KR101515222B1 - 티아넵틴 나트륨 함유 제어방출성 경구용 단층 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

티아넵틴 나트륨 함유 제어방출성 경구용 단층 제제 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101515222B1
KR101515222B1 KR1020110145158A KR20110145158A KR101515222B1 KR 101515222 B1 KR101515222 B1 KR 101515222B1 KR 1020110145158 A KR1020110145158 A KR 1020110145158A KR 20110145158 A KR20110145158 A KR 20110145158A KR 101515222 B1 KR101515222 B1 KR 101515222B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
sodium
weight
controlled
parts
release oral
Prior art date
Application number
KR1020110145158A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20130076531A (ko
Inventor
김창주
이태원
김은주
김혜선
주우상
조은비
Original Assignee
주식회사 드림파마
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 드림파마 filed Critical 주식회사 드림파마
Priority to KR1020110145158A priority Critical patent/KR101515222B1/ko
Publication of KR20130076531A publication Critical patent/KR20130076531A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101515222B1 publication Critical patent/KR101515222B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 티아넵틴 나트륨 함유 제어방출성 경구용 단층 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 티아넵틴 나트륨을 친수성의 매트릭스 기제와 일정 비율로 혼합하여 단층 정제화함으로써 약물의 방출 속도를 조절하여 속방정과 유사한 약물 방출 패턴 및 혈중 농도를 갖도록 제어할 수 있어 1일 1회 투여가 가능하며 단층 정제화하여 단순한 공정으로 제제화가 가능한 티아넵틴 나트륨 함유 제어방출성 경구용 단층 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

티아넵틴 나트륨 함유 제어방출성 경구용 단층 제제 및 이의 제조방법{Oral controlled release one-layered formulation containing tianeptine sodium and a preparation method thereof}
본 발명은 티아넵틴 나트륨 함유 제어방출성 경구용 단층 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 티아넵틴 나트륨을 친수성의 매트릭스 기제와 일정 비율로 혼합하여 단층 정제화함으로써 약물의 방출 속도를 조절하여 속방정과 유사한 약물 방출 패턴 및 혈중 농도를 갖도록 제어할 수 있어 1일 1회 투여가 가능하며 단층 정제화하여 단순한 공정으로 제제화가 가능한 티아넵틴 나트륨 함유 제어방출성 경구용 단층 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
우울증은 병리적 수준의 우울함을 말하며, 일시적으로 우울을 느끼는 수준과는 다르다. 우울증은 도파민, 세로토닌, 노르에피네프린 등의 신경전달물질의 화학적 불균형에 의해 발병하는데 이는 병리학적 요인뿐만 아니라 생물학적, 심리학적, 사회학적 요인 등 다양한 요인에 의해 발생한다. 또한, 우울증의 치료도 약물학적 치료와 심리학적 치료로 나뉜다. 약물학적 치료인 경우 항우울제를 투여하게 되는데 이는 신경전달 물질을 조절함으로써 우울의 증상을 완화시킨다. 항우울제는 크게 모노아민옥시데이즈 억제제(MAOI)와 삼환계 항우울제(TCAs), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌ㆍ노르에피네프린 재흡수억제제(SNRI)가 쓰이고 있다.
티아넵틴 나트륨은 구조적으로 삼환계 항우울제와 비슷하지만, 다른 기전을 통하여 우울증의 증상을 완화시킨다. 티아넵틴 나트륨은 세로토닌 재흡수 증강제로서 세로토닌의 재흡수를 증가시킴으로써 우울증을 치료하는데, 이는 감정의 변화를 억제하여 우울증 증상을 극복하게 하는 세로토닌 재흡수 억제제와 상반된 기전으로 대뇌의 변연계 및 전두엽 피질의 세로토닌 농도를 감소시킴으로써 기분이 상승되도록 하는 작용을 한다고 추측되나 정확한 작용기전은 아직 밝혀지지 않았다.
티아넵틴 나트륨은 항불안 작용과 재활력 효과(redynamizing effect)를 가지는 최초의 항우울제로서 불안과 기분장애에서 두드러지게 나타나는 위장관계 징후 등을 포함하는 신체화 증상(somatic complaints) 완화작용을 가진다. 또한, 티아넵틴 나트륨은 알코올 중독과 약물 금단시 불안을 없애고 우울증을 개선시킬 뿐 아니라 정신적 고통과 육체적 증상을 완화시킬 수 있다. 특히, 티아넵틴 나트륨은 다른 향정신성 약물과는 반대로 기억력과 인지능력을 향상시키는 작용을 한다. 이러한 장점으로 티아넵틴 나트륨은 우울증의 치료뿐만 아니라, 현대인의 스트레스로 인한 질병의 치료에도 널리 사용되고 있다.
종래의 티아넵틴 나트륨은 1일 3회 12.5 ㎎ 경구투여용 제제로 개발되었다. 하지만 장기간 약을 복용해야 하는 우울증 환자의 특성상 1일 3회 복용시 복약순응도가 낮아져 치료율에 영향을 미친다. 1일 3회 복용시 1일 1회 복용에 비해 복약 순응도가 25% 낮아진다는 보고가 있다. 따라서 환자의 복약 순응도 향상과 복약의 편리성 향상을 위해 1일 1회 용법의 제어방출 제제의 개발이 요구되어 왔다.
최근에 티아넵틴 나트륨 제제의 서방성 부여를 위해 기하학적(Geometrics) 기술을 이용하여 4층의 구조로 된 정제의 개발이 보고되었다(ORAL DRUG DELIVERY: FORMULATION SELECTION METHODS & NOVEL DELIVERY TECHNOLOGIES. (2011), page 10). 이에 따르면 티아넵틴 나트륨의 체내 약물 농도를 유지하기 위해 각각 다른 조건에서 방출되는 4종류의 과립물을 한 정제로 타정하여 제조함으로써 주약의 방출을 제어하게 된다. 하지만 4층정으로 제조시에는 4개의 다른 공정으로부터 생산된 과립물을 얻어야 하기 때문에 복잡한 제조 공정을 따라야 하고, 시간 및 비용이 많이 소비된다. 또한 타정시 4층정을 만들 수 있는 고가의 장비를 갖추어야 하고, 최종 생산물의 수율 또한 단층 정제에 대비하여 현저하게 떨어지는 단점을 갖는다.
이러한 문제점을 개선하기 위해 단층의 매트릭스 정제가 갖는 단점인 초반 약물의 방출 지연의 단점과 비효율적인 다층의 정제를 이용한 약물 방출 시스템이 갖는 단점을 극복하고자, 본 발명자들은 티아넵틴 나트륨을 친수성의 매트릭스 기제와 일정 비율로 혼합하여 단층 정제화함으로써 약물의 방출 속도를 조절하여 속방정과 유사한 약물 방출 패턴 및 혈중 농도를 갖도록 제어할 수 있어 1일 1회 투여가 가능하며 단층 정제화하여 공정을 단순화하고 생산 수율을 높일 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 1일 1회 투여가 가능한 단층 형태의 티아넵틴 나트륨을 활성성분으로 포함하는 제어방출성 경구용 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 제어방출성 경구용 제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 티아넵틴 나트륨을 활성성분으로 포함하는 제어방출성 경구용 제제로서, 상기 티아넵틴 나트륨 100 중량부에 대하여, 친수성 매트릭스 기제 10 내지 1000 중량부를 포함하며, 버퍼 트랜지션(Buffer transition)법에 의한 용출시험에서 상기 경구용 제제의 2시간 후 용출률은 30 내지 50 중량%이고, 20시간 후 용출률은 80 내지 100 중량%이며, 단층으로 이루어진 제어방출성 경구용 제제를 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "티아넵틴 나트륨"은 세로토닌 재흡수 증강제로서 세로토닌의 재흡수를 증가시킴으로써 항불안 작용과　재활력 효과를　가져　항우울제로 사용되는 티아넵틴의 나트륨염을 의미한다. 구체적인 화합물명은 소듐 7-((3-클로로-6,11-디히드로-6-메틸디벤조(c,f)(1,2)티아제핀-11-일)아미노)헵타노에이트 S,S-디옥사이드이다.
종래의 티아넵틴 나트륨은 1일 3회 12.5 ㎎ 경구투여용 제제로 제공된다. 하지만 장기간 약을 복용해야 하는 우울증 환자의 특성상 1일 3회 복용시 복약순응도가 낮아져 치료율에 영향을 미친다. 이에 따라 최근 티아넵틴 나트륨 제제에 서방성을 부여하기 위해 4층의 구조로 된 정제가 보고된바 있다. 그러나, 4층정으로 제조시에는 4개의 다른 공정으로부터 생산된 과립물을 얻어야 하기 때문에 복잡한 제조 공정을 따라야 하고, 시간 및 비용이 많이 소비된다. 또한 타정시 4층정을 만들 수 있는 고가의 장비를 갖추어야 하고, 최종 생산물의 수율 또한 단층 정제에 대비하여 현저하게 떨어지는 단점을 갖는다.
본 발명의 티아넵틴 나트륨 제어방출성 경구용 제제는 친수성 매트릭스를 기제로 하고, 티아넵틴 나트륨 100 중량부에 대하여, 친수성 매트릭스 기제 10 내지 1000 중량부를 포함하며, 버퍼 트랜지션법에 의한 용출시험에서 2시간 후 용출률은 30 내지 50 중량%이고, 20시간 후 용출률은 80 내지 100 중량%이며, 단층으로 이루어짐으로써 티아넵틴 나트륨의 방출이 제어되어 1일 1회 투여가 가능하고, 단순한 제조공정을 통하여 단일정으로 제공될 수 있는 특징이 있다.
특히, 본 발명의 티아넵틴 나트륨 제어방출성 경구용 제제는 친수성 매트릭스를 기제로 하여 서방성이 부여된다. 상기 친수성의 매트릭스 형성 기제는 체액, 위액 등의 수성매질을 흡수하여 폴리머 입자들이 엉겨붙어 결합됨으로써 하이드로 겔 매트릭스를 형성한다. pH 독립적인 매트릭스 형성 기제가 이 약물의 초기 급격한 방출을 제어하게 되며, 위내에서는 빠른 시간내 유효 농도에 도달함으로써 유효 혈중 농도를 유지시킬 수 있어 속방정과 유사한 농도의 용출 패턴을 가지게 된다. 또한, 십이지장 이후에는 서로 다른 매트릭스에 의해 단단히 결합되게 되어 체내에서 약의 붕괴를 막음으로써 약물의 과량방출(dose dumping)을 방지하게 되며, 또한 주약은 매트릭스 내에서 천천히 분산됨으로써 약물을 외부로 서서히 방출하는 서방성을 나타내게 된다. 상기 친수성 매트릭스 기제는 티아넵틴 나트륨 100 중량부에 대하여, 10 내지 1000 중량부의 양으로 포함될 수 있으며, 바람직하기로는 50 내지 500 중량부의 양으로 포함될 수 있다.
상기 친수성 매트릭스 기제는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히프로멜로오스 트리멜리데이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 말리에이트, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 피롤리돈, 알긴산 나트륨, 알긴산 칼슘, 포비돈, 잔탄검, 소듐 알지네이트, 칼슘 알지네이트, 프로필렌글리콜 알지네이트, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌옥사이드 및 카보머로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직하기로, 상기 친수성 매트릭스 기제는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히프로멜로오스 트리멜리데이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 말리에이트로부터 선택되는 1종 이상의 셀룰로오스 유도체와; 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐피롤리돈의 조합일 수 있다.
더욱 바람직하기로, 상기 친수성 매트릭스 기제는 히프로멜로오스, 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐피롤리돈의 조합일 수 있다.
또한, 상기 친수성 매트릭스 기제는 상기의 친수성 매트릭스 기제를 포함하여 제조되는 Kollidon®, Eudragit® 및 Polyox®로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 폴리머 상용화 제품을 사용할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적으로, Kollidon®으로서 Kollidon® SR을 사용할 수 있으며, Eudragit®으로서 Eudragit® RSPO를 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 용어 "Kollidon® SR"은 바스프(BASF SE, Germany)사의 제품으로서 폴리비닐 아세테이트 8 중량부와 폴리비닐 피롤리돈 2 중량부로 이루어진 비흡습성 고분자 물질이다.
본 발명에서 사용하는 용어 "Eudragit® RSPO"는 에보니크(Evonik Industries AG, Germany)사의 제품으로서 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 저함량의 4차 암모늄기를 갖는 메타크릴산 에스테르로 이루어진 공중합체이다.
본 발명의 일실시예에서는 셀룰로오스 유도체로서 히프로멜로오스를 사용하고 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐피롤리돈으로서 Kollidon® SR을 사용하였다.
본 발명에서, 상기 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐피롤리돈의 배합비율이 10~25 중량부:4~17 중량부:1~4 중량부인 것이 제어방출성 면에서 바람직하며, 이에 제한되는 것은 아니다.
가장 바람직하기로, 본 발명의 일실시예에서는 상기 셀룰로오스 유도체로서 히프로멜로오스를 19.5 중량부 사용하고, Kollidon® SR을 20.8 중량부, 즉 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐피롤리돈을 각각 17 중량부와 4 중량부씩 사용하였다(실시예 5).
본 발명의 제어방출성 경구용 제제는 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제 또는 이의 조합을 추가로 포함할 수 있다.
상기 부형제는 유당, 전분, 락토오스, 카올린 무기염, 분말화 당, 분말화 당알콜, 분말화 셀룰로오스 유도체, 미세결정셀룰로오스 및 인산일수소칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 이에 제한되지는 않는다.
상기 부형제는 티아넵틴 나트륨 100 중량부에 대하여, 10 내지 5000 중량부, 바람직하기로 10 내지 1000 중량부, 더욱 바람직하기로 50 내지 500 중량부의 양으로 포함될 수 있다.
상기 붕해제는 수분을 흡수하여 제제의 초기 붕해를 촉진하고, 티아넵틴 나트륨의 용출을 촉진시키기 위하여 사용되며, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스포비돈, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로스 및 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있으며, 이에 제한되지는 않는다.
상기 붕해제는 티아넵틴 나트륨 100 중량부에 대하여, 10 내지 1000 중량부, 바람직하기로 20 내지 200 중량부의 양으로 포함될 수 있다.
상기 결합제는 Eudragit® RSPO, 포비돈 등을 사용할 수 있으며, 이에 제한되지는 않는다.
상기 결합제는 티아넵틴 나트륨 100 중량부에 대하여, 1 내지 1000 중량부, 바람직하기로 10 내지 100 중량부의 양으로 포함될 수 있다.
상기 활택제는 제제의 성형성을 향상시켜 주기 위하여 사용되며, 그 예들로는 지방산 또는 지방산 알코올과 같은 첨가제, 백당, 맥아이온 엿, 정백당, 젤라틴, 설탕 및 물엿과 같은 당류, 스테아린산 마그네슘, 탈크 및 콜로이드성 실리콘디옥사이드로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있으며, 이에 제한되지는 않는다.
상기 활택제는 티아넵틴 나트륨 100 중량부에 대하여, 0.1 내지 100 중량부, 바람직하기로 1 내지 10 중량부의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명의 제어방출성 경구용 제제는 주약인 티아넵틴 나트륨이 갖는 인습을 차단하기 위하여 방수성 코팅물질로 코팅될 수 있다.
상기 방수성 코팅물질은 폴리비닐알콜, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카르복실메틸셀룰로오스 칼슘, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 알지네이트, 포비돈, 카보머, 유드라짓, 메타크릴산-아크릴산 에틸 에스테르 공중합체, 디메틸아미노에틸메타크릴레이트-메타크릴산 에스테르 공중합체, 셀룰로오스아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히프로멜로오스 트리멜리데이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 말리에이트, 탈크 및 산화티탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하기로, 상기 방수성 코팅물질은 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌글리콜, 탈크 및 산화 티타늄의 혼합물을 사용할 수 있다.
본 발명의 티아넵틴 나트륨 제제는 정제 등의 형태로 제형화할 수 있다. 이러한 제어방출성 경구용 정제는 통상적으로 정제 제조시 사용하는 혼합기, 고속혼합기, 분쇄기, 타정기를 이용하여 제조할 수 있기 때문에 추가적인 설비비용이 요구되지 않고 정제 등으로 제형화 할 수 있다는 장점이 있다.
본 발명의 일 실시예에서는, 본 발명에 따른 제어방출성 경구용 제제의 용출률을 체내의 약물 용출과 유사한 결과를 예측할 수 있는 버퍼 트랜지션 용출법으로 분석하였으며, 그 결과 2시간 후 30 내지 50 중량%, 바람직하기로 2시간 이내에 40 중량% 내외의 용출률을 보이고, 이후 약물의 방출이 제어되어 20시간 동안 약물 방출이 지속되어 20시간 후 80 내지 100 중량%의 용출률을 보임을 확인하였다.
또한, 비글견을 이용한 약물동력학적 테스트(Beagle dog PK test)를 통해서 시간당 혈중농도를 분석한 결과, 기존의 1일 3회 티아넵틴 나트륨 제제와 비교하여 동등한 약효발현시간, 안정성 및 약효유효시간을 나타냄을 확인함으로써 본 발명 제제의 제어방출성을 입증하였다. 이를 통해 본 발명의 제제가 1일 1회 투여가 가능함을 확인할 수 있었다.
또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 제어방출성 경구용 제제의 제조방법을 제공한다.
1) 티아넵틴 나트륨 100 중량부에 대하여, 친수성 매트릭스 기제 10 내지 1000 중량부를 혼합하여 과립화하는 단계(단계 1); 및
2) 상기 과립을 타정하여 단일층의 나정을 수득하는 단계(단계 2).
바람직하기로, 상기 방법은 단계 2) 이후에 상기 나정을 방수성 코팅물질로 코팅하는 단계(단계 3)를 추가로 포함한다.
상기 단계 1은, 티아넵틴 나트륨 100 중량부에 대하여, 친수성 매트릭스 기제 10 내지 1000 중량부를 혼합하여 과립화하는 단계로서, 티아넵틴 나트륨과 친수성 매트릭스 기제를 일정 비율로 혼합하여 과립화함으로써 친수성 매트릭스 기제 내에 티아넵틴 나트륨이 균일하게 분산되어 있는 과립을 제조하는 단계이다.
상기 단계 1)에서 친수성 매트릭스 기제와 함께, 부형제, 붕해제, 결합제 또는 이의 조합을 추가로 혼합하여 과립화할 수 있다.
상기 친수성 매트릭스 기제, 부형제, 붕해제 및 결합제의 종류와 배합비율은 상기 제어방출성 경구용 제제에서 설명한 바와 동일하다.
상기 단계 2는, 상기 과립을 타정하여 단일층의 나정을 수득하는 단계로서, 친수성 매트릭스 기제 내에 티아넵틴 나트륨이 균일하게 분산되어 있는 과립을 타정하여 단일층의 나정을 제조하는 단계이다.
바람직하기로, 상기 단계 2)에서 활택제를 추가로 혼합하여 타정할 수 있다.
상기 활택제의 종류와 배합비율은 상기 제어방출성 경구용 제제에서 설명한 바와 동일하다.
상기 단계 3은, 상기 나정을 방수성 코팅물질로 코팅하는 단계로서, 주약인 티아넵틴 나트륨이 갖는 인습을 차단하기 위하여 방수성 코팅물질로 나정을 코팅하여 코팅정을 얻는 단계이다.
상기 방수성 코팅물질의 종류와 배합비율은 상기 제어방출성 경구용 제제에서 설명한 바와 동일하다.
본 발명의 티아넵틴 나트륨 제제는 상기 방법을 통해 공정의 복잡함과 낮은 수율의 단점을 갖는 다층정제 형태의 제제를 사용하지 않고 단일층의 형태로 제형화될 수 있다. 또한, 통상적으로 정제 제조시 사용하는 혼합기, 고속혼합기, 분쇄기, 타정기를 이용하여 제조할 수 있기 때문에 추가적인 설비비용이 요구되지 않는다는 장점이 있다.
본 발명은 티아넵틴 나트륨을 활성성분으로 포함하는 제어방출성 경구용 제제로서 친수성 매트릭스를 기제로 하고, 티아넵틴 나트륨 100 중량부에 대하여, 친수성 매트릭스 기제 10 내지 1000 중량부를 포함하며, 버퍼 트랜지션법에 의한 용출시험에서 2시간 후 용출률은 30 내지 50 중량%이고, 20시간 후 용출률은 80 내지 100 중량%이며, 단층으로 이루어짐으로써 티아넵틴 나트륨의 방출이 제어되어 1일 1회 투여가 가능하고, 단순한 제조공정을 통하여 단일정으로 제공될 수 있는 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 5에서 제조한 티아넵틴 나트륨과, 비교예 1의 티나넵틴 나트륨 제제인 스타브론정을 비글견에 투여하여 시간별로 체내 약물농도를 분석한 결과이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 : 티아넵틴 나트륨 경구용 제제의 제조
실시예 1
단계 1) 티아넵틴 나트륨 나정의 제조
티아넵틴 나트륨 37.50 ㎎, 히프로멜로오스 28.00 ㎎, 유당수화물 23.00 ㎎ 및 미결정셀룰로오스 96.50 ㎎을 균질하게 혼합하였다. 별도로 에탄올 35.00 ㎎에 Eudragit® RSPO 10.00 ㎎을 녹여 결합액을 만든 후, 상기의 혼합물과 결합액을 스피드 믹서에 주입하였으며, 아지에이터 90 rpm, 초파 2500 rpm의 조건으로 4분간 혼합하여 과립을 제조하였다. 상기 제조된 과립을 60℃에서 4~8 시간 동안 건조 후 콘밀과 공경 1 ø 망을 이용하여 정립하고, 경질무수규산 2 ㎎ 및 스테아린산 마그네슘 3 ㎎을 첨가하여 균질하게 혼합한 후 타정하여 단일정을 제조하였다.
단계 2) 티아넵틴 나트륨 코팅정의 제조
또한, 상기 단계 1에서 제조한 나정을 코팅기에 투입하고 코팅액으로 코팅하여 이층정 필름 코팅정을 제조하였다. 코팅액은 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크, 산화티타늄으로 조성된 상용제품인 Opadry® II(Colorcon Inc., U.S.A.)를 사용하였다.
실시예 2
단계 1) 티아넵틴 나트륨 나정의 제조
티아넵틴 나트륨 37.50 ㎎, 히프로멜로오스 60.00 ㎎, 유당수화물 47.50 ㎎ 및 미결정셀룰로오스 170.00 ㎎을 균질하게 혼합하였다. 별도로 에탄올 35.00 ㎎에 Eudragit® RSPO 10.00 ㎎을 녹여 결합액을 만든 후 상기의 혼합물과 결합액을 스피드 믹서에 주입하였으며, 아지에이터 90 rpm, 초파 2500 rpm의 조건으로 4분간 혼합하여 과립을 제조하였다. 상기 제조된 과립을 60℃에서 4~8 시간 동안 건조 후 콘밀과 공경 1 ø 망을 이용하여 정립하고, Kollidon® SR 20.00 ㎎, 경질무수규산 2 ㎎ 및 스테아린산 마그네슘 3 ㎎을 첨가하여 균질하게 혼합한 후 타정하여 단일정을 제조하였다.
단계 2) 티아넵틴 나트륨 코팅정의 제조
상기 실시예 1의 단계 2와 동일하게 코팅하여 코팅정을 제조하였다.
실시예 3
단계 1) 티아넵틴 나트륨 나정의 제조
티아넵틴 나트륨 37.50 ㎎, 히프로멜로오스 90.00 ㎎, 유당수화물 47.50 ㎎ 및 미결정셀룰로오스 170.0 ㎎을 균질하게 혼합하였다. 별도로 에탄올 35.00 ㎎을 상기의 혼합물과 스피드 믹서에 주입하였으며, 아지에이터 90 rpm, 초파 2500 rpm의 조건으로 4분간 혼합하여 과립을 제조하였다. 상기 제조된 과립을 60℃에서 4~8 시간 건조 후 콘밀과 공경 1 ø 망을 이용하여 정립하고, 경질무수규산 2 ㎎ 및 스테아린산 마그네슘 3 ㎎을 첨가하여 균질하게 혼합한 후 타정하여 단일정을 제조하였다.
단계 2) 티아넵틴 나트륨 코팅정의 제조
상기 실시예 1의 단계 2와 동일하게 코팅하여 코팅정을 제조하였다.
실시예 4
단계 1) 티아넵틴 나트륨 나정의 제조
티아넵틴 나트륨 37.50 ㎎, 히프로멜로오스 50.00 ㎎, 유당수화물 87.50 ㎎ 및 미결정셀룰로오스 170.0 ㎎을 균질하게 혼합하였다. 별도로 에탄올 35.00 ㎎을 상기의 혼합물과 스피드 믹서에 주입하였으며, 아지에이터 90 rpm, 초파 2500 rpm의 조건으로 4분간 혼합하여 과립을 제조하였다. 상기 제조된 과립을 60℃에서 4~8 시간 건조 후 콘밀과 공경 1 ø 망을 이용하여 정립하고, 경질무수규산 2 ㎎ 및 스테아린산 마그네슘 3 ㎎을 첨가하여 균질하게 혼합한 후 타정하여 단일정을 제조하였다.
단계 2) 티아넵틴 나트륨 코팅정의 제조
상기 실시예 1의 단계 2와 동일하게 코팅하여 코팅정을 제조하였다.
실시예 5
단계 1) 티아넵틴 나트륨 나정의 제조
티아넵틴 나트륨 37.50 ㎎, 히프로멜로오스 75.00 ㎎, 유당수화물 107.50 ㎎ 및 D-만니톨 50.00 ㎎을 균질하게 혼합하였다. 에탄올 35.00 ㎎을 상기의 혼합물과 함께 스피드 믹서에 주입하였으며, 아지에이터 90 rpm, 초파 2500 rpm의 조건으로 4분간 혼합하여 과립을 제조하였다. 상기 제조된 과립을 60℃에서 4~8 시간 건조 후 콘밀과 공경 1 ø 망을 이용하여 정립하고, Kollidon® SR 80.00 ㎎, 경질무수규산 2.00 ㎎ 및 스테아린산 마그네슘 3.50 ㎎을 첨가하여 균질하게 혼합한 후 타정하여 단일정을 제조하였다.
단계 2) 티아넵틴 나트륨 코팅정의 제조
또한, 상기 단계 1에서 제조한 나정을 코팅기에 투입하고 코팅액으로 코팅하여 이층정 필름 코팅정을 제조하였다. 코팅액은 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크, 산화티타늄으로 조성된 상용제품인 Opadry® II를 사용하였다.
상기 실시예 1 내지 5의 티아넵틴 나트륨 정제의 성분 및 함량을 하기 표 1에 나타내었다.
종류 원료명 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
사용량
(mg)		 (wt%) 사용량
(mg)		 (wt%) 사용량
(mg)		 (wt%) 사용량
(mg)		 (wt%) 사용량
(mg)		 (wt%)
주성분 티아넵틴 나트륨 37.5 17.4 37.5 10.6 37.5 9.7 37.5 9.7 37.5 9.7
친수성 매트릭스 기제 히프로멜로오스 100000CP 0 0 50.0 14.1 80 21.1 40 10.5 45.0 11.7
히프로멜로오스 4000CP 18.0 8.3 0 0 0 0 0 0 0 0
히프로멜로오스 100CP 10.0 4.6 10.0 2.8 10 2.6 10 2.6 30.0 7.8
Kollidon® SR 0 0 20.0 5.6 0 0 0 0 80.0 20.8
부형제 유당수화물 23.0 10.6 47.5 13.4 47.5 12.5 87.5 23.0 107.5 27.9
미결정셀룰로오스 96.5 44.7 170.0 47.9 170 44.7 170 44.7 0 0
D-만니톨 0 0 0 0 0 0 0 0 50.0 13.0
결합제 Eudragit® RSPO 10.0 4.6 10.0 2.8 0 0 0 0 0 0
활택제 경질무수규산 2.0 0.9 2.0 0.6 2 0.5 2 0.5 2.0 0.5
스테아르산 마그네슘 3.0 1.4 3.0 0.8 3 0.8 3 0.8 3.5 0.9
코팅제 Opadry® II 16 7.4 25 7.0 30 7.9 30 7.9 30 7.8
총질량 216.0 100.0 355 100.0 380 100 380 100 385.5 100
비교예 1
본 발명의 제어방출 효과를 입증하기 위해 현재 시판중인 티아넵틴 나트륨 12.5 ㎎ 1일 3회 제제(시판명: 스타브론정)를 비교예 1로 사용하여 이의 용출시험을 실시하여 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
시간 용출률(wt%)
0.5시간 58.4
1시간 92.5
1.5시간 92.9
2시간 95.6
실험예 1: 본 발명 경구용 티아넵틴 나트륨 제어방출형 제제의 시험관 내 용출시험
상기 실시예 1 내지 5에서 제조한 본 발명의 경구용 티아넵틴 나트륨 제어방출형 제제의 용출률을 확인하기 위해 소장의 pH에 맞춘 pH 6.8 용액에서 상기 실시예 1 내지 5에서 제조한 본 발명의 경구용 티아넵틴 나트륨 제어방출형 제제에 대한 용출시험을 실시하였다.
그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
시간 용출률(wt%)
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
1시간 13.64 20.15 19.36 40.03 12.85
2시간 21.85 30.65 27.87 52.26 20.69
3시간 29.23 38.01 33.87 62.69 27.76
6시간 48.34 55.27 47.57 80.70 46.12
8시간 59.90 64.42 53.04 87.43 55.88
12시간 77.08 79.65 64.87 93.13 76.00
16시간 96.52 86.43 67.58 97.22 86.65
20시간 101.68 92.01 72.36 99.05 92.84
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 각각의 용출률을 분석한 결과, 실시예 1 및 4는 약물의 제어 방출이 다소 미진했으며, 실시예 3은 매트릭스 내에서 주약의 충분한 분산이 이루어지지 못했다. 이로부터 히프로멜로오스 및 Eudragit® RSPO로 구성되는 매트릭스 제제만으로는 충분한 제어방출이 이루어지지 않음을 확인하였다.
한편, 또 다른 매트릭스 형성 기제인 히프로멜로오스, Eudragit® RSPO, Kollidone® SR을 조합한 실시예 2 및 실시예 5는 20시간까지 용출이 지연됨을 확인할 수 있었다.
그러나, pH 6.8 용출 모델에서는 인체 내에서의 약물 방출 패턴을 확인하기 힘든 경우가 있으므로 위의 실시예 중 서방성이 확인된 실시예 1, 2 및 5를 이용하여 체내와 비슷한 환경을 제공할 수 있는 버퍼 트랜지션 용출법을 이용하여 추가로 용출시험을 실시하였다.
버퍼 트랜지션 용출법은 2시간 이내에는 인간의 위 내와 비슷한 pH인 0.1N HCl 용액(pH 약 1.23)을 이용하여 약물을 방출 패턴을 확인하며, 2시간 이후에는 버퍼를 가하여 산성도를 pH 6.8까지 올림으로써 소장에서의 약물 방출 패턴을 예상할 수 있다. 상기 시험 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
시간 용출률(wt%)
실시예 1 실시예 2 실시예 5
1시간 29.38 30.25 25.15
2시간 48.25 42.17 39.35
3시간 53.84 53.03 46.74
6시간 70.64 63.25 56.75
8시간 81.35 71.89 63.06
12시간 91.17 80.65 71.55
16시간 94.02 86.43 78.98
20시간 98.88 92.01 82.88
상기 표 4를 통해, 본 발명의 실시예 1, 2 및 5의 제제가 2시간 이내에는 30 내지 50 중량%의 용출률을 보이고, 20시간 후에는 80 중량% 이상의 용출률을 보임을 확인할 수 있다.
실험예 2: 본 발명 경구용 티아넵틴 나트륨 제어방출형 제제의 생체 내 용출률 평가
상기 실시예 5에서 제조한 티아넵틴 나트륨과, 상기 비교예 1의 티나넵틴 나트륨 제제인 스타브론정을 비글견에 투여하여 시간별로 체내 약물농도를 분석하였다.
(1) 실험동물
실험동물로 12~18 kg인 31~32개월령의 수컷 비글견을 선발한 후 임상증상, 사료섭취량 및 체중을 기초로 건강한 동물 4마리를 선발하여 가능한 평균 체중이 균등하게 각 군당 4마리, 2군으로 분리하여 실험에 사용하였다. 실험에 사용되는 동물은 약물 투여 전 12시간 절식을 실시하며, 투여 전 약 1시간 절수를 실시하였다. 투여 후 10시간째 사료를 300g 공급하였고, 투여 후 4시간까지 절수시켰다.
(2) 실험방법
상기 비교예 1의 시판되는 티아넵틴 나트륨 투여군을 1군으로 하고, 8시간 간격으로 경구투여 하였으며, 상기 실시예 5의 약학조성물을 2군으로 하여 1회 경구투여하였다. 시험군 1군은 투여 전 및 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 5, 6, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 11, 12, 14, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 19, 20, 22, 24시간(총 26 points)에 채혈하였으며, 시험군 2군은 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24시간(총 16 points)에 채혈하여 혈중 티아넵틴 나트륨의 농도를 정량하였다.
상기 실험 결과를 하기 표 5 및 도 1에 나타내었다.
AUC0-24h
(㎍*h/mL) 		Cmax(ng/mL) Tmax(h) t1 /2(h)
비교예 1 2.80±0.73 0.51±0.10 9.0[9.0-9.0] 3.4[2.2-6.0]
실시예 5 3.01±0.70 0.51±0.17 3.0[2.0-5.0] 8.0[4.6-15.4]
상기 표 4에 나타난 바와 같이, 비교예 1의 제제를 비글견에 투여하였을 경우 혈중 약물반감기(T1 /2)는 3.4시간으로 투여 후 빠른 속도로 약물의 혈중농도가 감소하였으나, 실시예 5를 투여한 군의 경우 약물의 반감기가 8.0 시간으로 약 2.4배 연장됨을 확인하였다. 또한, 약물 최고 농도(Cmax) 역시 비교예 1과 실시예 5가 큰 차이를 보이지 않음을 확인하였다. 나아가, 혈중농도 시간곡선 하면적(AUC)을 비교했을 때, 비교예 1을 3회 투여했을 때와 실시예 5를 1회 투여했을 때 비슷한 수치를 나타냄을 확인할 수 있었다.
도 1은 상기 실시예 5 및 비교예 1에 따른 동물실험의 시간당 혈중 농도 그래프를 나타낸 것이다.
도 1을 통해, 본 발명의 경구용 티아넵틴 나트륨 제어방출형 제제를 1일 1회 복용하는 것이 기존 티아넵틴 나트륨을 1일 3회 복용하는 것과 비교하여 동등한 약효발현시간, 안정성, 약효유지시간을 보여줌을 확인할 수 있었다. 따라서, 티아넵틴 나트륨 1일 3회 복용 제제를 본 발명의 1일 1회 복용 제제로 대체하여 복약 순응도와 복용의 편의성을 증대시킬 수 있음을 알 수 있다.

Claims (15)

  1. 티아넵틴 나트륨을 활성성분으로 포함하는 제어방출성 경구용 제제로서,
    상기 티아넵틴 나트륨 100 중량부에 대하여, 히프로멜로오스, 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐피롤리돈의 조합인 친수성 매트릭스 기제 10 내지 1000 중량부를 포함하며,
    버퍼 트랜지션법에 의한 용출시험에서 상기 경구용 제제의 2시간 후 용출률은 30 내지 50 중량%이고, 20시간 후 용출률은 80 내지 100 중량%이며,
    단층으로 이루어진 제어방출성 경구용 제제.
  2. 제1항에 있어서, 티아넵틴 나트륨의 방출이 제어되어 1일 1회 투여가 가능한 것을 특징으로 하는 제어방출성 경구용 제제.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 상기 히프로멜로오스, 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐피롤리돈의 배합비율은 10~25 중량부:4~17 중량부:1~4 중량부인 제어방출성 경구용 제제.
  7. 제1항에 있어서, 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제 또는 이의 조합을 추가로 포함하는 제어방출성 경구용 제제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 부형제는 유당, 전분, 락토오스, 카올린 무기염, 분말화 당, 분말화 당알콜, 분말화 셀룰로오스 유도체, 미세결정셀룰로오스 및 인산일수소칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 제어방출성 경구용 제제.
  9. 제7항에 있어서, 상기 부형제는 티아넵틴 나트륨 100 중량부에 대하여 10 내지 5000 중량부를 포함하는 제어방출성 경구용 제제.
  10. 제1항에 있어서, 상기 제제는 방수성 코팅물질로 코팅되어 있는 것을 특징으로 하는 제어방출성 경구용 제제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 방수성 코팅물질은 폴리비닐알콜, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카르복실메틸셀룰로오스 칼슘, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 알지네이트, 포비돈, 카보머, 유드라짓, 메타크릴산-아크릴산 에틸 에스테르 공중합체, 디메틸아미노에틸메타크릴레이트-메타크릴산 에스테르 공중합체, 셀룰로오스아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히프로멜로오스 트리멜리데이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 말리에이트, 탈크 및 산화티탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 제어방출성 경구용 제제.
  12. 하기 단계를 포함하는 제1항의 제어방출성 경구용 제제의 제조방법:
    티아넵틴 나트륨 100 중량부에 대하여, 히프로멜로오스, 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐피롤리돈의 조합인 친수성 매트릭스 기제 10 내지 1000 중량부를 혼합하여 과립화하는 단계(단계 1); 및
    상기 과립을 타정하여 단일층의 나정을 수득하는 단계(단계 2).
  13. 제12항에 있어서, 상기 단계 2) 이후에 상기 나정을 방수성 코팅물질로 코팅하는 단계(단계 3)를 추가로 포함하는 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 단계 1)에서 부형제, 붕해제, 결합제 또는 이의 조합을 추가로 혼합하여 과립화하는 방법.
  15. 제12항에 있어서, 상기 단계 2)에서 활택제를 추가로 혼합하여 타정하는 방법.
KR1020110145158A 2011-12-28 2011-12-28 티아넵틴 나트륨 함유 제어방출성 경구용 단층 제제 및 이의 제조방법 KR101515222B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020110145158A KR101515222B1 (ko) 2011-12-28 2011-12-28 티아넵틴 나트륨 함유 제어방출성 경구용 단층 제제 및 이의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020110145158A KR101515222B1 (ko) 2011-12-28 2011-12-28 티아넵틴 나트륨 함유 제어방출성 경구용 단층 제제 및 이의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20130076531A KR20130076531A (ko) 2013-07-08
KR101515222B1 true KR101515222B1 (ko) 2015-04-27

Family

ID=48990106

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020110145158A KR101515222B1 (ko) 2011-12-28 2011-12-28 티아넵틴 나트륨 함유 제어방출성 경구용 단층 제제 및 이의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101515222B1 (ko)

Also Published As

Publication number Publication date
KR20130076531A (ko) 2013-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10653629B2 (en) Single layer oral dose of neuro-attenuating ketamine
RU2770775C1 (ru) Фармацевтическая комбинация, композиция и комбинированный состав, содержащий активатор глюкокиназы и ингибитор dpp-iv, и способ его приготовления и применения
EP2276465B1 (en) Extended release formulation containing a wax
KR101612931B1 (ko) 1일 1회 투여로 약리학적 임상 효과를 제공하는 모사프리드 서방성 제제
JP5622773B2 (ja) テトラサイクリンの１日１回製剤
JP5158919B2 (ja) 延長放出経口用量組成物
EP2341910B1 (en) Immediate release dosage forms of sodium oxybate
EP2986280B1 (en) Sustained-release formulations of colchicine and methods of using same
EP2533767A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising a combination of metformin and sitagliptin
KR20160060768A (ko) 통증 및 오피오이드 장 기능장애 증후군의 치료를 위한 히드로모르폰 및 날록손
SK284552B6 (sk) Trojvrstvová tableta s riadeným uvoľňovaním účinnej zložky na orálne podávanie
WO2008155620A1 (en) Dosage form containing dispersible matrix of sustained release granules
US20090220593A1 (en) Extended release dosage forms of quetiapine
WO2006123213A1 (en) Modified release formulations of gliclazide
CN101990427A (zh) 米格列奈及二甲双胍的复合制剂及其制造方法
RU2519159C2 (ru) Фармацевтическая композиция в виде разовой пероральной дозы, содержащая леводопу, карбидопу и энтакапон, или их соли
US20150359795A1 (en) High drug load pharmaceutical compositions with controllable release rate and production methods thereof
US20100272794A1 (en) Pharmaceutical composition of memantine
KR101515222B1 (ko) 티아넵틴 나트륨 함유 제어방출성 경구용 단층 제제 및 이의 제조방법
KR20170001545A (ko) 모사프리드 서방성 제제 및 모사프리드와 라베프라졸의 복합제제
JP2009525953A (ja) ジバルプロ酸及びその誘導体の徐放性製剤
CN112933057A (zh) 一种卡格列净复方控释片及其制备方法
CA2705685A1 (en) Pharmaceutical dosage form containing an antipsychotic agent
WO2017111178A1 (en) Solid preparation

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
N231 Notification of change of applicant
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180416

Year of fee payment: 4