JP2016531913A - 神経抑制性ケタミンの単層による経口投与 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2013年8月26日に出願された米国仮特許出願第61/869,884号、及び2014年6月22日に出願された米国仮特許出願第62/015,513号の優先権を主張し、これら仮特許出願それぞれの全体が参照により本明細書に取り込まれる。
本明細書で用いられる用語「1つの(a、an)」、「その(the)」及び本発明との関連で(特に特許請求の範囲との関連で)用いられる同様の用語は、本明細書で別段の指示又は文脈と明確に相反しない限り、単数及び複数の両方を含むと解釈されるべきである。
本発明の一実施態様は、神経抑制性ケタミンを含有してなる経口投与用の単層錠剤組成物、例えば、既存の経口用製剤と比べて減少した神経副作用を有する経口投与用の錠剤組成物を提供する。明確化のために、本発明で用いられる「神経抑制性ケタミン(NAKET)」は、ケタミン濃度に関して鎮静状態又は精神異常の発現などの毒性を示す濃度へ急上昇することなく経口錠剤からのケタミンの治療有効濃度の安定した放出を保証するように製剤化されたケタミンである。ケタミン濃度におけるこのような急上昇は、幻覚、目まい、及び悪心を包含するがこれらに限定されない精神異常の発現を示す重篤な直接的副作用を有することが十分に実証されており、これらの副作用は即時に影響があるというだけでなく、治療コンプライアンスにも影響を及ぼす。この点に関して、本発明は、ケタミンの長期にわたる安定な放出のために発見された最適なマトリックスを含み、鎮静状態及び精神異常の発現のような副作用が減少した、新規で独創性のある製剤を提供する。
本発明の製剤は、経口投与用の錠剤組成物を含有してなり、この組成物は、コーティングされていない錠剤又はコーティングされている錠剤(フィルムコーティングされた錠剤、糖衣錠、及び胃耐性/腸溶錠を包含する)を包含できる。経口で使用するための錠剤は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、粉体流改善剤、湿潤剤、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存料等の薬学的に許容される不活性な賦形剤と混合された、活性成分、例えばケタミンを含んでいてもよい。さらに、本発明の錠剤は、経口投与を対象とした固体投与形態、例えば、粉末又は顆粒の単回又は複数回圧縮を伴う乾式造粒によって得られる形態である。ある実施態様では、錠剤は、湿式造粒技術を用いて得ることができる。ある実施態様では、錠剤は、成形、加熱/アニール、又は押出し技術によって得ることができる。
ある実施態様では、本発明の製剤は、連邦食品・医薬品・化粧品法(Federal Food Drug and Cosmetic Act.)を順守することができるように、工業的に受け入れることのできる特定のモノグラフに適合している。具体的には、本発明の製剤は、その全てが関連性のある1つのモノグラフによって確立された、目視検査、質量分析の均一性、含有量分析の均一性、及び/又は溶出/分解分析に基づき、適合し許容可能とみなされる。
(1)医薬品の名称、
(2)活性成分の名称、可能な限り国際一般名称(INN)を用いること、
(3)各錠剤中の活性成分の量、及び容器内の錠剤の数、
(4)製造者が割り当てたバッチ(ロット)ナンバー、
(5)有効期限及び、必要な場合には製造日、
(6)必要に応じて、任意の特別な保管条件又は取扱上の注意、
(7)必要に応じて、用法、警告、及び注意
(8)製造会社の名称及び住所、又は製品の上市担当者、
(9)用法が1錠未満の用量を提供するさらなる分割を含む分割錠については、表示は次の事項も含むべきである。直ちに服用又は投与されなかった分割された部分の保存条件及び使用期限。
本発明の製剤は、本発明のいくつかの方法、例えば本発明の治療方法で用いることができる。前記のように、本発明は、本発明の製剤の使用方法に関し、これは、例えば疼痛の治療のための神経抑制性ケタミン(NAKET)を含む。前記のように、ある実施態様では、本発明は、本明細書に記載される本発明の製剤を経口投与する工程を含有してなり、以下の例に限定されないが、難治性癌の疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、複合性局所疼痛症候群(CRPS)、片頭痛、例えば、前兆を伴う片頭痛を含む異なった種類の疼痛、及び、うつ病、アルコール依存症、難治性喘息、てんかん、急性脳損傷、脳卒中、アルツハイマー病及びその他の病気を含むその他の疾患の管理を提供する。ある実施態様では、本発明の製剤の使用は、独立した治療法として用いることができる。ある実施態様では、本発明の製剤の使用は、補助的/併用療法として用いることができる。
HPMCとデンプンを基礎としたマトリックスを用いる放出制御ケタミン錠製剤
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)であるメトセルKM100CR、及びアルファーデンプンであるスターチ1500の組み合わせが基礎となっている放出制御マトリックスを用いた乾式造粒によって、ケタミンを放出制御錠剤形態、組成物KTM−1、に製剤化した。メトセル、スターチ1500、ケタミン及びCab−o−Sil(コロイド状二酸化ケイ素)を粗く混ぜ合わせ、40メッシュの篩に通して塊を粉砕した。次いで微結晶性セルロースを加えて、混合物を100mlのチューブブレンダー内で15分間200rev/分で混合した。ケタミン錠KTM−1の全組成を表1に示す。
HPMCとポリアクリル酸を用いる神経抑制性ケタミン錠製剤
実施例1に記載されるような一般的な手法に従って、乾式造粒によってケタミンを錠剤形態に製剤化した。表1に示すコントロール製剤KTM−1に、総含量が16.7%及び9.1%になるように、ポリアクリル酸(カルボポール974NF(Noveon))を加えて補完し、組成物KTM−2及びKTM−3をそれぞれ製造した(表1参照)。
コリドンSRを伴う神経抑制性ケタミンの36時間錠剤のサンプル製剤
薬剤を保持する、ケタミンとポリマーマトリックスとのその場で(in situ)の静電相互作用のさらなる可能性に基づいて、ポリビニル酢酸/ポビドンからなるポリマー(コリドン(登録商標)SR)を選択した。コリドン(登録商標)SRは、物理的混合物中に80%のポリビニル酢酸と19%のポビドンを含み、0.8%のラウリル硫酸ナトリウム及び0.2%のコロイド状シリカで安定化されている。コリドンSRは優れた圧縮率を有し、典型的には溶解媒体(pH及び塩/イオン含有量)に依存しない薬剤放出プロファイルを示す。
グリセリルベヘネートを用いる神経抑制性ケタミンの脂溶性マトリックス錠製剤
グリセリルベヘネート(コンプリトール(登録商標)、888ATO、Gatteforse)は、持続放出錠剤の製造において脂溶性マトリックス形成剤として用いることができるグリセリンの疎水性脂肪酸エステルである。圧縮すると、グリセリルベヘネートは不溶性ネットワーク構造を形成し、その結果、溶解液が徐々に浸透し、続いて拡散が制御された薬剤の放出がマトリックスのチャンネル及び孔を通って生じるようになる。HPMC等の膨潤性ポリマー用い拡散と浸食のメカニズムに依存する親水性のマトリックス系とは異なり、不溶性マトリックス系からの薬剤の放出は、水の浸透の速度及び範囲、並びにマトリックスに埋め込まれている薬剤の水への溶解度によって決定される。
PEOを基礎としたマトリックスを用いる放出制御ケタミン錠製剤
ポリエチレンオキシド(PEO)は、徐放性の固体投与形態のための公知成分である。PEOは、HPMCと同様の製剤としての機能特性を示すことが知られている。PEOを基礎とする製剤は、活性薬剤成分の固溶体を製造し、溶融押出と同様に乾式造粒によっても製造することができる。熱可塑性ポリマーとして、PEOは80〜100℃の範囲のガラス転移温度を有し(分子量にもよる、徐放製剤に用いられるグレードはM平均分子量が通常900〜7,000KDa以内である)、押出し工程中に溶融できて、薬剤を可溶化する。
本発明の神経抑制性ケタミン錠製剤のインビボにおける性能
本明細書に記載されるKTM−2製剤の薬物動態をビーグル犬で試験した。具体的には、製剤KTM−2の1錠を、投与の12時間前から絶食している1頭の雄と1頭の雌に10mlの水と共に経口投与した。
1.Correll E.G., Jahangir Maleki, J., Gracely E.J., Muir J.J., Harbut R.E. Sub-anesthetic Ketamin Infusion Therapy: A Retrospective Analysis of a Novel Therapeutic Approach to Complex Regional Pain Syndrome, Pain Medicine, 5(2004)263-275.
2.Zarate Jr. C.A., Brutsche N.E., Ibrahim L., Franco-Chaves J., Diazgranados N., Cravchik A., Selter J., Marquardt C.A., Liberty V., Luckenbaugh D.A. Replication of Ketamin’s Antidepressant Efficacy in Biopolar Depression: A Randomized Controlled Add-On Trial, Biol. Psych. 71(2012)939-946.
3.Hertle D.N., Dreier J.P., Woitzik J., Hartings J.A., Bullock R., Okonkwo D.O., Shutter L.A., Vidgeon S., Strong A.J., Kowoll C., Dohmen C., Diedler J., Veltkamp R., Bruckner T., Unterberg A.W., Sakowitz O.W. Effect of Analgesics and Sedatives on the Occurrence of Spreading Depolarizations Accompanying Acute Brain Injury, Brain, 135(2012)2390-8.
4.Synowiec A.S., Singh D.S., Yenugadhati V., Valerino J.P., Schramke C.J., Kelly K.M. Ketamin Use in the Treatment of Refractory Status Epilepticus, Epilepsy Res. 105(2013)183-8.
5.Blonk M.I., Koder B.G., van den Bemt P.M.L.A., Huygen F.J.P.M. Use of Oral Ketamin in Chronic Pain Management: A Review, Eur. J. Pain, 14(2010)466-472.
6.Chong C., Schug S.A., Page-Sharp M., Jenkins B., Ilett K.F. Development of a Sublingual/Oral Formulation of Ketamin for Use in Neuropathick Pain. Preliminary Findings from Three-Way Randomized, Crossover Study, Clin. Drug Invest. 2009, 29(5)317.
7.Yanagisawa Y., Ohtani M., Matsumoto M., Kariya S., Uchino K., Hiraishi T., Ashizawa N., Aoyama T., Yamamura Y., Iga T. Preparation of Ketamin Tablets for Treatment of Patients with Neuropathic Pain, Yakugaku Zasshi, 1999, 119(12)980-7.
8.Yanagihara Y, Ohtani M, Kariya S, et al. Plasma Concentration Profiles of Ketamine and Norketamine After Administration of Various Ketamine Preparations to Healthy Japanese Volunteers. Biopharm. Drug Dispos. 2003, 24: 37-43.
9.Analgesic Immediate and Controlled Release Pharmaceutical Compositions, 米国特許第6,194,000B1号.
10.J.D. Nettoa, G.C. Muskc, G. L. Makerb, and Robert D. Trengove, “Liquid Chromatography tandem mass spectrometry for the simultaneous quantitative analysis of ketamine and medetomidine in ovine plasma”, Biomed. Chromatog., 2011, 25, 1374-1380.
本明細書で引用された全ての特許、公開された特許出願及びその他の参考文献の全内容は、参照によりその全てが本明細書に明確に取り込まれている。
当業者は、本明細書に記載されている具体的な手段についての多くの均等物を認識するか、或いはありふれた実験のみを用いて確定できるだろう。このような均等物は、本発明の範囲内にあるとみなされ、以下の特許請求の範囲によってカバーされる。さらに、本明細書で提供されるいかなる数的又は文字的範囲も、それらの範囲の上限値及び下限値を包含するように意図されている。また、少なくとも1つの実施態様において、いずれかの表又は分類は、独立した実施態様(例えば、具体的な疼痛適応など)をリストアップしている省略された又は簡便な方法を表すことが意図されており、そのため表の個々のメンバーは別個の実施態様であるとみなされるべきである。
Claims (56)
- 神経抑制性ケタミン(NAKET)を含有してなる、経口投与用単層錠剤組成物。
- 組成物が、最大持続放出に適合している、請求項1に記載の錠剤組成物。
- NAKETが、(i)水不溶性で電荷が中性の非イオン性マトリックス、(ii)1つ又はそれ以上の負に荷電した基を有するポリマー、及び(iii)ケタミン、の組み合わせを含有してなる、請求項1又は2に記載の錠剤組成物。
- 非イオン性マトリックスが、単独の、又はデンプン、ワックス、中性のガム、ポリメタクリレート、PVA、PVA/PVP混合物、及びこれらの混合物よりなる群から選ばれる成分と混合することにより強化された、HPMCのようなセルロース系ポリマーから選ばれる、請求項3に記載の錠剤組成物。
- セルロース系ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である、請求項4に記載の錠剤組成物。
- 1つ又はそれ以上の負に荷電した基を有するポリマーが、ポリアクリル酸、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリメタクリル酸カルボキシレート、陽イオン交換樹脂、粘土、ゼオライト、ヒアルロン酸、陰イオン性ガム、これらの塩、及びこれらの混合物よりなる群から選ばれる、請求項3又は4に記載の錠剤組成物。
- 陰イオン性ガムが、天然に存在する物質及び半合成物質よりなる群から選ばれる、請求項6に記載の錠剤組成物。
- 天然に存在する物質が、アルギン酸、ペクチン、キサンタンガム、カラゲナン、ローカストビーンガム、アラビアゴム、カラヤゴム、グアーガム、及びトラガカントゴムよりなる群から選ばれる、請求項7に記載の錠剤組成物。
- 半合成物質が、カルボキシメチル−キチン及びセルロースガムよりなる群から選ばれる、請求項7に記載の錠剤組成物。
- 疼痛の治療に治療効果があるケタミンの量を含んでいる、請求項1〜9の何れか一項に記載の錠剤組成物。
- 脳損傷の治療に治療効果があるケタミンの量を含んでいる、請求項1〜9の何れか一項に記載の錠剤組成物。
- うつ病の治療に治療効果があるケタミンの量を含んでいる、請求項1〜9の何れか一項に記載の錠剤組成物。
- 神経抑制性ケタミンが、10〜500ng/mlの範囲で、ケタミンとその代謝産物であるノルケタミンとを組み合わせた血漿濃度を達成し、この濃度を放出時間の間維持する、請求項1〜12の何れか一項に記載の錠剤組成物。
- 神経抑制性ケタミンが、10〜300ng/mlの範囲で、ケタミンとその代謝産物であるノルケタミンとを組み合わせた血漿濃度を達成し、この濃度を放出時間の間維持する、請求項13に記載の錠剤組成物。
- 神経抑制性ケタミンが、10〜100ng/mlの範囲で、ケタミンとその代謝産物であるノルケタミンとを組み合わせた血漿濃度を達成し、この濃度を放出時間の間維持する、請求項13に記載の錠剤組成物。
- 神経抑制性ケタミンが、10〜20ng/mlの範囲で、ケタミンとその代謝産物であるノルケタミンとを組み合わせた血漿濃度を達成し、この濃度を放出時間の間維持する、請求項13に記載の錠剤組成物。
- NAKETの放出時間が4時間を越える、請求項13〜16の何れか一項に記載の錠剤組成物。
- NAKETの放出時間が8時間を越える、請求項17に記載の錠剤組成物。
- NAKETの放出時間が12時間を越える、請求項17に記載の錠剤組成物。
- NAKETの放出時間が16時間を越える、請求項17に記載の錠剤組成物。
- NAKETの放出時間が20時間を越える、請求項17に記載の錠剤組成物。
- NAKETの放出時間が24時間を越える、請求項17に記載の錠剤組成物。
- NAKETの放出時間が28時間を越える、請求項17に記載の錠剤組成物。
- NAKETの放出時間が32時間を越える、請求項17に記載の錠剤組成物。
- NAKETの放出時間が36時間を越える、請求項17に記載の錠剤組成物。
- 神経抑制性ケタミン(NAKET)を含有してなる請求項1〜25の何れか一項に記載の経口投与用単層錠剤組成物を対象に投与する工程を含有してなり、これにより対象が治療される、ケタミンで対象を治療する方法。
- 血漿のケタミン濃度において精神異常を発現する毒性を示す濃度へ急上昇することなしに全放出時間にわたって経口錠剤からのケタミンの治療有効濃度の安定な放出を提供する単層錠剤にケタミンを製剤化し、神経抑制性ケタミン(NAKET)単層錠剤組成物を製造する工程、及び
神経抑制性ケタミン(NAKET)単層錠剤組成物を対象に経口投与する工程、
を含有してなり、これによりNAKETが対象にケタミンの連続的な治療有効濃度を提供する、ケタミンを経口投与で連続的に注入する方法。 - 組成物が最大持続放出に適合している、請求項27に記載の方法。
- ケタミンの製剤化が、(i)水不溶性で電荷が中性の非イオン性マトリックス、(ii)1つ又はそれ以上の負に荷電した基を有するポリマー、及び(iii)ケタミン、を組み合わせることによって達成される、請求項27又は28に記載の方法。
- 非イオン性マトリックスが、単独の、又はデンプン、ワックス、中性のガム、ポリメタクリレート、PVA、PVA/PVP混合物、及びこれらの混合物よりなる群から選ばれる成分と混合することにより強化された、HPMCのようなセルロース系ポリマーから選ばれる、請求項29に記載の方法。
- セルロース系ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である、請求項30に記載の方法。
- 1つ又はそれ以上の負に荷電した基を有するポリマーが、ポリアクリル酸、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリメタクリル酸カルボキシレート、陽イオン交換樹脂、粘土、ゼオライト、ヒアルロン酸、陰イオン性ガム、これらの塩、及びこれらの混合物よりなる群から選ばれる、請求項29又は30に記載の方法。
- 陰イオン性ガムが、天然に存在する物質及び半合成物質よりなる群から選ばれる、請求項32に記載の方法。
- 天然に存在する物質が、アルギン酸、ペクチン、キサンタンガム、カラゲナン、ローカストビーンガム、アラビアゴム、カラヤゴム、グアーガム、及びトラガカントゴムよりなる群から選ばれる、請求項33に記載の方法。
- 半合成物質が、カルボキシメチル−キチン及びセルロースガムよりなる群から選ばれる、請求項33に記載の方法。
- 疼痛の治療に治療効果があるケタミンの量を含んでいる、請求項27〜35の何れか一項に記載の方法。
- 脳損傷の治療に治療効果があるケタミンの量を含んでいる、請求項27〜35の何れか一項に記載の方法。
- うつ病の治療に治療効果があるケタミンの量を含んでいる、請求項27〜35の何れか一項に記載の方法。
- 神経抑制性ケタミンが、10〜500ng/mlの範囲で、ケタミンとその代謝産物であるノルケタミンとを組み合わせた血漿濃度を達成し、この濃度を放出時間の間維持する、請求項1〜38の何れか一項に記載の方法。
- 神経抑制性ケタミンが、10〜300ng/mlの範囲で、ケタミンとその代謝産物であるノルケタミンとを組み合わせた血漿濃度を達成し、この濃度を放出時間の間維持する、請求項39に記載の方法。
- 神経抑制性ケタミンが、10〜100ng/mlの範囲で、ケタミンとその代謝産物であるノルケタミンとを組み合わせた血漿濃度を達成し、この濃度を放出時間の間維持する、請求項39に記載の方法。
- 神経抑制性ケタミンが、10〜20ng/mlの範囲で、ケタミンとその代謝産物であるノルケタミンとを組み合わせた血漿濃度を達成し、この濃度を放出時間の間維持する、請求項39に記載の方法。
- NAKETの放出時間が4時間を越える、請求項39〜42の何れか一項に記載の方法。
- NAKETの放出時間が8時間を越える、請求項43に記載の方法。
- NAKETの放出時間が12時間を越える、請求項43に記載の方法。
- NAKETの放出時間が16時間を越える、請求項43に記載の方法。
- NAKETの放出時間が20時間を越える、請求項43に記載の方法。
- NAKETの放出時間が24時間を越える、請求項43に記載の方法。
- NAKETの放出時間が28時間を越える、請求項43に記載の方法。
- NAKETの放出時間が32時間を越える、請求項43に記載の方法。
- NAKETの放出時間が36時間を越える、請求項43に記載の方法。
- (i)水不溶性で電荷が中性の非イオン性マトリックス、(ii)1つ又はそれ以上の負に荷電した基を有するポリマー、及び(iii)ケタミン、を組み合わせ、神経抑制性ケタミンの経口投与用単層錠剤組成物を製造する工程を含有してなる、血漿のケタミン濃度において精神異常を発現する毒性を示す濃度へ急上昇することなしに経口錠剤からのケタミンの治療有効濃度の安定な放出を保証するケタミンの製剤化の方法。
- 神経抑制性ケタミン(NAKET)を含有してなる請求項1〜25の何れか一項に記載の経口投与用単層錠剤組成物、及び疼痛の治療における使用説明書を含有してなる、ケタミンで対象を治療するためのキット。
- 神経抑制性ケタミン(NAKET)を含有してなる請求項1〜25の何れか一項に記載の経口投与用単層錠剤組成物、及び脳損傷の治療における使用説明書を含有してなる、ケタミンで対象を治療するためのキット。
- 神経抑制性ケタミン(NAKET)を含有してなる請求項1〜25の何れか一項に記載の経口投与用単層錠剤組成物、及びうつ病の治療における使用説明書を含有してなる、ケタミンで対象を治療するためのキット。
- 使用説明書が、錠剤組成物をパッケージ化するための内部部品を形成する、請求項53〜55の何れか一項に記載のキット。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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