NO341144B1

NO341144B1 - Formulering med oksykodon for administrering én gang pr. dag

Info

Publication number: NO341144B1
Application number: NO20160765A
Authority: NO
Inventors: Benjamin Oshlack; Curtis Wright; Derek Prater
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 2001-05-02
Filing date: 2016-05-06
Publication date: 2017-09-04
Also published as: IL158723A; IL211637A0; JP2013189461A; PL368901A1; RS20110564A3; CZ20033242A3; ZA200308599B; EP2281555A3; KR20110047282A; CA2601222C; KR20100003308A; SK288220B6; RS20120514A3; KR101043492B1; SI1416921T1; TNSN03108A1; IS7011A; KR20130100025A; JP2015180669A; IL223673A

Description

OMRÅDE FOR OPPFINNELSEN

Oppfinnelsen er rettet på en oral doseringsform med vedvarende frigivelse som inneholder oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er egnet for administrering til en pasient en gang per døgn. Oppfinnelsen angår videre anvendelse av doseringsformene til fremstilling av et farmasøytisk preparat for smertebehandling.

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

Opioidformuleringer med vedvarende frigivelse administrert én gang pr. dag er beskrevet i US patentskrifter nr. 5 478 577, 5 672 360, 5 958 459, 6 103 261, 6 143 332, 5 965 161, 5 958 452 og 5 968 551.

WO 97/33566 beskriver en oral doseringsform omfattende en opioid antagonist og et opiod

Foreliggende søknad er avdelt fra norsk patentsøknad nr. 20034862.

SAMMENFATNING OG MÅL MED OPPFINNELSEN

Det er mål med den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en oksykodonformulering som er egnet for administrering én gang pr. dag for å oppnå en effektiv kontroll av smerte.

Det er et mål med foretrukne utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en farmasøytisk akseptabel doseringsform for oral administrering av oksykodon for å oppnå analgesisk terapi i en lengre tidsperiode utover stoffets forholdsvis korte halveringstid, og med en varighet på smertelindringen på minst 24 timer.

Målene over og andre mål blir oppnådd med den foreliggende oppfinnelse som er rettet på en oral doseringsform som gir vedvarende frigivelse og som administreres én gang pr. døgn, som omfatter:

(a) en dobbeltlagskjerne omfattende:

(i) et medikamentlag omfattende fra 5 til 640 mg oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og minst én polymer hydrogel; og (ii) et forskyvningslag eller et skyvelag omfattende en osmopolymer; og (b) en semipermeabel vegg som omgir dobbeltlagskjernen og hvori det er anbrakt en passasje for å frigjøre oksykodonet eller det farmasøytisk akseptable saltet derav;

der den semipermeable veggen omfatter et medlem valgt fra gruppen bestående av en celluloseesterpolymer, en celluloseeterpolymer og en celluloseester-eterpolymer; og

oksykodonet eller det farmasøytisk akseptable saltet derav er det eneste medikamentet i doseringsformen.

I bestemte utførelsesformer ifølge oppfinnelsen omfatter forskyvningslaget eller skyvelaget videre et osmagens, fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av osmotiske salter og osmotiske karbohydrater.

I bestemte utførelsesformer ifølge oppfinnelsen tilveiebringer doseringsformen en in vitro frigivelsesrate av oksykodonet eller det farmasøytisk akseptable saltet derav, målt ved USP-kurvmetoden ved 100 rpm i 900 ml vandig buffer ved en pH mellom 1,6 og 7,2 ved 37 °C, fra 0% til 40% ved 1 time, fra 8% til 70% ved 4 timer, fra 20% til 80% ved 8 timer, fra 30% til 95% ved 12 timer, fra 35% til 95% ved 18 timer, og mer enn 50% ved 24 timer.

I bestemte utførelsesformer ifølge oppfinnelsen omfatter den fra 5 til 500 mg oksykodon.

I bestemte utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er det farmasøytisk akseptable saltet av oksykodon oksykodonhydroklorid.

I bestemte utførelsesformer ifølge oppfinnelsen anvendes doseringsformen ved behandling av smerte, der doseringsformen tilveiebringer en analgesisk effekt i minst 24 timer.

I bestemte utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er doseringsformen en tablett.

I bestemte utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er osmopolymeren inkluderer et medlem valgt fra gruppen bestående av et polyalkyleneoksid og en karboksyalkylcellulose.

I bestemte utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er osmoagenset valgt fra gruppen bestående av narriumklorid, kaliumklorid, magnesiumsulfat, litiumfosfat, litiumklorid, natriumfosfat, kaliumfosfat, natriumsulfat, kaliumfosfat, glukose, fruktose og maltose.

Doseringsformen gir et gjennomsnittlig C^/Cn^s-oksykodonforhold fra 0,6 til 1,0 etter jevn oral administrering til pasientene.

I bestemte utførelsesformer medfører doseringsformen etter administrering til pasienter et gjennomsnittlig Tmaksmed oksykodon in vivo som forekommer fra ca. 2 til ca. 17 timer (for eksempel ca. 2 til ca. 8 timer) etter jevn administrering av doseringsformen.

I bestemte utførelsesformer vil det gjennomsnittlige Tmaksfor oksykodon in vivo forekomme ved ca. 6,5 timer til ca. 17 timer, ved ca. 8 til ca. 16 timer, ved ca. 10 til ca. 16 timer, eller ved ca. 12 til ca. 16 timer etter jevn administrering av doseringsformen.

I bestemte utførelsesformer gir doseringsformen en analgesisk virkning i minst ca. 24 timer etter jevn administrering av doseringsformen til humane pasienter, og den gir et gjennomsnittlig C24/Cmaks-oksykodonforhold fra 0,60 til 1,0 etter jevn administrering til pasienter.

I bestemte utførelsesformer gir doseringsformen en analgesisk virkning i minst 24 timer etter jevn administrering til humane pasienter, og gir et gjennomsnittlig C^/Cmaks-oksykodonforhold fra 0,60 til 1,0, eller fra 0,7 til 1,0, etter jevn administrering til pasienter. I bestemte utførelsesformer av oppfinnelsen gir doseringsformen en frigivelseshastighet in vitro av oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, når den måles med USP-kurvmetoden ved 100 rpm i 900 ml vandig buffer ved pH mellom 1,6 og 7,2 ved 37 °C, på fra 0% til ca. 40% ved 1 time, fra ca. 8% til ca. 70% ved 4 timer, fra ca. 20% til ca. 80% ved 8 timer, fra ca. 30% til ca. 95% ved 12 timer, fra ca. 35% til ca. 95% ved 18 timer, og mer enn ca. 50% ved 24 timer.

I bestemte foretrukne utførelsesformer gir den orale doseringsform ifølge den foreliggende oppfinnelse med vedvarende frigivelse konsentrasjoner av oksykodon i plasma som er effektive for 24 timers dosering, kjennetegnet ved en W50for oksykodon på mellom 4 og 24 timer etter jevn administrering. I bestemte utførelsesformer er W50minst 4 timer, fortrinnsvis minst 12 timer, og mer foretrukket minst 18 timer, etter jevn administrering.

Doseringsformene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fortrinnsvis være i form av tablett, kapsel eller i enhver annen egnet form for enhetsdose.

I bestemte utførelsesformer er den orale doseringsform med vedvarende frigivelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, en osmotisk doseringsform som omfatter en kjerne med ett enkelt lag eller et dobbeltlag, hvor kjernen omfatter oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en ekspanderbar polymer, en semipermeabel membran som omgir kjernen, og en passasje anbragt i den semipermeable membran for vedvarende frigivelse av oksykodonet eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, slik at konsentrasjonene av aktiv ingrediens i blodet opprettholdes innen det terapeutiske område i en lengre tidsperiode ved administrering til pasienter.

I bestemte utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for å behandle smerte når det gjelder pasienter som krever slik behandling. Fremgangsmåten innbefatter å administrere til en pasient en effektiv mengde med oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i en doseringsform med vedvarende frigivelse, som beskrevet her.

Bestemte utførelsesformer av oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en oral doseringsform med vedvarende frigivelse, hvor doseringsformen omfatter en tolagskjerne som omfatter et medikamentlag omfattende en analgesisk effektiv mengde med oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et forskyvningslag som omfatter en osmopolymer, og et semipermeabel vegg som omgir dobbeltlagskjernen og hvor det er anbragt en passasje for frigivelse av oksykodonet eller det farmasøytisk akseptable salt derav, til produksjon av et analgesisk preparat for oral administrering til humane pasienter for å oppnå en analgesisk virkning i minst 24 timer etter jevnlig oral administrering til humane pasienter, og for å oppnå et gjennomsnittlig C24/Cmaks-oksykodonforhold fra 0,6 til 1,0 etter jevnlig administrering til pasientene.

Betegnelsen "Cmaks" slik det anvendes her, er den høyeste konsentrasjon av medikamentet i plasma som kan oppnås med doseringsintervallet.

Betegnelsen "C24" slik den anvendes her, er konsentrasjonen av medikamentet i plasma 24 timer etter administrering.

Betegnelsen "Tmaks" slik den anvendes her, er tidsperioden som går fra administrering av doseringsformen inntil konsentrasjonen av medikamentet i plasma når den høyeste konsentrasjon i plasma innen doseringsintervallet.

Betegnelsen" W50" for formålene med den foreliggende oppfinnelse, er den tidsperioden da konsentrasjonen i plasma er lik eller større enn 50% av toppkonsentrasjonen. Parameteren bestemmes ved lineær interpolasjon av de observerte data og representerer forskjellen i tid mellom den første (eller eneste) kryssing oppover og den siste (eller eneste) kryssing nedover i plasmaprofilen.

Betegnelsen "C24/Cmaks-forhold" er definert for formålene for den foreliggende oppfinnelse som forholdet mellom konsentrasjonen av medikamentet i plasma 24 timer etter administrering og den høyeste konsentrasjon av medikamentet i plasma som oppnås innen doseringsintervallet.

Betegnelsen "USP-kurvmetode" er kurvmetoden beskrevet i "U.S. Pharmacopoeia XXII (1990)".

Betegnelsen "stasjonær tilstand" betyr at mengden medikament som når systemet, er omtrentlig den samme som mengden medikament som forlater systemet. Ved "stasjonær tilstand" vil således pasientens kropp eliminere medikamentet i omtrentlig samme hastighet som medikamentet blir tilgjengelig til pasientens system gjennom adsorpsjon i blodstrømmen.

Betegnelsen "semipermeabel vegg" for formålene med den foreliggende oppfinnelse, betyr at veggen slipper igjennom en ytre væske, så som en vandig eller biologisk væske, i omgivelsene, innbefattende fordøyelse skanalen, men er ugjennomtrengelig for medikament.

Betegnelsen "ekspanderbar polymer" for formålene med den foreliggende oppfinnelse, betyr en polymer som ved eksponering for en vandig eller biologisk væske absorberer væsken og dette resulterer i en større masse.

Betegnelsen "gjennomsnitt" for formålene med den foreliggende oppfinnelse, når den anvendes til å definere en farmakokinetisk verdi (for eksempel Tmaks), representerer den aritmetiske middelverdi målt over en pasientpopulasjon. Betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt" innbefatter, men er ikke begrenset til, metallsalter som natriumsalt, kaliumsalt, cesiumsalt og lignende, jordalkalimetallsalter som kalsiumsalt, magnesiumsalt og lignende, salter av organiske aminer som trietylaminsalt, pyridinsalt, pikolinsalt, etanolaminsalt, trietanolaminsalt, disykloheksylaminsalt, N^-dibenzyletylendiaminsalt og lignende, salter av uorganiske syrer, så som hydrogenklorid, hydrogenbromid, sulfat, fosfat og lignende, salter av organiske syrer, så som formiat, acetat, trifluoracetat, maleat, fumarat, tartrat og lignende, sulfonater som metansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, og lignende, salter av aminosyrer, så som arginat, asparginat, glutamat og lignende.

BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

I bestemte utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse gir doseringsformen med vedvarende frigivelse en frigivelseshastighet in vitro av oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, målt med USP-kurvmetoden ved 100 rpm i 900 ml vandig buffer ved en pH mellom 1,6 og 7,2 ved 37 °C, på fra 0% til ca. 40% ved 1 time, fra ca. 8% til ca. 70% ved 4 timer, fra ca. 20% til ca. 80% ved 8 timer, fra ca. 30% til ca. 95% ved 12 timer, fra ca. 35% til ca. 95% ved 18 timer, og mer enn ca. 50% ved 24 timer.

I bestemte utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse kan den tidsperiode hvor konsentrasjonen av oksykodon i blodet (etter administrering ved stasjonær tilstand) er lik eller større enn 75% av den maksimale konsentrasjon i blodet (T>o,75maks), være 4 timer eller mer, fortrinnsvis 6 timer eller mer.

I bestemte utførelsesformer er tidspunktet når konsentrasjonen av oksykodon i blodet når høyeste konsentrasjon (Tmaks) fra ca. 2 til ca. 17 timer, fortrinnsvis fra ca. 6,5 timer til ca. 17 timer, mer foretrukket fra ca. 8 til ca. 16 timer, og enda mer foretrukket fra ca. 10 til ca. 16 timer, eller fra ca. 12 til ca. 16 timer etter administrering ved stasjonær tilstand av doseringsformen.

I bestemte utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse gir doseringsformen et C^/Cmaks-forhold etter administrering ved stasjonær tilstand på fra 0,6 til 1,0, et forhold fra 0,7 til 0,99, eller et forhold fra 0,8 til 0,95.1 andre utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse gir doseringsformen et C24/Cmaks-forhold etter administrering ved stasjonær tilstand fra 0,7 til 1,0, et forhold fra 0,72 til 0,99, eller et forhold fra 0,74 til 0,95.

I bestemte utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse gir doseringsformen et C^/Cmaks-forhold etter administrering ved stasjonær tilstand på fra 0,6 til 1,0, et forhold fra 0,7 til 0,99, eller et forhold fra 0,8 til 0,95 og en Tmaksetter ca. 6,5 timer til ca. 17 timer, ca. 8 til ca. 16 timer, ca. 10 til ca. 16 timer, eller ca. 12 timer til ca. 16 timer. I andre utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse gir doseringsformen et C24/Cmaks-forhold etter administrering ved stasjonær tilstand på 0,7 til 1,0, et forhold på 0,72 til 0,99, eller et forhold på 0,74 til 0,95, og en (Tmaks) etter ca. 2 timer til ca. 17 timer.

I bestemte utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse vil samtidig administrering av mat ikke signifikant øke eller minske graden av oksykodonabsorpsj on.

Den orale doseringsform med vedvarende frigivelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, innbefatter fra ca. 5til ca. 640 mg oksykodon, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav (for eksempel oksykodonhydrogenklorid). Fortrinnsvis vil den orale doseringsform med vedvarende frigivelse ifølge den foreliggende oppfinnelse innbefatte fra ca. 5 til ca. 500 mg oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, mer foretrukket fra ca. 10 til ca. 320 mg oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og enda mer foretrukket fra ca. 10 til ca. 160 mg oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

I andre foretrukne utførelsesformer vil doseringsformen med vedvarende frigivelse ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatte fra ca. 10 til ca. 160 mg oksykodonhydrogenklorid eller en ekvivalent mengde med oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som er forskjellig fra hydrogenkloridsaltet.

Det beskrives også en fremgangsmåte for å administrere fra ca. 5 til ca. 640 mg oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav på én gang pr. dag-basis til en pasient som behøver smertelindring, i henhold til de farmakokinetiske parametere beskrevet her. Fortrinnsvis innbefatter fremgangsmåten å administrere fra ca. 5 til ca. 500 mg oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Fremgangsmåten for administrering er særlig anvendelig ved behandling av akutt og kronisk smerte, spesielt smerte forbundet med terminal sykdom som cancer, kronisk ryggsmerte, og postoperativ smerte.

DOSERINGSFORMER

Den orale doseringsform ifølge den foreliggende oppfinnelse kan eventuelt innbefatte andre farmasøytisk akseptable ingredienser (for eksempel fortynningsmidler, bindemidler, fargemidler, smøremidler, etc).

Den orale doseringsform ifølge den foreliggende oppfinnelse er en osmotisk doseringsform som har en skyve- eller forskyvnmgssammensetning som ett av lagene i en tolagskjerne, for å skyve ut oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav fra doseringsformen, og en semipermeabel veggsammensetning som omgir kjernen, hvor veggen har minst én åpnmgsinnrerning eller passasje for å avlevere oksykodon fra doseringsformen. Fortrinnsvis vil doseringsformene ifølge den foreliggende oppfinnelse gi en analgesisk vkkning i minst 24 timer etter administrering.

OSMOTISK DOSERINGSFORM MED VEDVARENDE FRIGIVELSE

Doseringsformer med vedvarende frigivelse ifølge den foreliggende oppfinnelse er osmotiske doseringsformuleringer. De osmotiske doseringsformer innbefatter en dobbeltlagskjerne som omfatter et medikamentlag og et forskyvningslag eller skyvelag, hvor dobbeltlagskjernen er omgitt av en semipermeabel vegg og har minst én passasje anbragt i veggen.

Uttrykket "passasje" slik det anvendes for formålet med denne oppfinnelse, innbefatter slisse, åpning, hull, pore, porøst element som gjør at oksykodon eller oksykodonsalt kan bli pumpet, diffundere eller migrere gjennom en fiber, kapillarrør, porøst overtrekk, porøsinnsats, mikroporøs del eller porøst materiale. Passasjen kan også innbefatte en forbindelse som eroderer eller utlutes fra veggen i de aktuelle væskeomgivelser slik at det dannes minst én passasje. Representative forbindelser for å danne en passasje innbefatter eroderbar polyglykolsyre eller polymelkesyre i veggen, et gelatinøst filament, en polyvinylalkohol som kan fjernes med vann, utlutbare forbindelser som poredannende polysakkarider, syrer, salter eller oksider som kan fjernes med væske. En passasje kan dannes ved å utlute en forbindelse fra veggen, så som sorbitol, sukrose, laktose, maltose eller fruktose, slik at det dannes en pore med dimensjoner som gir vedvarende frigivelse. Passasjen kan ha enhver utforming, så som rund, trekantet, firkantet eller eliptisk, for å oppnå en vedvarende dosert frigivelse av oksykodon eller oksykodonsalt fra doseringsformen. Doseringsformen kan tilvirkes med én eller flere passasjer i en avstand fra hverandre på én eller flere overflater av doseringsformen. En passasje og utstyr for å danne en passasje er beskrevet i US patentskrifter nr. 3 845 770, 3 916 899, 4 063 064 og 4 088 864. Passasjer som omfatter porer som gir vedvarende frigivelse dimensjonert med størrelse, form og tilpasset som en frigivende pore dannet ved vandig utluting for å oppnå en frigivende pore med vedvarende frigivelseshastighet, er beskrevet i US patentskrifter nr. 4 200 098 og 4 285 987.

Dobbeltlagskjernen omfatter et medikamentlag med oksykodon eller et salt derav og et forskyvningslag eller skyvelag. I bestemte utførelsesformer kan medikamentlaget også omfatte minst én polymer hydrogel. Den polymere hydrogel kan ha en midlere molekylvekt på mellom ca. 500 og ca. 6.000.000. Eksempler på polymere hydrogeler innbefatter, men er ikke begrenset til, en maltodekstrinpolymer med formelen (C6H1205)n-H20, hvor n er fra 3 til 7500, og maltodekstrinpolymeren har en antallsmidlere molekylvekt fra 500 til 1.250.000, et polyalkylenoksid representert med for eksempel et polyetylenoksid og et polypropylenoksid med en vektsmidlere molekylvekt fra 50.000 til 750.000, og nærmere bestemt representert med et polyetylenoksid som har minst én av de vektsmidlere molekylvekter 100.000, 200.000, 300.000 eller 400.000, en alkalikarboksyalkylcellulose hvor alkali er natrium eller kalium og alkyl er metyl, etyl, propyl eller butyl med vektsmidlere molekylvekt fra 10.000 til 175.000, og en kopolymer av etylen-akrylsyre innbefattende metakrylsyre og etakrylsyre, med antallsmidlere molekylvekt fra 10.000 til 500.000.

Forskyvningslaget eller skyvelaget omfatter en osmopolymer. Eksempler på en osmopolymer innbefatter, men er ikke begrenset til, en forbindelse valgt fra gruppen bestående av et polyalkylenoksid og en karboksyalkylcellulose. Polyalkylenoksidet har en vektsmidlere molekylvekt fra 1.000.000 til 10.000.000. Polyalkylenoksidet kan være en forbindelse valgt fra gruppen bestående av polymetylenoksid, polyetylenoksid, polypropylenoksid, polyetylenoksid med en midlere molekylvekt på 1.000.000, polyetylenoksid med en midlere molekylvekt på 5.000.000, polyetylenoksid med en midlere molekylvekt på 7.000.000, tverrbundet polymetylenoksid med en midlere molekylvekt på 1.000.000, og polypropylenoksid med en midlere molekylvekt på 1.200.000. Typisk osmopolymerkarboksyalkylcellulose omfatter en forbindelse valgt fra gruppen bestående av alkalikarboksyalkylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, kaliumkarboksymetylcellulose, natriumkarboksyetylcellulose, litiumkarboksymetylcellulose, natriumkarboksyetylcellulose, karboksyalkylhydroksyalkylcellulose, karboksymetylhydroksyetylcellulose, karboksyetylhydroksyetylcellulose og karboksymetylhydroksypropylcellulose. Osmopolymerene anvendt for forskyvningslaget utøver en osmotisk trykkgradient over den semipermeable vegg. Osmopolymerene suger væske inn i doseringsformen og vil derved svelle og ekspandere som en osmotisk hydrogel (også kjent som osmogel), hvorved de skyver oksykodonet eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ut fra den osmotiske doseringsform.

Skyvelaget innbefatte også én eller flere osmotisk effektive forbindelser, også kjent som osmomidler og som osmotisk effektive oppløste stoffer. Disse suger opp en væske fra omgivelsene, for eksempel fra fordøyelseskanalen, inn i doseringsformen og bidrar til forskyvningslagets avleveringskinetikk. Osmomidler innbefatter, men er ikke begrenset til, natriumklorid, kaliumklorid, magnesiumsulfat, litiumfosfat, litiumklorid, natriumfosfat, kaliumfosfat, natriumsulfat, kaliumfosfat, glukose, fruktose og maltose.

Skyvelaget kan eventuelt innbefatte en hydroksypropylalkylcellulose med en antallsmidlere molekylvekt fra 9.000 til 450.000. Hydroksypropylalkylcellulosen kan representeres med en forbindelse valgt fra gruppen bestående av hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropyletylcellulose, hydroksypropylisopropylcellulose, hydroksypropylbutylcellulose og hydroksypropylpentylcellulose.

Skyvelaget kan eventuelt omfatte et ikke-toksisk fargestoff eller pigment. Eksempler på fargestoffer eller pigmenter innbefatter, men er ikke begrenset til, "Food and Drug Administration Colorant (FD&C), så som FD&C nr. 1 blått pigment, FD&C nr. 4 rødt pigment, rødt ferrioksid, gult ferrioksid, titandioksid, sot og indigo.

Skyvelaget kan eventuelt også omfatte en antioksidant for å inhibere oksidasjon av ingrediensene. Eksempler på noen antioksidanter innbefatter, men er ikke begrenset til, forbindelser valgt fra gruppen bestående av askorbinsyre, askorbylpalmitat, butylert hydroksyanisol, en blanding av 2- og 3-tertiært-butyl- 4-hydroksyanisol, butylert hydroksytoluen, natriumisoaskorbat, dihydroguarensyre, kaliumsorbat, narriumbisulfat, natriummetabisulfat, sorbinsyre, kaliumaskorbat, vitamin E, 4-klor-2,6-ditertiært-butylfenol, alfatokoferol og propylgallat.

I bestemte utførelsesformer omfatter den semipermeable vegg en forbindelse valgt fra gruppen bestående av en celluloseesterpolymer, en celluloseeterpolymer og en celluloseester-eter-polymer. Representative veggpolymerer omfatter en forbindelse valgt fra gruppen bestående av celluloseacylat, cellulosediacylat, cellulosetriacylat, celluloseacetat, cellulosediacetat, cellulosetriacetat, mono-, di-og tricellulosealkenylater, og mono-, di- og tricellulosealkinylater. Polycellulosen anvendt for den foreliggende oppfinnelse har en antallsmidlere molekylvekt fra 20.000 til 7.500.000.

Andre semipermeable polymerer for formålet med denne oppfinnelse omfatter acetaldehyddimetylcelluloseacetat, celluloseacetatetylkarbamat, celluloseacetatmetylkarbamat, cellulosediacetat, propylkarbamat, celluloseacetatdietylaminoacetat, semipermeabelt polyamid, semipermeabelt polyuretan, semipermeabelt sulfonert polystyren, semipermeabel tverrbundet polymer dannet ved samtidig utfelling av et polyanion og et polykation som beskrevet i US patentskrifter nr. 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006 og 3 546 876, semipermeable polymerer som beskrevet i US 3 133 132 (Loeb og Sourirajan), semipermeable tverrbundne polystyrener, semipermeabelt tverrbundet polynatriumstyrensulfonat, semipermeabelt tverrbundet polyvinylbenzylrrimetylammoniumklorid, og semipermeable polymerer som har en væskepermeabilitet på 2,5x10" til 2,5x10" (cm/h-atm) uttrykt pr. atmosfære hydrostatisk eller osmotisk trykkforskjell over den semipermeable vegg. Andre polymerer som er anvendelige ved den foreliggende oppfinnelse er kjent i faget fra US patentskrifter nr. 3 845 770, 3 916 899 og 4 160 020 og fra "Handbook of Common Polymere", Scott, J.R. og WJ. Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio.

I bestemte utførelsesformer er den semipermeable vegg fortrinnsvis ikke-toksisk, inert og den opprettholder sin fysikalske og kjemiske integritet under hele frigivelsen av medikamentet. I bestemte utførelsesformer omfatter doseringsformen et bindemiddel. Et eksempel på et bindemiddel innbefatter, men er ikke begrenset til, en terapeutisk akseptabel vinylpolymer med en viskositetsmidlere molekylvekt fra 5000 til 350 000, representert ved forbindelser valgt fra gruppen bestående av poly-n-vinylamid, poly-n-vinylacetamid, polyvinylpyrrolidon også kjent som poly-n-vinylpyrrolidon, poly-n-vinylkaprolakton, poly-n-vinyl-5-metyl-2-pyrrolidon og poly-n-vinylpyrrolidon-kopolymerer med en forbindelse valgt blant vinylacetat, vinylalkohol, vinylklorid, vinylfluorid, vinylbutyrat, vinyllaureat og vinylstearat. Andre bindemidler innbefatter for eksempel akasie, stivelse, gelatin og hydroksypropylalkylcellulose med midlere molekylvekt fra 9200 til 250.000.

I bestemte utførelsesformer omfatter doseringsformen et smøremiddel som kan anvendes under tilvirkningen av doseringsformen for å hindre klebing til formvegger eller stanseflater. Eksempler på smøremidler innbefatter, men er ikke begrenset til, magnesiumstearat, natriumstearat, stearinsyre, kalsiumstearat, magnesiumoleat, oljesyre, kaliumoleat, kaprylsyre, natriumstearylfumarat og magnesiumpalmitat.

I bestemte foretrukne utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse inngår et terapeutisk preparat omfattende fra 5 til 640 mg med oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, 25 til 500 mg polyalkylenoksid med en midlere molekylvekt på 150.000 til 500.000, 1 til 50 mg polyvinylpyrrolidon med midlere molekylvekt på 40.000, og fra 0 til ca. 7,5 mg av et smøremiddel.

Doseringsformen ifølge oppfinnelsen administreres i en dose fra 5 til 640 mg oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ved å gi en pasient oralt doseringsformen som omfatter en semipermeabel vegg som er permeabel for vandige biologiske væsker og er ugjennomtrengelig for passering av oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor den semipermeable vegg omgir et indre rom som omfatter et oksykodonmedikament og en skyveblanding. Oksykodon-medikamentet omfatter fra 5 til 640 mg oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, 25 til 500 mg av et polyalkylenoksid med en midlere molekylvekt på 150.000 til 500.000, 1 til 50 mg av et polyvinylpyrrolidon med en midlere molekylvekt på 40.000, og 0 til 7,5 g av et smøremiddel, hvor skyveblandingen omfatter fra 15 til 250 mg av et polyalkylenoksid med midlere molekylvekt fra 3.000.000 til 7.500.000, opp til 75 mg av en osmoagens, 1 til 50 mg av en hydroksyalkylcellulose, 0 til 10 mg ferroksid, 0 til 10 mg av et smøremiddel, og 0 til 10 mg med antioksidant, og en passasje i den semipermeable vegg for avlevering av oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav fra doseringsformen ved at væsken suges opp gjennom den semipermeable vegg og inn i doseringsformen slik at oksykodon eller oksykodonsaltblandingen blir tilgjengelig, slik at skyvematerialet ekspanderer og skyver oksykodonet eller oksykodonsaltblandingen gjennom passasjen, hvorved de kombinerte operasjoner i doseringsformen får oksykodonet eller oksykodonsaltet til å bli avlevert i en terapeutisk effektiv dose med kontrollert hastighet over en lengre tidsperiode.

Doseringsformene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan eventuelt bli overtrukket med ett eller flere belegg som er egnet til å regulere frigivelseshastigheten eller for å beskytte formuleringen. I én utførelsesform påføres belegg for å oppnå enten pH-avhengig eller pH-uavhengig frigivelse, for eksempel ved eksponering for gastrointestinal (GI) væske. Når det ønskes et pH-uavhengig belegg, utformes belegget slik at det oppnås en optimal frigivelse uansett pH-endringer i den omgivende væske, for eksempel i Gl-kanalen. Andre foretrukne utførelsesformer innbefatter et pH-avhengig belegg som frigir oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i ønskede områder av Gl-kanalen, for eksempel i magesekken eller tynntarmen, slik at det oppnås en absorpsjonsprofil som gir ca. 24 timer eller mer med analgesia til en pasient. Det er også mulig å formulere blandinger som frigir en del av dosen i ett ønsket område av Gl-kanalen, for eksempel i magesekken, og frigjør resten av dosen i et annet område av Gl-kanalen, for eksempel i tynntarmen.

Doseringsformen ifølge oppfinnelsen hvor det benyttes pH-avhengige belegg kan også gi en repeterende virkning ved at ubeskyttet medikament er overtrukket utenpå et enterisk belegg og frigis i magesekken, mens den gjenværende del som er beskyttet av det enteriske belegg frigis lenger ned i fordøyelseskanalen. Belegg som er pH-avhengige og som kan anvendes i henhold til den foreliggende oppfinnelse, innbefatter et materiale med vedvarende frigivelse, så som for eksempel chellak, celluloseacetatftalat (CAP), polyvinylacetatftalat (PVAP), hydroksypropylmetylcelluloseftalat, metakrylsyreester-kopolymerer, zein og lignende.

I bestemte utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse er en effektiv mengde med oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i en form som gir umiddelbar frigivelse, innlemmet i formuleringen. Oksykodon eller oksykodonsalt i en form som gir umiddelbar frigivelse, er innlemmet i en mengde som er effektiv til å redusere tiden til maksimum konsentrasjon av oksykodon i blodet (for eksempel plasma), slik at Tmaksblir redusert. Ved å innlemme en slik effektiv mengde med umiddelbart frigitt oksykodon eller oksykodonsalt i enhetsdosen, vil de relativt høye smertenivåer hos pasienten bli redusert. I slike utførelsesformer kan en effektiv mengde med oksykodonet eller oksykodonsaltet i en form som gir umiddelbar frigivelse være et overtrekk på

tabletten ifølge den foreliggende oppfinnelse.

De orale, faste doseringsformene med vedvarende frigivelse ifølge den foreliggende oppfinnelse kan redusere forbruket av opoid. Det er mulighet for at de orale, faste doseringsformene som gir vedvarende frigivelse ifølge den foreliggende oppfinnelse kan bli dosert med en vesentlig lavere daglig dose sammenlignet med konvensjonelle produkter som gir umiddelbar frigivelse, uten noen signifikant forskjell i analgesisk virkning. Med sammenlignbare daglige doser kan det oppnås bedre virkning ved å anvende de orale, faste doseringsformene med vedvarende frigivelse ifølge den foreliggende oppfinnelse sammenlignet med konvensjonelle produkter som gir umiddelbar frigivelse.

Den foreliggende oppfinnelse skal nå beskrives nærmere med henvisning til de vedføyede eksempler.

Sammenligningseksempel 1

Tabletter med matriks som gir vedvarende frigivelse av oksykodon ble fremstilt med resepten angitt i tabell 1 nedenfor: Tabell 1

I henhold til den følgende prosedyre:

1. Granulering: "Eudragif/triacetin-dispersjonen ble sprøytet på oksykodon HG, forstøvningstørket laktose og povidon, og det ble anvendt en granulator med fluidisert sjikt. 2. Oppmaling: Det granulerte materiale ble tatt ut og ført gjennom en mølle med ca. 1 mm åpninger (18 mesh sikt). 3. Voksing: Stearylalkohol ble smeltet ved ca. 50 °C og tilsatt til det oppmalte granuleringsmateriale ved å anvende en blander med skjærvirkning. Dette fikk avkjøle til romtemperatur på brett eller som et fluidisert sjikt. 4. Oppmaling: Det avkjølte granulatmateriale ble ført gjennom en mølle med ca. 1 mm åpninger (18 mesh sikt). 5. Smøring: Granulatmaterialet ble tilsatt smøremiddel i form av talkum og magnesiumstearat ved å anvende en blander. 6. Pressing: Granulatmaterialet ble presset til tabletter ved å anvende en " Kilian"-tablettpresse. 7. Påføring av filmbelegg: Et vandig filmbelegg ble påført på tabletten ved å anvende en roterende panne.

Eksempel 2

Osmotiske tabletter med vedvarende frigivelse av oksykodon ble fremstilt i henhold til resepten angitt i tabell 2 nedenfor:

Doseringsformen med formuleringen over ble fremstilt i henhold til følgende prosedyre: Først ble 175 g oksykodonhydrogenklorid, 647,5 g polyetylenoksid med midlere molekylvekt på 200.000, og 43,75 g polyvinylpyrrolidon med midlere molekylvekt på 40.000 fylt i en mikser og blandet i 10 minutter. Deretter ble 331 g denaturert vannfri alkohol tilsatt til de blandede materialer under kontinuerlig blanding i 10 minutter. Deretter ble de våte granulater passert gjennom en 0,85 mm sikt, hvoretter de fikk tørke ved romtemperatur i 20 timer og ble så ført gjennom en 1,00 mm sikt. Deretter ble granulatene overført til mikseren, blandet og smurt med 8,75 g magnesiumstearat.

Deretter ble forskyvningsmaterialet eller skyvematerialet for å skyve oksykodon HCl-materialet ut fra doseringsformen fremstilt som følger: først ble 3910 g hydroksypropylmetylcellulose med midlere molekylvekt på 11.200 oppløst i 45339 g vann. Deretter ble 101 g butylert hydroksytoluen oppløst i 650 g denaturert vannfri alkohol. Deretter ble 2,5 kg av vannløsningen av hydroksypropylmetylcellulose tilsatt under kontinuerlig blanding til alkoholløsningen av butylert hydroksytoluen. Deretter ble fremstillingen av bindemiddelløsningen avsluttet ved å tilsette under kontinuerlig blanding den gjenværende del av vannløsningen av hydroksypropylmetylcellulose til alkoholløsningen av butylert hydroksytoluen.

Deretter ble 36.000 g natriumklorid størrelsesredusert ved å anvende en "Quadro Comil"-mølle utstyrt med en 0,82 mm (21 mesh) sikt. Deretter ble 1200 g ferrioksid passert gjennom en 0,425 mm (40 mesh) sikt. Deretter ble de siktede materialer, 76.400 g farmasøytisk akseptabelt polyetylenoksid med 7.500.000 midlere molekylvekt, 2500 g hydroksypropylmetylcellulose med 11.200 midlere molekylvekt fylt i bollen i en "Glatt" granulator med fluidisert sjikt. Bollen ble festet til granulatoren og granuleringsprosessen initiert for å oppnå granulering. Deretter ble de tørre pulvere luftsuspendert og blandet i 10 minutter. Deretter ble bindemiddelløsningen sprøytet på pulveret gjennom 3 dyser. Granuleringen ble overvåket under prosessen som følger: Løsningens totale sprøytehastighet var 800 g/min, innløpstemperaturen var 43 °C og luftstrømmen 4300 m /h. Etter at løsningen var sprøytet på, ble 45033 g av de resulterende belagte granulatpartikler underkastet en tørkeprosess i 35 minutter. De belagte granulater ble størrelsessortert ved å anvende en "Quadro Comil"-mølle med en 2,36 mm (8 mesh) sikt. Granulatmaterialet ble overført til en "Tote"-tromler, blandet og smurt med 281,7 g magnesiumstearat.

Deretter ble medikamentblandingen som omfattet oksykodonhydrogenklorid og skyvematerialet presset til dobbeltlagstabletter i en "Kilian"-tablettpresse. Først ble 176 mg av oksykodonhydrogenklorid-materialet fylt i formhulrommet og forpresset, deretter ble 135 g av skyvematerialet tilsatt og lagene ble presset under et stempeltrykk på 3 tonn til et 0,873 cm diameter arrangement hvor lagene var i kontakt med hverandre.

Dobbeltlagsarrangementene ble belagt med en semipermeabel vegg. Det veggdannende materiale omfattet 100% celluloseacetat med 39,8% acetylinnhold. Det veggdannende materiale ble oppløst i aceton:vann (vektforhold 95:5) som ko-løsningsmiddel for å fremstille en oppløsning med 4% fast stoff. Det veggdannende materiale ble sprøytet på og rundt dobbeltlagene i en 60 cm "Vector Hi-Coater". Deretter ble én 0,508 mm passasje boret gjennom den semipermeable vegg for å forbinde oksykodon-medikamentlaget med utsiden av doseringsformen. Gjenværende løsningsmiddel ble fjernet ved tørking i 72 timer ved 45 °C og 45% fuktighet. Deretter ble de osmotiske doseringssystemer tørket i 4 timer ved 45 °C for å fjerne overskudd av fuktighet. Doseringsformene produsert på denne måte omfatter 35,20 mg oksykodon HC1, 130,24 mg polyetylenoksid med 200.000 midlere molekylvekt, 8,80 mg polyvinylpyrrolidon med 40.000 midlere molekylvekt og 1,76 mg magnesiumstearat. Skyvematerialet omfattet 85,96 mg polyetylenoksid med 7.500.000 midlere molekylvekt, 40,50 mg natriumklorid, 6,75 mg hydroksypropylmetylcellulose, 1,35 mg rødt ferrioksid, 0,34 mg magnesiumstearat og 0,10 mg butylert hydroksytoluen. Den semipermeable vegg omfattet 38,6 mg celluloseacetat med 39,8% acetylinnhold. Doseringsformen omfattet én passasje på 0,508 mm.

Eksempel 3

Osmotiske tabletter med vedvarende frigivelse av oksykodon ble fremstilt i henhold til resepten angitt i tabell 3 nedenfor:

Doseringsformen som har formuleringen over, ble fremstilt i henhold til følgende prosedyre: Først ble 1728 g oksykodon HC1, 3852 g polyetylenoksid med midlere molekylvekt på 200.000, og 360 g polyvinylpyrrolidon med midlere molekylvekt på 40.000, fylt i bollen i en planetblander. De tørre materialer ble så blandet i 10 minutter. Deretter ble 1616 g denaturert vannfri etylalkohol tilsatt sakte til de blandede materialer under kontinuerlig blanding i 15 minutter. Friskt fremstilt våtgranulert materiale ble så passert gjennom en 0,85 mm (20 mesh) sikt, og fikk så tørke ved romtemperatur i 20,5 timer og ble passert gjennom en 1,18 mm (16 mesh) sikt. Deretter ble granulatmaterialet overført til en planetblander, blandet og smurt med 59,8 g magnesiumstearat.

Deretter ble et skyvemateriale fremstilt som følger: først ble en bindemiddel-løsning fremstilt ved å oppløse 3910 g hydroksypropylmetylcellulose med en midlere molekylvekt på 11200 i 45339 g vann. Deretter ble 101 g butylert hydroksytoluen oppløst i 650 g denaturert vannfri alkohol. Ca. 2,5 g av vannløsningen med hydroksypropylmetylcellulose ble tilsatt til alkoholløsningen med butylert hydroksytoluen under kontinuerlig blanding. Deretter ble fremstillingen av bindemiddelløsningen avsluttet ved å tilsette resten av vannløsningen med hydroksypropylmetylcellulose til alkoholløsningen med butylert hydroksytoluen, igjen under kontinuerlig blanding.

Deretter ble 36.000 g natriumklorid størrelsesjustert ved å anvende en "Quadro Comir-mølle, anvendt til å redusere natriumkloridets partikkelstørrelse. En luftstrømmølle var en annen mølle som ble anvendt til å størrelsessortere materialene med en 0,82 mm (21 mesh) sikt. Deretter ble 1200 g ferrioksid passert gjennom en 0,425 mm (40 mesh) sikt. Alle siktede materialer, 76.400 g farmasøytisk akseptabelt polyetylenoksid med midlere molekylvekt på 7.000.000, 2520 g hydroksypropylmetylcellulose med en midlere molekylvekt på 11.200 ble så fylt i en bolle i en "glatt"-granulator med fluidisert sjikt. Bollen ble festet til granulatoren og granuleringsprosessen initiert for å utføre granulering. De tørre pulvere ble deretter suspendert med luft og blandet i 10 minutter. Bindemiddelløsningen ble så dusjet på pulveret fra 3 dyser.

Under dusjingen av bindemiddelløsningen ble filterposene rystet i 10 sekunder hvert 1,5 minutter for å løsne eventuelle pulveravserninger. Etter at oppløsningen var dusjet på, ble 45033 g av de resulterende belagte granulatorpartikler underkastet en tørkeprosess i 35 minutter. Maskinen ble slått av og de belagte granulater fjernet fra granulatoren. De belagte granulatorer ble størrelsesjustert ved å anvende en "Quadro Comil" med en 2,36 mm (8 mesh) sikt. Granulatmaterialet ble overført til en Tote-tromler, blandet og tilsatt 281,7 magnesiumstearat som smøremiddel.

Deretter ble medikamentblandingen med oksykodon HC1 og skyve materialet presset til dobbeltlagstabletter i en "Kilian" tablettpresse. Først ble 434 mg av blandingen med oksykodon HC1 fylt i formhulrommet og forpresset, deretter ble 260 mg av skyvematerialet tilsatt og lagene ble presset under et stempeltrykk på ca. 3 tonn til et 1,78 cm x 0,95 cm ovalt, lagdelt arrangement med lagene i kontakt med hverandre.

Dobbeltlagsarrangementet ble belagt med en semipermeabel vegg. Det veggdannende materiale omfattet 95% celluloseacetat med 39,8% acetylinnhold, og 5% polyetylenglykol med molekylvekt 3350. Det veggdannende materiale ble oppløst i et ko-løsningsmiddel av aceton:vann (vektforhold 95:5) slik at det ble dannet en oppløsning med 4% faste stoffer. Det veggdannende materiale ble dusjet på og rundt dobbeltlagene i en 61 cm "Vector Hi Coater".

Deretter ble to 0,762 mm utløpspassasje boret gjennom den semipermeable vegg for å forbinde medikamentlaget med doseringssystemets utside. Gjenværende løsningsmiddel ble fjernet ved tørking i 48 timer ved 50 °C og 50% fuktighet. Deretter ble de osmotiske doseringsformer tørket i 4 timer ved 50 °C for å fjerne overskudd av fuktighet. Doseringsformen fremstilt på denne måte omfatter 28,8% oksykodon HC1, 64,2% polyetylenoksid med en midlere molekylvekt på 200.000, 6% polyvinylpyrrolidon med en midlere molekylvekt på 40.000 og 1% magnesiumstearat. Skyvematerialet omfattet 63,675% polyetylenoksid med en midlere molekylvekt på 7.000.000, 30% natriumklorid, 5% hydroksypropylmetylcellulose med en midlere molekylvekt på 11.200, 1% ferrioksid, 0,075% butylert hydroksytoluen og 0,25% magnesiumstearat. Den semipermeable vegg omfattet 95 vekt% celluloseacetat med 39,8% acetylinnhold, og 5,0 vekt% polyetylenglykol med midlere molekylvekt på 3350. Doseringsformen omfattet to passasjer, hver på 0,762 mm, og hadde en frigivelseshastighet for oksykodonhydrogenklorid på ca. 5 mg/h.

I andre utførelsesformer kan doseringsformen omfatte 65 vekt% til 100 vekt% av en cellulosepolymer som omfatter en forbindelse valgt fra gruppen bestående av celluloseester, cellulosediester, cellulosetriester, celluloseeter, celluloseester-eter, celluloseacetylat, cellulosediacylat, cellulosetriacetat, celluloseacetatbutyrat og lignende. Veggen kan også omfatte fra 0 vekt% til 40 vekt% av en celluloseester valgt fra gruppen bestående av hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose, og fra 0 vekt% til 20 vekt% polyetylenglykol. Totalmengden av alle komponenter som utgjør veggen er lik 100 vekt%. Semipermeable polymerer som er anvendelige for tilvirkning av veggen på doseringsformen er beskrevet i US patentskrifter nr. 3 845 770, 3 916 899, 4 008 719, 4 036 228 og 4 111 201.

Ved andre foretrukne fremgangsmåter omfatter veggen den selektivt permeable celluloseeteren etylcellulose. Etylcellulosen omfatter en etoksygruppe med en substitusjonsgrad på ca. 1,4 til 3, tilsvarende et etoksyinnhold på 40% til 50%, og et viskositetsområde fra 7 til 100 centipoise, eller høyere. Mer spesifikt omfatter veggen fra 45 vekt% til 80 vekt% etylcellulose, fra 5 vekt% til 30 vekt% hydroksypropylcellulose og fra 5 vekt% til 30 vekt% polyetylenglykol, hvor totalvekten av alle komponenter i veggen utgjør 100 vekt%. I en annen utførelsesform omfatter veggen fra 45 vekt% til 80 vekt% etylcellulose, fra 5 vekt% til 30 vekt% hydroksypropylcellulose, fra 2 vekt% til 20 vekt% polyvinylpyrrolidon, hvor totalmengden av alle komponenter som utgjør veggen er lik 100 vekt%.

Sammenligningseksempel 4

Kapsler med 10 mg oksykodon og som ga vedvarende frigivelse, ble fremstilt i henhold til resepten angitt i tabell 4 nedenfor:

Formuleringen over ble fremstilt i henhold til følgende prosedyre:

1. Flakene med stearylalkohol ble passert gjennom en slagmølle.

2. Oksykodon HC1, stearinsyre, stearylalkohol og "Eudragit RSPO" ble blandet i en egnet blander/mikser. 3. Det blandede materiale ble kontinuerlig matet inn i en dobbeltskrueekstruder ved forhøyede temperaturer, og de resulterende strenger ble samlet opp på et transportbånd.

4. Strengene fikk bli avkjølt på transportbåndet.

5. Strengene ble kuttet i 1 mm pelleter ved å anvende en pelleterer.

6. Pelletene ble siktet for å fjerne støv og for store pelleter slik at det ble oppnådd et akseptabelt størrelsesområde på ca. 0,8-1,4 mm. 7. Kapsler ble fylt med en fyllevekt på 120 mg/kapsel (fylt i kapsler av størrelse 2).

Pelletene ble deretter testet med hensyn til oppløsning ved å benytte følgende prosedyre: Oppløsning ble foretatt ved å anvende USP-apparatur nr. 1 (kurv) med 100 rpm i 900 ml simulert gastrisk væske (SGF) og i 900 ml simulert intestinal væske (SIF) og overvåkning med fiberoptisk UV ved 282 nm.

Oppløselighetsparametrene er angitt i tabell 4a nedenfor:

Sammenligningseksempel 5

Kapsler med 160 mg oksykodon og som ga vedvarende frigivelse, ble fremstilt i henhold til resepten angitt i tabell 5 nedenfor:

Formuleringen over ble fremstilt i henhold til følgende prosedyre:

1. Flakene med stearylalkohol ble passert gjennom en slagmølle. 2. Oksykodon HO, stearinsyre, stearylalkohol og "Eudragit RSPO" ble blandet i en egnet blander/mikser. 3. Det blandede materiale ble kontinuerlig matet inn i en dobbeltskrueekstruder ved forhøyede temperaturer, og de resulterende strenger ble samlet opp på et transportbånd.

4. Strengene fikk bli avkjølt på transportbåndet.

5. Strengene ble kuttet i 1 mm pelleter ved å anvende en pelleterer.

6. Pelletene ble siktet for å fjerne støv og for store pelleter slik at det ble oppnådd et akseptabelt størrelsesområde på ca. 0,8-1,4 mm. 7. Kapsler ble fylt med en fyllevekt på 400 mg/kapsel (fylt i kapsler av størrelse 00).

OPPLØSNINGSMETODE

Oppløselighetsparametrene for formuleringen over er angitt i tabell 5 a nedenfor:

Claims

1. Oral doseringsform som gir vedvarende frigivelse og som administreres én gang pr. døgn,karakterisert vedat den omfatter: (c) en dobbeltlagskjerne omfattende: (iii) et medikamentlag omfattende fra 5 til 640 mg oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og minst én polymer hydrogel; og (iv) et forskyvningslag eller et skyvelag omfattende en osmopolymer; og (d) en semipermeabel vegg som omgir dobbeltlagskjernen og hvori det er anbrakt en passasje for å frigjøre oksykodonet eller det farmasøytisk akseptable saltet derav; der den semipermeable veggen omfatter et medlem valgt fra gruppen bestående av en celluloseesterpolymer, en celluloseeterpolymer og en celluloseester-eterpolymer; og oksykodonet eller det farmasøytisk akseptable saltet derav er det eneste medikamentet i doseringsformen.

2. Oral doseringsform som gir vedvarende frigivelse ifølge krav 1, der forskyvningslaget eller skyvelaget videre omfatter et osmagens, fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av osmotiske salter og osmotiske karbohydrater.

3. Oral doseringsform som gir vedvarende frigivelse ifølge krav 1 eller 2, der doseringsformen tilveiebringer en in vitro frigivelsesrate av oksykodonet eller det farmasøytisk akseptable saltet derav, målt ved USP-kurvmetoden ved 100 rpm i 900 ml vandig buffer ved en pH mellom 1,6 og 7,2 ved 37 °C, fra 0% til 40% ved 1 time, fra 8% til 70% ved 4 timer, fra 20% til 80% ved 8 timer, fra 30% til 95% ved 12 timer, fra 35% til 95% ved 18 timer, og mer enn 50% ved 24 timer.

4. Oral doseringsform som gir vedvarende frigivelse ifølge krav 1 eller 2, som omfatter fra 5 til 500 mg oksykodon.

5. Oral doseringsform som gir vedvarende frigivelse ifølge krav 1 eller 2, der det nevnte farmasøytisk akseptable saltet av oksykodon er oksykodonhydroklorid.

6. Oral doseringsform som gir vedvarende frigivelse ifølge krav 1 eller 2, for anvendelse ved behandling av smerte, der doseringsformen tilveiebringer en analgesisk effekt i minst 24 timer.

7. Doseringsform ifølge et hvilket som helst av krav 1 eller 2, på form av en tablett.

8. Doseringsform ifølge krav 1 eller 2, der osmopolymeren inkluderer et medlem valgt fra gruppen bestående av et polyalkyleneoksid og en karboksyalkylcellulose.

9. Doseringsform ifølge krav 2, der osmoagenset er valgt fra gruppen bestående av natriumklorid, kaliumklorid, magnesiumsulfat, litiumfosfat, litiumklorid, natriumfosfat, kaliumfosfat, natriumsulfat, kaliumfosfat, glukose, fruktose og maltose.