UA92115C2 - Дозована форма оксикодону, що вводиться один раз на день - Google Patents

Abstract

Винахід стосується пероральної дозованої форми тривалого вивільнення для введення один раз на день, що включає множину фармацевтично прийнятних частинок, екструдованих з розплаву, що включають суміш від приблизно 5 до приблизно 640 мг оксикодону або його фармацевтично прийнятної солі та матеріалу тривалого вивільнення, що містить (і) матеріал, який вибирають з групи, яка містить акрилові смоли, алкілцелюлози, гідроксіалкілцелюлози і їх суміші, (іі) С12-С36 аліфатичний спирт і (ііі) С12-С40 жирну кислоту

Description

Дана заявка заявляє пріоритет за поперед- ефекту протягом, принаймні, 24 годин після вве- ньою заявкою США Мо 60/288,211, що подана 02 дення пацієнтам на рівноважному рівні; та забез- травня 2001 року, розкриття якої введене в дану печує значення Сг«/Стах для оксикидону від 0,60 заявку як посилання. до 1,0 або від 0,7 до 1,0 після введення пацієнтам

Галузь винаходу на рівноважному рівні. У деяких втіленнях згідно з

Винахід спрямований на композиції відстроче- винаходом дозована форма забезпечує швидкість ного вивільнення, що містять оксикодон або його вивільнення іп міго оксидону або його фармацев- фармацевтично прийнятну сіль, які є прийнятними тично прийнятної солі при вимірюванні за допомо- для введення пацієнтові. гою способа ОБР Вазкеї при швидкості 100 об./хв

Передумови винаходу у 900 мл водного буфера при рН від 1,6 до 7,2 при

Опіоїдні композиції тривалого вивільнення, що 37"С від 095 до приблизно 4095 протягом 1 години, вводяться один раз на день, розкриті у патентах та від приблизно 895 до приблизно 7095 протягом 4

США Мо 5,478,577; 5,672,360; 5,958,459; 6,103,261; годин, від 2090 до приблизно 8095 протягом 8 го- 6,143,322; 5,965,161; 5,958,452 та 5,968,551. Усі дин, від приблизно 3095 до приблизно 9595 протя- документи, що цитуються в даній заявці, включаю- гом 12 годин, від приблизно 3595 до приблизно чи і наведені вище, введені в дану заявку як поси- 9595 протягом 18 годин та більше, ніж 5095 протя- лання у своїй цілісності для всіх цілей. гом 24 годин.

Короткий виклад та об'єкти винаходу У деяких втіленнях пероральна дозована фо-

Об'єктом даного винаходу є композиція, що рма для відстроченого вивільнення за даним ви- містить оксикодон, прийнятна для введення один находом забезпечує рівні оксикодону в плазмі кро- раз на день, для ефективної терапії болю. ві, які є ефективними протягом дозування кожної

Об'єктом переважних втілень даного винаходу години протягом 24 годин, що характеризується є забезпечення фармацевтично прийнятної дозо- значенням УМхо для оксикодону протягом періоду ваної форми для перорального введення оксико- від 4 до 24 годин після введення на рівноважному дону для забезпечення анальгетичної терапії по- рівні. У деяких втіленнях значення МУхо складає, над його відносно короткий період напівжиття принаймні, 4 години, бажано, принаймні, 12 годин, протягом тривалого періоду часу, та такої, що має та більш бажано, принаймні, 18 годин після вве- тривалий період вгамування болю, який стано- дення на рівноважному рівні. вить, принаймні, 24 години. У деяких втіленнях дозована форма відстро-

Перераховані вище та інші об'єкти досягають- ченого вивільнення за даним винаходом включає ся за допомогою даного винаходу, який спрямова- матрикс, що містить матеріал для відстроченого ний на дозовану форму, що включає анальгетично вивільнення та оксикодон або його фармацевтич- ефективну кількість оксикодону або його фарма- но прийнятну сіль. У деяких втіленнях матрикс цевтично прийнятної солі, та на матеріал відстро- спресовують у таблетку, яку можна необов'язково ченого вивільнення, при цьому дозована форма покривати зверху покриттям, що у доповнення до забезпечує стабільний рівень анальгетичного матеріалу відстроченого вивільнення матриксу ефекту протягом, принаймні, приблизно 24 годин може контролювати вивільнення оксикодону або після перорального введення пацієнтові - людині; його фармацевтично прийнятної солі з композиції при цьому дозована форма забезпечує стабільне так, що рівні активного інгредієнту в крові підтри- значення співвідношення Сга/Стах для оксидону на муються у терапевтичних межах протягом трива- рівні від 0,6 до 1,0 після перорального введення лого періоду часу. У деяких альтернативних вті- пацієнтам на рівноважному рівні. леннях матрикс піддають інкапсуляції.

В окремих втіленнях за винаходом дозована У деяких втіленнях пероральна дозована фо- форма після введення пацієнтові забезпечує ста- рма для відстроченого вивільнення за даним ви- більне значення Ттах для оксидону іп мімо, що спо- находом включає різноманітність фармацевтично- стерігається через приблизно 2-17 годин (напри- го прийнятних матриксів відстроченого клад, від приблизно 2 до приблизно 8 годин) після вивільнення, що містять оксикодон або його фар- введення дозованої форми на рівноважному рівні. мацевтично прийнятну сіль, при цьому дозована

У деяких втіленнях даного винаходу стабільне форма підтримує рівні оксикодону у плазмі крові у значення Ттах для оксидону іп мімо знаходиться на терапевтичних межах протягом тривалого періоду рівні від приблизно 6,5 до приблизно 17 годин, від часу у випадку введення пацієнтам. приблизно 8 до приблизно 16 годин, від приблизно Бажано, коли композиції, які готують згідно з до приблизно 16 годин, або від приблизно 12 до даним винаходом, можуть бути представлені у приблизно 16 годин після введення дозованої фо- формі таблеток, капсул або у вигляді будь-якої рми на рівноважному рівні. іншої одиничної дозованої форми.

У деяких втіленнях винаходу дозована форма У деяких втіленнях пероральна дозована фо- забезпечує стабільний анальгетичний ефект про- рма для відстроченого вивільнення за даним ви- тягом, принаймні, 24 годин після введення дозова- находом представляє собою осмотичну дозовану ної форми пацієнтам на рівноважному рівні; та форму, яка включає один шар або подвійний шар, забезпечує значення співвідношенняя Сга/Стах ДЛЯ ядро, що містить оксикодон або його фармацевти- оксикидону на рівні від 0,60 до 1,0 після введення чно прийнятну сіль; здатний до розширення полі- на рівноважному рівні у пацієнтів. мер; напівпроникну мембрану, що оточує ядро;

У деяких втіленнях винаходу дозована форма при цьому забезпечується проходження оксикодо- забезпечує стабільний рівень анальгетичного ну або його фармацевтично прийнятної солі, що розміщені у напівпроникній мембрані для відстро- пацієнтові - людині на рівноважному рівні; та для ченого вивільнення такі, що рівні активного інгре- забезпечення значення Сга/Стах для оксикодону на дієнта в крові підтримуються у терапевтичних ме- рівні від 0,6 до 1,0 після перорального введення жах протягом тривалого періоду часу при введенні вказаним пацієнтам на рівноважному рівні. пацієнтам. Термін "Стах", як такий, що використовується у

У деяких втіленнях пероральні дозовані фор- даній заявці, представляє собою найвищу концен- ми для відстроченого вивільнення за даним вина- трацію лікарського засобу в плазмі крові, що дося- ходом включають суттєво гомогенне ядро, що міс- гається у межах інтервалу дозування. тить оксикодон або його фармацевтично Термін "Сг", як такий, що використовується в прийнятну сіль та полімер, здатний до розширен- контексті даної заявки, представляє собою конце- ня; напівпроникну мембрану, що оточує ядро; та нтрацію лікарського засобу в плазмі крові через 24 пропускний канал для проходження розміщеного у години після введення. напівпроникній мембрані для відстроченого виві- Термін "Ттах" як такий, що використовується в льнення оксикодону або фармацевтично прийнят- контексті даної заявки, представляє собою період, ної солі у терапевтичних межах протягом тривало- який проходить після введення дозованої форми го періоду часу при введенні пацієнтам. до того, як в плазмі крові буде досягнута найвища

У деяких втіленнях за даним винаходом за- концентрація у межах інтервалу дозування. безпечується спосіб лікування асоційованих з бо- Термін "МУхо" для цілей даного винаходу пред- лем станів у пацієнтів, що потребують такого ліку- ставляє собою тривалість періоду часу, протягом вання, такий спосіб включає введення пацієнтові якого концентрації в плазмі крові є рівними макси- ефективної кількості оксикодону або його фарма- мальній концентрації або є більшими, ніж на 5095 цевтично прийнятної солі у дозованій формі для від згаданої величини. Параметр визначається за відстроченого вивільнення, як описано у даній за- допомогою лінійної інтерполяції даних, що підда- явці. ються дослідженню, та представляє собою різни-

У деяких втіленнях винахід спрямований на цю у часі між першим (або тільки) підвищенням використання дозованої форми для відстроченого переходу та останнім (або тільки) зниженням пе- вивільнення, що включає фармацевтично прийня- реходу у профілі плазми. тний матрикс, який містить оксикодон або його Термін "Сга/Стах співвідношення" для цілей фармацевтично прийнятну сіль та матеріал для даного винаходу визначається як співвідношення відстроченого вивільнення, при виробництві ана- концентрації лікарського засобу в плазмі через 24 льгетичного препарату для перорального введен- години після введення до найвищої концентрації ня пацієнтам - людям, при введенні один раз на лікарського засобу в плазмі крові, що досягається день для забезпечення анальгетичного ефекту в межах інтервалу дозування. протягом, принаймні, приблизно 24 годин та зна- Термін "ОБР ВавзкКеї спосіб" представляє со- чення Сга/Стах для оксикодону на рівні від 0,6 до бою спосіб ВазкКкеї, що описаний в Фармакопеї ХХІЇ 1,0 після введення вказаному пацієнтові на рівно- США (1990), що введене в дану заявку як поси- важному рівні. лання.

У деяких втіленнях винахід спрямований на Термін "на рівноважному рівні" означає, що кі- використання пероральної дозованої форми від- лькість лікарського засобу, що досягає системи, є строченого вивільнення, що включає двошарове приблизно такою самою, що й кількість лікарського ядро, яке містить шар лікарського засобу, що міс- засобу, що виходить з системи. Таким чином, при тить анальгетично ефективну кількість оксикодону "рівноважному рівні" організм пацієнта виводить або його фармацевтичного прийнятної солі; та лікарський засіб при приблизно тій самій швидкос- шару для переміщення, що містить осмополімер; ті, з якою лікарський засіб стає доступним системі та напівпроникну стінку, що оточує двошарове пацієнта шляхом абсорбції у кров'яне русло. ядро, яке має пропускний канал, розміщений у Термін "напівпроникна стінка" для цілей дано- ньому для вивільнення вказаного оксикодону або го винаходу означає, що стінка є проникною для його фармацевтично прийнятної солі; для одер- проходження зовнішньої рідини, такої, як водна жання анальгетичного препарату для перорально- або біологічна рідина у середовищі використання, го введення пацієнтам - людині для забезпечення включаючи шлунково-кишковий тракт, але є не- анальгетичного ефекту протягом, принаймні, 24 проникною для лікарського засобу. годин після перорального введення пацієнтам - Термін "полімер, здатний до розширення" для людині на рівноважному рівні; та для забезпечен- цілей даного винаходу означає полімер, який при ня значення Сгл/Стах для оксикодону на рівні від дії водної або біологічної рідини абсорбує рідину, 0,6 до 1,0 після перорального введення на вказа- що приводить до збільшення маси. ному пацієнтові на рівноважному рівні. Термін "значення" для цілей даного винаходу

У деяких втіленнях винахід спрямований на при використанні для визначення фармакокінетич- використання дозованої форми для відстроченого ного значення (наприклад, Ттах) представляє со- введення, що включає різноманітні матрикси для бою арифметичне значення, виміряне для попу- відстроченого вивільнення, що містять оксикодон ляції пацієнтів. або його фармацевтично прийнятну сіль та мате- Фраза «фармацевтично прийнятна сіль» ріал для відстроченого вивільнення, для виробни- включає, але не обмежене, солі металів, такі, як цтва анальгетичних препаратів для перорального натрієва сіль, калієва сіль, цезієва сіль, тощо; лу- введення пацієнтові один раз на день для забез- жно-земельних металів, такі, як сіль кальцію, сіль печення анальгетичного ефекту протягом, при- магнію, тощо; солі органічних амінів, такі, як сіль наймні, 24 годин після перорального введення триетиламіну, сіль піридину, сіль піколіну, сіль етаноламіну, сіль триетаноламіну, сіль дициклоге- В інших бажаних втіленнях пероральна дозо- ксиламіну, М,М'-дибензилетилендіаміну, тощо; солі вана форма для відстроченого вивільнення за неорганічних кислот, такі, як гідрохлоридна, гідро- даним винаходом включає від приблизно 10 до бромідна солі, сіль сульфату, фосфату, тощо; солі приблизно 160 мг гідрохлориду оксикодону або органічних кислот, такі, як формат, ацетат, три- еквівалентну кількість оксикодону або його фар- фторацетат, малеат, фумарат, тартрат, тощо; су- мацевтично прийнятної солі, відмінної від гідро- льфонати, такі, метансульфонат, бензолсульфо- хлориду. нат, р-толуолсульфонат, тощо; солі амінокислот, Даний винахід включає спосіб введення від такі, як аргінат, аспаргінат, глутамат, тощо. приблизно 1 до приблизно 640 мг оксикодону або

Опис винаходу його фармацевтично прийнятної солі при введенні

У деяких втіленнях даного винаходу дозована один раз на день пацієнтові, який цього потребує, форма для відстроченого вивільнення забезпечує для послаблення болю згідно з фармакокінетич- швидкість вивільнення оксикодону або його фар- ними параметрами, розкритими у даній заявці. мацевтично прийнятної солі при вимірюванні за Бажано, коли спосіб включає введення від приб- допомогою способа ОБР Вазкеї при 100 об./хв. в лизно 5 до приблизно 500 мг оксикодону або його 900 мл водного буфера при рН від 1,6 до 7,2 при фармацевтично прийнятної солі. температурі 37"С від 095 до 4095 протягом 1 годи- Спосіб введення згідно з даним винаходом є, ни, від приблизно 895 до приблизно 7095 протягом зокрема, прийнятним для лікування гострого та 4 годин, від приблизно 2095 до приблизно 80905 хронічного болю, асоційованого з таким захворю- протягом 8 годин, від приблизно 3095 до приблиз- ванням з летальним кінцем, як рак; хронічний біль но 9595 протягом 12 годин, від приблизно 3595 до спини; післяопераційний біль. приблизно 9595 протягом 18 годин, та більше, ніж Дозовані форми 50905 протягом 24 годин. У деяких втіленнях пероральна дозована фо-

У деяких втіленнях даного винаходу період рма включає матеріал відстроченого вивільнення, часу, під час якого рівні оксикодону у плазмі крові який введений у матрикс разом з оксикодоном або (після введення на рівноважному рівні) є більшими його фармацевтично прийнятною сіллю, для за- або рівними 7595 максимального рівня у плазмі безпечення відстроченого вивільнення оксикодо- крові (Т»о,75стах), може складати 4 години або бі- ну. Матеріал для відстроченого вивільнення може, льше, бажано 6 годин або більше. за бажанням, бути гідрофобним або гідрофільним.

У деяких втіленнях час, під час якого рівні ок- Пероральна дозована форма за даним винаходом сикодону в плазмі крові досягають їх максимальної може бути приготовлена як гранули, сфероїдальні концентрації (Ттах), складає від 2 до приблизно 17 частинки, мультичастинки, тощо, що включають годин, бажано від приблизно 6,5 годин до прибли- оксикодон або його фармацевтично прийнятну зно 17 годин, більш бажано від приблизно 8 до сіль у матриксі для відстроченого вивільнення, що приблизно 16 годин, та навіть більш бажано від може бути спресований у таблетки або інкапсу- приблизно 10 до приблизно 16, або від приблизно льованим. Пероральна дозована форма за даним 12 до приблизно 16 годин після введення дозова- винаходом може необов'язково включати інші фа- ної форми на рівноважної рівні. рмацевтично прийнятні інгредієнти (наприклад,

У деяких втіленнях даного винаходу дозована розріджувачі, зв'язувальні агенти, барвники, луб- форма забезпечує значення співвідношення риканти, тощо).

Сга/Стах на рівні від 0,6 до 1,0, від 0,7 до 0,99 або У деяких втіленнях пероральна дозована фо- співвідношення від 0,8 до 0,95 після введення на рма за даним винаходом може бути осмотичною рівноважному рівні та (Ттах) від приблизно 6,5 го- дозованою формою, що містить композицію для дин до приблизно 17 годин, від приблизно 8 до виштовхування або переміщення у вигляді одного приблизно 16 годин, від приблизно 10 до приблиз- з шарів двошарового ядра для виштовхування но 16 годин або від приблизно 12 годин до приб- оксикодону або його фармацевтично прийнятної лизно 16 годин. В інших втіленнях даного винахо- солі з дозованої форми, та напівпроникну компо- ду дозована форма забезпечує значення зицію стінки, що оточує ядро, при цьому стінка співвідношення Сг4/Стах на рівні від 0,7 до 1,0, має, принаймні, один засіб виходу або пропускний співвідношення від 0,72 до 0,99 або співвідношен- канал для вивільнення оксикодону з дозованої ня 0,74 до 0,95 та (Ттах) в межах від 2 до приблиз- форми. Альтернативно, ядро або осмотична дозо- но 17 годин після введення на рівноважному рівні. вана форма може містити одношарове ядро, що

У деяких втіленнях даного винаходу сумісне включає полімер для контрольованого вивільнен- призначення їжі не буде в значній мірі підвищувати ня та оксикодон або його фармацевтично прийня- або знижувати тривалість абсорбції оксикодону. тну сіль.

Пероральна дозована форма для відстрочено- Бажано, коли дозовані форми за даним вина- го вивільнення за даним винаходом включає від ходом забезпечують анальгетичний ефект протя- приблизно 1 до приблизно 640 мг оксикодону або гом принаймні 24 годин після введення. його фармацевтично прийнятної солі (наприклад, Матриксні композиції відстроченого вивіль- гідрохлориду оксикодону). Бажано, коли перора- нення льна дозована форма для відстроченого вивіль- В одному бажаному втіленні даного винаходу нення за даним винаходом включає від приблизно носій відстроченого вивільнення може бути введе- до приблизно 500 мг оксикодону або його фар- ний у матрикс разом з оксикодоном або його фар- мацевтично прийнятної солі, більш бажано від мацевтично прийнятною сіллю, такий матрикс за- приблизно 10 до приблизно 320 мг оксикодону або безпечує відстрочене вивільнення оксикодону. його фармацевтично прийнятної солі.

Список необмежувальних даний винахід мате- воски, жирні спирти (такі, як лауриловий, міристи- ріалів для відстроченого вивільнення, що можуть ловий, стериловий, цетиловий або бажано цето- бути включені в матрикс для відстроченого вивіль- стеариловий спирт), жирні кислоти, включаючи, нення згідно з винаходом, включає гідрофільні але, не обмежуючись, естери жирних кислот, глі- та/або гідрофобні матеріали такі, як камедь, етери цериди жирних кислот (моно-, ди- та тригліцери- целюлози, акрилові смоли, матеріали білкового ди), гідрогенізовані жири, вуглеводні, нормальні походження, воски, шелак, олії, такі, як гідрогені- воски, стеринову кислоту, стеариловий спирт, гід- зована касторова олія та гідрогенізована рослинна рофобні та гідрофільні матеріали, що мають вуг- олія. Проте будь-які фармацевтично прийнятні леводневі скелети. Прийнятні воски включають, гідрофобні або гідрофільні матеріали відстрочено- наприклад, бджолиний віск, гліковіск, касторовий го вивільнення, які здатні надавати властивостей віск та карнаубський віск. Для цілей даного вина- відстроченого вивільнення оксикодону або його ходу воскоподібні речовини, що звичайно є твер- фармацевтично прийнятній солі, можуть викорис- дими при кімнатній температурі, мають точку пла- товуватися згідно з даним винаходом. Бажано, влення в межах від 30 до приблизно 10070. У щоб полімери для відстроченого вивільнення деяких переважних втіленнях дозована форма включали алкіл целюлози, такі, як етилцелюлоза, включає матрикс для відстроченого вивільнення, полімери акрилової або метакрилової кислоти та що містить оксикодон або його фармацевтично їх співполімери; етери целюлози, зокрема, гідрок- прийнятну сіль та, принаймні, одну водорозчинну сиалкілцелюлози (особливо гідроксипропілметил гідроксиалкілцелюлозу, принаймні, один Ст12-Сзв, целюлоза) та карбоксиалкілцелюлози. Бажані по- бажано Сі14-Сг», аліфатичний спирт, та необов'яз- лімери акрилової та метакрилової кислот та їх ково, принаймні, один поліалкіленгліколь. Гідроксі- співполімери включають метилметакрилат, ме- алкілцелюлоза переважно є гідрокси (від Сі до Св) тилметакрилат, співполімери метилметакрилату, алкілцелюлозою, такою, як гідроксипропілцелюло- етоксіетилетакрилат, етилакрилат, триметиламо- за, гідроксипропілметилцелюлоза та, зокрема, нійетилметакрилат, ціаноетилметакрилати, спів- гідроксиетилцелюлозою. Кількість, принаймні, од- полімер аміноалкілметакрилату, полі(акрилова нієї гідроксиалкілцделюлози у даній пероральній кислота), полі(метакрилова кислота), співполімер дозованій формі може бути визначена, серед ін- алкіламінуметакрилової кислоти, по- ших, шляхом оцінки точної швидкості вивільнення лі(метилметакрилат), полі(метакрилова кисло- оксикодону або його солі, що необхідна. Аліфати- таХангідрид), поліметакрилат, поліакриламід, по- чний спирт може бути, наприклад, лауриловим лі(ангідрид метакрилової кислоти), та співполімер спиртом, міристиловим спиртом або стериловим гліцидил метакрилату. Деякі бажані втілення дано- спиртом. В особливо бажаних втіленнях даної пе- го винаходу використовують суміші будь-яких вка- роральної дозованої форми, проте, принаймні, заних вище матеріалів для відстроченого вивіль- один аліфатичний спирт є цетиловим спиртом або нення у матриксі згідно з винаходом. цетостериловим спиртом. Кількість аліфатичного

Матрикс також може включати зв'язуюче. У спирту у даній пероральній дозованій формі може деяких втіленнях зв'язуюче робить свій внесок у бути визначена, як описано вище, при визначенні відстрочене вивільнення оксикодону або його фа- точної швидкості вивільнення оксикодону або солі рмацевтично прийнятної солі з матриксу для від- оксикодону, що необхідна. Вона може також зале- строченого вивільнення. жати, принаймні, від присутності одного поліалкі-

Якщо включається додатковий гідрофобний ленгліколю або від його відсутності. При відсутно- зв'язувальний матеріал, то його переважно виби- сті, принаймні, одного поліалкіленгліколю рають з природних та синтетичних восків, жирних пероральна дозована форма бажано містить від кислот, жирних спиртів та їх сумішей. Приклади приблизно 20 ваг.95о до приблизно 50 ваг.9о аліфа- включають бджолиний віск, стеринову кислоту та тичного спирту. Якщо поліалкіленгліколь присутній стеариловий спирт. Наведений список не означає, у пероральній дозованій формі, то поєднана вага що він є вичерпним. У деяких бажаних втіленнях аліфатичного спирту та поліалкіленгліколю бажано комбінація двох або більше гідрофобних зв'язува- складає від 20 ваг.9о до приблизно 50 ваг.9о зага- льних матеріалів включається у матриксні компо- льної ваги дозованої форми. зиції. В одному бажаному втіленні співвідношення,

Переважні гідрофобні зв'язувальні матеріали, наприклад, кількості, принаймні, однієї гідроксіал- що можуть використовуватися згідно з даним ви- кілцелюлози або акрилової смоли до, принаймні, находом, включають легко засвоювані заміщені одного аліфатичного спирту/поліалкіленгліколю, або незаміщені вуглеводні з довгими ланцюгами визначає, до певної межі, швидкість вивільнення (Св-Сво, зокрема, С12-Сао), такі, як жирні кислоти, оксикодону або солі оксикодону з композиції. У жирні спирти, гліцеринові естери жирних кислот, деяких втіленнях співвідношення гідроксиалкілце- мінеральні та рослинні олії, природні та синтетичні люлози до аліфатичного спир- воски та поліалкіленгліколі. Вуглеводні, що мають ту/поліалкіленгліколю від 1:1 до 1:4 є бажаним, при точку плавлення від 257С до 90"С, є бажаними. цьому особливо бажаним є співвідношення від 1:2

Вуглеводневі зв'язувальні матеріали, що мають до 1:3. довгі ланцюги, жирні (аліфатичні) спирти є бажа- У деяких втіленнях поліалкілен може бути, на- ними в деяких втіленнях. Пероральні дозовані фо- приклад, поліпропіленгліколем або поліетиленглі- рми можуть містити до 80 ваг.9о, принаймні, одно- колем, який є бажаним. Середня молекулярна го довголанцюгового вуглеводню. вага, принаймні, одного поліалкіленгліколю пере-

У деяких втіленнях гідрофобний зв'язувальний важно знаходиться в межах від 1,000 до 15,000, матеріал може включати природні або синтетичні зокрема, від 1,500 до 12,000.

Інший прийнятний матрикс для відстроченого бних термопластичних речовин, що є менш гідро- вивільнення включає алкілцелюлозу (зокрема, фобними, ніж вказана одна або більше водоне- етилцелюлозу), аліфатичний спирт від Сі2 до Сзв, розчинних воскоподібних речовин. Для того, щоб та необов'язково, поліалкіленгліколь. досягти відстроченого вивільнення індивідуальні

У доповнення до вказаних вище інгредієнтів воскоподібні речовини у складі композиції можуть матрикс для відстроченого вивільнення може та- бути такими, що суттєво не розкладаються та є кож містити прийнятні кількості інших матеріалів, нерозчинними у травних соках шлунково-кишково наприклад, розріджувачів, лубрикантів, зв'язува- тракту під час початкових фаз вивільнення. Корис- льних речовин, цільових добавок для гранулюван- ні воскоподібні водонерозчинні зв'язувальні речо- ня, барвників, смакових агентів та агентів для на- вини можуть бути такими, що мають таку водороз- дання ковзкості що є традиційними у галузі чинність, яка є нижчою, ніж приблизно 1:5,000 фармацевтики. (ваг./ваг).

Для того, щоб поліпшити приготування твер- Приготування прийнятного екструдованого за дих пероральних дозованих форм для відстроче- допомогою розплавлення матриксу згідно з даним ного вивільнення згідно з даним винаходом у по- винаходом може, наприклад, включати етап пере- дальшому аспекті винаходу забезпечується спосіб мішування оксикодону або його фармацевтично приготування твердих пероральних дозованих прийнятної солі разом з матеріалом для відстро- форм для відстроченого вивільнення згідно з да- ченого вивільнення та бажано зв'язувальний ма- ним винаходом, що включає введення оксикодону теріал для одержання гомогенної суміші. Гомоген- або його солі у матрикс для відстроченого вивіль- ну суміш потім підігрівають до температури, нення. На процес введення у матрикс можуть достатньої для, принаймні, пом'якшення суміші, впливати, наприклад, такі фактори, як: достатнього для її екструдування. Одержану гомо- (а) утворення гранул, що включає, принаймні, генну суміш потім піддають екструдуванню, напри- один гідрофобний та/або гідрофільний матеріал, клад, використовуючи дволопастевий екструдер, як представлено вище (наприклад, водорозчинну для одержання штранців. Екструдат бажано охо- гідроксіалкілцделюлозу) разом з оксикодоном або лоджують та розрізають на багато частинок будь- його фармацевтично прийнятною формою; яким з відомих у галузі техніки способів. Частинки (б) перемішування гранул, що містять, при- матриксу потім розділяють на одиничні дози. Екст- наймні, один гідрофобний та/або гідрофільний рудат бажано має діаметр від приблизно 0,1 до матеріал з, принаймні, одним С12-Сзє аліфатичним приблизно 5 мм та забезпечує відстрочене вивіль- спиртом, та нення оксикодону або фармацевтично прийнятної (с) необов'язкове ущільнення гранул та надан- солі протягом періоду часу, що складає, принайм- ня їм форми. ні, приблизно 24 години.

Гранули можуть бути сформовані за допомо- Необов'язковий процес для приготування роз- гою будь-якої процедури, що добре знайома спе- плавлених екструдованих композицій за даним ціалістові у галузі фармацевтичних композицій. винаходом включає безпосереднє завантаження в

Наприклад, в одному бажаному способі гранули екструдер гідрофобного матеріалу відстроченого можуть бути сформовані шляхом вологого грану- вивільнення, оксикодону або його солі, та необов'- лювання гідроксіаліклцелюлоза/оксикодон або солі язкового зв'язувального матеріалу: підігрівання оксикодону з водою. В особливо бажаному втілен- гомогенної суміші; екструдування гомогенної сумі- ні цього процесу кількість води, що додається під ші до утворення штранців, що містять гомогенну час етапу вологого гранулювання, бажано складає суміш; розрізування штранців на багаточисленні від 1,5 до 5 частин, зокрема, від 1,75 до 3,5 частин частинки, що мають розмір від 0,1 мм до 12 мм; на суху вагу оксикодону або солі оксикодону. розділення вказаних частинок на одиничні дози. У

Матрикс для відстроченого вивільнення також цьому аспекті винаходу реалізується відносно може бути приготовлений шляхом, наприклад, безперервний процес приготування. грануляції з розплаву або за допомогою техніки Пластифікатори, такі, як ті, що описані вище, екструзії з розплаву. Взагалі, спосіб грануляції з можуть включати екструдований за допомогою розплаву передбачає розплавлення гідрофобного розплавлення матрикс. Пластифікатор бажано зв'язувального матеріалу, що у звичайних умовах включають у кількості від приблизно 0,1 до приб- є твердим, наприклад, воску, та введення в нього лизно 3095 за вагою матриксу. Інші фармацевтичні роздрібненого лікарського засобу. Для одержання ексципієнти, наприклад, тальк, моно- або поліса- дозованої форми відстроченого вивільнення може хариди, барвники, смакові агенти, лубриканти, бути необхідно ввести гідрофобний матеріал для тощо, можуть бути включені у матрикс для від- відстроченого вивільнення, наприклад, етилцелю- строченого вивільнення за даним винаходом, як- лозу або нерозчинний у воді акриловий полімер у що це є бажаним. Кількості, що включаються, бу- розплавлений гідрофобний зв'язувальний матері- дуть залежати від бажаної характеристики, якої ал, зокрема, віск. Приклади композицій для від- досягають. строченого вивільнення, що приготовлені при ви- Діаметр апертури екструдера або вихідного користанні способу грануляції з розплаву, можуть порта може бути відрегульований для варіації то- бути знайдені, наприклад, у патенті США вщини екструдованих штранців. Крім того, вихідна

Мо4,861,598. частина екструдера не потребує того, щоб бути

Додатковий гідрофобний зв'язувальний мате- круглою; вона може бути продовгуватою, прямоку- ріал може включати одну або більше водонероз- тною, тощо. Штранци, що виходять, можуть бути чинних воскоподібних речовин, що, по можливості, розрізані на частинки при використанні гарячого змішані з однією або більшою кількістю воскоподі- вмонтованого ножа, гільотини, тощо.

Розплавлений екструдований матрикс мульти- фармацевтично прийнятної солі, що вивільняється частинкової системи може бути, наприклад, у фо- негайно для створення негайного терапевтичного рмі гранул, сфероїдів або маленьких кульок, в за- ефекту. Оксикодон або його фармацевтично акти- лежності від розміру отвору екструдера. Для цілей вна сіль, що вивільняється негайно, можуть бути даного винаходу терміни «екструдовані з розплаву вбудовані, наприклад, як окремі мультичастинки у мультичастинки матриксу» та «екструдованаї(ї) з желатиновій капсулі, або можуть бути вкриті з по- розплаву матриксна(ї) мультичастинковаїї) систе- верхні, наприклад екструдовані з розплаву мат- ма(и)» та «екструдовані з розплаву частинки мат- риксні мультичастинки. риксу» будуть відноситися до множини одиниць, Профіль відстроченого вивільнення екструдо- бажано у межах одного розміру та/або форми, та ваних з розплаву композицій за даним винаходом таких, що містять один або більше активних аген- може бути змінений, наприклад, шляхом варію- тів та один або більше ексципієнтів, що бажано вання кількості матеріалу для відстроченого виві- включають гідрофобний матеріал для відстроче- льнення, шляхом варіювання кількості пластифіка- ного вивільнення, як описано у даній заявці. Бажа- тора відносно інших компонентів матрикса, но, коли екструдовані з розплаву матриксні муль- шляхом варіювання кількості гідрофобного матері- тичастинки мають розмір, що знаходиться в межах алу, шляхом включення додаткових інгредієнтів від приблизно 0,1 до приблизно 12 мм у довжину або ексципієнтів, шляхом зміни способу виробниц- та мають діаметр від приблизно 0,1 до приблизно тва, тощо. мм. Крім того, зрозуміло, що екструдовані з мат- В інших втіленнях даного винаходу екструдо- риксу матриксні мультичастинки можуть мати вані з розплаву композиції готують без включення будь-яку геометричну форму у межах цього інтер- оксикодону або його фармацевтично прийнятної валу розміру. У деяких втіленнях екструдат можна солі, що додається до екструдату після цього. Такі просто розрізувати на частинки бажаної довжини композиції типово будуть містити оксикодон або та розділяти на одиничні дози терапевтично акти- його фармацевтично прийнятну сіль, що перемі- вного агенту без необхідності етапу сферонізації. шана разом з екструдованим матриксним матеріа-

В одному бажаному втіленні пероральні дозо- лом, а потім суміш таблетують для того, щоб за- вані форми готують таким чином, що вони вклю- безпечити повільне вивільнення композиції. Такі чають ефективну кількість екструдованих з розп- композиції можуть мати переваги, наприклад, коли лаву мультичастинок усередині капсули. фармацевтично активний агент, що включається у

Наприклад, множину екструдованих з розплаву композицію, є чутливим до температур, які необ- матриксних мультичастинок можна поміщати у хідні для пом'якшення гідрофобного матеріалу желатинову капсулу у кількості, достатній для за- та/або матеріалу, що викликає відстрочене виві- безпечення ефективної дози для відстроченого льнення. вивільнення при її ковтанні та при контакті з шлун- Типові екструзійні продукційні системи, при- ково-кишковим соком. йнятні для використання згідно з даним винахо-

В іншому втіленні прийнятна кількість мульти- дом, включають прийнятний привідний двигун, що частинкового екструдату ущільнюється у таблетки має змінну швидкість та постійний обертовий кон- для перорального прийому при використанні тра- троль, старт-стоп контролери та амперметр. Крім диційного оснащення для таблетування та при того, продукційна система може включати пульт використанні стандартних способів. Способи та температурного контролю, що містить температу- композиції для виготовлення таблеток (ущільнених рні сенсори, засоби для охолодження та індикато- та сформованих), капсул (твердих та м'яких жела- ри температури по всій довжині екструдера. Крім тинових), пілів також описані у Кетіпдіоп'є того, продукційна система буде включати екстру-

РПпагтасешіса! бсіепсез (Аппиг Озої, ей.), 1553- дер, такий, як дволопастевий екструдер, що скла- 1593 (1980). дається з двох протиобертових лопастей, що

Ще в одному втіленні екструдату може бути включені у циліндр або у корпус, що має апертуру надана форма таблеток, як це представлено у або головку на його виході. Сировинні матеріали

Патенті США 4,957,681 (Кіїтезси, еї.а1.). поступають через бункерне завантажувальне

Необов'язково, матриксні системи мультичас- устаткування та рухаються через корпус за допо- тинок відстроченого вивільнення, таблетки або могою лопастей та проштовхуються через головку капсули можуть бути вкриті покриттям відстроче- ектрудера у стренги, які потім передаються, на- ного вивільнення, такими, як покриття для від- приклад за допомогою стрічки, що постійно руха- строченого вивільнення, описані в даній заявці. ється для того, щоб охолодити та направити стре-

Такі покриття бажано включають достатню кіль- нги до гранулятора або іншого прийнятного кість гідрофобного та/або гідрофільного матеріалу пристрою для передачі екструдованих джгутів у для відстроченого вивільнення для досягнення матриксну мультичастинкову систему. Гранулятор рівня ваги від приблизно 2 до приблизно 2595, хо- може складатися з циліндрів, що обертаються, ча покриття може більше залежати від такого фак- фіксованого ножа, тощо. Прийнятні інструменти та тора, як, наприклад, бажана швидкість вивільнен- системи є доступними від постачальників, таких, ня. як С.М. Вгарепдегуд Іпвзігитепіє, пс. ої БОШ

Дозовані форми за даним винаходом можуть НасКепзаск, Мем дегзеу. Інше прийнятне устатку- також включати комбінації екструдованих з розп- вання є відомим для середнього спеціаліста у да- лаву мультичастинок, що містять оксикодон або ній галузі. його фармацевтично прийнятну сіль. Крім того, Подальший аспект винаходу пов'язаний з при- дозовані форми можуть також включати певну готуванням екструдованих з розплаву матриксних кількість терапевтично активного оксикодону або мультичастинок, як описано вище за допомогою способу, який дає змогу контролювати кількість крилова кислота-етилактрилатний співполімер, повітря, що включається в екструдований продукт. або етилцелюлозу.

Шляхом контролю кількості повітря, що включа- У деяких втіленнях покриття для відстроченого ється в екструдат, можна змінювати швидкість вивільнення використовується для сфероїдів від- вивільнення оксикодону або фармацевтично при- строченого вивільнення, гранул, або матриксних йнятної солі. мультичастинок. У таких втіленнях покриття від-

Таким чином, у подальшому аспекті винаходу строченого вивільнення може включати водоне- екструдований з розплаву продукт готують спосо- розчинний матеріал, такий, як (а) віск, або сам по бом, який суттєво виключає повітря під час фази собі або у суміші з жирним спиртом; (б) шелак або екструзії процесу. Це можна виконати, наприклад, зеїн. Покриття переважно походить від водної ди- при використанні екструдера Лейтриця, що має сперсії гідрофобного матеріалу відстроченого ви- вакуумне оточення. Екструдовані матриксні муль- вільнення. тичастинки, приготовлені згідно з винаходом при У деяких втіленнях необхідно покривати сфе- використанні екструдера Лейстриця під вакуумом, роїди відстроченого вивільнення, гранули або ма- забезпечують екструдований з розплаву продукт, триксні мультичастинки, що містять оксикодон або що має різноманітні фізичні характеристики. Зок- його фармацевтично прийнятну сіль та носій від- рема, екструдат суттєво не є пористим, коли збі- строченого вивільнення з достатньою кількістю льшується у розмірі, наприклад, при використанні водної дисперсії, наприклад, алкілцелюлози або сканувального електронного мікроскопу, що за- акрилового полімеру, для одержання рівня ваги безпечує ЗЕМ (сканувальний електронний мікрог- від приблизно 295 до приблизно 5095, наприклад, раф). Такі суттєво непористі композиції можуть від приблизно 2 до приблизно 25905, для того, щоб забезпечувати прискорене вивільнення терапев- одержати композицію відстроченого вивільнення. тично активного агенту у порівнянні з такою самою Покриття може у більшій або у меншій мірі зале- композицією, приготовленою не в умовах вакууму. жати від, наприклад, бажаної швидкості вивіль-

ЗЕМ матриксних мультичастинок, приготовлених нення, від включення пластифікатора у водну дис- при використанні екструдера під вакуумом, є над- персію та від способу введення. Целюлозні звичайно гладким, крім того, мультичастинки ма- матеріали та полімери, включаючи алкілцелюлози, ють схильність бути більш твердими, ніж мульти- є матеріалами відстроченого вивільнення, добре частинки, приготовлені без вакууму. Це пристосованими для покриття сфероїдів відстро- спостерігається як той факт, що для, принаймні, ченого вивільнення, гранул або матриксних муль- деяких композицій використання екструзії під ваку- тичастинок згідно з винаходом. Тільки як приклад умом забезпечує ектрудовані матриксні мультича- можна навести один бажаний алкілцелюлозний стинки, які є більш залежними від рН, ніж компози- полімер, що представляє собою етилцелюлозу, ції порівняння, приготовлені без вакууму. незважаючи на те, що середній спеціаліст у даній

Альтернативно, екструдований з розплаву галузі знає, що можна також використовувати інші продукт готують при використанні дволапастного полімери целюлози та/або алкілцелюлозні поліме- екструдера Верене-Пфлейдерера. ри, самі по собі або у будь-якій комбінації, як усе

У деяких втіленнях сферонізуючий агент до- гідрофобне покриття, або як його частину згідно з дають до грануляту або матриксних мультичасти- винаходом. нок, а потім піддають сферонізації для одержання Одна з комерційно достпуних водних суспензій сфероїдів відстроченого вивільнення. Сфероїди етилцелюлози представляє собою Адиасоаїд потім необов'язково покривають зверху покриттям (ЕМС Согр., Рпиїааеєї!рніа, Реппзуїмапіа, БА). відстроченого вивільнення за допомогою способів, АдциасоаїФ готують шляхом розчинення етилце- таких, як ті, що описані вище. люлози в органічному розчиннику, що не змішу-

Сферонізуючі агенти, що можуть використову- ється з водою, а потім емульгують його у воді у ватися дял приготування композицій матриксних присутності сурфактанту та стабілізатора. Після мультичастинок за даним винаходом включають гомогенізації для одержання субмікронних крапель будь-які, відомі у даній галузі техніки сферонізуючі органічний розчинник випаровують під вакуумом агенти. Бажаними є похідні целюлози, мікрокрис- для одержання псевдолатексу. Пластифікатор не талічна целюлоза є особливо бажаною. Прийнятна вводять у псевдолатекс під час фази виготовлен- мікрокристалічна целюлоза є, наприклад, матеріа- ня. Таким чином, перед використанням його як лом, що продається як Амісе! РН 101 (Тгаде Магк покриття необхідно старанно перемішати

ЕМО Согрогайоп). Сферонізуючий агент переваж- Адчиасоаіф з прийнятним пластифікатором перед но включають у кількості від приблизно 1 до приб- використанням. лизно 9995 від ваги матриксних мультичастинок. Інша дисперсія етилцелюлози є комерційно

У деяких втіленнях у доповнення до активного доступною як БигеієазеФ (Соіогсоп, Іпс., Уеві інгредієнту та сферонізуючого агенту сфероїди Роїпі, Реппзуїмапіа, БА). Цей продукт готують можуть також містити зв'язуюче. Прийнятні зв'язу- шляхом введення пластифікатора у дисперсію під ючі, такі, як водорозчинні полімери з низькою в'яз- час процесу виготовлення. Гарячий розплав полі- кістю, добре відомі середньому спеціалістові у меру, пластифікатор (дибутилсебекат) та стабілі- галузі фармацевтики. Проте, водорозчинна гідрок- затор (олеїнова кислота) готують як гомогенну си(нижчий алкіл)целюлоза, така, як гідроксипропі- суміш, яка потім розводиться лужним розчином лцелюлоза, є бажаними. Додатково (або альтер- для одержання водної дисперсії, яка може викори- нативно) сфероїди можуть містити стовуватися безпосередньо для сфероїдів від- водонерозчинний полімер, зокрема, акриловий строченого вивільнення, гранул або матриксних полімер, акриловий співполімер, такий, як мета- мультичастинок.

В інших переважних втіленнях даного винахо- його використанні, є такими, що розбухають та є ду матеріал для відстроченого вивільнення, що проникними у водних розчинах та травних соках. включає покриття для відстроченого вивільнення, Ешпдгадіек /к5 дисперсії за даним винаходом представляє собою прийнятний акриловий полі- можуть бути перемішані разом з у будь-якому ба- мер, включаючи, але, не обмежуючись, акрилову жаному співвідношенні для того, щоб отримати кислоту та співполімери метакрилової кислоти, композицію відстроченого вивільнення, що має метилметакрилатні співполімери, етокисетилмета- бажаний профіль розчинення. Переважні компози- крилати, ціаноетилметакрилат, полі(акрилову кис- ції відстроченого вивільнення можуть бути одер- лоту), полі(метакрилову кислоту) співполімер ме- жані, наприклад, з затримуючого вивільнення пок- такрилової кислоти алкіламіду, риття, що походить від 10095 ЕцагадниФ ВІ, 5095 полі(метилметакрилат), ополіметакрилат, по- Ечагадієш ВІ та 5095 ЕцагадйФф 5 та 10965 лі(метилметакрилат) співполімер, поліакриламід, Емагадіє ВІ: Емдгадія 9095 25. Звичайно, спеці- аміноалкілметакрилатний співполімер, по- аліст у даній області визнає, що можуть також ви- лі(ангідрид метакрилової кислоти) та гліциділмета- користовуватися інші акрилові полімери, такі, як, крилатні співполімери. | Й наприклад, Ечагадії? І. У тих втіленнях за даним // У деяких переважних втіленнях акриловий по- винаходом, де покриття включає водну дисперсію лімер складається з одного або більше амонійме- гідрофобного матеріалу відстроченого вивільнен- такрилатних співполімерів. Амонійметакрилатні ня включення ефективної кількості пластифікатора співполімери добре відомі у даній галузі техніки та у водній дисперсії гідрофобного матеріалу буде описані у Майопа! Рогтиїагу (МЕ) ХМІ! як повністю також поліпшувати фізичні властивості покриття полімеризовані співполімери естерів акрилової та для відстроченого вивільнення. Наприклад, оскі- метакрилової кислот з низьким вмістом четвер- льки етилцелюлоза має відносно високий рівень тинних амонійних груп. Для того, щоб одержати температури склування та не утворює м'якої плів- бажаний профіль розчинення, може бути необхід- ки при нормальних умовах покриття, бажано вво- но ввести два або більше амонійметакрилатних дити пластифікатор у етилцелюлозне покриття, співполімерів, що мають різні фізичні властивості, що містить покриття відстроченого вивільнення, такі, як різне молярне співвідношення четвертин- перед його використанням як матеріалу для пок- них амонійних груп до (мет)акрилових естерів. риття. Звичайно, кількість пластифікатора, що

Деякі полімери типу естерів метакрилової кис- включається у розчин для покриття базується на лоти є корисними для приготування покриття, що концентрації плівкоутворювача, наприклад, най- залежить від рН, що може використовуватися згід- більш часто вона складає від приблизно 1 до при- но з даним винаходом. Наприклад, існує родина близно 50 ваг.95 плівкоутворювача. Концентрація співполімерів, синтезованих з діетиламіноетил пластифікатора, проте, може бути правильно ви- метакрилату та інших нейтральних метакрилових значена тільки після точних експериментів для естерів, що також відомі як співполімери метакри- окремого розчину для покриття та способу його лової кислоти або полімерні метакрилати, які є використання. комерційно доступними як ЕцйгадіФф від Копт Приклади прийнятних пластифікаторів для

СМВН та Со. Ко.Оагтазіасйії, Німеччина. Існує де- етилцелюлози включають водонерозчинні плас- кілька різних типів Ендагадне. Наприклад, Енпагадії тифікатори, такі, як дибутилсебекат, діетилфталат,

Е є прикладом співполімера метакрилової кислоти, триетилцитрат, трибутилцитрат та триацетин, не- що розбухає та розчиняється у кислому середо- зважаючи на те, що можливо використовувати інші вищі. Ейагадії І. є співполімером метакрилової ки- водонерозчинні пластифікатори (такі, як ацети- слоти, що не розбухає при рНе5,7 та є розчинним льовані моногліцериди, естери фталату, касторову при рН»б. Ецагадії 5 не розбухає при рНеб,5 та є олію, тощо). Триетилцитрат є особливо бажаним розчинним при рН»7. Ецагадії КІ. та Ейагадії КЗ є пластифікатором для водних дисперсій етилцелю- такими, що розбухають у воді та кількість води, що лози за даним винаходом. абсорбується цими полімерами, є такою, що зале- Приклади прийнятних пластифікаторів для ак- жить від рН; проте дозовані форми, які вкриті рилових полімерів за даним винаходом включа-

Ечагадії КІ. та Евагадії К5, є рН-незалежними. ють, але не обмежені, естери лимонної кислоти,

У деяких переважних втіленнях акрилове пок- такі, як триетилцитрат МЕ ХМІ, трибутилцитрат, риття включає суміш Двох лакових акрилових дибутилфталат та, можливо, 1,2-пропіленгілколь. смол, що є комерційно доступними від Копт ипдег Інші пластифікатори, які є перевіреними як при-

Тгадепатев Емдгадію КІ-300 та ЕцдгадйФ АБЗОО, йнятні для поліпшення еластичності плівок, що відповідно. Ендгадіф КІ300О та Ецдгадйя 5300 є утворюються з акрилових плівок, таких, як лакові співполімерами акрилового та метакрилового ес- розчини Ецдагадиіек і /к5, включають поліетиленг- терів з низьким вмістом четвертинних амонійних ліколі, пропіленгліколь, діетилфталат, касторову груп, молярне співвідношення амонійних груп до олію та триацетин. Триетилцитрат є особливо ба- залишкових нейтральних (мет)акрилових естерів жаним пластифікатором для водних дисперсій складає 1:20 у ЕцйгаойекіЗ0О та 1:40 у етилцелюлози за даним винаходом.

ЕшпдгадіФнк530О. Молекулярна вага становить У деяких втіленнях непокриті/покриті сфероїди приблизно 150,000. Код позначення КІ (висока відстроченого вивільнення, гранули або матриксні проникність) та К5 (низька проникність) відносить- мультичастинки, що містять оксикодон або сіль ся до властивостей проникності цих агентів. оксикодону, витримують поки не буде досягнута

Ешпагадіяекі /к5 суміші є нерозчинними у воді та кінцева точка, при якій сфероїди, гранули або мат- травних соках. Проте, покриття, сформовані при риксні мультичастинки забезпечують стабільне розчинення. Кінцева точка тверднення може бути визначена шляхом порівняння профілю розчинен- утворення просторового порового пропускного ня (кривої) дозованої форми після витримки в каналу для відстроченого вивільнення. Пропуск- умовах зберігання при підвищеній температурі, ний канал може мати будь-яку конфігурацію, таку наприклад, принаймні, один місяць при темпера- як кругла, трикутна, квадратна та еліптична для турі 40"С та відносній вологості 7595. Отверджені сприяння відстроченому вивільненню оксикодону композиції описані детально у Патентах США Мо або його солі з дозованої форми. Дозована форма 5,273,760; 5,286,493; 5500227; 5,580,578; може бути приготовлена з одним або більше про- 5,593,476; 5,681,585; та 6,024,982. Інші приклади пускних каналів, що просторово відокремлені один композицій відстроченого вивільнення, що можуть від одного на одній або більше поверхні дозованої використовуватися згідно з даним винаходом, форми. Пропускний канал та обладнання для включають Патенти США Мо 5,324,351; 5,356,467; створення пропускного каналу розкрите у патентах та 5,472,712. США Ме 3,845,770; 3,916,899; 4,063,064 та

У доповнення до вказаних вище інгредієнтів, 4,088,864. Пропускні канали, що мають певну про- сфероїди, гранули або матриксні мультичастинки сторову форму, розміри та адаптовані як пори для можуть також включати прийнятну кількість інших вивільнення шляхом водного витравлювання для матеріалів, наприклад, розріджувачів, лубрикантів, забезпечення пор для вивільнення з певною шви- зв'язуючих, добавок для поліпшення процесу гра- дкістю, розкриті у Патентах США Ме 4,200,098 та нуляції, барвників та агентів для надання ковзкос- 4,285,987. ті, що є традиційними у галузі фармацевтики у У деяких втіленнях двошарове ядро включає кількості до приблизно 50 ваг.9о композиції, при шар лікарського засобу з оксикодоном або його бажанні. Кількості цих додаткових матеріалів бу- сіллю та шар для переміщення або розкриття. У дуть достатніми для забезпечення бажаного ефек- деяких втіленнях шар лікарського засобу може ту в бажаних композиціях за винаходом. також включати, принаймні, один полімерний гід-

Специфічні приклади фармацевтично прийня- рогель. Полімерний гідрогель може мати середню тних носіїв та наповнювачів, що можуть викорис- молекулярну вагу від приблизно 500 до приблизно товуватися для створення пероральних дозованих 6,000,000. Приклади полімерних гідрогелів вклю- форм описані у «Керівництві з фармацевтичних чають, але не обмежені, мальтодекстриновий по- наповнювачів» Американської Фармацевтичної лімер формули (СеНігОв)пНгО, де п дорівнює від З

Асоціації (1986), що введено у дану заявку як по- до 7,500, при цьому мальтодекстриновий полімер силання. має середню молекулярну вагу від 500 до

Також встановлено, що додання невеликої кі- 1,250,000; полі(алкіленоксид) представляє, напри- лькості тальку до покриття відстроченого вивіль- клад, полі(етиленоксид) та полі(пропіленоксид), нення зменшує тенденцію водної дисперсії до зли- що мають середню молекулярну вагу від 50,000 до пання під час процесу обробки та діє як агент для 750,000, та більш специфічно представляє собою полірування. полі(етиленоксид), що має середню молекулярну

Осмотичні дозовані форми відстроченого ви- вагу, принаймні, 100,000, 200,000, 300,000 або вільнення 400,000; лужну карбоксиалкілцелюлозу, де лужним

Дозовані форми відстроченого вивільнення металом є натрій або калій, алкіл представляє згідно з даним винаходом можуть також бути при- собою метил, етил, пропіл або бутил з молекуляр- готовлені як осмотичні дозовані композиції. Осмо- ною вагою від 10,000 до 175,000; та співполімер тичні дозовані форми бажано включають двоша- етилен-акрилової кислоти, включаючи метакрило- рове ядро, що містить шар лікарського засобу та ву та етакрилову кислоту з середньою молекуляр- шар для доставки або розкриття, де двошарове ною вагою від 10,000 до 500,000. ядро оточене напівпроникною стінкою та необов'я- У деяких втіленнях даного винаходу шар пе- зково має, принаймні, один пропускний канал, що реміщення або розкриття включає осмополімер. там розміщений. Приклади осмополімерів включають, але не обме-

Вираз «пропускний канал», як такий, що вико- жені, члени, вибрані з групи, яка складається з ристовується для цілей даного винаходу, включає поліалкіленоксиду та карбоксіаліклцелюлози. По- апертуру, отвори, пори, пороподібні елементи, ліалкіленоксид має середню молекулярну вагу від через які оксикодон або його сіль можуть викачу- 1,000,000 до 10,000,000. Поліалкіленоксид може ватися, дифузувати або мігрувати по волокнах, бути членом, вибраним з групи, яка складається з капілярним трубкам, верхньому шару пор, поро- поліметиленоксиду, поліетиленоксиду, поліпропі- вим вставкам, мікропоровим членам або поровим леноксиду, поліетиленоксиду, що має середню композиціям. Пропускний канал може також вклю- молекулярну вагу 1,000,000, поліетиленоксиду, що чати сполуку, яка руйнує стінку у рідкому оточенні має середню молекулярну вагу 5,000,000, поліе- використання для одержання, принаймні, одного тиленоксиду, що має середню молекулярну вагу пропускного каналу. Представники сполук для 7,000,000, перехреснозв'язаного поліметиленок- утворення пропускного каналу включають по- сиду, що має молекулярну вагу 1,000,000, та полі- лі(гліколеву) кислоту або полі(молочну)кислоту, пропіленоксиду, що має середню молекулярну що роз'їдають стінку; желатиновий філамент; рух- вагу 1,200,000. Типовий осмополімер карбоксіалік- ливий у воді полівініловий спирт); вилужувальні лцелюлоза включає представників, що вибрані з сполуки, такі, як рухливі у воді пороутворювальні групи, яка складається з лужної карбоксиалкілце- полісахариди, кислоти, солі або оксиди. Пропуск- люлози, карбоксиметилцелюлози натрію, карбок- ний канал може утворюватися шляхом вилужуван- симетилцелюлози калію, карбоксіетилцелюлози ня компоненту із стінки, такого, як сорбітол, саха- натрію, карбокисметилцелюлози літію, карбоксіе- роза, лактоза, мальтоза або фруктоза для тилцелюлози калію, карбоксіалкілгідроксіалкілце-

люлози, карбоксиметилгідроксіетилцелюлози, ка- тощо). Гомогенне ядро оточене напівпроникною рбоксіетилгідроксіетилцелюлози, карбоксиме- стінкою, що має пропускний канал (як визначено тилгідроксипропілцелюлози. Співполімери, що вище) для вивільнення оксикодону або його фар- використовуються для шару переміщення, демон- мацевтично прийнятної солі. струють градієнт осмотичного тиску через напівп- У деяких втіленнях напівпроникна стінка вклю- роникну стінку. Осмополімери поглинають рідину, чає представника, вибраного з групи, яка склада- що потрапляє у дозовану форму і, таким чином, ється з полімеру естеру целюлози, полімеру етеру набухають та розширюються як осмотичний гідро- целюлози та полімеру естеру-етеру целюлози. гель (що також відомий як осмогель), таким чином, Типові представники полімерів стінки включають вони виштовхують оксикодон або його фармацев- представника, вибраного з групи, що складається тично прийнятну сіль з осмотичної дозованої фор- з ацилату целюлози, діацилату целюлози, триаци-

Ми. лату целюлози, ацетату целюлози, діацетату це-

Шар для виштовшування може також включа- люлози, триацетату целюлози, алкенілатів моно-, ти одну або більше осмотично ефективних сполук, ди та трицелюлози та алкінілатів моно-, ди та три- що також відомі як осмоагенти та як осмотично целюлози. Полі(целюлоза), що використовується ефективні розчини. Вони поглинають рідину з ото- для даного винаходу, включає полі(целюлозу), що чуючого середовища, наприклад, з шлунково- має середню молекулярну вагу від 20,000 до кишкового тракту, що потрапляє у дозовану фор- 7,500,00. му, та впливають на кінетику доставки шару пере- Додаткові напівпроникні полімери для цілей міщення. Приклади осмотично активних сполук даного винаходу включають ацетат ацетальдегід- включають представників, що вибрані з групи, яка диметилцелюлози, етилкарбамат целюлозаацета- складається з осмотичних солей та осмотичних ту, ацетат метилкарбаматцелюлози, целюлозадіа- карбогідратів. Приклади специфічних осмоагентів цетат, пропілкарбамат, ацетат включають, але не обмежені, хлорид натрію, хло- діетиламіноацетатцелюлози; напівпроникний полі- рид калію, сульфат магнію, фосфат літію, хлорид амід; напівпроникний поліуретан; напівпроникний літію, фосфат натрію, сульфат калію, сульфат сульфонований полістирен; напівпроникний попе- натрію, фосфат калію, глюкозу, фруктозу та маль- речно-зв'язаний полімер, утворений шляхом тозу. співосадження поліаніону та полікатіону, як розк-

Шар виштовхування може необов'язково рито у патентах США Мо 3,173,876; 3,276,586; включати гідроксипропілалкілцоелюлозу, що має 3,541,005; 3,541,006 та 3,546,876; напівпроникні середню молекулярну вагу від 9,000 до 450,000. полімери, що розкриті І оер та Зошгіга)дап у патенті

Гідроксипропілалкілделюлоза є представником, США Мо 3,546,876; напівпроникні перехресно- вибраним з групи, яка складається з гідроксипро- зв'язані полістирени; напівпроникний перехресно- пілметилцелюлози, гідроксипропілетилцелюлози, зв'язаний полі(стиренсульфонат натрію); напівп- гідроксипропілізопропілцелюлози, гідроксипропіл- роникні перехресно-зв'язані по- бутилцелюлози та гідроксипропіллентилцелюлози. лі(вінілбензилтриметил хлорид амонію); та напівп-

Шар виштовхування необов'язково може роникні полімери, що володіють рідинною включати нетоксичний пігмент або барвник. Прик- проникністю від 2,5х103 до 2,5хХх1072 (сме/год'атм), лади пігментів або барвників включають, але не що виражається на атмосферу різниці гідростати- обмежені барвниками, перерахованими для засто- чного або осмотичного тиску через напівпроникну сування у продуктах харчування та лікарських за- стінку. Інші полімери, корисні для цілей даного собах (ЕО8С), наприклад, такі, як РОСС Мо.1 голу- винаходу, відомі з рівня техніки за патентами США бий барвник, РОС Мо.4 червоний барвник, Мо 3,845,770; 3,916,899; та 4,160,020; та є описа- червоний оксид заліза, жовтий оксид заліза, діок- ними у Керівництві з загальних полімерів, Зсоїй, сид титану, вуглецевий чорний, а також індіго. У.Е. та МУ..КоОй, 1971, СКС Ргез5, СІемеІапа, Опіо.

Шар для виштовхування також необов'язково У деяких втіленнях бажано, щоб напівпроник- може включати антиоксидант для інгібування оки- на стінка була нетоксичною, інертною та підтриму- снення інгредієнтів. Деякі приклади включають, вала свою фізичну та хімічну цілісність під час пе- але не обмежені, представників, вибраних з групи, ріоду розподілу лікарського засобу. У деяких яка складається з аскорбінової кислоти, аскорбіл- втіленнях дозована форма включає зв'язуюче. пальмітату, бутилованого гідроксианізолу, суміші 2 Приклад зв'язуючого включає, але не обмежуєть- та З третинного бутил-4-гідроксианізолу, бутило- ся, терапевтично прийнятний вініловий полімер, ваного гідрокситолуолу, ізоаскорбату натрію, дигі- що має середню молекулярну вагу від 5,000 до дрогуаретової кислоти, сорбату калію, бісульфату 350,000, і є представником, вибраним з групи, яка натрію, метабісульфату натрію, сорбінової кисло- складається З полі-п-вініламіду, полі-п- ти, аскорбату калію, вітаміну Е, 4-хлоро-2,6- вінілацетаміду, полі(вінілпіролідону), що також дитрет.бутилфенолу, альфа-токоферолу та пропіл відомий, як полі-п-вінілпіролідон, полі-п- галату. вінілкапролактон, полі-п-вініл-5-метил-2-піролідон

У деяких альтернативних втіленнях дозована та співполімери полі-п-вініл-піролідону з представ- форма включає гомогенне ядро, що містить окси- ником, вибраним з групи, яка складається з вініла- кодон або його фармацевтично прийнятну сіль, цетату, вінілового спирту, хлориду вінілу, фториду фармацевтично прийнятний полімер (наприклад, вінілу, бутирату вінілу, лауреату вінілу та стеарату поліетиленоксид), необов'язково дезінтегрант (на- вінілу. Інші зв'язувальні агенти включають, напри- приклад, полівінілпіролідон), необов'язково, енха- клад, гуміарабік, крохмаль, желатин та гідрокси- нсер абсорбції (наприклад, жирну кислоту, сурфа- пропілалкілдмелюлозу з молекулярною вагою від ктант, хелатуючий агент, солі жовчних кислот, 9,200 до 250,000.

У деяких втіленнях дозована форма включає чи на зміни рН у рідині навколишнього середови- лубрикант, який може використовуватися під час ща, наприклад, у шлунково-кишковому тракті. Інші виготовлення дозованої форми для запобігання переважні втілення включають рН-залежне пок- приклеювання до стінок форми. Приклади лубри- риття, що вивільняє оксикодон або його фармаце- кантів включають, але не обмежені, стеарат маг- втично прийнятну сіль у бажаних ділянках шлунко- нію, стеарат натрію, стеринову кислоту, стеарат во-кишкового тракту, наприклад, у шлунку або кальцію, олеат магнію, олеїнову кислоту, олеат тонкому кишечнику, так, що забезпечується абсо- калію, каприлову кислоту, стеарил фумарат натрію рбційний профіль, який здатний до забезпечення та пальмітат магнію. протягом, принаймні, двадцяти годин або більше

У деяких бажаних втіленнях даний винахід годин, анальгетичний ефект пацієнтові. Також мо- включає терапевтичну композицію, що містить від жливо створити композицію таким чином, що вона 1 до 640 мг оксикодону або його фармацевтично вивільняє частину дози в одній бажаній ділянці прийнятної солі, від 25 до 500 мг по- шлунково-кишкового тракту, наприклад, у шлунку лі(алкіленоксиду), що має середню солекулярну та вивільняє кількість дози, що залишилася, в ін- вагу від 150,000 до 500,000, від 1 до 50 мг по- шій ділянці шлунково-кишкового тракту, напри- лі(вінілліролідону), що має середню молекулярну клад, у тонкому кишечнику. вагу 40,000 та від 0 до 7,5 мг лубриканта. Композиції згідно з винаходом, що використо-

У деяких втіленнях винахід також забезпечує вують рН-залежне покриття, можуть також справ- спосіб введення від 1 до 640 мг оксикодону або ляти ефект повторюваної дії, завдяки чому неза- його фармацевтично прийнятної солі шляхом пе- хищений лікарський засіб наноситься на покриття, рорального введення від 1 до 640 мг оксикодону яке захищає лікарський засіб від дії шлункового або його фармацевтично прийнятної солі пацієн- соку, і при цьому лікарський засіб вивільняється у тові у дозованій формі, що містить напівпроникну шлунку, у той час, як його частина, що залишила- стінку, що є проникною для біологічних водних ся, яка захищена покриттям від дії шлункового рідин та непроникною для проходження оксикодо- соку вивільняється у нижніх відділах шлунково- ну або його фармацевтично прийнятної солі, при кишково тракту. Покриття, які є рН-залежними та цьому напівпроникна стінка оточує внутрішній про- можуть використовуватися згідно з даним винахо- стір, що містить оксикодонову лікарську компози- дом, включають матеріал відстроченого вивіль- цію, та композицію для вивільнення оксикодону, нення, такий, як, наприклад, шелак, целюлозааце- при цьому оксикодонова лікарська композиція міс- татфталат (САР), полівінілацетатфталат (РМАР), тить від 1 до 640 мг оксикодону або його фарма- гідроксипропілметилцелюлозафталат та співполі- цевтично прийнятної солі, від 25 до 500 мг по- мери естеру метакрилової кислоти, зеїн, тощо. лі(алкіленоксиду), що має середню молекулярну У деяких втіленнях даного винаходу ефектив- вагу від 150,000 до 500,000, від 1 до 50 мг по- на кількість оксикодону або його фармацевтично лі(вінілліролідону), що має середню молекулярну прийнятної солі у формі, що вивільняється негай- вагу 40,000, та від 0 до 7,5 мг лубриканту, при но, включається у композицію. Форма оксикодону цьому композиція для виштовхування оксикодону або солі оксикодону включається у кількості, яка є містить від'ї до 250 мг полі(алкіленоксиду), що ефективною для зменшення часу досягнення мак- має середню молекулярну вагу від 3,000,000 до симальної концентрації оксикодону у крові (напри- 7,500,000, від 0 до 75 мг осмоагенту, від 1 до 50 мг клад, плазмі крові), так, що значення Ттах зменшу- гідроксиалкілцелюлози, від 0 до 10 мг оксиду залі- ється. Шляхом включення такої ефективної за, від 0 до 10 мг лубриканту та від 0 до 10 мг ан- кількості оксикодону, що вивільняється негайно тиоксиданту; при цьому пропускний канал у напів- або його солі в одиничній дозі, дослідами показа- проникній стінці для проходження оксикодону або но, що відносно високі рівні болю у пацієнтів мо- його фармацевтично прийнятної солі з дозованої жуть бути зменшені. У таких втіленнях ефективна форми. Всмоктування рідини через напівпроникну кількість оксикодону або солі оксикодону у формі стінку у дозовану форму спричинює той факт, що негайного вивільнення можуть знаходитися на композиція оксикодону або його фармацевтично покритті таблетки за даним винаходом. Напри- прийнятної солі вивільняється, а композиція для клад, якщо відстрочене вивільнення оксикодону виштовхування збільшується в об'ємі та виштов- або солі оксикодону з композиції відбувається за- хує композицію оксикодону або його солі через вдяки покриттю відстроченого вивільнення, шар пропускний канал, завдяки цим поєднаним опера- негайного вивільнення може бути нанесений на ціям, що мають місце у дозованій формі, оксико- поверхню таблеток, де оксикодон або сіль оксико- дон або його сіль доставляється в терапевтично дону введена у матрикс відстроченого вивільнен- ефективній дозі при швидкості, що контролюється ня. Спеціаліст у даній області розуміє, що також протягом відстроченого періоду часу. існують інші альтернативні способи введення час-

Дозовані форми за даним винаходом можуть тини оксикодону або солі оксикодону для негайно- необов'язково бути вкриті одним або більше пок- го вивільнення у складі композиції. Такі альтерна- риттями, прийнятними для регуляції вивільнення тиви охоплюються наведеними пунктами або для захисту композиції. В одному втіленні пок- формули. риття забезпечуються таким чином, щоб дозволи- Ще в інших втіленнях дозовані форми відстро- ти проводити або рН-залежне або рН-незалежне ченого вивільнення за даним винаходом у допов- вивільнення, наприклад, коли піддається дії шлун- нення до оксикодону або солі оксикодону можуть ково-кишкового соку. Коли є бажаним рн- також включати неопіоїдний лікарський засіб, який незалежне покриття, то покриття призначене для може або не може впливати синергетично на окси- досягнення оптимального вивільнення, незважаю- кодон або сіль оксикодону. Такі неопіоїдні лікарські засоби будуть бажано забезпечувати додаткове тифікація таких лікарських засобів описане у пате- знеболення, та включають, наприклад, аспірин; нтах США Ме 5,514 680 (Умерег та ін.) ацетомінофен; нестероїдні протизапальні лікарські СОХ-2 інгібітори були описані у даній галузі засоби («М5ЗАІО»), наприклад, ібупрофен, кето- техніки, крім того, описано багато хімічних струк- профен, тощо; М-метил-О-аспартат (ММОА) анта- тур для одержання ефекту інгібування циклогена- гоністи рецепторів, наприклад, морфінові, такі, як зи-2. СОХ-інгібітори описані, наприклад, у патен- декстрометорфан або кетамін; інгібітори циклоге- тах США Мо 5,616,601; 5,604,260; 5,593,994; нази-Ї! («СОХ-П-інгібітори»); та/або антагоністи 5,550,142; 5,536,752; 5,521,213; 5,475,995; гліцинового рецептора. 5,639,780; 5,604,253; 5,552,422; 5,510,368;

У деяких втіленнях даного винаходу винахід 5,436,265; 5,409,944 та 5,130,311. Окремі бажані дозволяє використовувати низькі дози оксикодону інгібітори СОХ-2 включають целекоксид (550- або солі оксикодону шляхом введення додаткових 58635), ЮОР-697? Флозулід (СОР-28238), мелок- неопіоїдниї анальгетиків, таких, як МЗАЇЮ або інгі- сикам, б-метокси-2-н-афтилоцтову кислоту (6- бітор СОХ-2. При використанні знижених кількос- ММА), МК-966 (що також відомий як Міохх), набу- тей одного або обох лікарських засобів можуть метон (пролікарська форма для 6-ММА), німезулід, бути зменшені побічні ефекти, асоційовані з ефек- МО-398, 5060-5766, 50-58215, Т-614; або їх комбіна- тивним лікування болю у людини. цію з оксикодоном або сіллю оксикодону. Альтер-

Прийнятні нестероїдні протизапальні агенти нативно, призначають приблизно від 0,25 мг до 7 г включають ібупрофен, диклофенак, напрофен, на пацієнта на день інгібітора СОХ-2 у комбінації з беноксапрофен, флурбіпрофен, фенопрофен, оксикодоном або сіллю оксикодону. флубуфен, кетопрофен, індопрофен, піропрофен, Ще в інших втіленнях неопіоїдний лікарський карпрофен, оксапрозин, прамопрофен, муропро- засіб може включатися для забезпечення бажано- фен, триоксапрофен, супрофен, амінопрофен, го ефекту, відмінного від знеболювання, напри- тіапрофенова кислота, флупрофен, буклоксова клад, протикашлеві, відхаркувальні, деконгестант- кислота, індометацин, саліндак, толметін, зомепі- ні, антигістамінові лікарські засоби, локальні рак, тіопінак, зідометацин, ацеметацин, фентіазак, анестетики, тощо. кліданак, окспінак, мефенамінова кислота, мекло- Додатковий (неопіоїдний) терапевтично актив- фенамінова кислота флуфенамінова кислота, ні- ний агент може бути включений у форму відстро- флуміцинова кислота, толфенамінова кислота, ченого вивільнення або форму для негайного ви- дифлуризал, флуфенізал, піроксикам, судоксикам, вільнення. Додатковий лікарський засіб може бути ізоксикам, їх фармацевтично прийнятні солі, їх введений у матрикс для відстроченого вивільнен- суміші, тощо. Корисні дози цих лікарських засобів ня разом з оксикодоном або сіллю оксикодону, добре відомі середньому спеціалістові у даній га- може бути введений у дозовану форму як поро- лузі. шок, гранулят, тощо, може бути введений як окре-

Антагоністи рецепторів М-метил-О-аспартату мий шар відстроченого вивільнення або шар для (ММОА) добре відомі у даній галузі техніки, та охо- негайного вивільнення. плюють, наприклад, морфіни, такі, як декстроме- Пероральні тверді дозовані форми для від- торфан або декстрофан, кетамін або їх фармаце- строченого вивільнення за даним винаходом мо- втично прийнятні солі. Для цілей даного винаходу жуть бути обмеженими опіоїдами. Пероральні тве- термін «ММОА антагоніст», він також призначений рді дозовані форми для відстроченого вивільнення для охоплення лікарських засобів, що, принаймні, за даним винаходом можуть бути дозовані на сут- частково інгібують основні внутрішньоклітинні нас- тєво нижчі добові дози у порівнянні з традиційними лідки активації ММОА-рецептора, наприклад, ганг- продуктами для негайного вивільнення, без суттє- ліозидів, такі, як Мі або СтТіь, фенотіазину, тако- вої різниці в анальгетичній ефективності. При по- го, як трифторперазин або нафталінсульфонамід, рівнянні добових доз краща ефективність може такий, як М-(6-амінотексил)-5-хлоро-1- бути результатом використання пероральних тве- нафталінсульфонамід. Ці лікарські засоби призна- рдих дозованих форм за даним винаходом у порі- чені для інгібування розвитку толерантності до внянні з традиційними продуктами негайного виві- та/або залежності від лікарських засобів, що ви- льнення. кликають звикання, наприклад, наркотичних ана- Даний винахід далі може бути більш повно льгетиків, таких, як морфін, кодеїн, тощо, які опи- описаний при посиланні на приклади, які його су- сані у патентах США Ме 5,321,012 та 5,556,838 проводжують. Зрозуміло, проте, що наступний (обидва Мауєег та ін.) та до лікування хронічного опис є тільки ілюстративним та не може ніяким болю, що описано у патентах США Ме 5,502,058 чином обмежити узагальнення винаходу, описано- (Мауег та ін.). ММОА антагоніст може бути вклю- го вище. чений сам по собі або у комбінації з локальними Приклад 1 анестетиками, такими, як лідокаїн, як описано у Матричні таблетки з тривалим вивільненням наведених вище патентах Мауєег та ін. Оксикодону одержують зі складом приведеним в

Лікування хронічного болю шляхом викорис- Таблиці 1 нижче: тання антагоністів гліцинового рецептора та іден-

Таблиця 1 Таблиця 2

МГ грам Шар лікарського засобу:

Оксикодон НСІ 35,20

Висушена розпиленням Поліетиленоксид 130,24

Повідон /333....1...80....1 40,0.) |Стеаратмагнію 1.76

Еуградіт 5300 (твер- Витискний шар:

Триацетин /333.1.1.60....1 30,0.) |Хлорид натрію 40,50

Гідроксипропілметилцелюлоза 6.75

Оксид заліза 1.35

Стеарат магнію б,Зи

Опадрі червоний У51- 4 ВНТ - бло

Ацетат целюлози о -

Дозовану форму, що має приведений вище "Використовувалась для одержання і залиша- склад одержують згідно З наступною методикою: лась в продукті тільки як залишкова вологість. Спочатку, змішують 175 г гідрохлориду окси- кодону, 647,5 г полі(етиленоксиду) з середньою

Згідно з наступною методикою: молекулярною вагою 200000 1 43,75 г по- 1. Гранулювання: напилювали дисперсію Еу- лі(вінілпіролідону), що має середню молекулярну градіт/Гриацетин на Оксикодон НСІ, висушену вагу -40000 і перемішують протягом 10 хвилин. розпиленням лактозу і повідон використовуючи Потім, до перемішаного матеріалу додають 331 г гранулятор з псевдозрідженим шаром. денатурованого безводного спирту І перемішують 2. Розмелювання: Продукт гранулювання про- суміш протягом 10 хвилин. Потім, вологий грану- пускали крізь млин з приблизно 1 мм отворами (18 лят пропускають крізь 20 сито, залишають висиха- сито). ти при кімнатній температурі протягом 20 годин і

З. Воскування: Розплавлений стеариловий потім пропускають крізь 16 сито. Далі, гранулят спирт приблизно при 502С додавали до розмеле- переносять у міксер і змащують 8,75 г стеарату ного грануляту використовуючи міксер з високим магнію. Й ступенем зсуву. Залишали для охолодження до Потім, наступним чином одержують витискний кімнатної температури на піддонах або в псевдоз- або виштовхуючий склад для виштовхування ком- рідженому шарі. позиції оксикодон Неї з дозованої форми: спочатку 4. Розмелювання: Пропускали охолоджений 3910 г гідроксипропілметилцелюлози, що має се- гранулят крізь млин з ситом приблизно 18. редню молекулярну вагу 11200 розчиняють в 5. Змащування: Змащували гранулят тальком і 45339 г води. Потім, 101 г бутилованого гідрокси- стеаратом магнію використовуючи міксер. толуолу розчиняють в 650 г денатурованого без- 6. Пресування: При пресування грануляту в водного спирту. Далі, до спиртового розчину бути- таблетки використовуючи прес для таблетування лованого гідрокситолуолу при перемішуванні

Кіїапо). додають 2,5 кг водного розчину гідроксипропілме- 7. Нанесення плівки: Використовували ротор- тилуелюлози. ! ний випаровувач для нанесення на таблетки во- Потім, завершують одержання зв'язуючого ро- дорозчинного плівкового покриття. зчину шляхом додавання водного розчину, що

Приклад 2 містить гідроксипропілметилцелюлозу, яка зали-

Осмотичні таблетки з тривалим вивільненням росту лу розчину бутилованого гід- талии з формулою приведеною в Далі, 36000 г хлориду натрію подрібнюють ви- користовуючи млин Оцчадго Сотріїе споряджений 21 ситом. Потім, 1200 г оксиду заліза пропускають крізь 40 сито. Потім, подрібнені матеріали і 76400 г фармацевтично прийнятного полі(етиленоксиду), що має середню молекулярну вагу 7500000, 2500 г гідроксипропілметилцелюлози, що має середню молекулярну вагу 11200 додають до барабану гранулятору з псевдозрідженим шаром сіацф.

Барабан приєднують до гранулятору і починають Таблиця З процес гранулювання. Далі, сухі порошки суспен- дують на повітрі і змішують протягом 10 хвилин.

Потім, зв'язувальний розчин розпилюють з З фор- й й Відсоток лікар- сунок на порошок. Гранулювання контролюють Шар лікарського засобу: ського засобу протягом процесу наступним чином: загалом роз- Оксикодон НСІ 28,8 чин розпилюють із швидкістю 800 г/хв; температу- Поліетиленоксид 642 ра вводу 432С і потік повітря 4300 м3/г. В кінці роз- Повідон 6 пилення розчину, 45033 г, одержані гранульовані Стеарат магнію 1 часточки з покриттям піддають висушуванню про- Й Відсоток витиск- тягом 35 хвилин. Витискний шар: лого шару

Гранули з покриттям подрібнюють використо- Поліетиленоксид 63,675 вуючи млин Оцайго Сотід з 8 ситом. Гранулят Хлорид натрію зо переносять у очисний барабан ТоїеФф і змішують з Гідроксипропілметилцелюлоза 5 281,7 г змащувального агенту, стеарат магнію. Оксид заліза 1

Далі, композицію лікарського засобу, що міс- Стеарат магнію 0,25 тить гідрохлорид оксикодону і виштовхувальну внт 0,075 композицію пресують у двошарові таблетки на , ШІ Відсоток напівп- таблетувальному пресі КіїапФ. Спочатку, 176 мг Напівпроникна плівка: роникної плівки композиції гідрохлориду оксикодону додають до Ацетат целюлози 95 заглиблення матриці і припресовують, потім, до- Поліетиленгліколь 5 дають 135 мг виштовхувальної композиції і шари пресують при тиску головки З метричні тони на Дозовану форму, що має приведений вище 11/32 дюйми (0,873 см) діаметру, що містить при- склад одержують згідно з наступною методикою: ведені шари. Спочатку, 1728 г гідрохлориду оксикодону,

Двошарові конструкції покривають напівпрони- 3852 г полі(етиленоксиду) з середньою молекуля- кною плівкою. Плівку формують з композиції, що рною вагою 200000 і 360 г полі(вінілпіролідону), що містить 10075 ацетату целюлози, що має 39,895 має середню молекулярну вагу 40000 додають до ацетильних груп. Плівкоутворювальну композицію планетарного змішувального бункеру. Потім, сухі розчиняють в ацетон:вода (95:5 ваг:ваг) з одер- матеріли змішують протягом 10 хвилин. Потім, до жанням 495 розчину твердої речовини. Плівкоут- матеріалу, що перемішується, обережно протягом ворювальну композицію напилюють на і навколо 15 хвилин додають 1616 г денатурованого безвод- двошарової конструкції в 24 дюймовому (60 см) ного етилового спирту. Потім, свіжоодержаний пристрої МесіогФ Ні-Соацег. Далі, просвердлюють вологий гранулят пропускають крізь 20 сито, за- один 20 міл (0,508 мм) вихідний канал у напівпро- лишають висихати при кімнатній температурі про- никній плівці з'єднуючи шар оксикодону з зовніш- тягом 20,5 годин і потім пропускають крізь 16 сито. нім шаром дозованої форми. Залишковий розчин- Далі, гранулят переносять у планетарний міксер і ник видаляють шляхом висушування протягом 72 змішують з 8,75 г лубриканту, стеарат магнію. годин при 45 "С і вологості 4595. Далі, осмотичні Потім, наступним чином одержують витискний дозовані системи висушують протягом 4 годин при склад: спочатку одержують зв'язувальний розчин 45"С видаляючи надлишок вологи. Дозовані фор- шляхом розчинення 3910 г гідроксипропілметил- ми одержані таким чином містять 35,20 мг оксико- целюлози, що має середню молекулярну вагу дон НОСІЇ, 130,24 мг полі(етиленоксиду) з серед- 11200, в 45339 г води. Потім, 101 г бутилованого ньою молекулярною вагою 200000, 8,80 мг гідрокситолуолу розчиняють в 650 г денатуровано- полі(вінілліролідону) з середньою молекулярною го безводного спирту. Приблизно 2,5 кг розчину вагою 40000 і 1,76 мг стеарату магнію. Виштовху- гідроксипропілметилцелюлоза/вода додають при вальна композиція містить 85,6 мг по- перемішуванні до розчину бутилований гідрокси- лі(етиленоксиду) з середньою молекулярною ва- толуол/спирт. Потім, завершують одержання зв'я- гою 7500000, 40,50 мг хлориду натрію, 6,75 мг зувального розчину шляхом додавання при пос- гідроксипропілметилцелюлози, 1,35 мг червоного тійному перемішуванні розчину оксиду заліза, 0,34 мг стеарату магнію і 0,10 мг гідроксипропілметилцелюлоза/вода до розчину бутилованого гідрокситолуолу. Напівпроникна плі- бутилований гідрокситолуол/вода. вка містить 38,6 мг ацетату целюлози, що містить Далі, подрібнюють 36000 г хлориду натрію ви- 39,895 ацетильних груп. Дозована форма містить користовуючи млин Оцчадго Сотріїе споряджений один вихідний канал, 20 міл (0,508 мм). 21 ситом для зменшення розміру часточок хлори-

Приклад З ду натрію. Для зменшення розміру часточок мате-

Осмотичні таблетки з тривалим вивільненням ріалів може бути використаний струменевий млин

Оксикодону одержують зі складом приведеним в 3 21 ситом. Потім, 1200 г оксиду заліза пропуска-

Таблиці З нижче: ють крізь 40 сито. Потім, всі подрібнені матеріали, 76400 г о фармацевтично прийнятного /- по- лі(етиленоксиду), що має середню молекулярну вагу 7500000, 2500 г гідроксипропіл метил целю- лози, що має середню молекулярну вагу 11200 додають до барабану гранулятору з псевдозрі- дженим шаром сіанйФ. Барабан приєднують до гранулятору і починають процес гранулювання. бутиратацетату целюлози і їм подібні. Плівка та-

Далі, сухі порошки суспендують на повітрі і змішу- кож може містити від 0 ваг.9о до 40 ваг.9о целюло- ють протягом 10 хвилин. Потім, зв'язувальний роз- зи, що вибирають з групи, яка містить гідроксипро- чин розпиляють з З форсунок на порошок. пілцелюлозу і гідроксипропілметилцелюлозу і від 0

Під час розпилення зв'язувального розчину, ваг.бо до 20 ваг.9о поліетиленгліколю. Загалом мішечні фільтри збовтують 10 секунд через кожні кількість всіх компонентів, що входять до складу 1,5 хвилин для відокремлення будь-яких можливих плівки еквівалентна 100 ваг.9о. Напівпроникні по- порошкових відкладень. В кінці розпилення розчи- лімери корисні для виготовлення плівки дозованої ну, одержані 45033 г часточок з нанесеним покрит- форми описані в патентах 05 3845770; 3916899; тям піддають висушуванню протягом 35 хвилин. 4008719; 4036228 і 4111201.

Установку зупиняють і гранули з покриттям вида- Плівка в інших переважних втіленнях способів ляють з гранулятору. Гранули з покриттям подріб- містить селективнопроникний етер целюлози, нюють використовуючи Очайго СотіЇ з 8 ситом. етилцелюлози. Етилцелюлоза містить етоксигрупи

Гранулят переносять у очисний барабан ТоїеФ і з ступенем заміщення, приблизно від 1,4-3, екві- змішують з 281,7 г змащувального агенту, стеарат валентною вмісту етокси 4095-5095, і в'язкістю в магнію. інтервалі від 7 до 100 сантіпуаз або вище. Більш

Далі, лікарську композицію оксикодон НСІ і особливо, плівка містить 45 ваг.9о-80 ваг.Уо етил- виштовхувальну композицію пресували в двоша- целюлози, від 5 ваг.9о до 30 ваг.9о гідроксипропіл- рову таблетку на таблетувальному пресі Кіїапе). целюлози і від 5 ваг.9о до 30 ваг.9о поліетиленглі-

Спочатку, 434 мг композиції оксикодон НСІ дода- колю, з загальною відсотковим вмістом всіх ють до заглиблення матриці і припресовують, по- компонентів, що входить до складу плівки, еквіва- тім, додають 260 мг виштовхувальної композиції і лентним 100 ваг.9о. В іншому втіленні плівка міс- шари пресують при тиску головки З метричні тони тить 45 ваг.9о-80 ваг.уо етилцелюлози, від 5 ваг.Уо на 0,700" (1,78 см) х 0,375" (0,95 см) овал контак- до 30 ваг.» гідроксипропілцелюлози, від 2 ваг. тування шаруватої конструкції. до 20 ваг.9о полівінілпіролідону, із загальним вміс-

Двошарову конструкцію покривають напівпро- том всіх компонентів, що входять до складу плівки, никною плівкою. Плівку формують з композиції, що еквівалентним 100 ваг.95. містить 9595 ацетату целюлози, що має 39,895 Приклад 4 ацетильних груп, і 595 поліетиленгліколю, що має Капсули з тривалим вивільненням 10 мг Окси- середню молекулярну вагу 3350. Плівкоутворюва- кодону одержували з формулою приведеною в льну композицію розчиняють в ацетон:вода (95:5 Таблиці 4 нижче: ваг:ваг) з одержанням 495 розчину твердої речо- вини. Плівкоутворювальну композицію напилюють Таблиця 4 на і навколо двошарової конструкції в 24" пристрої

МесюгніФ Соаїгег.

Далі, в напівпроникній плівці просвердлюють два 30 міл (0,762 мм) вихідні канали, з'єднуючи шар лікарського засобу з зовнішньою дозованою системою. Залишковий розчинник видаляють ви- сушуванням протягом 48 годин при 502С і вологос- ті 5095. Далі, осмотичні дозовані форми висушують протягом 4 годин при 50"С видаляючи надлишок Рецептуру описану вище одержували згідно з вологи. Дозована форма одержана таким чином наступною методикою: містить 28,895 оксикодон НСІ, 64,295 по- 1. Пропускають пластівці стеарилового спирту лі(етиленоксиду), що має середню молекулярну крізь ударний млин. вагу 200000, 695 полі(вінілпіролідону), що має се- 2. Змішують Оксикодон НОСІ, стеаринову кис- редню молекулярну вагу 40000, і 195 стеарату ма- лоту, стеариловий спирт і Еуградіт К5РО в прида- гнію. Виштовхувальна композиція містить 63,67595 тному блендері/міксері. полі(етиленоксиду), що має середню молекулярну 3. Безперервно подають змішаний матеріал у вагу 7000000, 3095 хлориду натрію, 5905 гідрокси- дволопатевий екструдер при підвищеній темпера- пропілметилцелюлози, що має середню молеку- турі і збирають одержані штранци на конвеєр. лярну вагу 11200, 195 оксиду заліза, 0,07595 бути- 4. Залишають штранци охолоджуватись на лованого гідрокситолуолу і 0,2595 стеарату магнію. конвеєрі.

Напівпроникна плівка містить 95 ваг.9о ацетату 5. Розрізають штранци на 1 мм гранули вико- целюлози, що містить 39,895 ацетильних груп, і 5,0 ристовуючи гранулятор. вагою поліетиленгліколю, що має середню моле- 6. Просівають гранули на тонкодисперсні і ве- кулярну вагу 3350. Дозована форма містить два ликодисперсні гранули до прийнятних розмірів вихідні канали, 30 міл (0,762 мм) і має швидкість приблизно 0,8-1,4 мм. вивільнення гідрохлориду оксикодону приблизно 5 7. Наповнюють капсули з вагою 120 мг/капсула мг/г. (наповнюють капсули розміру номер 2).

Дозована форма в наступних втіленнях може Потім визначали розчинення гранул викорис- містити 65 ваг.9о-100 ваг.9о полімеру целюлози, де товуючи наступну методику: Використовували полімер вибирають з групи, що містить естер це- пристрій ОБР 1 (корзина) з волоконно-оптичним люлози, діестер целюлози, триетсер целюлози, УФ моніторингом при 282 нм і розчиненні при 100 етер целюлози, естер-етер целюлози, ацетат це- об/хв в 900 мл штучної шлункової рідини (ШШР) і в люлози, діацетат целюлози, триацетат целюлози, 900 мл штучної кишкової рідини (ШКР).

Параметри розчинення приведені в Таблиці 4. Залишають штранци охолоджуватись на 4А нижче: конвеєрі. 5. Розрізають штранци на 1 мм гранули вико-

Таблиця 4А ристовуючи гранулятор. 6. Просівають гранули на тонкодисперсні і ве-

Час (годи- | 9о Розчинення в до Розчинення в ликодисперсні гранули до прийнятних розмірів ни) ШШР ШКР приблизно 0,8-1,4 мм. 7. Наповнюють капсули з вагою 400 мг/капсула (наповнюють капсули розміру номер 00).

Методика розчинення: 87717774 1295 | Потім визначали розчинення гранул викорис. товуючи наступну методику: Використовували пристрій ОБР 1 (корзина) з волоконно оптичним 2 177777л660111101177711744111010|000 Зо монборинтом при обл нм і реззиненні при тю об/хв в 900 мл штучної шлункової рідини (ШШР) і в

Приклад 5 900 мл штучної кишкової рідини (ШКР).

Капсули з тривалим вивільненням 160 мг Ок- Параметри розчинення вказано вище рецеп- сикодону одержували з формулою приведеною в тури приведені в Таблиці ЗА нижче:

Таблиці 5 нижче: Будь-ласка відзначте, що Таблиця 5А не має хибних даних.

Таблиця 5 й Таблиця 5А

Стеариновакислота. /33331......80..... то то 0 - уградіт КБЗО0 (твердий) 22217565, в 17785600,

МР пропускають пл 724 177851 .юЮ 80 щю Б. 1. Пропускають пластівці стеарилового спирту 95 крізь ударний млин. й шк 2. Змішують Оксикодон НСІ, стеаринову кис- Багато інших варіацій представленого винахо- лоту, стеариловий спирт і Еуградіт Е5РО в прида- ду будуть очевидні фахівцю в цій галузі і формула тному блендері/міксері. винаходу приведена тут далі призначена для 3. Безперервно подають змішаний матеріал у окреслення границь винаходу. дволопатевий екструдер при підвищеній темпера- турі і збирають одержані штранци на конвеєр.

В описі до патенту на винахід графічні зображення та текст подаються в редакції заявника

Міністерство освіти і науки України

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601