JP2016531913A - 神経抑制性ケタミンの単層による経口投与 - Google Patents

Abstract

本発明は、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）の経口錠剤製剤及び投与方法に関し、これらは、ケタミン濃度において神経毒性を示す濃度へ急上昇することなく、経口錠剤からのケタミンの治療有効濃度の安定な放出を保証する。特に、本発明は、ＮＡＫＥＴの経口用の単層錠剤製剤を提供する。特定の実施態様では、ＮＡＫＥＴ錠剤製剤及び投与方法は、１回の投与イベント後２４時間又はそれ以上、例えば３６時間まで、対象にＮＡＫＥＴの安定な投与を提供する。【選択図】図５

Description

（関連出願）
本願は、２０１３年８月２６日に出願された米国仮特許出願第６１／８６９，８８４号、及び２０１４年６月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／０１５，５１３号の優先権を主張し、これら仮特許出願それぞれの全体が参照により本明細書に取り込まれる。

ケタミンは、非選択的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであり、全身麻酔の導入及び維持に関してＦＤＡから承認を受けている。ケタミンは、その他の疾患の治療、例えば、様々な種類の疼痛（Correll, 2003）、うつ病（Zarate, 2012）、急性脳損傷及び脳卒中（Hertle, 2012）、てんかん（Synowiec, 2013）、アルコール依存症、アルツハイマー病、喘息及びその他の疾患を軽減するのに有効であることも示されている。

疼痛を治療するためのケタミンの経口投与の有効性は、多数の研究者によって確認されており、最近になって再検討されるようになった（Blonk, 2010）。多くの場合、ケタミンは、市販の注射用製剤（水中１％又は１０％ケタミン）から調製され、しばしば味を隠すために果汁又はシロップと混ぜた経口溶液として使用された。ケタミンの固体投与形態も、数例は報告がある。特に、Yanagihara et al.（Yanagihara 1999, 2003）は、乾式造粒及び湿式造粒によって、経口投与されたシロップ製剤と同様の薬物動態をヒトで示すケタミンの経口錠剤の調製を報告した。さらに、総重量が１ｇで２５ｍｇのケタミンを有するゼラチン基剤のトローチ剤であるケタミンの経口及び舌下製剤も、Chong によって調製されている（Chong, 2009）。

経口投与すると、ケタミンは最初に肝臓で代謝されＮ−脱メチル化を経て活性代謝産物ノルケタミンに変換される。ケタミンの排出半減期は２〜３時間、ノルケタミンについては４時間と推定されている。その結果、経口投与されたケタミンの治療濃度域は比較的短く、所望の治療効果を得るためには、薬剤を１日当たり複数回投与、例えば１日当たり３〜５回の経口投与が必要となる。

また、ケタミンの固体投与形態は、例え短時間であるとしても、ケタミン濃度において神経毒性を示す濃度への急上昇なしにケタミンの治療有効量を提供できないので、その使用は依然として制限されている。実際に、薬剤の最適な有効性を示す血漿濃度（１０〜３００ｎｇ／ｍｌ）を超えることは、鎮静状態、幻覚、目まい及び／又は悪心等のより顕著な副作用をもたらし、これらは即時に影響があるというだけでなく、治療コンプライアンスにも影響を及ぼす。

最適な治療指数を得るため、より長時間に渡り全身で薬剤の安定なレベルを維持するのに最も有効な投与経路は、点滴であると思われる（Correll, 2004）。点滴による投与は、投与手段である滴下を直接制御できるので、例えば精神異常のような毒性を示すケタミンの血漿濃度の急上昇等に起因する、神経性の副作用の存在を排除できる。しかし、点滴の作業には、処置にかかる費用、集中治療室（ＩＣＵ）以外で投与することの困難性とともに、患者の管理に重大な課題が存在する。

このように、ケタミンを点滴したときと同様の結果をもたらし、神経毒性（例えば、精神異常の発現のような毒性）を示す血漿濃度を与えず、そして疼痛、うつ病、外傷性脳損傷、脳卒中、てんかん、アルコール依存症、又はアルツハイマー病等の疾患の治療にケタミンを適用するうえで認識されている問題に対処できる、効果的であり、より簡便で、且つ制御可能なケタミン製剤の必要性が残されている。

本発明は、既存の経口ケタミン組成物と比較して、改善された安全性プロファイルを提供する神経抑制性ケタミン（neuro-attenuating ketamine（ＮＡＫＥＴ））の経口錠剤製剤及び投与方法に関し、該方法は、ケタミン濃度を精神異常の発現のような毒性を示す濃度まで急上昇させることなく、経口錠剤からのケタミンの治療有効濃度での安定した放出を保証する。具体的には、本発明は、ＮＡＫＥＴの経口用単層錠剤製剤を提供する。ある特定の実施態様では、ＮＡＫＥＴの錠剤製剤及び投与方法は、対象へ２４時間又はそれ以上、例えば１回の投与イベント後３６時間まで、ＮＡＫＥＴの安定な投与を提供する。

従って、本発明の一態様は、経口で投与される単層錠剤組成物、例えば神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）を含むマトリックス組成物を提供する。

別の態様では、本発明は、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）を含有し、本明細書に記載される何れかの剤形の経口投与用の単層錠剤組成物を対象に投与する工程を含有してなり、それにより対象が治療される、ケタミンで対象を治療する方法を提供する。

さらに別の態様では、本発明は、ケタミンを連続的に経口送達する方法を提供する。この方法は、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）の単層錠剤組成物を製造するために、血漿のケタミン濃度に、神経毒性を示す濃度への急上昇、例えば鎮静状態や精神異常の発現のような毒性を示す濃度への急上昇を与えることなく、全放出時間にわたってケタミン錠剤からのケタミンの治療有効濃度の安定した放出をもたらす単層錠剤にケタミンを製剤化する工程、及びＮＡＫＥＴ単層錠剤組成物を対象に経口投与する工程を含有してなり、これによりＮＡＫＥＴ単層錠剤組成物は対象にケタミンの連続的な治療有効濃度を提供する。

本発明の別の態様は、神経抑制性ケタミンの経口投与用単層錠剤組成物を製造するために、（ｉ）水不溶性で電荷が中性の非イオン性マトリックス、（ｉｉ）１つ又はそれ以上の負に荷電した基を有するポリマー、及び（ｉｉｉ）ケタミン、を組み合わせる工程を含有してなる、血漿のケタミン濃度に、神経毒性を示す濃度への急上昇、例えば鎮静状態や精神異常の発現のような毒性を示す濃度への急上昇を与えることなく、経口錠剤からのケタミンの治療有効濃度の安定した放出を保証するようにケタミンを製剤化する方法を提供する。

本発明のさらなる態様は、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）を含有し、本明細書に記載される何れかの剤形の経口投与用の単層錠剤組成物、及び疼痛の治療に使用するための説明書を含有してなる、ケタミンで対象を治療するためのキットを提供し、例えば、使用説明書は、錠剤組成物をパッケージ化するための内部部品を形成する。

本発明のさらなる態様は、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）を含有し、本明細書に記載される何れかの剤形の経口投与用の単層錠剤組成物、及び脳損傷の治療に使用するための説明書を含有してなる、ケタミンで対象を治療するためのキットを提供し、例えば、使用説明書は、錠剤組成物をパッケージ化するための内部部品を形成する。

本発明のさらなる態様は、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）を含有し、本明細書に記載される何れかの剤形の経口投与用の単層錠剤組成物、及びうつ病の治療に使用するための説明書を含有してなる、ケタミンで対象を治療するためのキットを提供し、例えば、使用説明書は、錠剤組成物をパッケージ化するための内部部品を形成する。

図１は、ポリアクリル酸有りと無しのＨＰＭＣマトリックスからのケタミン放出プロファイルのグラフ表示である（組成物ＫＴＭ−１からＫＴＭ−３）。 図２は、ラクトース有りと無しのコリドンマトリックスからのケタミン放出プロファイルのグラフ表示である（組成物ＫＴＭ−４及びＫＴＭ−１１） 図３は、ポリアクリル酸有りと無しの脂質マトリックスからのケタミン放出プロファイルのグラフ表示である（組成物ＫＴＭ−９及びＫＴＭ−１２）。 図４は、二つの異なる分子量のＰＥＯマトリックスからのケタミン放出プロファイルのグラフ表示である。 図５は、ＫＴＭ−２錠剤投与後のビーグル犬の血中のケタミン濃度対時間のグラフ表示である。

疼痛又はうつ病等の疾患の治療、又は、片頭痛（例えば、前兆を伴う片頭痛）、難治性喘息、アルコール依存症、てんかん、脳損傷及び／又は脳卒中における使用についてのケタミンの需要の多くは、その濃度を超えると重大な神経学的副作用がもたらされる特定の血漿濃度を超過したときの結果が主に考慮され、注射又は輸液投与に集中している。ケタミンの錠剤又はカプセル製剤は、１日当たり複数回の薬剤の経口投与が要求される経口投与されたケタミンの比較的短い治療濃度域に起因して、また、ケタミンが精神異常発現の毒性を示す血漿濃度を超える可能性が増加することに起因して、ほとんどの場合、商業的に失敗している。持続放出製剤は基本的に全ての薬剤で一般的に検討されているが、持続放出製剤の実現には独創的な貢献が必要とされ、ケタミンに関しては未だ達成されていない。独創的な貢献が必要とされることの証拠は、市場に残された大きな商業的要求からの証拠に比べて、より明確ではないだろう。

この点に関して、最近の専門家は、長く研究されそして予測されているケタミンの性質を治療薬として利用することを探求する一方で、２４時間の治療有効血漿濃度プロファイルに関してケタミンの静脈輸液の代替となるものを希求している。しかしながら、独立して製剤化された外層の放出に続いてコア物質の遅延した放出を提供する、デキストロメトルファン又はアマンタジン等の他のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの複雑に層を成す錠剤でさえ、１２時間より長い時間にわたりＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの放出を達成できていない。

確認のため、放出を効果的に制御する当該技術分野で公知の不活性な薬剤成分のうち一般的なマトリックスのいくつかが試験されたが、２４時間放出プロファイルを達成できたものはなかった。ヒドロキシプロピルメチルセルロースとデンプンからなる放出制御マトリックスを用いると、ケタミンの完全放出が約１２時間で観察された。さらに、２０％程度のコンプリトール ＡＴＯ８８８（グリセリルベヘネート、Gattesfosse）を含む脂質系マトリックスでは、ケタミンを４〜６時間以上保持することはできなかった。

しかしながら、ケタミン輸液と似て１日１回の適用で治療有効薬剤濃度を維持するが、患者の看護にはより簡便となるように、ケタミンの放出は２４時間に近づけなければならず、ケタミンの血漿濃度の急上昇をもたらさない方法で行わなければならない。このように、本発明は、経口用の神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）の錠剤製剤、治療方法、及び投与方法を提供し、それらは鎮静状態や精神異常発現のような毒性を示すケタミン濃度の急上昇を引き起こすことなしに、経口錠剤からケタミンの治療有効濃度の安定な放出を保証する。特に、本発明は、ＮＡＫＥＴの経口用の単層錠剤製剤を提供する。ある特定の実施態様では、ＮＡＫＥＴ錠剤製剤及び投与方法は、１回の投与イベント後、例えば１個の錠剤又は複数の錠剤であるかにかかわらず、所定量の製剤を経口投与した後に、２４時間又はそれ以上、例えば３６時間まで、対象へＮＡＫＥＴの安定した投与を提供する。しかしながら、ある実施態様では、不正加工の防止等のＮＡＫＥＴ錠剤製剤の特定の利点を得るために、この治療濃度域を減少することが望まれるかもしれない。

方法及び医薬組成物／製剤を含む本発明を、便宜上、下記に説明された以下の定義を参照して記載する。他に特定しない限り、本明細書で用いられた下記の用語は、以下のように定義される。

Ｉ．定義
本明細書で用いられる用語「１つの（ａ、ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」及び本発明との関連で（特に特許請求の範囲との関連で）用いられる同様の用語は、本明細書で別段の指示又は文脈と明確に相反しない限り、単数及び複数の両方を含むと解釈されるべきである。

本明細書で単独に用いられる用語「ケタミン」は、当該技術分野で認められた用語であり、分子：（Ｒ，Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）シクロヘキサノン、すなわち

に対する一般名である。ケタミンは、水に非常によく溶ける（例えば、水に対するケタミン塩酸塩の溶解度は約２００ｍｇ／ｍｌである）周知の薬剤であり、それ故に、ポリマーマトリックスから急速に放出される強い傾向がある。用語「ケタミン」は、ラセミ体、及び鏡像異性体が濃縮された形態、例えば鏡像異性体として純粋な形態、の両方を包含するように意図されている。ある特定の実施態様では、ケタミンは、ラセミ体である。ある特定の実施態様では、ケタミンは、一つのエナンチオマーに鏡像異性体が濃縮されている。特定の実施態様では、ケタミンは、Ｓ−エナンチオマーに濃縮されている。特定の実施態様では、ケタミンは、Ｒ−エナンチオマーに濃縮されている。

本明細書で単独に用いられる用語「ノルケタミン」は、当該技術分野で認められた用語であり、分子：（Ｒ，Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（アミノ）シクロヘキサノン、すなわち

に対する一般名である。ノルケタミンは、ケタミンの脱メチル化の代謝産物であり、ケタミンのそれと同様な活性及びクリアランスを有していると多くの人が考えている。用語「ノルケタミン」は、ラセミ体、及び鏡像異性体が濃縮された形態、例えば鏡像異性体として純粋な形態、の両方を包含するように意図されている。ある特定の実施態様では、ノルケタミンは、ラセミ体である。ある特定の実施態様では、ノルケタミンは、一つのエナンチオマーに鏡像異性体が濃縮されている。特定の実施態様では、ノルケタミンは、Ｓ−エナンチオマーに濃縮されている。特定の実施態様では、ノルケタミンは、Ｒ−エナンチオマーに濃縮されている。

本明細書で用いられる用語「最大持続放出」は、放出時間を最大値まで増大するように製剤化された本発明のある種の製剤についての放出時間を意味し、これは最終的には消化管が全ての薬剤を食物とともに自然に排泄する時間によって限定される。

用語「不正加工の防止」は、当該技術分野で認められた用語であり、静脈内での使用の目的で抽出又は純化したものを用いるために、粉砕等の手段で製剤の薬剤部分を悪用するために製剤を使用することをより困難にし、それにより薬剤の悪用のリスクを低下させるという、薬剤の製剤化のある側面を意味している。

本明細書で用いられる用語「安定した」は、分子濃度、例えばケタミン濃度の安定な又は安定した状態のレベルを意味する。

本明細書で用いられる用語「組成物」は、用語「製剤」に相当する。

本明細書で用いられる用語「投与イベント」は、時間の短い範囲内、例えば１０分未満に、１つ又はそれ以上の錠剤の形態で、所定の用量を対象に投与することをいう。

本明細書で用いられる用語「放出時間」は、神経抑制性ケタミンがマトリックスから放出されてケタミン及びノルケタミンの血漿濃度を提供する時間範囲をいう。放出時間の開始時は、対象への経口投与の時点からと定義され、これは胃への流入及び胃の酵素及び酸による初期分解とほぼ同等であるとみなされる。

本明細書で用いられ、そして他に特定されない限り、用語「治療する」、「治療すること」及び「治療」は、病気、障害又は疾患の、或いは病気、障害又は疾患に関連している１つ又はそれ以上の症状の根絶又は改善を意味する。ある特定の実施態様では、これらの用語は、病気、障害又は疾患を有する患者に本発明の製剤を投与することによって、これらの病気、障害又は疾患の進展又は悪化を最小にすることを意味する。ある実施態様では、これらの用語は、特定の病気、障害又は疾患の症状が発現した後に、本明細書によって提供される製剤を投与することを意味する。本明細書で用いられる用語「治療すること」、「治療」などは、対象、例えば、哺乳動物の病気、障害又は疾患の治療を対象としていて、（ｉ）病気、障害又は疾患を抑制すること、すなわち、その進行を部分的に又は完全に停止させること、（ｉｉ）病気、障害又は疾患を軽減すること、すなわち、病気、障害又は疾患の症状の軽減を引き起こすこと、或いは病気、障害又は疾患の症状を改善すること、及び（ｉｉｉ）病気、障害又は疾患の好転又は退行、好ましくは病気、障害又は疾患の除去又は治癒、のうち少なくとも１つを包含する。特定の実施態様では、用語「治療すること」、「治療」などは、哺乳動物、例えば霊長類、例えばヒトにおける、病気、障害又は疾患の治療を対象としていて、上記（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）のうち、少なくとも一つを包含している。当該技術分野で知られているように、年齢、体重、健康全般、性別、食生活、投与時期、薬物相互作用及び疾患の重症度についての調整が必要かもしれないが、本明細書に開示された発明に基づいて当業者による通常の実験を用いて確定できる。

本明細書で用いられる用語「対象」、及び「患者」は、互いに置換可能に用いられる。用語「対象」及び「患者」は、動物（例えば、ニワトリ、ウズラ又は七面鳥等のトリ）、又は、非−霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、羊、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌ、及びマウス）及び霊長類（例えば、サル、チンパンジー及びヒト）を含む哺乳動物を意味する。特定の実施態様では、対象はヒトである。

本明細書で用いられ、そして他に特定されない限り、用語「予防する」、「予防すること」及び「予防」は、病気、障害若しくは疾患又はこれらの１つ又はそれ以上の症状の発症、再発又は蔓延の予防を意味する。ある特定の実施態様では、この用語は、症状の発現前に、特に本明細書で示された病気、障害又は疾患の発症の危険性がある患者に、他の活性化合物と共に又は単独で対象に神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）を投与することを示す。この用語は、特定の病気、障害又は疾患の症状の抑制又は軽減を包含する。特に、病気、障害又は疾患の家族歴がある対象は、ある特定の実施態様において予防的処方計画の候補となる。さらに、再発の症状の既往がある対象も、予防の潜在的な候補である。この点で、用語「予防」は、用語「予防的治療」と置換可能に用いることができる。ある特定の実施態様では、予防は、本発明の神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）の予防的有効量の投与によって達成される。

本明細書で用いられる活性薬剤、例えば神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）の「治療有効量」は、他に特定されない限り、病気、障害又は疾患の治療又は管理において治療効果をもたらすか、或いは病気、障害又は疾患に関連する１つ又はそれ以上の症状を遅延させるか最小化するのに十分な量である。神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）の治療有効量は、病気、障害又は疾患の治療又は管理において治療効果をもたらす、単独の又は他の治療薬と併用した神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）の量を意味する。用語「治療有効量」は、全般的な治療効果を改善し、病気、障害又は疾患の症状又は原因を減少又は回避する、或いは別の治療薬の治療効果を増大する量を包含できる。このような治療が必要な特定の患者に対する治療有効量は、治療する疾患、患者の健康全般、投与方法、副作用の重症度などの、多数の因子を考慮して決定できる。

本明細書で用いられる用語「管理する」、「管理すること」及び「管理」は、他に特定されない限り、病気、障害又は疾患、又はそれらの１つ又はそれ以上の症状の進行、蔓延又は悪化を阻止すること又は遅らせることを意味する。しばしば、対象が予防及び／又は治療薬剤から引き出す有益な効果は、病気、障害又は疾患の治癒という結果とはならない。この点に関して、用語「管理すること」は、特定の病気、障害又は疾患の再発を阻止又は最小化するという試みにおいて、その病気、障害又は疾患に罹っている対象を治療することを包含している。

本明細書で用いられる、活性薬剤、例えば、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）の「予防的有効量」は、他に特定されない限り、病気、障害又は疾患を予防するか、或いはその再発を阻止するのに十分な量である。神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）の予防的有効量は、病気の予防において予防的効果をもたらす、単独で又は別の薬剤と併用した神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）の量を意味する。用語「予防的有効量」は、全般的な予防効果を改善するか又は別の予防薬剤の予防効果を増強する量を包含できる。

用語「神経毒性を示す濃度への急上昇」は、鎮静作用又は精神異常発現作用、例えば、幻覚、目まい、及び悪心の副作用をもたらす可能性のあるケタミン及び／又はノルケタミン濃度の急上昇を意味するために本明細書で使用され、これらの副作用は、即時に影響があるというだけでなく、治療コンプライアンスにも影響を及ぼすであろう。特に、ケタミンの副作用は、３００ｎｇ／Ｌを超える血中濃度レベルでより顕著になるかもしれない。

ＩＩ．本発明の製剤
本発明の一実施態様は、神経抑制性ケタミンを含有してなる経口投与用の単層錠剤組成物、例えば、既存の経口用製剤と比べて減少した神経副作用を有する経口投与用の錠剤組成物を提供する。明確化のために、本発明で用いられる「神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）」は、ケタミン濃度に関して鎮静状態又は精神異常の発現などの毒性を示す濃度へ急上昇することなく経口錠剤からのケタミンの治療有効濃度の安定した放出を保証するように製剤化されたケタミンである。ケタミン濃度におけるこのような急上昇は、幻覚、目まい、及び悪心を包含するがこれらに限定されない精神異常の発現を示す重篤な直接的副作用を有することが十分に実証されており、これらの副作用は即時に影響があるというだけでなく、治療コンプライアンスにも影響を及ぼす。この点に関して、本発明は、ケタミンの長期にわたる安定な放出のために発見された最適なマトリックスを含み、鎮静状態及び精神異常の発現のような副作用が減少した、新規で独創性のある製剤を提供する。

ある特定の実施態様では、神経抑制性ケタミンは、精神異常の発現を抑制するケタミン（ＰＡＫＥＴ）であり、ここで神経毒性を示す濃度への急上昇は、これらに限定されないが、幻覚、目まい、及び悪心を含む、精神異常の発現を示す毒性濃度への急上昇である。

本発明のある実施態様では、錠剤組成物は、最大持続放出に適合している。

本発明のある実施態様では、錠剤組成物は、不正加工の防止に適合している。特定の実施態様では、錠剤組成物は、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、例えば分子量２，０００〜７，０００ＫＤａのものをＨＰＭＣと組み合わせて含有してなる。特定の実施態様では、錠剤組成物は、さらにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えばＰＥＧ８Ｋを含んでいてもよい。特定の実施態様では、錠剤組成物は、さらに１つ又はそれ以上の負に荷電した基を有するポリマー、例えばポリアクリル酸を含んでいてもよい。特定の実施態様では、ＰＥＯを含有してなる錠剤組成物は、さらに加熱／アニール、例えば押出し条件にさらされる。

本発明のある実施態様では、ＮＡＫＥＴは（ｉ）水不溶性で電荷が中性の非イオン性マトリックス、（ｉｉ）１つ又はそれ以上の負に荷電した基を有するポリマー、及び（ｉｉｉ）ケタミン、の組み合わせを含有してなる。

本発明のある実施態様では、１つ又はそれ以上の負に荷電した基を有するポリマーは、ポリアクリル酸、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリメタクリル酸カルボキシレート、陽イオン交換樹脂、粘土、ゼオライト、ヒアルロン酸、陰イオン性ガム、これらの塩、及びこれらの混合物よりなる群から選ばれる。特定の実施態様では、陰イオン性ガムは、天然に存在する物質及び半合成物質よりなる群から選ばれる。特定の実施態様では、天然に存在する物質は、アルギン酸、ペクチン、キサンタンガム、カラゲナン、ローカストビーンガム、アラビアゴム、カラヤゴム、グアーガム、及びトラガカントゴムよりなる群から選ばれる。別の特定の実施態様では、半合成物質はカルボキシメチル−キチン及びセルロースガムよりなる群から選ばれる。

さらに、理論に束縛されるものではないが、ある実施態様では、１つ又はそれ以上の負に荷電した基を有するポリマーの役割は、意外にもマトリックスにおけるケタミンの強固な保持を提供することであり、ポリマーに含まれる負に荷電した基は、例えば本明細書に記載される酸性ポリマーに含まれるような酸の性質を有する部分である。特定の実施態様では、この負の電荷は、例えば、特定のｐＨ条件とｐＫａに起因するプロトンの放出に基づいて、又は負電荷の静電相互作用／生成によって、その場で（in situ）生成されるかもしれない。さらに、理論に束縛されるものではないが、酸性ポリマーが、弱酸の塩の場合は胃の中でプロトン化した酸になるかもしれず、そうすると電荷は中和されマトリックスとケタミンの相互作用が減少するかもしれないことを指摘する。また、放出マトリックスは、増量剤、崩壊剤、流動改善剤、潤滑剤、着色剤、味覚マスキング剤等の、適切な固体投与形態の調製に役立つ、他の不活性な薬剤成分でさらに補完されてもよい。

本発明のある実施態様では、錠剤組成物は不正加工の防止に適合している。特定の実施態様では、錠剤組成物はポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、例えば、分子量が２，０００〜７，０００ＫＤａのものを含有してなる。特定の実施態様では、ＰＥＯを含有してなる錠剤組成物は、さらに加熱／アニール、例えば、押出し成形にさらされる。

本発明のある実施態様では、非イオン性マトリックスは、ＨＰＭＣのようなセルロース系ポリマー単独、又はデンプン、ワックス、天然ガム、ポリメタクリレート、ＰＶＡ、ＰＶＡ／ＰＶＰ混合物、及びこれらの混合物よりなる群から選ばれる成分と混合することによって強化されたものから選ばれる。

本発明のある実施態様では、セルロース系ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。特定の実施態様では、錠剤組成物は、２０〜６０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、１０〜３０％のデンプン、或いはこれらの任意の組み合わせを含んでいる。

本発明のある実施態様では、錠剤組成物は、疼痛の治療のためのケタミンの治療有効量を含有してなる。本発明の特定の実施態様では、治療される疼痛は、癌性疼痛、例えば難治性癌の疼痛である。本発明の特定の実施態様では、治療される疼痛は、術後疼痛である。本発明の特定の実施態様では、治療される疼痛は、整形外科的疼痛である。本発明の特定の実施態様では、治療される疼痛は、背部痛である。本発明の特定の実施態様では、治療される疼痛は、神経因性疼痛である。本発明の特定の実施態様では、治療される疼痛は、歯痛である。本発明の特定の実施態様では、治療される疼痛は、オピオイド耐性のある患者における慢性疼痛である。

本発明のある実施態様では、錠剤組成物は、うつ病の治療のために治療有効量のケタミンを含有してなる。

本発明のある実施態様では、錠剤組成物は、脳損傷の治療のために治療有効量のケタミンを含有してなる。

本発明のある実施態様では、錠剤組成物は、脳卒中の治療のために治療有効量のケタミンを含有してなる。

本発明のある実施態様では、錠剤組成物は、片頭痛、例えば前兆を伴う片頭痛に使用するために治療有効量のケタミンを含有してなる。

本発明のある実施態様では、錠剤組成物は、難治性喘息に使用するために治療有効量のケタミンを含有してなる。

本発明のある実施態様では、錠剤組成物は、アルコール依存症の治療に使用するために治療有効量のケタミンを含有してなる。

本発明のある実施態様では、錠剤組成物は、１２〜２４時間、例えば２４時間にわたって、０．０５〜２ｍｇ／ｋｇ／時間の速度でマトリックスから放出される量のケタミンを含有してなる。

本発明のある実施態様では、神経抑制性ケタミンは、ケタミン及びその代謝産物ノルケタミンを含めた濃度を血漿中に１０〜５００ｎｇ／ｍｌの範囲でもたらし、放出時間の間この濃度を維持する。特定の実施態様では、神経抑制性ケタミンは、ケタミン及びその代謝産物ノルケタミンを含めた濃度を血漿中に１０〜３００ｎｇ／ｍｌの範囲でもたらし、放出時間の間この濃度を維持する。特定の実施態様では、神経抑制性ケタミンは、ケタミン及びその代謝産物ノルケタミンを含めた濃度を血漿中に１０〜１００ｎｇ／ｍｌの範囲でもたらし、放出時間の間この濃度を維持する。特定の実施態様では、神経抑制性ケタミンは、ケタミン及びその代謝産物ノルケタミンを含めた濃度を血漿中に１０〜２０ｎｇ／ｍｌの範囲でもたらし、放出時間の間この濃度を維持する。

本発明のある実施態様では、本発明の製剤に含まれるＮＡＫＥＴの放出時間は、４時間を越える。

本発明のある実施態様では、本発明の製剤に含まれるＮＡＫＥＴの放出時間は、８時間を越える。

本発明のある実施態様では、本発明の製剤に含まれるＮＡＫＥＴの放出時間は、１２時間を越える。

本発明のある実施態様では、本発明の製剤に含まれるＮＡＫＥＴの放出時間は、１６時間を越える。

本発明のある実施態様では、本発明の製剤に含まれるＮＡＫＥＴの放出時間は、２０時間を越える。

本発明のある実施態様では、本発明の製剤に含まれるＮＡＫＥＴの放出時間は、２４時間を越える（又は２４時間である）。

本発明のある実施態様では、本発明の製剤に含まれるＮＡＫＥＴの放出時間は、２８時間を越える（又は２８時間である）。

本発明のある実施態様では、本発明の製剤に含まれるＮＡＫＥＴの放出時間は、３２時間を越える（又は３２時間である）。

本発明のある実施態様では、本発明の製剤に含まれるＮＡＫＥＴの放出時間は、３６時間を越える（又は３６時間である）。

本発明のある実施態様では、本発明の製剤に含まれるＮＡＫＥＴの放出時間は、４８時間未満である。

本発明のある実施態様では、本発明の製剤に含まれるＮＡＫＥＴの放出時間は、３６時間未満である。

本発明のある実施態様では、本発明の錠剤組成物は、１日２回適用として用いられる。

本発明のある実施態様では、本発明の錠剤組成物は、１日１回適用として用いられる。

本発明のある実施態様では、錠剤組成物は強化されている。特定の実施態様では、投与効率のために、本発明の製剤は、本発明として記載されていない比較錠剤と同様な効果を達成する治療用ケタミンをより少ない量で用いることができる。

本発明のある実施態様では、適切な１回分の用量を提供する経口投与イベントは、１つの丸剤又は複数の丸剤を含んでいてもよい。

さらに、胃内の酸性環境から錠剤を保護し且つ長時間の放出を維持するために、ある特定の実施態様では、各種の腸溶コーティングを用いることができる。

本発明のある実施態様では、例えばマトリックスからの薬剤の安定な放出を保証し、初期の放出時点で濃度が急上昇するのを避けるために、単層錠剤は、不活性な薬剤成分の保護層でコーティングされる。

本発明の別の実施態様は、浸透圧で放出が制御される錠剤に製剤化されたケタミンを含有してなり、血漿中のケタミン濃度を鎮静状態及び精神異常発現のような毒性を示す濃度へ急上昇させることなく、経口錠剤から治療有効濃度のケタミンの安定な放出を保証する、ケタミン製剤を提供する。これらの製剤には、（例えば、本明細書に記載される他の錠剤製剤で定義されるような）ケタミンを含む単一のコア層が、薬剤送達用開口部を有しているか又は有していない半透過性の膜に取り囲まれている。理論に束縛されるものではないが、これらのシステムは活性物質の送達を制御するために水の浸透圧を用いるので、送達速度は、胃腸の状態とは無関係であることが期待される。本発明の新規で独創性のある態様と結びつけると、浸透圧性の非対称膜技術（asymmetric-membrane technology）すなわちＡＭＴ（つまり、制御された相分離によって製造された不溶性の非対称な多孔性膜でコーティングされた単層錠剤を対象とする技術）が、本明細書に記載される治療方法及びキットにおいて有用な製剤を製造するために用いられてもよい。

活性及びクリアランス特性に関して現在理解されているノルケタミンとケタミンとの等価な性質を考慮すると、ある実施態様では、本発明は、鎮静状態や精神異常発現の副作用が減少したケタミンを含有する本明細書に記載される任意の組成物を包含し、ここで、ケタミンは、鎮静状態や精神異常発現の副作用が減少したノルケタミンを含有する錠剤組成物を製造するために等価な量と形態のノルケタミンによって置換され、本発明の方法及びキットにおいて等しく有用である。このような実施態様は、本明細書で提供される記載を考慮して、当業者が確認可能な小さな改変を含むだろう。

さらに、ある実施態様では、ケタミン又はノルケタミンは、任意の方法で誘導体化されてもよく、その方法は、ケタミンに関して本明細書に記載されるような製剤、又はケタミン／ノルケタミンが本明細書に記載される所望の治療効果を達成する能力、すなわち、ケタミン又はケタミン誘導体の濃度を鎮静状態及び精神異常発現の毒性を示す濃度へ急上昇させることなく、経口錠剤からケタミン誘導体の治療有効濃度（例えば適応症に基づく有効濃度）を同様に安定して放出させる能力に、著しい影響を与えない。例えば、ケタミン又はノルケタミンは、例えば米国特許第７，６３８，６５１号、これは参照により本明細書に取り込まれるが、これに記載されているように、重水素化されてもよい（そして、このことは、重水素化誘導体がケタミンと同様の挙動をし、ケタミンと同様な結果をもたらすと期待されることを示している）。

本発明のある実施態様では、ケタミン／ノルケタミンの対イオンが、ケタミン／ノルケタミンに関して本明細書に記載されるような製剤、又はケタミン／ノルケタミンが本明細書に記載される所望の治療効果を達成する能力、すなわち、ケタミン又はケタミン誘導体の濃度を鎮静状態及び精神異常発現の毒性を示す濃度へ急上昇させることなく、経口錠剤からケタミン誘導体の治療有効濃度（例えば適応症に基づく有効濃度）を同様に安定して放出させる能力に、著しい影響を与えないように、ケタミン又はノルケタミンを薬学的に許容される塩、例えばケタミン塩酸塩、ケタミンアスパラギン酸塩、ケタミンコハク酸塩等として製剤化してもよい。この範囲内にある典型的な塩は、これらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸又はリン酸等の無機酸との塩、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸等の有機酸との塩、及び当業者に周知のその他の鉱酸及びカルボン酸との塩を包含できる。さらなる例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アルミニウム、亜鉛等の無機カチオンとの塩、及びアンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカインなどのような薬学的に許容されるアミンと形成される塩を包含できる。特定の実施態様では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。

本発明の別の実施態様は、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）を含有し、本明細書に記載される製剤の何れか１つの剤形とされた経口投与用の単層錠剤組成物、及び、疼痛、例えば本明細書に記載されるような疼痛の治療で使用するための説明書を含有してなる、ケタミンで対象を治療するためのキットを提供する。

本発明の特定の実施態様では、治療される疼痛は、癌性疼痛、例えば難治性癌の疼痛である。

本発明の特定の実施態様では、治療される疼痛は、術後疼痛である。

本発明の特定の実施態様では、治療される疼痛は、整形外科的疼痛である。

本発明の特定の実施態様では、治療される疼痛は、背部痛である。

本発明の特定の実施態様では、治療される疼痛は、神経因性疼痛である。

本発明の特定の実施態様では、治療される疼痛は、歯痛である。

本発明の特定の実施態様では、治療される疼痛は、オピオイド耐性のある患者における慢性疼痛である。

本発明の別の実施態様は、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）を含有し、本発明の何れか１つの剤形とされた経口投与用単層錠剤組成物、及び、脳損傷の治療に使用するための説明書を含有してなる、ケタミンで対象を治療するためのキットを提供する。

本発明の別の実施態様は、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）を含有し、本発明の何れか１つの剤形とされた経口投与用単層錠剤組成物、及び、うつ病の治療に使用するための説明書を含有してなる、ケタミンで対象を治療するためのキットを提供する。

本発明の別の実施態様は、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）を含有し、本発明の何れか１つの剤形とされた経口投与用単層錠剤組成物、及び、片頭痛（例えば、前兆を伴う片頭痛）の治療に使用するための説明書を含有してなる、ケタミンで対象を治療するためのキットを提供する。

本発明の別の実施態様は、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）を含有し、本発明の何れか１つの剤形とされた経口投与用単層錠剤組成物、及び、難治性喘息の治療に使用するための説明書を含有してなる、ケタミンで対象を治療するためのキットを提供する。

本発明の別の実施態様は、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）を含有し、本発明の何れか１つの剤形とされた経口投与用単層錠剤組成物、及び、脳卒中の治療に使用するための説明書を含有してなる、ケタミンで対象を治療するためのキットを提供する。

本発明の別の実施態様は、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）を含有し、本発明の何れか１つの剤形とされた経口投与用単層錠剤組成物、及び、アルコール依存症の治療に使用するための説明書を含有してなる、ケタミンで対象を治療するためのキットを提供する。

キットについてのある実施態様では、使用説明書は、錠剤組成物をパッケージ化するための内部部品を形成する。

Ａ．本発明の一般的な錠剤製剤
本発明の製剤は、経口投与用の錠剤組成物を含有してなり、この組成物は、コーティングされていない錠剤又はコーティングされている錠剤（フィルムコーティングされた錠剤、糖衣錠、及び胃耐性／腸溶錠を包含する）を包含できる。経口で使用するための錠剤は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、粉体流改善剤、湿潤剤、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存料等の薬学的に許容される不活性な賦形剤と混合された、活性成分、例えばケタミンを含んでいてもよい。さらに、本発明の錠剤は、経口投与を対象とした固体投与形態、例えば、粉末又は顆粒の単回又は複数回圧縮を伴う乾式造粒によって得られる形態である。ある実施態様では、錠剤は、湿式造粒技術を用いて得ることができる。ある実施態様では、錠剤は、成形、加熱／アニール、又は押出し技術によって得ることができる。

ある実施態様では、錠剤は、固体の正円柱であり、円柱端部の表面は平面又は凸面であり、表面のへりは面取りをされていてもよい。特定の実施態様では、表面は凸面である。さらに、表面は、線又は（切れ目を入れる）割線、記号又は他の印を有していてもよい。

ある実施態様では、割線は、１錠より少ない用量を提供するために、錠剤の正確なさらなる分割を可能にすることを意図している。本発明のある実施態様では、錠剤組成物は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、胃腸管内での投与形態及び活性成分の挙動を調節できる物質、適切な国又は地方機関によって承認された着色物質、及び香味物質等の１つ又はそれ以上の賦形剤を含む。このような賦形剤を用いる場合は、これらが、安定性、溶解速度、バイオアベイラビリティー、活性成分の安全性及び有効性に悪影響を及ぼさないと保証される必要があり、投与形態の任意の成分間で配合禁忌があってはならない。

コーティングされた錠剤は、天然又は合成の樹脂、ポリマー、ガム、増量剤、糖類、可塑剤、ポリオール、ワックス、適切な国又は地方機関によって承認された着色物質、及び香味物質等の物質の混合物からなる１つ又はそれ以上の層で覆われた錠剤である。このようなコーティング物質は、任意の活性成分、例えばケタミン又はノルケタミンを含まない。錠剤は、マトリックスからの急激な放出、空気、湿気又は光から活性成分を保護すること、不愉快な味及び臭いをマスクすること、又は外観を改善すること等の様々な理由のためにコーティングされてもよい。コーティングのために用いられる物質は、溶液又は懸濁液として適用されるかもしれない。

ある実施態様では、錠剤の製造工程は、医薬品製造管理及び品質管理基準（ＧＭＰ）を満たしている。ある実施態様では、以下から選ばれる１つ又はそれ以上の評価基準が、錠剤の製造において必要とされる。賦形剤との混合が、均質性を保証する方法で実施されていることを保証する評価基準、錠剤が、その後の処理、例えばコーティング、保管及び流通において崩壊又は破壊を回避するために適切な機械的強度を有することを保証する評価基準、活性成分の分解を最小化する評価基準、微生物汚染の危険性を最小化する評価基準、二次汚染の危険性を最小化する評価基準。さらに、１錠より少ない用量を提供するためにさらなる分割が意図される分割錠（割線又は印を有する錠剤）の製造においては、患者が意図された用量を摂取するように、必要に応じて、さらに分割された部分の質量又は含有量の均一性に関して、割線の有効性を保証する評価基準が必要とされる。

一般的に、適切な用量は、１日に患者の体重キログラム当たり０．０１〜１０ｍｇの範囲、好ましくは、１日に体重キログラム当たり０．１〜５ｍｇの範囲であろう。製剤化及び投与の技術についてのさらなる詳細は、科学及び特許文献に十分に説明されており、例えば Remington’s Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton Pa. (“Remington’s”) の最新刊を参照されたい。医薬組成物が許容可能な担体中に製剤化された後に、製剤を適切な容器に入れて適応疾患の治療に関するラベルを貼ることができる。ＮＡＫＥＴ製剤の投与について、このようなラベルは、例えば、投与の量、回数及び方法に関する指示を含むだろう。

Ｂ．モノグラフの順守
ある実施態様では、本発明の製剤は、連邦食品・医薬品・化粧品法（Federal Food Drug and Cosmetic Act.）を順守することができるように、工業的に受け入れることのできる特定のモノグラフに適合している。具体的には、本発明の製剤は、その全てが関連性のある１つのモノグラフによって確立された、目視検査、質量分析の均一性、含有量分析の均一性、及び／又は溶出／分解分析に基づき、適合し許容可能とみなされる。

ある実施態様では、製造におけるいくつかの工程は、適切な工程内管理を実行することにより、検証及び監視されている。工程内管理は、生産の各工程の有効性を保証するために設計されている。錠剤製造中の工程内管理は、最終的に潤滑剤が混合されたものの水分含有量、顆粒の大きさ、最終混合物の流量、及び、関連する場合は、コーティング前の錠剤コアの質量の均一性を含んでいてもよい。錠剤生産中の工程内管理は、最終的な投与形態の外形寸法（厚さ、直径）、質量の均一性、硬度及び／又は粉砕力、もろさ、崩壊度、又は溶解速度（例えば、改良された放出錠剤の溶解速度）を含んでいてもよい。これらの特性のいくつかを示すのに用いることのできる適切な試験方法は、当該技術分野において知られている。

ある実施態様では、輸送中に、錠剤を光、湿気、及び破損から適切に保護するために、包装が必要である。

さらなる実施態様では、市販の製剤（例えば、キット）は、医薬品製造管理及び品質管理基準（ＧＭＰ）に基づいて確立された表示要求に適合している。これらの表示は、以下を含む。
（１）医薬品の名称、
（２）活性成分の名称、可能な限り国際一般名称（ＩＮＮ）を用いること、
（３）各錠剤中の活性成分の量、及び容器内の錠剤の数、
（４）製造者が割り当てたバッチ（ロット）ナンバー、
（５）有効期限及び、必要な場合には製造日、
（６）必要に応じて、任意の特別な保管条件又は取扱上の注意、
（７）必要に応じて、用法、警告、及び注意
（８）製造会社の名称及び住所、又は製品の上市担当者、
（９）用法が１錠未満の用量を提供するさらなる分割を含む分割錠については、表示は次の事項も含むべきである。直ちに服用又は投与されなかった分割された部分の保存条件及び使用期限。

ある実施態様では、錠剤は、完全性を失うことなく、包装及び輸送などの取り扱いに耐えることができる。

ＩＩＩ．本発明の方法
本発明の製剤は、本発明のいくつかの方法、例えば本発明の治療方法で用いることができる。前記のように、本発明は、本発明の製剤の使用方法に関し、これは、例えば疼痛の治療のための神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）を含む。前記のように、ある実施態様では、本発明は、本明細書に記載される本発明の製剤を経口投与する工程を含有してなり、以下の例に限定されないが、難治性癌の疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、片頭痛、例えば、前兆を伴う片頭痛を含む異なった種類の疼痛、及び、うつ病、アルコール依存症、難治性喘息、てんかん、急性脳損傷、脳卒中、アルツハイマー病及びその他の病気を含むその他の疾患の管理を提供する。ある実施態様では、本発明の製剤の使用は、独立した治療法として用いることができる。ある実施態様では、本発明の製剤の使用は、補助的／併用療法として用いることができる。

ある実施態様では、本発明は、以下の例に限定されないが、癌性疼痛、例えば、難治性癌の疼痛、神経因性疼痛、オピオイド誘発性痛覚過敏及びオピオイド関連耐性、神経性疼痛、術後／手術後疼痛、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、ショック、手足の切断、重篤な化学又は熱による火傷、捻挫、靱帯裂傷、骨折、創傷及びその他の組織損傷、歯科の手術、処置及び疾患、陣痛及び分娩、理学療法の期間、放射能中毒、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、硬膜外線維症、整形外科的疼痛、背部痛、失敗した背部の手術及び失敗した椎弓切除術、座骨神経痛、痛みを伴う鎌状赤血球クリーゼ、関節炎、自己免疫疾患、難治性膀胱痛、特定のウィルスに関連する疼痛、例えば、帯状疱疹痛又はヘルペス痛、急性嘔吐、例えば、嘔吐を引き起こす疼痛又は重篤な嘔吐を伴うことが多い腹痛、片頭痛、例えば前兆を伴う片頭痛を含む異なった種類の疼痛、及び、うつ病（例えば、急性のうつ病又は慢性のうつ病）、疼痛を伴ううつ病、アルコール依存症、急激な興奮、難治性喘息、急性喘息（例えば、関連性のない疼痛症状が喘息を誘発し得る）、てんかん、急性脳損傷及び脳卒中、アルツハイマー病及びその他の病気を含むその他の疾患の管理を提供する。

ある実施態様では、治療／管理される疼痛は、急性の突出痛、又は慢性疼痛疾患で生じることのあるワインドアップ（ｗｉｎｄ−ｕｐ）に関連する疼痛である。

本発明の特定の実施態様では、治療／管理される疼痛は、癌性疼痛、例えば難治性癌の疼痛である。

本発明の特定の実施態様では、治療／管理される疼痛は、術後疼痛である。

本発明の特定の実施態様では、治療／管理される疼痛は、整形外科的疼痛である。

本発明の特定の実施態様では、治療／管理される疼痛は、背部痛である。

本発明の特定の実施態様では、治療／管理される疼痛は、神経因性疼痛である。

本発明の特定の実施態様では、治療／管理される疼痛は、歯痛である。

本発明の特定の実施態様では、治療／管理される疾患は、うつ病である。

本発明の特定の実施態様では、治療／管理される疼痛は、オピオイド耐性患者の慢性疼痛である。

例えば、一つの実施態様では、本発明は、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）を含む本発明の経口投与用単層錠剤組成物、例えばマトリックス組成物を対象に投与する工程を含有してなり、これにより対象が治療される、ケタミンで対象を治療する方法を提供する。

投与する医師は、治療される疾患又は障害の１つ又はそれ以上の症状の観察に基づいてＮＡＫＥＴの投与量又はタイミングを調節することにより、予防又は治療の処置方法を提供できる。

別の実施態様では、本発明は、血漿のケタミン濃度において神経毒性を示す濃度への急上昇、例えば鎮静状態又は精神異常を発現する毒性を示す濃度へ急上昇することなしに、全放出時間にわたって経口錠剤からのケタミンの治療有効濃度の安定な放出を提供する単層錠剤にケタミンを製剤化し、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）単層錠剤組成物を製造する工程、及びＮＡＫＥＴ単層錠剤組成物を対象に経口投与する工程を含有してなり、これによりＮＡＫＥＴが対象にケタミンの連続的な治療有効濃度を提供する、ケタミンを連続的に経口投与する方法を提供する。

本発明のある実施態様では、対象は哺乳動物である。

本発明のある実施態様では、哺乳動物はヒトである。

別の実施態様では、本発明は、血漿のケタミン濃度において神経毒性を示す濃度への急上昇、例えば、鎮静状態又は精神異常発現のような毒性の急上昇なしで経口錠剤からケタミンの治療有効濃度の安定な放出を保証するケタミンの製剤化の方法を提供する。特定の実施態様では、方法は（ｉ）水不溶性で電荷が中性の非イオン性マトリックス、（ｉｉ）１つ又はそれ以上の負に荷電した基を有するポリマー、及び（ｉｉｉ）ケタミン、を組み合わせて神経抑制性ケタミンの経口投与用単層錠剤組成物を製造する工程を含有してなる。別の特定の実施態様では、方法は、（ｉ）ＨＰＭＣを伴う、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、例えば分子量が２，０００〜７，０００ＫＤａのもの、及び（ｉｉ）ケタミン、を組み合わせて神経抑制性ケタミンの経口投与用単層錠剤組成物を製造する行程を含有してなる。具体的な実施態様では、方法はＨＰＭＣを伴うポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）及びケタミンを組み合わせる工程を含有し、錠剤組成物はさらに、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えばＰＥＧ ８Ｋ、１つ又はそれ以上の負に荷電した基を有するポリマー、例えばポリアクリル酸、を含んでいてもよく、及び／又は、さらに加熱／アニール、例えば押出し条件にさらされてもよい。

ある実施態様では、本発明の製剤は、他の活性な治療薬、例えば疼痛を低減するオピオイドと組み合わせて投与してもよい。特定の実施態様では、本発明の製剤は、患者を治療するのに必要なオピオイドの量を減らすのに役立つ。

ある実施態様では、本発明の製剤は、他の活性な治療薬とは組み合わせて投与されない。

ある実施態様では、本発明の製剤は、ケタミンの別の製剤、例えばケタミンの速放性製剤と組み合わせて投与してもよい。

別の実施態様では、本発明は、浸透圧による放出制御錠剤へのケタミンの製剤化を含有してなる、血漿のケタミン濃度において鎮静状態又は精神異常発現のような毒性の急上昇なしで経口錠剤からケタミンの治療有効濃度の安定な放出を保証するケタミンの製剤化の方法を提供する。これらの製剤では、ケタミンを含む単一のコア層が、薬剤送達用開口部を有しているか又は有していない半透過性の膜に取り囲まれている。ある実施態様では、新規で独創性のある本発明のＮＡＫＥＴ錠剤製剤と浸透圧性の非対称膜技術（asymmetric-membrane technology）すなわちＡＭＴ（つまり、制御された相分離によって製造された不溶性の非対称な多孔性膜でコーティングされた単層錠剤を対象とする技術）との組み合わせが、本明細書に記載される方法及びキットにおいて有用な製剤を製造するために用いられてもよい。

本発明を以下の実施例で説明するが、これらは決して限定を意図していない。

実施例１
ＨＰＭＣとデンプンを基礎としたマトリックスを用いる放出制御ケタミン錠製剤
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）であるメトセルＫＭ１００ＣＲ、及びアルファーデンプンであるスターチ１５００の組み合わせが基礎となっている放出制御マトリックスを用いた乾式造粒によって、ケタミンを放出制御錠剤形態、組成物ＫＴＭ−１、に製剤化した。メトセル、スターチ１５００、ケタミン及びＣａｂ−ｏ−Ｓｉｌ（コロイド状二酸化ケイ素）を粗く混ぜ合わせ、４０メッシュの篩に通して塊を粉砕した。次いで微結晶性セルロースを加えて、混合物を１００ｍｌのチューブブレンダー内で１５分間２００ｒｅｖ／分で混合した。ケタミン錠ＫＴＭ−１の全組成を表１に示す。

混合した後、ステアリン酸マグネシウムを加えてさらに３分間混合した。ケタミン２０ｍｇを含有する２００ｍｇの凸型錠剤をＴＤＰ打錠機と９ｍｍ金型を用いて圧縮した。８ｋＮの圧縮力を適用して、１３〜１５ｋＰの範囲の硬度の錠剤を製造した。錠剤の溶解を、ＴｙｐｅＩＩ溶解装置（パドル）（Distek Premiere 5100 Dissolution System, Distek Inc., North Brunswick, USA）内で、１ｘＰＢＳ緩衝液（ｐＨ６．８）を浸漬溶媒として用い、１００ｒｐｍ、３７℃で実施した。１バッチ当たり３錠を試験した。

所定の時間間隔で、１ｍｌのサンプルを抜き出し（戻さない）、濾過して試験した。放出されたケタミンの量を、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００装置及び２１０ｎｍでのＵＶ検出を用いてＨＰＬＣで測定した。２０マイクロリッターのサンプル量を、移動相として７０％酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）及び３０％アセトニトリルを用い、流速１．５ｍｌ／分、カラム温度４０℃で行う、Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｐｈｅｎｙｌカラム（４．６ｘ１５０ｍｍ、５ミクロン）に注入した。ケタミン濃度が既知の溶液を用いて、放出された薬剤の量を計算した。

方法は、０．００１〜０．５ｍｇ／ｍｌの濃度範囲内で直線的あった。薬剤の放出は、浸漬溶媒のｐＨとは無関係であった。ｐＨ１及び６．８における放出は、類似のプロファイルを示した。１０時間時点で９２．５％のケタミンが放出された（図１）。

実施例２
ＨＰＭＣとポリアクリル酸を用いる神経抑制性ケタミン錠製剤
実施例１に記載されるような一般的な手法に従って、乾式造粒によってケタミンを錠剤形態に製剤化した。表１に示すコントロール製剤ＫＴＭ−１に、総含量が１６．７％及び９．１％になるように、ポリアクリル酸（カルボポール９７４ＮＦ（Noveon））を加えて補完し、組成物ＫＴＭ−２及びＫＴＭ−３をそれぞれ製造した（表１参照）。

その結果、ポリアクリル酸の添加は意外にも劇的な放出の減速をもたらした（図１）。ＫＴＭ−１と比べて、１０時間時点でＫＴＭ−２はたった４９％の薬剤しか放出せず、２４時間で６２％のケタミンを放出した。

さらに、ＫＴＭ−３におけるカルボポール（すなわち、ポリアクリル酸）濃度の約９％への減少は、１日１回のケタミン適用に関して２４時間の時間枠に厳密に一致した放出プロファイルを生じた。２４時間時点で放出された薬剤の量は８２％であった。

組成物ＫＴＭ−３は、インビボにおける放出速度の典型的な加速を考慮して開発を検討する。

実施例３
コリドンＳＲを伴う神経抑制性ケタミンの３６時間錠剤のサンプル製剤
薬剤を保持する、ケタミンとポリマーマトリックスとのその場で（in situ）の静電相互作用のさらなる可能性に基づいて、ポリビニル酢酸／ポビドンからなるポリマー（コリドン（登録商標）ＳＲ）を選択した。コリドン（登録商標）ＳＲは、物理的混合物中に８０％のポリビニル酢酸と１９％のポビドンを含み、０．８％のラウリル硫酸ナトリウム及び０．２％のコロイド状シリカで安定化されている。コリドンＳＲは優れた圧縮率を有し、典型的には溶解媒体（ｐＨ及び塩／イオン含有量）に依存しない薬剤放出プロファイルを示す。

２０ｍｇのケタミンを含有する２００ｍｇ錠剤を、コリドンＳＲと微結晶性セルロースの混合物を用いて実施例２と同様なプロトコールで製造し、製剤ＫＴＭ−１１を製造した。錠剤組成物を表２に示す。この錠剤は１５〜２０ｋＰの範囲の優れた硬度を示し、１０時間の時点で５０％の薬剤を、２４時間の時点で７８％を放出し、完全な放出は３６時間から４８時間の間であると予想された（図２）。

約１０％ラクトースの添加（製剤ＫＴＭ−４）はより速い放出をもたらし、１０時間以内に薬剤の７２％、及び２４時間以内に９５％の放出をもたらした。

実施例４
グリセリルベヘネートを用いる神経抑制性ケタミンの脂溶性マトリックス錠製剤
グリセリルベヘネート（コンプリトール（登録商標）、８８８ＡＴＯ、Gatteforse）は、持続放出錠剤の製造において脂溶性マトリックス形成剤として用いることができるグリセリンの疎水性脂肪酸エステルである。圧縮すると、グリセリルベヘネートは不溶性ネットワーク構造を形成し、その結果、溶解液が徐々に浸透し、続いて拡散が制御された薬剤の放出がマトリックスのチャンネル及び孔を通って生じるようになる。ＨＰＭＣ等の膨潤性ポリマー用い拡散と浸食のメカニズムに依存する親水性のマトリックス系とは異なり、不溶性マトリックス系からの薬剤の放出は、水の浸透の速度及び範囲、並びにマトリックスに埋め込まれている薬剤の水への溶解度によって決定される。

コンプリトール（２０％）、第二リン酸カルシウム及びラクトースの混合物を用いて、２０ｍｇのケタミンを含有する２００ｍｇ錠剤を製造した（製剤ＫＴＭ−９）。この錠剤は、６〜７ｋＰの範囲の、比較的低い硬度を示し、８時間で９２％の薬剤を放出した。約１０％のポリアクリル酸の添加（製剤ＫＴＭ−１２）は、放出の遅延をもたらし、１０時間に６５％、及び２４時間時点で９２％の放出をもたらす。

実施例５
ＰＥＯを基礎としたマトリックスを用いる放出制御ケタミン錠製剤
ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）は、徐放性の固体投与形態のための公知成分である。ＰＥＯは、ＨＰＭＣと同様の製剤としての機能特性を示すことが知られている。ＰＥＯを基礎とする製剤は、活性薬剤成分の固溶体を製造し、溶融押出と同様に乾式造粒によっても製造することができる。熱可塑性ポリマーとして、ＰＥＯは８０〜１００℃の範囲のガラス転移温度を有し（分子量にもよる、徐放製剤に用いられるグレードはＭ平均分子量が通常９００〜７，０００ＫＤａ以内である）、押出し工程中に溶融できて、薬剤を可溶化する。

２０ｍｇのケタミンを含有する２２０ｍｇ錠剤を、２つの異なるグレードのＰＥＯ（分子量２，０００及び７，０００ＫＤａ）をＨＰＭＣと組み合わせた混合物を用いて、乾式造粒で製造した（それぞれ製剤ＫＴＭ−１３、１４）。放出特性は、組成及び工程を以下のさらなる変数で変化させて研究した。（ｉ）ＰＥＯの分子量、（ｉｉ）本明細書に放出を減速する可能性があると記載されている、典型的な酸性成分としてのポリアクリル酸の添加（製剤ＫＴＭ−１５）、（ｉｉｉ）高分子量ＰＥＧ ８Ｋの添加（製剤ＫＴＭ−１６）、（ｉｖ）押出し成形によって達成される機械的特性を模倣するために、１２０℃の炉で２０分間錠剤をアニールする工程（製剤ＫＴＭ−１５ａ）。

錠剤ＫＴＭ−１３〜１６の全組成を表３に示す。

錠剤は、１５〜２０ｋＰの範囲の比較的高い硬度を示し、これはアニールによって３０〜３５ｋＰに増大し、これらは粉砕耐性を改善することによって不正加工防止特性を獲得できることを示唆する。上記の変数のいずれかを変化させても放出特性の差はほとんど観察されず、約１２時間の時点で９０〜１００％の放出が達成された。

実施例６
本発明の神経抑制性ケタミン錠製剤のインビボにおける性能
本明細書に記載されるＫＴＭ−２製剤の薬物動態をビーグル犬で試験した。具体的には、製剤ＫＴＭ−２の１錠を、投与の１２時間前から絶食している１頭の雄と１頭の雌に１０ｍｌの水と共に経口投与した。

０、０．５、１、２、４、８及び２４時間の時点で、血液サンプルを採取した。血漿中のケタミン及びノルケタミンを、Sigma-Aldrich から購入したケタミン及びノルケタミンの関連する分析標準を用いて、Nettoa et al.(Biomed. Chromatogr., 2011) によって記載されるような一般的な手順に従って、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法（Ａｇｉｌｅｎｔ１２００／ＡＢ ＳＣＩＥＸ ４０００ ＱＴＲＡＰ 計測装置）で定量化した。

イヌは、薬剤を十分に許容し、生理的又は行動的な副作用は観察されなかった。この研究によると、ケタミン／ノルケタミンの総濃度が治療的に意味のある濃度内にあり、濃度の急上昇が観察されることなく、２４時間にわたって維持されたマトリックスからの薬剤の安定な放出が示された。（２頭のイヌにおける）ケタミン／ノルケタミンを組み合わせた血漿濃度対時間のグラフを、図５に示す。

この実験は優れたインビトロ−インビボ相関関係を裏付け、そして本発明の製剤、例えば、ヒト臨床試験に適している製剤の開発及び製造に関連して本明細書で概説した一般的な経路を立証している。

参考文献
１．Correll E.G., Jahangir Maleki, J., Gracely E.J., Muir J.J., Harbut R.E. Sub-anesthetic Ketamin Infusion Therapy: A Retrospective Analysis of a Novel Therapeutic Approach to Complex Regional Pain Syndrome, Pain Medicine, 5(2004)263-275.
２．Zarate Jr. C.A., Brutsche N.E., Ibrahim L., Franco-Chaves J., Diazgranados N., Cravchik A., Selter J., Marquardt C.A., Liberty V., Luckenbaugh D.A. Replication of Ketamin’s Antidepressant Efficacy in Biopolar Depression: A Randomized Controlled Add-On Trial, Biol. Psych. 71(2012)939-946.
３．Hertle D.N., Dreier J.P., Woitzik J., Hartings J.A., Bullock R., Okonkwo D.O., Shutter L.A., Vidgeon S., Strong A.J., Kowoll C., Dohmen C., Diedler J., Veltkamp R., Bruckner T., Unterberg A.W., Sakowitz O.W. Effect of Analgesics and Sedatives on the Occurrence of Spreading Depolarizations Accompanying Acute Brain Injury, Brain, 135(2012)2390-8.
４．Synowiec A.S., Singh D.S., Yenugadhati V., Valerino J.P., Schramke C.J., Kelly K.M. Ketamin Use in the Treatment of Refractory Status Epilepticus, Epilepsy Res. 105(2013)183-8.
５．Blonk M.I., Koder B.G., van den Bemt P.M.L.A., Huygen F.J.P.M. Use of Oral Ketamin in Chronic Pain Management: A Review, Eur. J. Pain, 14(2010)466-472.
６．Chong C., Schug S.A., Page-Sharp M., Jenkins B., Ilett K.F. Development of a Sublingual/Oral Formulation of Ketamin for Use in Neuropathick Pain. Preliminary Findings from Three-Way Randomized, Crossover Study, Clin. Drug Invest. 2009, 29(5)317.
７．Yanagisawa Y., Ohtani M., Matsumoto M., Kariya S., Uchino K., Hiraishi T., Ashizawa N., Aoyama T., Yamamura Y., Iga T. Preparation of Ketamin Tablets for Treatment of Patients with Neuropathic Pain, Yakugaku Zasshi, 1999, 119(12)980-7.
８．Yanagihara Y, Ohtani M, Kariya S, et al. Plasma Concentration Profiles of Ketamine and Norketamine After Administration of Various Ketamine Preparations to Healthy Japanese Volunteers. Biopharm. Drug Dispos. 2003, 24: 37-43.
９．Analgesic Immediate and Controlled Release Pharmaceutical Compositions, 米国特許第６，１９４，０００Ｂ１号.
１０．J.D. Nettoa, G.C. Muskc, G. L. Makerb, and Robert D. Trengove, “Liquid Chromatography tandem mass spectrometry for the simultaneous quantitative analysis of ketamine and medetomidine in ovine plasma”, Biomed. Chromatog., 2011, 25, 1374-1380.

（参照による取り込み）
本明細書で引用された全ての特許、公開された特許出願及びその他の参考文献の全内容は、参照によりその全てが本明細書に明確に取り込まれている。

（均等物）
当業者は、本明細書に記載されている具体的な手段についての多くの均等物を認識するか、或いはありふれた実験のみを用いて確定できるだろう。このような均等物は、本発明の範囲内にあるとみなされ、以下の特許請求の範囲によってカバーされる。さらに、本明細書で提供されるいかなる数的又は文字的範囲も、それらの範囲の上限値及び下限値を包含するように意図されている。また、少なくとも１つの実施態様において、いずれかの表又は分類は、独立した実施態様（例えば、具体的な疼痛適応など）をリストアップしている省略された又は簡便な方法を表すことが意図されており、そのため表の個々のメンバーは別個の実施態様であるとみなされるべきである。

Claims (56)

1. 神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）を含有してなる、経口投与用単層錠剤組成物。
2. 組成物が、最大持続放出に適合している、請求項１に記載の錠剤組成物。
3. ＮＡＫＥＴが、（ｉ）水不溶性で電荷が中性の非イオン性マトリックス、（ｉｉ）１つ又はそれ以上の負に荷電した基を有するポリマー、及び（ｉｉｉ）ケタミン、の組み合わせを含有してなる、請求項１又は２に記載の錠剤組成物。
4. 非イオン性マトリックスが、単独の、又はデンプン、ワックス、中性のガム、ポリメタクリレート、ＰＶＡ、ＰＶＡ／ＰＶＰ混合物、及びこれらの混合物よりなる群から選ばれる成分と混合することにより強化された、ＨＰＭＣのようなセルロース系ポリマーから選ばれる、請求項３に記載の錠剤組成物。
5. セルロース系ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項４に記載の錠剤組成物。
6. １つ又はそれ以上の負に荷電した基を有するポリマーが、ポリアクリル酸、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリメタクリル酸カルボキシレート、陽イオン交換樹脂、粘土、ゼオライト、ヒアルロン酸、陰イオン性ガム、これらの塩、及びこれらの混合物よりなる群から選ばれる、請求項３又は４に記載の錠剤組成物。
7. 陰イオン性ガムが、天然に存在する物質及び半合成物質よりなる群から選ばれる、請求項６に記載の錠剤組成物。
8. 天然に存在する物質が、アルギン酸、ペクチン、キサンタンガム、カラゲナン、ローカストビーンガム、アラビアゴム、カラヤゴム、グアーガム、及びトラガカントゴムよりなる群から選ばれる、請求項７に記載の錠剤組成物。
9. 半合成物質が、カルボキシメチル−キチン及びセルロースガムよりなる群から選ばれる、請求項７に記載の錠剤組成物。
10. 疼痛の治療に治療効果があるケタミンの量を含んでいる、請求項１〜９の何れか一項に記載の錠剤組成物。
11. 脳損傷の治療に治療効果があるケタミンの量を含んでいる、請求項１〜９の何れか一項に記載の錠剤組成物。
12. うつ病の治療に治療効果があるケタミンの量を含んでいる、請求項１〜９の何れか一項に記載の錠剤組成物。
13. 神経抑制性ケタミンが、１０〜５００ｎｇ／ｍｌの範囲で、ケタミンとその代謝産物であるノルケタミンとを組み合わせた血漿濃度を達成し、この濃度を放出時間の間維持する、請求項１〜１２の何れか一項に記載の錠剤組成物。
14. 神経抑制性ケタミンが、１０〜３００ｎｇ／ｍｌの範囲で、ケタミンとその代謝産物であるノルケタミンとを組み合わせた血漿濃度を達成し、この濃度を放出時間の間維持する、請求項１３に記載の錠剤組成物。
15. 神経抑制性ケタミンが、１０〜１００ｎｇ／ｍｌの範囲で、ケタミンとその代謝産物であるノルケタミンとを組み合わせた血漿濃度を達成し、この濃度を放出時間の間維持する、請求項１３に記載の錠剤組成物。
16. 神経抑制性ケタミンが、１０〜２０ｎｇ／ｍｌの範囲で、ケタミンとその代謝産物であるノルケタミンとを組み合わせた血漿濃度を達成し、この濃度を放出時間の間維持する、請求項１３に記載の錠剤組成物。
17. ＮＡＫＥＴの放出時間が４時間を越える、請求項１３〜１６の何れか一項に記載の錠剤組成物。
18. ＮＡＫＥＴの放出時間が８時間を越える、請求項１７に記載の錠剤組成物。
19. ＮＡＫＥＴの放出時間が１２時間を越える、請求項１７に記載の錠剤組成物。
20. ＮＡＫＥＴの放出時間が１６時間を越える、請求項１７に記載の錠剤組成物。
21. ＮＡＫＥＴの放出時間が２０時間を越える、請求項１７に記載の錠剤組成物。
22. ＮＡＫＥＴの放出時間が２４時間を越える、請求項１７に記載の錠剤組成物。
23. ＮＡＫＥＴの放出時間が２８時間を越える、請求項１７に記載の錠剤組成物。
24. ＮＡＫＥＴの放出時間が３２時間を越える、請求項１７に記載の錠剤組成物。
25. ＮＡＫＥＴの放出時間が３６時間を越える、請求項１７に記載の錠剤組成物。
26. 神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）を含有してなる請求項１〜２５の何れか一項に記載の経口投与用単層錠剤組成物を対象に投与する工程を含有してなり、これにより対象が治療される、ケタミンで対象を治療する方法。
27. 血漿のケタミン濃度において精神異常を発現する毒性を示す濃度へ急上昇することなしに全放出時間にわたって経口錠剤からのケタミンの治療有効濃度の安定な放出を提供する単層錠剤にケタミンを製剤化し、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）単層錠剤組成物を製造する工程、及び
    神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）単層錠剤組成物を対象に経口投与する工程、
    を含有してなり、これによりＮＡＫＥＴが対象にケタミンの連続的な治療有効濃度を提供する、ケタミンを経口投与で連続的に注入する方法。
28. 組成物が最大持続放出に適合している、請求項２７に記載の方法。
29. ケタミンの製剤化が、（ｉ）水不溶性で電荷が中性の非イオン性マトリックス、（ｉｉ）１つ又はそれ以上の負に荷電した基を有するポリマー、及び（ｉｉｉ）ケタミン、を組み合わせることによって達成される、請求項２７又は２８に記載の方法。
30. 非イオン性マトリックスが、単独の、又はデンプン、ワックス、中性のガム、ポリメタクリレート、ＰＶＡ、ＰＶＡ／ＰＶＰ混合物、及びこれらの混合物よりなる群から選ばれる成分と混合することにより強化された、ＨＰＭＣのようなセルロース系ポリマーから選ばれる、請求項２９に記載の方法。
31. セルロース系ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項３０に記載の方法。
32. １つ又はそれ以上の負に荷電した基を有するポリマーが、ポリアクリル酸、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリメタクリル酸カルボキシレート、陽イオン交換樹脂、粘土、ゼオライト、ヒアルロン酸、陰イオン性ガム、これらの塩、及びこれらの混合物よりなる群から選ばれる、請求項２９又は３０に記載の方法。
33. 陰イオン性ガムが、天然に存在する物質及び半合成物質よりなる群から選ばれる、請求項３２に記載の方法。
34. 天然に存在する物質が、アルギン酸、ペクチン、キサンタンガム、カラゲナン、ローカストビーンガム、アラビアゴム、カラヤゴム、グアーガム、及びトラガカントゴムよりなる群から選ばれる、請求項３３に記載の方法。
35. 半合成物質が、カルボキシメチル−キチン及びセルロースガムよりなる群から選ばれる、請求項３３に記載の方法。
36. 疼痛の治療に治療効果があるケタミンの量を含んでいる、請求項２７〜３５の何れか一項に記載の方法。
37. 脳損傷の治療に治療効果があるケタミンの量を含んでいる、請求項２７〜３５の何れか一項に記載の方法。
38. うつ病の治療に治療効果があるケタミンの量を含んでいる、請求項２７〜３５の何れか一項に記載の方法。
39. 神経抑制性ケタミンが、１０〜５００ｎｇ／ｍｌの範囲で、ケタミンとその代謝産物であるノルケタミンとを組み合わせた血漿濃度を達成し、この濃度を放出時間の間維持する、請求項１〜３８の何れか一項に記載の方法。
40. 神経抑制性ケタミンが、１０〜３００ｎｇ／ｍｌの範囲で、ケタミンとその代謝産物であるノルケタミンとを組み合わせた血漿濃度を達成し、この濃度を放出時間の間維持する、請求項３９に記載の方法。
41. 神経抑制性ケタミンが、１０〜１００ｎｇ／ｍｌの範囲で、ケタミンとその代謝産物であるノルケタミンとを組み合わせた血漿濃度を達成し、この濃度を放出時間の間維持する、請求項３９に記載の方法。
42. 神経抑制性ケタミンが、１０〜２０ｎｇ／ｍｌの範囲で、ケタミンとその代謝産物であるノルケタミンとを組み合わせた血漿濃度を達成し、この濃度を放出時間の間維持する、請求項３９に記載の方法。
43. ＮＡＫＥＴの放出時間が４時間を越える、請求項３９〜４２の何れか一項に記載の方法。
44. ＮＡＫＥＴの放出時間が８時間を越える、請求項４３に記載の方法。
45. ＮＡＫＥＴの放出時間が１２時間を越える、請求項４３に記載の方法。
46. ＮＡＫＥＴの放出時間が１６時間を越える、請求項４３に記載の方法。
47. ＮＡＫＥＴの放出時間が２０時間を越える、請求項４３に記載の方法。
48. ＮＡＫＥＴの放出時間が２４時間を越える、請求項４３に記載の方法。
49. ＮＡＫＥＴの放出時間が２８時間を越える、請求項４３に記載の方法。
50. ＮＡＫＥＴの放出時間が３２時間を越える、請求項４３に記載の方法。
51. ＮＡＫＥＴの放出時間が３６時間を越える、請求項４３に記載の方法。
52. （ｉ）水不溶性で電荷が中性の非イオン性マトリックス、（ｉｉ）１つ又はそれ以上の負に荷電した基を有するポリマー、及び（ｉｉｉ）ケタミン、を組み合わせ、神経抑制性ケタミンの経口投与用単層錠剤組成物を製造する工程を含有してなる、血漿のケタミン濃度において精神異常を発現する毒性を示す濃度へ急上昇することなしに経口錠剤からのケタミンの治療有効濃度の安定な放出を保証するケタミンの製剤化の方法。
53. 神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）を含有してなる請求項１〜２５の何れか一項に記載の経口投与用単層錠剤組成物、及び疼痛の治療における使用説明書を含有してなる、ケタミンで対象を治療するためのキット。
54. 神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）を含有してなる請求項１〜２５の何れか一項に記載の経口投与用単層錠剤組成物、及び脳損傷の治療における使用説明書を含有してなる、ケタミンで対象を治療するためのキット。
55. 神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）を含有してなる請求項１〜２５の何れか一項に記載の経口投与用単層錠剤組成物、及びうつ病の治療における使用説明書を含有してなる、ケタミンで対象を治療するためのキット。
56. 使用説明書が、錠剤組成物をパッケージ化するための内部部品を形成する、請求項５３〜５５の何れか一項に記載のキット。

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