KR20100102441A - 제어방출형 고혈압 치료제의 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

제어방출형 고혈압 치료제의 조성물 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 고혈압 치료제로서 한 개의 정제 내에 속방층과 서방층을 동시에 함유하도록한 다층정의 조성물 및 그 제조방법에 관한 것으로 속방층에 의한 신속한 약효 발현과 서방층에 의한 지속적 약효발현이 동시에 이루어지도록 설계된 제어방출 제제이다. 더욱 상세하게는 로사탄 또는 약학적으로 허용되는 염이 함유된 속방층에 함유된 약물의 비율이 전체 정제의 약물 함량의 10~90%, 바람직하게는 25~75% 함유하고 나머지 약물은 일정 비율의 카르복시비닐 폴리머와 폴리비닐아세테이트-폴리비닐피롤리돈 중합체를 이용한 서방층에 함유하도록 구성된 다층형 제어 방출 시스템이다. 본 발명에 있어서 속방층과 서방층의 비율을 적절히 조절함으로써 약효 발현의 속도와 지속성을 선택적으로 조정하는 것이 가능하였다.
제어방출형 제제, 고혈압치료제, 로사탄, 속방층 및 서방층

Description

제어방출형 고혈압 치료제의 조성물 및 그 제조방법{Oral controlled release angiotensin II receptor blocker formulation and process}
본 발명은 로사탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제어방출형 다층 정제조성물 및 그 제조방법에에 관한 것이다.
로사탄은 본태성고혈압 치료에 사용되는 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB: angiotensin II receptor Blocker)이다. 안지오텐신 II는 자연발생적인 물질로서 안지오텐신 II 수용체를 자극함으로써 혈압 상승을 유발한다. 로사탄은 안지오텐신 II 수용체에 선택적으로 결합하여 수용체를 차단함으로써 안지오텐신 Ⅱ 의 효과를 차단하여 고혈압 치료제로 사용된다. 이 약물은 주로 위장관을 통해 흡수되며 경구 투여시 약 33%의 생체이용율을 나타낸다. 혈중 반감기는 약 1.5~2.5시간 정도로 다른 ARB제제에 비해 짧은 편으로 알려져 있다.
혈압은 일주기성을 띠어 밤에 잠이 드는 것과 동시에 자율신경계의 활동이 감소되면서 떨어지고, 아침에 일어나 활동을 시작할 무렵에 급격히 상승하게 된다. 일반적으로 고혈압 약물의 경우 오전에 복용하도록 되어 있으며, 복용 후 24시간이 지난 다음날 아침이면 치료 전 수준으로 혈압이 상승하게 되면 오히려 더욱 심각한 혈압 상승을 일으킬 수 있다. 이에 심혈관계 질환으로 인한 사망 및 사고는 혈압이 상승하는 아침 시간대에 가장 높게 나타나며, 반감기가 짧은 고혈압 약물을 하루 한번 복용할 경우 혈압 상승 및 이에 따른 부작용이 더욱 악화될 수 있다. 따라서 고혈압 치료는 급격한 아침 혈압 상승을 최소화 할 필요가 있다. 로사탄은 현재 일반적으로 25mg, 50mg, 100mg 용량으로 1일 1회 복용하는 방법으로 널리 사용되고 있으나, 약물 특성 상 반감기가 짧아 24시간 동안 유효 약물 농도를 적절하게 유지하기가 쉽지 않은 상황이다. 이에 본 발명자는 로사탄 약물 방출 조절로 시판되고 있는 로사탄정과 동일한 약효발현시간을 유지하면서 약물 작용시간을 길게 유도하여 하루 24시간 동안 적절하게 고혈압 환자의 혈압 조절 효과를 지속시킬 수 있고 최고혈중농도를 낮추어 약물의 높은 혈중 농도에 수반되어 나타나는 부작용으로부터 보호할 수 있는 로사탄 제어방출형 제제를 발명하고자 하였다.
몇몇 학자들은 로사탄의 1일 1회 복용과 1일 2회 복용의 약효와는 동일하다고 했지만 Bauer, et al. Arch.Intern.Med.155:1361-1368(1995)에 따르면 50mg을 하루에 두 번 복용하는 방법이 100mg을 하루에 한 번 복용하는 방법보다 더 효과적인 약효를 나타낸다는 주장을 하고 있다. 만약 100mg의 약물 방출을 조절 한다면 50mg을 하루에 두 번 복용하는 것과 같은 효과를 기대 할 수 있다. 이런 점에서 환자들에게 보다 안전하고 효과적으로 50mg을 하루에 두 번 복용하는 방법과 동등한 효과를 나타내는 로사탄 100mg을 1일 1회 복용하는 로사탄 제제가 필요하게 되었다.
이러한 점을 고려하여 종래에 로사탄을 함유하는 서방성 제제 및 그의 제조방법에 대한 연구가 진행되었으며 종래의 기술은 다음과 같은 방법들이 특허 공개 및 공고에 의하여 개시되어 있다. 그 대표적인 방법으로 다음의 예를 들 수 있다.
종래에 사용된 로사탄의 서방성 제제로는 친수성 고분자를 이용하거나 약물 코팅기술을 이용하여 약물의 방출 속도를 조절하는 경우가 있다. WO 제03/035039에는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 고분자와 폴리에틸렌옥시드 등의 고분자를 이용하여 친수성 약물에 대한 위장 내 체류 시간을 연장하여 서방화를 모색하였다. WO2006/087394에는 메타아크릴산과 에틸아크릴산 공중합체 또는 메타아크릴산과 메틸메타아크릴산 공중합체를 이용하여 로사탄의 코팅과립을 제조함으로서 로사탄 서방화를 모색하였다. 그러나 이 방법들 중 WO 제03/035039은 로사탄의 초기방출율이 낮아 빠른 약효발현을 기대할 수 없으며 고분자의 분자량 및 양에 따라서 약물의 방출이 조절되기 때문에, 약물방출제어를 위해 많은 양의 친수성 부형제를 사용한 나머지 제형 자체의 부피가 너무 커져 환자가 약을 복용 시 불편함을 느낄 수 있다. WO2006/087394는 로사탄의 초기방출율이 낮아 빠른 약효발현을 기대할 수 없으며 인체에 유해한 유기용매를 사용하며 약물의 서방출성을 높이기 위해 여러 단계의 공정을 사용하므로 제조방법이 여러 단계를 거쳐야만 한다.
이에 본 발명자는 로사탄의 속방층과 서방층을 동시에 함유한 다층 정제를 제조함으로써 기존　서방성제제　특허와는　달리　속방층으로 인한 기존제제와 동 등한 빠른 약효 발현과 서방층으로 인한 장시간에 지속적인 효력을 함께　기대할 수 있고 속방층과 서방층의 비율을 적절히 조절함으로써 약효 발현의 속도와 지속성을 선택적으로 조정가능한 로사탄 다층정 제제의 제조방법을 확립하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 빠르고 지속적인 방출이 일어나는 제어방출형 로사탄 다층 정제 조성물 및 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 제어 방출형 로사탄 제제는 로사탄을 적절한 서방기제 및 부형제를 사용하여 제조된 서방성 과립물과 로사탄을 적절한 부형제들을 사용하고 흔히 사용되는 약제학적 방법으로 제조된 속방성 과립물을 적절한 비율로 다층 정제화한 제어방출형 로사탄 다층 정제 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
이하 상기와 같은 기술적 특징을 가지는 본 발명을 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명에서“로사탄”이라 함은 로사탄 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 개념으로서, 예를 들어 로사탄칼륨 등이 포함되며 생체 내에서 대사되어 로사탄 활성형으로 전환 가능한 모든 화합물을 포함한다. 본 발명에서 사용되는 로사탄의 약학적으로 허용되는 염으로는 칼륨염, 염산염, 브롬화수소염, 숙신산염, 인산염, 푸마르산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 메탄카르복실산염, 벤젠카르복실산염, 나트륨염, 리튬염, 암모늄염, 칼슘염, 마그네슘염에서 선택된 염을 의미하며 상기 기재된 염으로 한정하는 것은 아니다.
(1) 로사탄 서방성 과립
서방성 기제로서 2종 이상의 중합체 (팽윤성 고분자, 혼합 고분자)를 포함하는 로사탄 함유 서방성 과립 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 서방성 과립에 포함되는 로사탄의 양은 약물의 경제성 및 안정성을 고려하여 적절히 선택될 수 있으나, 통상 25 내지 100mg이다. 이러한 로사탄 함유 서방성 과립조성물에 대하여 보다 상세히 살펴보면 다음과 같다.
본 발명에서 상기 팽윤성 고분자로서 사용되는 카르복시비닐 폴리머는 일반적으로 브랜드명 Carbopol로 Lubrizol Co.로부터 상업적으로 이용 가능하다. 카르복시비닐 폴리머는 가교결합된, 아크릴산 폴리머로서 알릴 수크로오스 또는 알릴 펜타에리트리톨과 가교결합 되어 있다. 카르복시비닐 폴리머는 C10-80 알킬 아트릴레이트에 의해 변형된 아크릴산의 폴리머이고, 알릴펜타에리트리톨과 가교결합 되어있다.
공지된 카르복시비닐 폴리머에는 카보폴(carbopol) 시리즈로부터 선택된다. 예를 들면 카보폴(carbopol) 71G, 카보폴(carbopol) 971 및 카보폴(carbopol) 974 등이 있으며, 본 발명에서는 이러한 예에 제한되지 않고 모든 종류의 카르복시비닐 폴리머를 사용할 수 있다. 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 Lubrizol Co.의 Carbopol 71G NF를 사용하였다.
본 발명에서 사용되는 카르복시비닐 폴리머의 비율은 서방성 과립 조성물 중에 0.1 내지 50 중량% 함유하며 바람직하게는 0.5 내지 30 중량%이며 가장 바람직 하게는 1 내지 15%을 함유하도록 한다.
또한 본 발명에서 상기 혼합 고분자로서 사용되는 폴리비닐아세테이트와 폴리비닐피롤리돈 의 8:2(w/w) 혼합고분자는 일반적으로 브랜드명 콜리돈 SR (KollidonSR)로 BASF사로부터 상업적으로 이용 가능하다. 본 발명에서 사용되는 폴리비닐아세테이트와 폴리비닐피롤리돈의 8:2(w/w) 혼합고분자는 정제를 형성하도록 물질을 지지하여 주는 역할을 할 뿐만 아니라, 일정시간 경과 후 수중에서 정제 내 기공을 형성하는데 중요한 역할을 한다. 폴리비닐아세테이트와 폴리비닐피롤리돈의 8:2(w/w) 혼합고분자는 pH에 상관없이 일정한 방출양상을 나타내고, 수중 방치 시 오랜 시간이 지나더라도 지속적인 방출을 가능하게 하므로 로사탄을 서방화시키는데 중요한 필수성분이다.
본 발명에서 사용되는 폴리비닐아세테이트와 폴리비닐피롤리돈의 8:2(w/w) 혼합고분자의 비율은 서방성 과립 조성물 중에 10 내지 80 중량% 함유하며 바람직하게는 20 내지 70 중량%이며 가장 바람직하게는 30 내지 60%을 함유하도록 한다.
본 발명에서 사용되는 카르복시비닐 폴리머와 폴리비닐아세테이트와 폴리비닐피롤리돈의 8:2(w/w) 혼합고분자는 로사탄 제제가 투여시 약효가 지속되기를 원하는 시간 동안 일정한 용출율 및 패턴을 유지할 수 있는 매트릭스 형태가 침식되지 않고 그 형태를 유지할 수 있도록 하여 로사탄의 제어용출이 가능하도록 하기 위해, 일정한 비율로 본 발명의 로사탄 서방성 과립에 포함 된다. 바람직하게는 본 발명에서 사용되는 카르복시비닐 폴리머 및 폴리비닐아세테이트와 폴리비닐피롤리돈의 8:2(w/w) 혼합고분자는 서방성 과립 중 카르복시비닐 폴리머 : 폴리비닐아세테이트와 폴리비닐피롤리돈의 8:2(w/w) 혼합고분자가 1:1 내지 1:25인 중량비, 바람직하게는 1:1 내지 1:5인 중량비이다.
본 발명에서 서방성 기제 외에 필수적으로 사용되는 부형제는 활성성분을 함유하는 서방성 제제 중에 균질하게 분산되어 존재할 수 있다. 본 발명에서 부형제는 약물의 확산이나 서방성 기제로 사용된 2가지 이상의 중합체의 분해에 영향을 주면서 부형제의 물성에 따라서 약물의 서방성이 안정적으로 제어될 수 있다.
상기 부형제로는 약제학 분야에서 일반적으로 사용되는 것은 모두 사용될 수 있으며 예를 들어 유당, 덱스트린, 전분, 결정셀룰로오스, 셀락토오스, 인산일수소칼슘, 탄산칼슘, 당류 및 이산화규소로 구성된 그룹에서 선택된 것을 사용할 수 있으나 이에 한정된 것은 아니다. 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 직타용 유당, 무수유당, 직타용 만니톨, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 인산수소칼슘을 사용하였다.
본 발명에서 사용되는 부형제의 비율은 서방성 과립 조성물 중에 10 내지 70 중량% 함유하며 바람직하게는 10 내지 40 중량%이며 가장 바람직하게는 15 내지 25 중량%을 함유하도록 한다.
또한 본 발명의 로사탄 서방성 과립에 사용되는 활택제는 경구용 제제의 성형성을 향상시켜 주기 위하여 사용되는 것으로 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 푸마르산마그네슘, 산화실리카, 무정형실리카, 탈크등을 첨가할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 활택제의 비율은 서방성 과립 조성물 중에 0.1 내지 10 중량% 함유하며 바람직하게는 0.1 내지 5 중량%이며 가장 바람직하게는 0.1 내지 2중량%을 함유하도록 한다.
본 발명의 로사탄 서방성 과립은 약제학적으로 통상 사용되는 첨가제를 포함할 수 있으며 필요에 따라 보존제, 안정화제 등을 더 포함할 수 있다.
추가로 본 발명은
서방성 과립 제조방법을 포한한다.
(a) 활성 성분인 로사탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 주요 서방성 기제와 혼합기 속에서 예비 혼합하여 예비혼합물을 수득하는 단계
(b) 예비혼합물을 스크린을 통하여 임의로 스크리닝 하여 응집성 입자를 분리하고 함유물 균일도를 개선시키는 단계
(c) 혼합물에 부형제 및 활택제를 가하고 혼합을 지속하여 흐름성이 향상된 과립을 수득하는 단계
(2) 로사탄 속방성 과립
약학적으로 일반적으로 사용되는 부형제, 붕해제, 활택제, 결합액을 포함하는 로사탄 함유 속방성 과립 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 속방성 과립에 포함되는 로사탄의 양은 약물의 경제성 및 안정성을 고려하여 적절히 선택될 수 있으나, 통상 25 내지 100mg이다. 이러한 로사탄 함유 속방성 과립조성물에 대하여 보다 상세히 살펴보면 다음과 같다.
본 발명의 부형제라 함은 경구용 제제의 과립 성형성을 향상시켜 주기 위하여 약제학적으로 사용가능한 첨가제를 이용할 수 있으며 그 예로는 유당, 전분, 전호화전분, 미결정셀룰로오스에서 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명의 붕해제라 함은 소화관 내에서 수분을 흡수하여 제제의 초기 붕해를 촉진하기 위하여 사용되며 본 발명에 사용될 수 있는 붕해제의 예로는 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스카르멜로즈 소듐, 미결정셀룰로오스에서 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명의 속방성 과립 제조용 혼합분말에 액상 용매의 결합액을 가하여 속방성 과립을 제조하는데 이러한 경우 결합액이 물, 에탄올, 글리세린, 프로필렌글리콜 및 폴리에틸렌글리콜로 구성되는 군에서 선택된 단독 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는 결합액으로 에탄올 , 물 또는 에탄올과 물의 혼합용매를 사용하는 것이다.
본 발명의 활택제라 함은 과립의 흐름성을 향상시켜줄 뿐 아니라 정제의 성 형성을 향상시키기 위하여 사용되며 본 발명에 사용될 수 있는 활택제의 예로는 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 푸마르산마그네슘, 산화실리카, 무정형실리카, 탈크등을 첨가할 수 있으나 이들에 제한적인 것은 아니다.
추가로 본 발명은
속방성 과립 제조방법을 포한한다.
(a) 성분인 로사탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 부형제, 붕해제와 혼합기 속에서 예비 혼합하여 속방출성 예비혼합물을 수득하는 단계
(b) 속방출성 예비혼합물을 스크린을 통하여 임의로 스크리닝하여 응집성 입자를 분리하고 함유물 균일도를 개선시키는 단계
(c) 혼합물에 결합액을 분사시켜 혼합분말을 과립화하는 단계
(d) 과립화된 혼합물을 건조시키는 단계
(e) 건조된 과립을 정립하는 단계
(f) 정립된 과립에 활택제를 가하여 이들을 혼합기 속에서 혼합하여 흐름성이 향상된 과립을 수득하는 단계
(3) 제어방출형 로사탄 다층 정제의 제조
빠르고 지속적인 제어방출형 다층 정제를 제조하기 위하여 로사탄에 서방성 기제로서 카르복시비닐 폴리머 및 폴리비닐아세테이트와 폴리비닐피롤리돈의 8:2(w/w) 혼합고분자의 혼합물과 부형제, 활택제를 넣어 균일하게 혼합하여 서방성 과립물을 제조하고, 로사탄에 부형제, 붕해제, 결합액, 활택제를 사용한 속방성 과립물을 제조한 다음 이 두 과립을 사용하여 이층 정제화 하였다. 정제화는 타정기를 이용하여 서방성 과립으로 구성된 서방층을 성형한 후에 속방성 과립을 첨가하여 이층으로 타정하여 제조하였고, 정제의 약물 함량은 서방성 과립 중의 약물과 속방성 과립 중의 약물의 총함량이 100mg이 되도록 하였다.
제조방법
a) 서방성 과립을 적합한 타정기 위에서 압착하여 서방층 성형하는 단계
b) 서방층 위에 속방성 과립을 첨가하여 압착시켜 다층 정제를 성형하는 단계
본 발명은 약물이 로사탄일 경우 발생하는 다음과 같은 놀라운 발견에 기초한다.
첫째, 서방성 과립 제조용 서방성 기제로서 2종 이상의 중합체 (카르복시비닐 폴리머와 폴리비닐아세테이트-폴리비닐피롤리돈 중합체)를 적절히 혼합하여 사용할 경우 카르복시비닐 폴리머와 폴리비닐아세테이트-폴리비닐피롤리돈 중합체를 단독으로 사용하는 것보다 중합체의 절대량이 적어지게 되어 서방성 과립의 중량이 적어지게 되어 결과적으로 제제의 취급성 및 상품성이 우수하게 되어 로사탄을 일정한 속도로 방출하는 서방성 과립을 제조하는 것이 용이하다.
둘째, 속방성을 나타내는 층과 서방성을 나타내는 층인 두층으로 나뉘어져 있어 약 복용시 기존 시판제제와 동일한 약효발현시간을 유지하면서 약물 특성 상 반감기가 짧아 부족했던 약물 작용시간을 길게 유도하여 하루 24시간 동안 적절하게 고혈압 환자의 혈압 조절 효과를 지속시킬 수 있다. 또한 최고혈중농도를 낮추는 효과를 나타낼 수 있어 약물의 높은 혈중 농도에 수반되어 나타나는 부작용으로부터 환자를 보호할 수 있다.
셋째, 속방층과 서방층의 비율을 적절히 조절함으로써 약효 발현의 속도와 지속성을 선택적으로 조정할 수 있다.
넷째, 본 발명의 약물제어방출 기술로 기존 시판제제와 동일한 약효발현시간을 유지하면서 약물 작용시간을 길게 유도하여 하루 24시간 동안 적절하게 고혈압 환자의 혈압 조절 효과를 지속시킬 수 있어 주로 아침에 한번 복용하던 약물의 1일 1회 용법을 하루 중 일정한 아무 때나 복용할 수 있는 1일 1회 용법으로 개선 할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 약제 조성물의 유효성분으로 로사탄이 가장 바람직하나, 서방화가 요구 되어지는 골다공증 치료제 및 그밖에 골대사질환용 약제, 고혈압치료제 및 그 밖의 심장혈관계용 약제, 비스테로이드성 소염제, 천식치료제, 진정제, 항생제, 거담제, 스테로이드류, 항히스타민제 등과 같은 치료제 중 수용성 유효성분을 갖는 약물에도 사용할 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따르면 속방층과 서방층의 비율을 적절히 조절함으로써 약효 발현의 속도와 지속성을 선택적으로 조정하여 약 복용시 기존 시판제제와 동일한 약효발현시간을 유지하면서 약물 작용시간을 길게 유도하여 하루 24시간 동안 적절하게 고혈압 환자의 혈압 조절 효과를 지속시킬 수 있고 최고혈중농도를 낮추어 약물의 높은 혈중 농도에 수반되어 나타나는 부작용으로부터 보호할 수 있을 뿐만 아니라 주로 아침에 한번 복용하던 약물의 1일 1회 용법을 하루 중 일정한 아무 때나 복용할 수 있는 1일 1회 용법으로 개선 할 수 있는 로사탄 제어방출형 다층 정제 조성물 및 그 제조방법을 제공할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시 예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시 예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 어떤 식으로든 본 발명이 이들 실시 예에 제한되는 것은 아니다.
실시예1
(1) 제어 방출성 로사탄 이층 정제의 제조
1) 서방성 과립물 제조
사용목적 원료명 중량%
주성분 로사탄칼륨 20
서방성 기제 콜리돈 SR 50
서방성 기제 Carbopol 71G 10
부형제 직타용 유당 18
활택제 스테아르산마그네슘 2
합계 100
2) 속방성 과립물 제조
사용목적 원료명 중량%
주성분 로사탄칼륨 33.3
부형제 미결정셀룰로오스 18.3
부형제 전호화전분 7.7
부형제 유당 40
결합액 에탄올 (11.7)
활택제 스테아르산마그네슘 0.7
합계 100
* 결합액으로 사용된 에탄올의 중량(%)는 건조를 통해 제거되므로 중량합계에서 제외됨
로사탄칼륨, 콜리돈SR, Carbopol 71G 를 혼합하여 예비혼합물을 얻은 후
18mesh 체망을 통하여 균일도를 개선시킨 혼합물에 직타용 유당, 스테아르산마그네슘을 가한 후 혼합하여 서방성 과립물을 제조한다. 다음 로사탄칼륨, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 유당을 혼합하여 예비혼합물을 얻은 후 20mesh 체망을 통하여 균일도를 개선시킨 혼합물에 에탄올을 분사시켜 과립을 만든다. 제조된 과립은 40도 건조기에서 6시간 건조시킨 후 16mesh 체망을 통과시켜 입자 크기가 균질하게 한 후 스테아르산마그네슘을 가한 후 혼합하여 속방성 과립물을 제조한다. 로사탄칼륨을 50mg 함유하고 있는 서방성과립 250mg과, 로사탄칼륨을 50mg 함유하고 있는 속방성과립 100mg을 총정제중량 350mg 으로 이층 정제화하여 제어 방출형 로사탄 이층 정제를 제조한다.
실시예2
(1) 제어 방출형 로사탄 이층 정제의 제조
실시예1과 같은 방법으로 서방성 과립물과 속방성 과립물을 제조한 후 로사탄칼륨을 ７０mg 함유하고 있는 서방성과립 350mg, 로사탄칼륨을 30mg 함유하고 있는 속방성과립 ９０mg을 총정제중량 440mg 으로 이층 정제화하여 제어 방출형 로사탄 이층 정제를 제조한다.
실시예3
(1) 제어 방출성 로사탄 이층 정제의 제조
실시예1과 같은 방법으로 서방성 과립물과 속방성 과립물을 제조한 후 로사탄칼륨을 30mg 함유하고 있는 서방성과립 150mg, 로사탄칼륨을 ７０mg 함유하고 있는 속방성과립 210mg을 총정제중량 360mg 으로 이층 정제화하여 제어 방출형 로사탄 이층 정제를 제조한다.
실시예4
(1) 로사탄 속방성 정제의 제조
실시예1의 속방성 과립물 제조방법과 같은 방법으로 속방성 과립물을 제조한 후 로 사탄칼륨을 100mg 함유하고 있는 속방성과립 200mg 을 정제화하여 로사탄 속방성 단층 정제를 제조한다.
실시예5
(1) 로사탄 서방성 정제의 제조
실시예1의 서방성 과립물 제조방법과 같은 방법으로 서방성 과립물을 제조한 후 로사탄칼륨을 100mg 함유하고 있는 서방성과립 500mg 을 정제화하여 로사탄 서방성 정제를 제조한다.
실험예 1
로사탄칼륨 정제의 약물 방출율(%)을 확인하기 위하여 각각의 실시예의 용출 실험을 실시하였으며 검액 채취시간은 0.25, 0.75, 1, 2, 4, 6, 9, 12 시간의 총 8 시점으로 실시하였다.
로사탄칼륨 정제를 통상의 방법인 용출방법(패들법, 회전수 50rpm)으로 pH6.8 인산완충액 900mL에서 용출시험을 하여, 시간에 따라 용출된 로사탄칼륨을 용출퍼센트로 나타내었다.
방출시간 방출율(%)
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5
0.25시간 35.1 28.9 38.4 60.0 8.0
0.75시간 48.0 31.7 66.3 97.5 8.4
1시간 49.7 32.4 66.4 96.3 9.1
2시간 53.8 35.8 70.8 97.7 13.1
4시간 64.3 46.5 86.6 95.3 21.4
6시간 80.1 60.6 90.7 96.6 32.6
9시간 92.0 79.4 94.5 101.7 53.6
12시간 98.7 91.0 94.4 102.1 76.0
실시예 6~10
로사탄 서방성 과립을 이용한 서방정 제조
표1.에 기재된 성분과 함량으로 조절하여 서방정을 제조하였다.
실시예 6
본 발명의 서방성 과립 제조방법에 의해 로사탄 서방성 과립을 제조 후 압축하여 서방정을 제조하였다.
제 30호 체망을 통과시킨 로사탄칼륨과 콜리돈 SR, 카보폴 71G를 혼합하여 예비 혼합물을 제조하였다. 생성된 예비 혼합물을 제 20호 체망을 이용하여 체과하고 여기에 부형제로 직타용 유당 일정량을 넣고 5분 동안 혼합하였다. 마지막으로 활택제로서 스테아르산마그네슘을 넣고 5분 동안 혼합하였다. 이후 일반적인 압축정제 제조 방법에 따라서 표1의 구성 성분과 함량으로 정제를 제조하였다.
실시예 7~10
실시예 6과 같은 방법으로 서방정을 제조하였다.
각 성분의 혼합비는 표1와 같으며, 실시예 6 과는 서방성 기제로 사용된 콜리돈SR의 양을 변화시켰으며 나머지 제조 방법은 동일하게 하였다.
표１.
번호 성분 실시예6 실시예7 실시에8 실시에9 실시예10
1 로사탄칼륨 50 50 50 50 50
2 콜리돈 SR 125 100 75 50 25
3 Carbopol 71G 25 25 25 25 25
4 직타용 유당 45 45 45 45 45
5 스테아르산마그네슘 5 5 5 5 5
합계 250 225 200 175 150
실험예 2
로사탄 서방성 과립을 이용한 서방정의 약물 방출율(%)을 확인하기 위하여 각각의 실시예의 용출 실험을 실시하였으며 검액 채취시간은 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 시간의 총 8 시점으로 실시하였다.
로사탄칼륨 정제를 통상의 방법인 용출방법(패들법, 회전수 50rpm)으로 pH6.8 인산완충액 900mL에서 용출시험을 하여, 시간에 따라 용출된 로사탄칼륨을 용출퍼센트로 나타내었다.
방출시간
 방출율(%)
실시예6 실시예7 실시예8 실시예9 실시예10
0.5시간 9.8 9.1 9.8 12.8 15.5
1시간 13.8 12.8 12.2 15.3 18.8
2시간 22.1 21.0 17.4 19.1 24.6
4시간 35.0 47.3 35.3 30.0 34.8
6시간 48.3 75.5 58.7 47.7 49.3
8시간 59.8 87.2 78.2 61.5 66.3
10시간 69.6 89.0 88.2 80.0 80.2
12시간 77.0 89.9 88.2 92.2 83.9
용출시험 결과
시간의 경과에 따른 용출율을 시험한 결과를 도1과 도2에 나타내었다.
도1 의 시간에 따른 이층정의 용출율을 살펴보면, 초기에는　속방성　정제의　용출과 유사한 양상을　보이다가　１시간　이후부터는 서방성 정제의 용출과 유사한 활성성분을 지속적으로 방출하는 특성을 나타내고, 상세하게는 속방층 비율이 높을수록 속방성 정제와 더욱 유사한 초기 용출율을 보이고 서방층 비율이 높을수록 서방성 정제와 더욱 유사한 용출율을 보여 속방층과 서방층의 비율을 조정함에 따라 용출패턴이 변화함을 알 수 있다. 따라서 본 발명의 제어방출형 제제는 속방층과 서방층의 비율을 적절히 조절함으로써 약효 발현의 속도와 지속성을 선택적으로 조정 가능한　제어방출형 제제임을 확인할 수 있었다.
또한 도2에 따르면, 서방성 과립 제조용 서방성 기제로서 카르복시비닐 폴리머와 폴리비닐아세테이트-폴리비닐피롤리돈 중합체의 혼합물을 적절히 사용할 경우 활성성분을 지속적으로 방출할 수 있으며 그 비율에 따라 방출속도가 변화 한다는 것을 알 수 있다.
도 1 는 본 발명에서의 로사탄 제제를 통상의 방법인 패들방법(회전수 50rpm)으로 pH6.8 인산완충액 900mL에서 용출시험을 하여, 시간에 따라 용출된 로사탄칼륨을 용출퍼센트로 나타낸 도면이다. 속방층과 서방층 비율의 변화에 따른 본 발명의 제어방출형 제제의 용출시험 결과를 볼 수 있다.
도 2는 본 발명에서의 로사탄 서방성 과립을　사용한　서방정을 통상의 방법인 패들방법(회전수 50rpm)으로 pH6.8 인산완충액 900mL에서 용출시험을 하여, 시간에 따라 용출된 로사탄칼륨을 용출퍼센트로 나타낸 도면이다. 주요　서방성 기제 사용으로　지속적인　서방성　방출을　나타내는　것을　알　수　있다．

Claims (9)

  1. 로사탄 또는 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 서방층과 로사탄 또는 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 속방층으로 구성된 제어방출형 다층 정제 조성물.
  2. 제 1항에 있어서 속방층에 함유된 약물의 비율이 전체 정제의 약물 함량의 10~90%, 바람직하게로는 25~75% 함유하고 나머지 약물은 일정 비율의 카르복시비닐 폴리머와 폴리비닐아세테이트-폴리비닐피롤리돈 중합체를 이용한 서방층에 함유하도록 구성된 다층 정제 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 속방층과 서방층 외에 약물이 함유되지 않은 비활성층 또는 중간속도의 방출율을 나타내는 층을 함유하는 다층형 제어방출 정제 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 로사탄의 약학적으로 허용되는 염이 칼륨염, 염산염, 브롬화수소산염, 숙신산염, 인산염, 푸마르산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 메탄카르복실산염, 벤젠카르복실산염, 나트륨염, 리튬염, 암모늄염, 칼슘염 및 마그네슘염에서 선택된 염인 다층 정제조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 서방층의 조성물이 로사탄 또는 약학적으로 허용되는 염; 카르복시비닐폴리머; 폴리비닐아세테이트-폴리비닐피롤리돈 중합체(8:2); 부형제; 활택제를 포함하되 카르복시비닐폴리머 및 폴리비닐아세테이트-폴리비닐피롤리돈 중합체가 중량비로 1 : 1 내지 1: 25인 중량비, 바람직하게는 1 : 1 내지 1:5인 중량비로 구성되는 서방성 과립 조성물.
  6. 로사탄 또는 약학적으로 허용되는 염을 서방성 기제, 부형제, 활택제를 혼합하여 서방성 과립을 제조하고, 로사탄 또는 약학적으로 허용되는 염을 부형제, 결합액, 활택제를 사용하여 속방성 과립을 제조한 다음, 이층 또는 삼층으로 선택되어진 정제를 제조함을 특징으로 하는 제어방출용 다층 정제 조성물의 제조방법.
  7. 제 6항에 있어서, 속방층과 서방층 외에 약물이 함유되지 않은 비활성층 또는 중간속도의 방출율을 나타내는 층을 함유하는 다층형 제어방출 정제 조성물의 제조방법.
  8. 제 6항에 있어서 속방성 과립 중의 상기 부형제는 전호화전분, 유당, 미결정셀룰로오스, 만니톨, 전분을 사용하고 붕해제로는 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스카르멜로즈 소듐, 미결정셀룰로오스을 사용하고 결합액으로는 에탄올, 물 또는 이의 혼합액을 사용하고 활택제로는 스테아르산 마그네슘을 사용한 속방성 과립 조성물의 제조 방법.
  9. 제 6항에 있어서,
    a) 서방성 과립을 적합한 타정기 위에서 압착하여 서방층을 성형하는 단계; 및
    b) 서방층 위에 속방성 과립을 첨가하여 압착시켜 다층 정제를 성형하는 단계를 포함하는 제어방출형 다층 정제 조성물의 제조방법.
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