde med oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og (ii) et forskyvningslag omfattende en osmopolymer, og (b) en semipermeabel vegg som omgir dobbeltlagskjernen og hvor det er anbragt en passasje for å frigjøre oksykodonet eller det farmasøytisk akseptable salt derav, for å oppnå en analgesisk virkning i minst 24 timer etter oral aclministrering til humane pasienter under stasjonær tilstand, og for å oppnå et gjennomsnittlig C^/Cmaks-oksykodonforhold fra 0,6 til 1,0 etter oral administrering til pasientene under stasjonær tilstand.

37. Fremgangsmåte ifølge krav 36, hvor den gir en gjennomsnittlig Tmaks for oksykodon ved 2 til 17 timer etter administrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

38. Fremgangsmåte ifølge krav 36, hvor den gir en gjennomsnittlig Tmaks for oksykodon ved 8 til 16 timer etter administrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

39. Fremgangsmåte ifølge krav 36, hvor den gir en gjennomsnittlig W50 for oksykodon på mellom 4 og 24 timer etter admimstrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

40. Fremgangsmåte ifølge krav 39, hvor den gir en gjennomsnittlig W50 for oksykodon på minst 12 timer etter aclrninistrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

41. Fremgangsmåte ifølge krav 36, hvor den gir et gjennomsnittlig C24 /Cmaks -forhold på 0,7 til 0,99 etter aclrninistrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

42. Fremgangsmåte ifølge krav 36, hvor den gir et gjennomsnittlig C24 /Cmaks -forhold på 0,8 til 0,95 etter aclrninistrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

43. Fremgangsmåte ifølge krav 36, hvor den gir en frigivelseshastighet in vitro av oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, når denne måles med USP-kurvmetoden ved 100 rpm i 900 ml vandig buffer ved en pH mellom 1,6 og 7,2 ved 37 °C, fra 0% til 40% ved 1 time, fra 8% til 70% ved 4 timer, fra 20% til 80% ved 8 timer, fra 30% til 95% ved 12 timer, fra 35% til 95% ved 18 timer, og mer enn 50% ved 24 timer.

44. Oral doseringsform som gir vedvarende frigivelse og som doseres én gang pr. døgn, karakterisert ved at den omfatter: flere farmasøytisk akseptable matrikser som omfatter en analgesisk effektiv mengde med oksykodon eller et salt derav, og et materiale som gir vedvarende frigivelse, doseringsformen gir en analgesisk virkning i minst 24 timer etter oral administrering til humane pasienter under stasjonær tilstand, og doseringsformen gir et gjennomsnittlig C24 /Cmaks -oksykodonforhold på 0,6 til 1,0 etter oral administrering til pasientene under stasjonær tilstand.

45. Doseringsform ifølge krav 44, hvor den gir en gjennomsnittlig Tmaks for oksykodon ved 2 til 17 timer etter administrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

46. Doseringsform ifølge krav 44, hvor den gir en gjennomsnittlig Tmaks for oksykodon ved 8 til 16 timer etter administrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

47. Doseringsform ifølge krav 44, hvor den gir en gjennomsnittlig W50 for oksykodon på mellom 4 og 24 timer etter administrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

48. Doseringsform ifølge krav 47, hvor den gir en gjennomsnittlig W50 for oksykodon på minst 12 timer etter aclrninistrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

49. Doseringsform ifølge krav 44, hvor de flere matrikser er inneholdt i én gelatinkapsel.

50. Doseringsform ifølge krav 44, hvor de flere matrikser er formulert i en tablett.

51. Doseringsform ifølge krav 44, hvor den gir en gjennomsnittlig Tmaks ved 12 til 16 timer etter administrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

52. Doseringsform ifølge krav 44, hvor oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav er til stede i en mengde fra 5 til 640 mg.

53. Doseringsform ifølge krav 44, hvor det farmasøytisk akseptable salt av oksykodon er oksykodonhydrogenklorid.

54. Doseringsform ifølge krav 44, hvor den gir et gjennomsnittlig C24 /Cmaks -forhold på 0,7 til 0,99 etter aclrninistrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

55. Doseringsform ifølge krav 44, hvor den gir et gjennomsnittlig C24 /Cmaks -forhold på 0,8 til 0,95 etter aclrninistrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

56. Doseringsform ifølge krav 44, hvor den gir en frigivelseshastighet in vitro av oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, når denne måles med USP-kurvmetoden ved 100 rpm i 900 ml vandig buffer ved en pH mellom 1,6 og 7,2 ved 37 °C, fra 0% til 40% ved 1 time, fra 8% til 70% ved 4 timer, fra 20% til 80% ved 8 timer, fra 30% til 95% ved 12 timer, fra 35% til 95% ved 18 timer, og mer enn 50% ved 24 timer.

57. Fremgangsmåte for smertebehandling av en pasient, karakterisert ved at den omfatter: oral aclministrering til en pasient på basis én gang pr. døgn av en doseringsform som gir vedvarende frigivelse og som omfatter flere vedvarende frigivende matrikser omfattende oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et materiale som gir vedvarende frigivelse, for å oppnå en analgesisk virkning på minst 24 timer etter oral administrering til humane pasienter under stasjonær tilstand, og å oppnå et gjennomsnittlig C24/Cmaks-oksykodonforhold fra 0,6 til 1,0 etter oral administrering til pasientene under stasjonær tilstand.

58. Fremgangsmåte ifølge krav 57, hvor den gir en gjennomsnittlig Tmaks for oksykodon ved 2 til 17 timer etter administrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

59. Fremgangsmåte ifølge krav 57, hvor den gir en gjennomsnittlig Tmaks for oksykodon ved 8 til 16 timer etter administrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

60. Fremgangsmåte ifølge krav 57, hvor den gir en gjennomsnittlig W50 for oksykodon på mellom 4 og 24 timer etter admimstrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

61. Fremgangsmåte ifølge krav 57, hvor den gir en gjennomsnittlig W50 for oksykodon på minst 12 timer etter aclrninistrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

62. Fremgangsmåte ifølge krav 57, hvor den gir et gjennomsnittlig C24/Cmaks-forhold på 0,7 til 0,99 etter aclrninistrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

63. Fremgangsmåte ifølge krav 57, hvor den gir et gjennomsnittlig C24/Cmaks-forhold på 0,8 til 0,95 etter aclrninistrering til pasienten under en stasjonær tilstand.

64. Fremgangsmåte ifølge krav 57, hvor den gir en frigivelseshastighet in vitro av oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, når denne måles med USP-kurvmetoden ved 100 rpm i 900 ml vandig buffer ved en pH mellom 1,6 og 7,2 ved 37 °C, fra 0% til 40% ved 1 time, fra 8% til 70% ved 4 timer, fra 20% til 80% ved 8 timer, fra 30% til 95% ved 12 timer, fra 35% til 95% ved 18 timer, og mer enn 50% ved 24 timer.

65. Oral doseringsform som gir vedvarende frigivelse og som administreres én gang pr. døgn, karakterisert ved at den omfatter: en farmasøytisk akseptabel matriks som omfatter en analgesisk effektiv mengde med oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et materiale som gir vedvarende frigivelse, doseringsformen gir en analgesisk vkkning i minst 24 timer etter oral administrering til humane pasienter under stasjonær tilstand, og doseringsformen gir et gjennomsnittlig C24/Cmaks-oksykodonforhold fra 0,6 til 1,0 og en Tmaks for oksykodon på over 6 til 17 timer etter oral administrering til pasientene under stasjonær tilstand.

66. Oral doseringsform som gir vedvarende frigivelse og som adminstreres én gang pr. døgn, karakterisert ved at den omfatter: en farmasøytisk akseptabel matriks som omfatter en analgesisk effektiv mengde med oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et materiale som gir vedvarende frigivelse, doseringsformen gir en analgesisk virkning på minst 24 timer etter oral admMstrering til humane pasienter under stasjonær tilstand, og doseringsformen gir et gjennomsnittlig C2VCmaks-oksykodoriforhold fra 0,7 til 1,0 etter oral admMstrering til pasientene under stasjonær tilstand.

67. Oral doseringsform som gir vedvarende frigivelse og som adminstreres én gang pr. døgn, karakterisert ved at den omfatter: flere farmasøytisk akseptable matrikser omfattende en analgesisk effektiv mengde med oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et materiale som gir vedvarende frigivelse, doseringsformen gir en analgesisk vkkning i minst 24 timer etter oral administrering til humane pasienter under stasjonær tilstand, og doseringsformen gir et gjennomsnittlig C24/Cmaks-oksykodonforhold fra 0,6 til 1,0 og en Tmaks for oksykodon på over 6 til 17 timer etter oral administrering til pasientene under stasjonær tilstand.

68. Oral doseringsform som gir vedvarende frigivelse og som adminstreres én gang pr. døgn, karakterisert ved at den omfatter: flere farmasøytisk akseptable matrikser som omfatter en analgesisk effektiv mengde med oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et materiale som gir vedvarende frigivelse, doseringsformen gir en analgesisk virkning på minst 24 timer etter oral admMstrering til humane pasienter under stasjonær tilstand, og doseringsformen gir et gjennomsnittlig C^Cmaks-oksykodoriforhold fra 0,7 til 1,0 etter oral admMstrering til pasientene under stasjonær tilstand.

69. Anvendelse av en doseringsform som gir vedvarende frigivelse og som omfatter en farmasøytisk akseptabel matriks omfattende oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et materiale som gir vedvarende frigivelse, til produksjon av et analgesisk preparat for oral admMstrering til humane pasienter på basis én gang pr. døgn, for å oppnå en analgesisk virkning i minst 24 tMer og et gjennomsnitthg C^Cmaks -oksykodoriforhold fra 0,6 til 1,0 etter admMstrering til pasientene under stasjonær tilstand.

70. Anvendelse av en oral doseringsform som gir vedvarende frigivelse og som omfatter (a) en dobbeltlagskjerne omfattende: (i) et medikamentlag omfattende en analgesisk effektiv mengde med oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og (ii) et forskyvningslag omfattende en osmopolymer, og (b) en seMpermeabel vegg som omgir dobbeltlagskjernen og hvor det i veggen er anbragt en passasje for frigivelse av oksykodonet eller det farmasøytisk akseptable salt derav, til fremstilling av et analgesisk preparat for oral aclmMstrering til humane pasienter for å oppnå en analgesisk virkning i minst 24 tMer etter oral admMstrering til humane pasienter under stasjonær tilstand, og for å oppnå et gjennomsnitthg C^Cmaks -oksykodonforhold fra 0,6 til 1,0 etter admMstrering til pasientene under stasjonær tilstand.

71. Anvendelse av en doseringsform som gir vedvarende frigivelse og som omfatter flere vedvarende frigivende matrikser omfattende oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et materiale som gir vedvarende frigivelse, ved fremstilling av et analgesisk preparat for oral admMstrering til en pasient på basis én gang pr. døgn, for å oppnå en analgesisk virkning i minst 24 tMer etter oral adMnistrering til humane pasienter under stasjonær tilstand, og for å oppnå et gjennomsnittlig C24 /Cmaks -oksykodonforhold fra 0,6 til 1,0 etter oral admMstrering til pasientene under stasjonær tilstand.

72. Oral doseringsform som gir vedvarende frigivelse og som admMstreres én gang pr. døgn, karakterisert ved at den omfatter: (a) en dobbeltlagskjerne omfattende: (i) et medikamentlag omfattende fra 5 til 640 mg oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og minst én polymer hydrogel; og (ii) et forskyvningslag eller et skyvelag omfattende en osmopolymer; og (b) en semipermeabel vegg som omgir dobbeltlagskjernen og hvori det er anbrakt en passasje for å frigjøre oksykodonet eller det farmasøytisk akseptable saltet derav; der den semipermeable veggen omfatter et medlem valgt fra gruppen bestående av en celluloseesterpolymer, en celluloseeterpolymer og en celluloseester-eterpolymer; og oksykodonet eller det farmasøytisk akseptable saltet derav er det eneste medikamentet i doseringsformen.

73. Oral doseringsform som gir vedvarende frigivelse ifølge krav 72, der forskyvningslaget eller skyvelaget videre omfatter et osmagens, fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av osmotiske salter og osmotiske karbohydrater.

74. Oral doseringsform som gir vedvarende frigivelse ifølge krav 72 eller 73, der doseringsformen tilveiebringer en in vitro frigivelsesrate av oksykodonet eller det farmasøytisk akseptable saltet derav, målt ved USP-kurvmetoden ved 100 rpm i 900 ml vandig buffer ved en pH mellom 1,6 og 7,2 ved 37 °C, fra 0% til 40% ved 1 time, fra 8% til 70% ved 4 timer, fra 20% til 80% ved 8 timer, fra 30% til 95% ved 12 timer, fra 35% til 95% ved 18 timer, og mer enn 50% ved 24 timer.

75. Oral doseringsform som gir vedvarende frigivelse ifølge krav 72 eller 73, som omfatter fra 5 til 500 mg oksykodon.

76. Oral doseringsform som gir vedvarende frigivelse ifølge krav 72 eller 73, der det nevnte farmasøytisk akseptable saltet av oksykodon er oksykodonhydroklorid.

77. Oral doseringsform som gir vedvarende frigivelse ifølge krav 72 eller 73, for anvendelse ved behandling av smerte, der doseringsformen tilveiebringer en analgesisk effekt i minst 24 timer.

78. Doseringsform ifølge et hvilket som helst av krav 72 eller 73, på form av en tablett.

79. Doseringsform ifølge krav 72 eller 73, der osmopolymeren inkluderer et medlem valgt fra gruppen bestående av et polyalkyleneoksid og en karboksyalkylcellulose.

80. Doseringsform ifølge krav 73, der osmoagenset er valgt fra gruppen bestående av natriumklorid, kaliumklorid, magnesiumsulfat, litiumfosfat, litiumklorid, natriumfosfat, kaliumfosfat, natriumsulfat, kaliumfosfat, glukose, fruktose og maltose.