RU2770775C1 - Фармацевтическая комбинация, композиция и комбинированный состав, содержащий активатор глюкокиназы и ингибитор dpp-iv, и способ его приготовления и применения - Google Patents
Фармацевтическая комбинация, композиция и комбинированный состав, содержащий активатор глюкокиназы и ингибитор dpp-iv, и способ его приготовления и применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2770775C1 RU2770775C1 RU2020143045A RU2020143045A RU2770775C1 RU 2770775 C1 RU2770775 C1 RU 2770775C1 RU 2020143045 A RU2020143045 A RU 2020143045A RU 2020143045 A RU2020143045 A RU 2020143045A RU 2770775 C1 RU2770775 C1 RU 2770775C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hms5552
- hypoglycemic
- solid dispersion
- fixed dose
- glucokinase activator
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 424
- 229940124828 glucokinase activator Drugs 0.000 title claims abstract description 325
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 310
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 103
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 60
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 363
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 claims abstract description 230
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 claims abstract description 230
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 135
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 claims abstract description 115
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 claims abstract description 115
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 claims abstract description 115
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 109
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 107
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 claims abstract description 103
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims abstract description 96
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 58
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 58
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 58
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 52
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims abstract description 38
- -1 HMS5552 compound Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 claims abstract description 17
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims abstract description 5
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 claims abstract 38
- HMUMWSORCUWQJO-QAPCUYQASA-N (2s)-2-[3-(2-chlorophenoxy)-5-oxo-2h-pyrrol-1-yl]-n-[1-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]pyrazol-3-yl]-4-methylpentanamide Chemical compound C=1C(=O)N([C@@H](CC(C)C)C(=O)NC2=NN(C[C@@H](O)CO)C=C2)CC=1OC1=CC=CC=C1Cl HMUMWSORCUWQJO-QAPCUYQASA-N 0.000 claims description 478
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims description 320
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 claims description 254
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 197
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 124
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 claims description 104
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 91
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 91
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 89
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 88
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 88
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 88
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 88
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 79
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 74
- AFNTWHMDBNQQPX-NHKADLRUSA-N saxagliptin hydrate Chemical compound O.C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 AFNTWHMDBNQQPX-NHKADLRUSA-N 0.000 claims description 74
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 65
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 64
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 64
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 62
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 48
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 48
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 48
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 39
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 33
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 32
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 23
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 23
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 21
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 21
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 21
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 20
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 claims description 19
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 claims description 15
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 14
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 14
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 13
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 13
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 13
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 13
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 13
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 13
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 12
- 108091005995 glycated hemoglobin Proteins 0.000 claims description 12
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 12
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 12
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 12
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 11
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 10
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 10
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 9
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 8
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 7
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 6
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 6
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 6
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229940033134 talc Drugs 0.000 claims description 6
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 6
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229940062672 calcium dihydrogen phosphate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 33
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 abstract description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 284
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 81
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 description 81
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 68
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 68
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 65
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 52
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 38
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 36
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 33
- 239000013561 fixed dose combination tablet Substances 0.000 description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 17
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 16
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 15
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 15
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 15
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 14
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 description 14
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 12
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 11
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 10
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 10
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 10
- 229910002055 micronized silica Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 10
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 10
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 8
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 7
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- JSYGLDMGERSRPC-FQUUOJAGSA-N (2s,4s)-4-fluoro-1-[2-[[(1r,3s)-3-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C1[C@@H](F)C[C@@H](C#N)N1C(=O)CN[C@H]1C[C@@H](CN2N=CN=C2)CC1 JSYGLDMGERSRPC-FQUUOJAGSA-N 0.000 description 6
- URRAHSMDPCMOTH-LNLFQRSKSA-N Denagliptin Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)C1=CC=C(F)C=C1 URRAHSMDPCMOTH-LNLFQRSKSA-N 0.000 description 6
- DVJAMEIQRSHVKC-BDAKNGLRSA-N Dutogliptin Chemical compound OB(O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN[C@H]1CNCC1 DVJAMEIQRSHVKC-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 6
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001667 alogliptin Drugs 0.000 description 6
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 6
- 229950010300 denagliptin Drugs 0.000 description 6
- 229950003693 dutogliptin Drugs 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 229950009585 melogliptin Drugs 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N teneligliptin Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)N1CCN(CC1)C1=CC(=NN1C=1C=CC=CC=1)C)N1CCSC1 WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N 0.000 description 6
- 229950000034 teneligliptin Drugs 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 5
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 5
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 4
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 4
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 4
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 4
- 102000030595 Glucokinase Human genes 0.000 description 4
- 108010021582 Glucokinase Proteins 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 4
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 4
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 4
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 3
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 3
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 3
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 3
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 3
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 3
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 3
- 229940049677 linagliptin 5 mg Drugs 0.000 description 3
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 2
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 2
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 2
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 2
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 2
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 2
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 2
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002366 magnesium silicate Drugs 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 2
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 2
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229940001445 saxagliptin 5 mg Drugs 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N δ-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N 0.000 description 2
- UOINHCXUNOCZNS-RXMQYKEDSA-N (2r)-3-(3-aminopyrazol-1-yl)propane-1,2-diol Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](O)CO)N=1 UOINHCXUNOCZNS-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- SWNIFANHJGMBIM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl hexadecanoate;octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SWNIFANHJGMBIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCOCCN(C)C GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- GZIFEOYASATJEH-UHFFFAOYSA-N D-delta tocopherol Natural products OC1=CC(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 1
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 description 1
- RPWFJAMTCNSJKK-UHFFFAOYSA-N Dodecyl gallate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 RPWFJAMTCNSJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003119 EUDRAGIT E PO Polymers 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 206010056559 Graft infection Diseases 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010052341 Impaired insulin secretion Diseases 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 102000003673 Symporters Human genes 0.000 description 1
- 108090000088 Symporters Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007488 abnormal function Effects 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005211 alkyl trimethyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012863 analytical testing Methods 0.000 description 1
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N anhydrous gallic acid Natural products OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010389 delta-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- OWMBTIRJFMGPAC-UHFFFAOYSA-N dimethylamino 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)OC(=O)C(C)=C OWMBTIRJFMGPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;hydrate Chemical compound O.O=[Si]=O LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 235000010386 dodecyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069602 dorzagliatin Drugs 0.000 description 1
- 229940029980 drug used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N empagliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(O[C@@H]3COCC3)=CC=2)=C1 OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N 0.000 description 1
- 229960003345 empagliflozin Drugs 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010382 gamma-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940031702 hydroxypropyl methylcellulose 2208 Drugs 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003818 metabolic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010327 methods by industry Methods 0.000 description 1
- IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylprop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.COC(=O)C(C)=C IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000010387 octyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000574 octyl gallate Substances 0.000 description 1
- NRPKURNSADTHLJ-UHFFFAOYSA-N octyl gallate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NRPKURNSADTHLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000020825 overweight Nutrition 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229960005455 polacrilin Drugs 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004029 silicic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229940096313 sitagliptin 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940096163 sitagliptin 50 mg Drugs 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- MWZFQMUXPSUDJQ-KVVVOXFISA-M sodium;[(z)-octadec-9-enyl] sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOS([O-])(=O)=O MWZFQMUXPSUDJQ-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940102877 vildagliptin 50 mg Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 239000002478 γ-tocopherol Substances 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N γ-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N 0.000 description 1
- 239000002446 δ-tocopherol Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2813—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к гипогликемической фармацевтической комбинации, содержащей (а) активатор глюкокиназы, представляющий собой соединение HMS5552, и (b) ингибитор DPP-IV, выбранный из группы, состоящей из ситаглиптина, саксаглиптина и их фармацевтически приемлемых солей, в которой массовое соотношение активатора глюкокиназы и ингибитора DPP-IV составляет от 1:10 до 100:1, активатор глюкокиназы присутствует в дозе от 1 до 200 мг, а ингибитор DPP-IV присутствует в дозе в диапазоне от 1 до 200 мг, а также к фармацевтической композиции и гипогликемическому комбинированному составу с фиксированной дозой, содержащим такую комбинацию, их применению при производстве лекарственного средства и способу предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, нарушенной толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности, и/или метаболического синдрома; или улучшения контроля уровня глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c. 5 н. и 82 з.п. ф-лы, 2 ил., 11 табл., 18 пр.
Description
Приоритетная заявка
По настоящей заявке испрашивается приоритет по заявке на патент Китая №201810556685.6, поданной 31 мая 2018, описание изобретения которой включено в настоящий документ посредством ссылки во всей полноте.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, композиции и комбинированному составу с фиксированной дозой (FDC), включающему лекарственное средство активатор глюкокиназы (GKA) и лекарственное средство-партнер, к способу их получения и к их применению для лечения некоторых заболеваний.
Более конкретно, настоящее описание относится к фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или пероральному твердому составу из комбинации с фиксированной дозой, содержащей лекарственное средство-активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер, и к способу их получения. Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой, содержащего активатор глюкокиназы, для лечения и/или профилактики одного или нескольких заболеваний и медицинских нарушений, включая диабет I типа, диабет II типа, диабетическую когнитивную дисфункцию, дисфункцию памяти, старческое слабоумие, нарушение толерантности к глюкозе, нарушение уровня глюкозы в крови натощак, ожирение и гипертонию. Кроме того, настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики одного или нескольких заболеваний и медицинских нарушений, включающему применение терапевтически эффективного количества фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой, раскрытых в настоящей заявке, у субъекта, нуждающегося в этом.
Предшествующий уровень техники
Сахарный диабет стал распространенным заболеванием во всем мире, с 425 миллионами пациентов по всему миру и 120 миллионами пациентов в Китае (Международная федерация диабета, Diabetes Atlas, 2015). Диабет II типа, то есть инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM), встречается у более 90% пациентов с диабетом. Диабет II типа - это гипергликемическая хроническая метаболическая дисфункция, возникающая в результате дисбаланса гомеостаза глюкозы в крови в организме человека, вызванного нарушением секреции инсулина и инсулинорезистентностью. Баланс глюкозы в крови человеческого организма в основном координируется двумя гормонами, которые контролируют уровень глюкозы в крови, включая инсулин и глюкагон.
Глюкозосенсорная глюкокиназа (ГК) воспринимает изменения глюкозы в крови, регулирует секрецию гормонов-мессенджеров, контролирующих глюкозу, инсулина и глюкагона, а также GLP-1 (глюкагоноподобного пептида-1) и представляет собой сенсорную систему для регуляции равновесного уровня глюкозы в крови человека. Гормоны, контролирующие глюкозу, контролируют накопление глюкозы во время поглощения глюкозы и поставку глюкозы во время голодания, обеспечивая регуляцию равновесия уровня глюкозы в крови человека. Органами, участвующими в хранении глюкозы, являются в основном печень, мышцы и жировая ткань. Под действием глюкозы и инсулина в крови глюкоза поглощается и превращается в гликоген печени, мышечный гликоген и триглицериды. Главным органом, отвечающим за поставку глюкозы, является печень. Под действием глюкозы и глюкагона в крови печень поставляет глюкозу в организм человека посредством синтеза глюкозы в печени и вывода глюкозы из печени. Инсулин также может эффективно регулировать активность натрий-глюкозного ко-транспортера SGLT-2. Когда уровень глюкозы в крови повышается, глюкоза, выделяемая почками, реабсорбируется для хранения глюкозы в организме. Поглощение глюкозы и выход глюкозы из печени, а также использование глюкозы различными органами составляют операционную систему для поддержания равновесия глюкозы в крови человека. Координированная работа сенсорной системы и операционной системы глюкозы представляет собой выборочную регуляцию равновесия глюкозы в крови человека.
У пациентов с диабетом нарушение функции и экспрессии глюкокиназы, а также дисфункция сенсора приводит к дисфункции ранней фазы секреции глюкозо-контролирующих гормонов, влияя на поглощение и выработку глюкозы и приводя к гипергликемии после приема пищи и натощак. Аномальная передача сигналов гормонов, контролирующих глюкозу, вызывает аномальные функции и экспрессию ключевых белков в исполнительной системе поглощения и вывода глюкозы, формируя аномальное рабочее состояние, ведущее к диабету II типа.
Существующие пероральные гипогликемические средства для лечения диабета обычно действуют на один орган, контролирующий глюкозу, и не могут эффективно лечить проблему несбалансированного гомеостаза глюкозы в крови. Активаторы глюкокиназы представляют собой класс новых лекарств, разработанных для лечения или улучшения патологического состояния пациентов с диабетом II типа. Например, ((S)-2-[4-((2-хлорфенокси)-2-оксо-2,5-дигидропиррол-1-ил]-4-метилпентановой кислоты [1-((R)-2, 3-дигидроксипропил)-1H-пиразол-3-ил]-амид (в дальнейшем обозначаемый как HMS5552) позволяет эффективно улучшить функцию сенсора глюкозы у пациентов с диабетом, и в настоящее время является наиболее многообещающим средством для лечения диабета с целью решения вышеуказанных клинических задач.
Краткое изложение сущности изобретения
Пациенты с диабетом во время лечения часто сталкиваются с такой ситуацией, когда ингибиторы DPP-IV (дипептидилпептидазы-IV) сами по себе не эффективны, и уровень глюкозы в крови невозможно контролировать до идеального уровня, особенно после периода применения. В связи с этим изобретатели обнаружили, что комбинация ингибитора DPP-IV и активатора глюкокиназы может значительно улучшить гипогликемический эффект ингибитора DPP-IV и снизить риск для безопасности; таким образом, была получена фармацевтическая комбинация, композиция и комбинированный состав, содержащий активатор глюкокиназы и ингибитор DPP-IV, раскрытые в настоящей заявке.
Более конкретно, комбинированное применение пероральных диабетических лекарств с различным действием позволяет улучшить функцию множества органов пациентов на средней и поздней стадиях, и хорошо лечить диабет и сопутствующие заболевания и осложнения. Количество таблеток, принимаемых пациентами, было уменьшено, а соблюдение режима лечения пациентами улучшено, общая доза лекарств, обеспечивающих такой же терапевтический эффект, была уменьшена, а максимальная эффективность была достигнута при самой низкой дозе. Это оказывает хорошее влияние и имеет практическое значение для лечения или профилактики одного или нескольких заболеваний из диабета типа I, диабета типа II, гипергликемии, нарушения толерантности к глюкозе, ожирения и других симптомов.
С другой стороны, комбинированный состав с фиксированной дозой, содержащий активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер (второй активный фармацевтический ингредиент или несколько таких ингредиентов), описанный в настоящей заявке, не только имеет лучшие терапевтические эффекты, чем при однократном применении каждого из этих двух или более лекарств, но также решает технические проблемы, которые обычно существуют для комбинированных составов. Комбинированный состав с фиксированной дозой, раскрытый в настоящей заявке, может обеспечивать одновременное высвобождение двух или более активных ингредиентов с однородным содержанием и позволяет оптимизировать скорость растворения активных ингредиентов, содержащихся в составе, в частности, ускоряя высвобождение активных ингредиентов, содержащихся в составе, при pH среды тонкой кишки. Это способствует своевременному или одновременному поступлению лекарств в органы-мишени - кишечник, островки поджелудочной железы и печень, достигая клинических преимуществ таргетинга в отношении нескольких органов и синергетического гипогликемического эффекта, а также демонстрируя лучший терапевтический эффект и снижение токсических или побочных эффектов. Кроме того, комбинированный состав с фиксированной дозой, содержащий активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер (второй активный фармацевтический ингредиент или несколько таких ингредиентов), описанный в настоящей заявке, также имеет короткое время распадаемости и хорошие характеристики растворения и/или обеспечивает высокую биодоступность активатора глюкокиназы у пациентов.
Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию и комбинированный состав с фиксированной дозой, содержащий активатор глюкокиназы, такой как HMS5552 со следующей структурой, или его меченный изотопом аналог, или его фармацевтически приемлемую соль, и другое пероральное гипогликемическое средство, особенно твердый состав, такой как твердый состав для перорального применения, такой как таблетка,
В частности, настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию или комбинированный состав с фиксированной дозой, содержащий лекарственное средство активатор глюкокиназы, такой как HMS5552, или его фармацевтически приемлемую соль, и ингибитор DPP-IV. Кроме того, примеры ингибитора DPP-IV включают ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин, алоглиптин, денаглиптин, мелоглиптин, гозоглиптин, тенелиглиптин, дутоглиптин, и их фармацевтически приемлемые соли, где предпочтительными являются ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин и линаглиптин.
Более конкретно, в настоящем описании также предлагается комбинированный твердый состав с фиксированной дозой, содержащий лекарственное средство-активатор глюкокиназы, такое как HMS5552 или его фармацевтически приемлемая соль, и лекарственное средство-партнер, такое как ситаглиптин. Твердый состав предпочтительно представляет собой таблетку, и предпочтительно таблетку с покрытием. В одном варианте осуществления активатор глюкокиназы, такой как HMS5552, находится в форме твердой дисперсии.
Более конкретно, в настоящем описании также предлагается комбинированный твердый состав с фиксированной дозой, содержащий лекарственное средство-активатор глюкокиназы, такое как HMS5552 или его фармацевтически приемлемая соль, и лекарственное средство-партнер, такое как вилдаглиптин. Твердый состав предпочтительно представляет собой таблетку, и предпочтительно таблетку с покрытием. В одном варианте осуществления активатор глюкокиназы, такой как HMS5552, находится в форме твердой дисперсии.
Более конкретно, в настоящем описании также предлагается комбинированный твердый состав с фиксированной дозой, содержащий лекарственное средство-активатор глюкокиназы, такое как HMS5552 или его фармацевтически приемлемая соль, и лекарственное средство-партнер, такое как саксаглиптин. Твердый состав предпочтительно представляет собой таблетку, и, в качестве альтернативы, таблетку с покрытием. В одном варианте осуществления активатор глюкокиназы, такой как HMS5552, находится в форме твердой дисперсии.
Более конкретно, в настоящем описании также предлагается комбинированный твердый состав с фиксированной дозой, содержащий лекарственное средство-активатор глюкокиназы, такое как HMS5552 или его фармацевтически приемлемая соль, и лекарственное средство-партнер, такое как линаглиптин. Твердый состав в качестве альтернативы представляет собой таблетку, а также таблетку с покрытием. В одном варианте осуществления активатор глюкокиназы, такой как HMS5552, находится в форме твердой дисперсии.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию или комбинированный состав с фиксированной дозой из лекарственного средства-активатора глюкокиназы и лекарственного средства-партнера (второго активного фармацевтического ингредиента или нескольких таких ингредиентов), приготовленные способом сухой или влажной обработки. Режим высвобождения фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой, раскрытых в настоящей заявке, представляет собой быстрое высвобождение двух или более активных фармацевтических ингредиентов.
В настоящем изобретении также предлагается фармацевтический состав, содержащий лекарственное средство-активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер (второй активный фармацевтический ингредиент или несколько таких ингредиентов), который имеет короткое время распадаемости и хорошие характеристики растворения и/или обеспечивает высокую биодоступность активатора глюкокиназы у пациентов. В настоящем описании также предлагается способ приготовления фармацевтической композиции или фармацевтического состава из комбинации фиксированной дозы лекарственного средства-активатора глюкокиназы и лекарственного средства-партнера (второго активного фармацевтического ингредиента или нескольких таких ингредиентов, таких как ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин и линаглиптин) посредством способа сухой или влажной обработки. Способ сухой обработки включает сухое прессование (таблетирование) и сухое гранулирование; а способ влажной обработки включает влажное гранулирование.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию или фармацевтический состав, содержащий лекарственное средство-активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер (второй активный фармацевтический ингредиент или несколько таких ингредиентов), и способ профилактики, замедления, задержки или лечения метаболического нарушения (особенно диабета II типа).
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию или фармацевтический состав, содержащий лекарственное средство-активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер (второй активный фармацевтический ингредиент или несколько таких ингредиентов), и способ улучшения контроля уровня глюкозы в крови у нуждающихся в этом пациентов, особенно пациентов с диабетом II типа.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию или фармацевтический состав, содержащий лекарственное средство-активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер, и способ улучшения контроля уровня глюкозы в крови у пациентов с недостаточным контролем уровня глюкозы в крови.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию или фармацевтический состав, содержащий лекарственное средство-активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер, и способ профилактики, замедления или задержки когнитивной дисфункции при диабете, нарушения памяти, старческого слабоумия, нарушения толерантности к глюкозе (IGT), нарушения уровня глюкозы в крови натощак (IFG), гипертонии, инсулинорезистентности и/или прогрессирования метаболического синдрома до диабета II типа.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию и фармацевтический состав, содержащий лекарственное средство-активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер, и способ профилактики, замедления, задержки или лечения заболевания или расстройства, включая осложнения диабета.
Другие объекты настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области техники из описания и примеров.
Краткое описание вариантов осуществления изобретения
Первый аспект настоящего изобретения обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию или фармацевтический состав, содержащие следующие компоненты, способ их получения и их применение для лечения диабета и родственных заболеваний:
(a) активатор глюкокиназы, который представляет собой соединение, выбранное из следующего, или его фармацевтически приемлемую соль, его аналог, меченный изотопом, кристаллическую форму, гидрат, сольват, диастереомерную или энантиомерную форму; предпочтительно активатором глюкокиназы является HMS5552; также в качестве варианта, HMS5552 присутствует в форме твердой дисперсии,
(b) ингибитор DPP-IV; и
(c) одно или несколько вспомогательных веществ.
Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию или фармацевтический состав, содержащие следующие компоненты, способ их получения и их применение для лечения диабета и родственных заболеваний:
(а) активатор глюкокиназы, который представляет собой соединение HMS5552, или его фармацевтически приемлемую соль, его аналог, меченный изотопом, кристаллическую форму, гидрат, сольват, диастереомерную или энантиомерную форму; предпочтительно активатором глюкокиназы является HMS5552; также в качестве варианта, HMS5552 присутствует в форме твердой дисперсии;
(b) ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин или их фармацевтически приемлемую соль, их аналог, меченный изотопом, кристаллическую форму, гидрат, сольват, диастереомерную или энантиомерную форму; и
(c) одно или несколько вспомогательных веществ.
В частности, один аспект настоящего изобретения также относится к фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции и фармацевтическому составу, содержащему комбинацию из фиксированной дозы твердой дисперсии HMS5552 и лекарственного средства-партнера (например, ситаглиптина, вилдаглиптина, саксаглиптина, линаглиптина); а также к способу их получения и к их применению.
Определения
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, имеют те же значения, которые обычно понимаются специалистами в области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение, но в случае противоречия определения в этом описании имеют преимущественную силу.
Как используется в описании и формуле изобретения, формы единственного числа включают формы множественного числа, если контекст явно не диктует иное.
Если не указано иное, все проценты (%) в описании представляют собой массовые проценты (% по массе).
Все числовые значения или выражения, относящиеся к количеству компонентов, условиям процесса и т.д., используемые в описании и формуле изобретения, следует понимать, как измененяемые термином «примерно» во всех случаях. Термин «примерно», когда относится к количеству или диапазону числовых значений, означает, что указанное количество или диапазон числовых значений является приблизительным значением в пределах экспериментальной вариабельности (или в пределах статистической экспериментальной ошибки). Следовательно, количество или диапазон числовых значений может варьировать, например, в пределах ±5 процентов от количества или диапазона числовых значений.
Все диапазоны, включающие одни и те же компоненты или свойства, включают конечные точки, которые можно независимо комбинировать. Поскольку эти диапазоны являются непрерывными, они включают каждое значение между минимальным и максимальным значениями. Также следует понимать, что любой числовой диапазон, цитируемый в настоящей заявке, предназначен для включения всех поддиапазонов в этом диапазоне.
Когда в настоящем раскрытии используется диапазон для определения физических свойств, таких как молекулярная масса или химические свойства, он должен включать все комбинации и субкомбинации диапазона и конкретных вариантов осуществления в нем. Термин «содержащий» (и связанные с ним термины, такие как «составляющий» или «включающий» или «имеющий») включает варианты осуществления, которые представляют собой, например, любые комбинации веществ, композиций, способов или процессов и т.д., и «состоящие из описанных функций» или «по существу состоящие из описанных функций».
Как используется в описании и формуле изобретения, термин «и/или» следует понимать, как «альтернативный или оба» связанных компонента, то есть компоненты существуют совместно в некоторых случаях, и существуют отдельно в других случаях. Множественные компоненты, перечисленные с помощью термина «и/или», следует понимать одинаково, то есть «один или несколько» связанных компонентов. В дополнение к компонентам, специально обозначенным в разделе «и/или», при необходимости могут присутствовать другие компоненты, независимо от того, связаны они или не связаны с этими конкретно идентифицированными компонентами. Следовательно, в качестве неограничивающего примера, когда «A и/или B» используются для соединения открытого конечного слова, такого как «содержащий», в одном варианте осуществления оно может относиться только к A (при необходимости содержащему компоненты, отличные от B); в другом варианте осуществления оно может относиться только к B (при необходимости содержащему компоненты, отличные от A); в еще одном варианте осуществления оно относится к A и B (при необходимости содержащим другие компоненты) и т.д.
Следует понимать, что, если явно не указано иное, в любом способе, который включает более одного шага или одного действия, заявленных в настоящей заявке, порядок шагов и действий способа не обязательно ограничивается порядком шагов и действий описанного способа.
Аббревиатуры, используемые в настоящем описании, имеют общие значения в областях химии, биологии и составления рецептур.
Если не указано иное, термин «ингибитор DPP-IV» или любой его вид (такой как «ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин») в контексте настоящего изобретения также включает любую фармацевтически приемлемую соль, кристаллическую форму, гидрат, сольват, диастереомер или энантиомер.
HMS5552 (прежнее название - RO5305552, а английское наименование - Дорзаглиатин) имеет химическое название (S)-2-[4-(2-хлорфенокси)-2-оксо-2,5-дигидропиррол-1-ил]-4-метил-пентановой кислоты [1-((R)-2, 3-дигидроксипропил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид.
Если не указано иное, проценты по массе (масс. %) представляют собой процент от общей массы фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтического состава.
Твердая дисперсия (SD) относится к твердой дисперсионной системе, образованной путем высокодисперсной обработки одного или нескольких активных фармацевтических ингредиентов с неактивными адъювантами или носителями.
EUDRAGIT - это торговое название синтетического фармацевтического адъюванта. Он включает сополимеры метакриловой кислоты и сополимеры сложного эфира метакрилата, вместе именуемые полиакриловыми смолами. Адъюванты на основе полиакриловой смолы делятся на разные модели в зависимости от их состава, пропорции и степени полимеризации. Среди них Eudragit-E представляет собой полимер диметиламиноэтилметакрилата и метакрилата; Eudragit-L представляет собой полимер метакриловой кислоты и метилметакрилата с отношением свободного карбоксила: сложного эфира 1:1; и Eudragit-S представляет собой полимер метакриловой кислоты и метилметакрилата с отношением свободного карбоксила: сложного эфира 1:2.
Используемый в настоящей заявке термин «таблетка» включает прессованные фармацевтические составы всех форм и размеров, с покрытием или без покрытия.
Термины «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» относятся к количеству агента, достаточному для обеспечения необходимого биологического результата. Биологический результат может заключаться в уменьшении и/или облегчении признаков, симптомов или причин заболевания, или в любом другом необходимом изменении биологической системы. Например, «эффективное количество» для терапевтического применения представляет собой необходимое количество композиции, содержащей соединение в качестве активного ингредиента, как раскрыто в настоящей заявке, для обеспечения клинически значимого уменьшения заболевания. Подходящее «эффективное» количество в любом индивидуальном варианте осуществления может быть определено рядовым специалистом в данной области техники с использованием рутинных экспериментов. Таким образом, выражение «эффективное количество» обычно относится к количеству, при котором активное вещество оказывает терапевтическое действие.
Используемые в настоящей заявке термины «лечить» или «лечение» являются синонимами термина «предотвращать» и предназначены для обозначения задержки развития заболеваний, профилактики развития заболеваний и/или уменьшения тяжести таких симптомов, которые имеются или должны развиваться. Таким образом, эти термины включают облегчение существующих симптомов заболевания, предотвращение дополнительных симптомов, облегчение или предотвращение основных метаболических причин симптомов, ингибирование расстройства или заболевания, например, предотвращение развития расстройства или заболевания, облегчение расстройства или заболевания, индукцию регресса расстройства или заболевания, облегчение состояния, вызванного заболеванием или расстройством, или прекращение симптомов заболевания или расстройства.
Под «фармацевтически приемлемым» или «фармакологически приемлемым» подразумевается материал, который не является нежелательным с биологической или иной точки зрения, т.е. материал, который может быть введен индивидууму без проявления минимума нежелательных биологических эффектов или без вредного взаимодействия с любыми другими компонентами композиции, в которой он содержится.
Используемый в настоящей заявке термин «субъект» охватывает млекопитающих и животных, не являющихся млекопитающими. Примеры млекопитающих включают любого члена класса млекопитающих: людей, приматов, не являющихся людьми, таких как шимпанзе, и других видов приматов и обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши, морские свинки и т.п., но не ограничиваются ими. Примеры немлекопитающих включают птиц, рыб и тому подобных, но не ограничиваются ими. В одном варианте настоящего изобретения млекопитающим является человек.
Соединение в качестве активного ингредиента в фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (например, комбинированном составе с фиксированной дозой), содержащем активатор глюкокиназы, описанный в настоящей заявке, может формировать соль. Под ссылкой на соединение, раскрытое в настоящей заявке, подразумевается ссылка на его соли, если не указано иное. Термин «соль (соли)», как используется в настоящей заявке, обозначает кислотные соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами, а также основные соли, образованные с неорганическими и/или органическими основаниями. Кроме того, когда соединение содержит как основной компонент, такой как пиридин или имидазол, но не ограничиваясь ими, так и кислотный компонент, такой как карбоновая кислота, но не ограничиваясь ей; могут формироваться цвиттерионы («внутренние соли»), и включены в термин «соль (соли)», который используется в настоящей заявке. Фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные, физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными, хотя другие соли также применимы. Соли соединения могут быть образованы, например, путем взаимодействия соединения с таким количеством, как эквивалентное количество, кислоты или основания в такой среде, как среда, из которой осаждается соль, или в водной среде (лиофилизация после реакции).
Различные соединения и соли, сольваты, сложные эфиры и пролекарства, а также их полиморфы предназначены для включения в описание.
Следует понимать, что используемая в настоящей заявке терминология предназначена для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения. Кроме того, хотя любые способы, устройства и материалы, подобные или эквивалентные описанным здесь, могут быть использованы на практике или при тестировании изобретения, предпочтительные способы, устройства и материалы описаны ниже.
Краткое описание чертежей
На Фигуре 1 показаны результаты растворения таблетки из Примера 4B и некомбинированной таблетки с той же дозой; и
На Фигуре 2 показаны результаты исследования на животных фармакодинамики HMS5552 в сочетании с ситаглиптином на крысиной модели диабета 2 типа.
Подробное описание вариантов осуществления изобретения
Один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическому составу, такому как комбинированный состав с фиксированной дозой из активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) и лекарства-партнера (например, ситаглиптина, вилдаглиптина, саксаглиптина, линаглиптина). Состав может быть порошком, гранулой, таблеткой, капсулой, саше или другими твердыми формами. В частности, один аспект настоящего раскрытия относится к таблетке, содержащей комбинацию фиксированной дозы активатора глюкокиназы и лекарственного средства-партнера (например, ситаглиптина, вилдаглиптина, саксаглиптина, линаглиптина).
В конкретном аспекте настоящего изобретения фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав включает:
(1) активатор глюкокиназы или его фармацевтически приемлемую соль, или его меченный изотопом аналог, его кристаллическую форму, гидрат, сольват, диастереомерную или энантиомерную форму; предпочтительно активатором глюкокиназы является HMS5552; более в качестве варианта, HMS5552 присутствует в форме твердой дисперсии, такой как твердая дисперсия (например, высушенный распылением порошок), содержащая полимерный носитель;
(2) ингибитор DPP-IV; предпочтительно выбранный из ситаглиптина, вилдаглиптина, саксаглиптина, линаглиптина или их фармацевтически приемлемой соли, аналога, меченного изотопом, кристаллической формы, гидрата, сольвата, диастереомерной или энантиомерной формы; и/или
(3) наполнитель (наполнители); и/или
(4) связующий агент (агенты); и/или
(5) дезинтегрант (дезинтегранты); и/или
(6) любрикант (любриканты) или глидант (глиданты); и/или
(7) покрывающий агент (агенты).
В одном варианте осуществления, раскрытом в настоящей заявке, фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав может также содержать одно или несколько вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из одного или нескольких связующих агентов; одного или нескольких разбавителей (наполнителей); одного или нескольких дезинтегрантов; одного или нескольких любрикантов; одного или нескольких глидантов; одного или нескольких поверхностно-активных веществ или смачивающих агентов; одного или нескольких антиоксидантов; и одного или нескольких покрывающего агента (агентов).
Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав
Активатор глюкокиназы + ингибитор DPP-IV
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическому составу (в качестве варианта, комбинированному составу с фиксированной дозой), который включает:
(а) активатор глюкокиназы, который представляет собой соединение, представленное следующими формулами, или его фармацевтически приемлемую соль, его аналог, меченный изотопом, кристаллическую форму, гидрат, сольват, диастереомерную или энантиомерную форму;
(b) ингибитор DPP-IV;
в качестве альтернативы его выбирают из группы, состоящей из ситаглиптина, саксаглиптина, вилдаглиптина, линаглиптина, алоглиптина, денаглиптина, мелоглиптина, гозоглиптина, тенелиглиптина, дутоглиптина и их фармацевтически приемлемой соли. Среди них предпочтительными являются ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин и линаглиптин; и
(c) одно или несколько вспомогательных веществ;
при этом вышеупомянутые лекарственные средства (а) и (b) используются одновременно, по отдельности или последовательно.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) массовое отношение активатора глюкокиназы к ингибитору DPP-IV составляет примерно от 1:10 до 100:1, в качестве варианта, примерно от 1:4 до 40:1, и более в качестве варианта, примерно 1:4, примерно 1:2, примерно 1:1, примерно 1, 5:1, примерно 1, 5:2, примерно 2:1, примерно 5:1, примерно 10:1, примерно 15:1, примерно 20:1 или примерно 40:1.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта комбинированном составе с фиксированной дозой) активатор глюкокиназы присутствует в дозе (в качестве варианта, единичной дозе) в диапазоне примерно от 1 мг до 200 мг, в качестве варианта, примерно от 25 мг до 100 мг, и предпочтительно доза (в качестве варианта, единичная доза) активатора глюкокиназы составляет примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе ингибитор DPP-IV присутствует в дозе (в качестве варианта, единичной дозе) в диапазоне примерно от 1 мг до 200 мг, в качестве варианта, примерно от 2,5 мг до 100 мг, в качестве варианта, доза (в качестве варианта, единичная доза) ингибитора DPP-IV составляет примерно 2,5 мг, примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 20 мг, примерно 50 мг или примерно 100 мг, и более в качестве варианта, примерно 2,5 мг, примерно 5 мг, примерно 50 мг или примерно 100 мг; в качестве варианта, ингибитор DPP-IV представляет собой ситаглиптин в дозе (в качестве варианта, единичной дозе) примерно от 25 мг до 200 мг, в качестве варианта, примерно от 50 мг до 100 мг, в качестве варианта, примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 150 мг или примерно 200 мг, и более в качестве варианта, примерно 25 мг, 50 мг или примерно 100 мг; в качестве алтернативы, ингибитор DPP-IV представляет собой линаглиптин в дозе (в качестве варианта, единичной дозе) примерно от 1 мг до 20 мг, в качестве варианта, примерно 1 мг, примерно 5 мг или примерно 10 мг, и еще, в качестве варианта, примерно 5 мг; в качестве варианта, ингибитор DPP-IV представляет собой саксаглиптин в дозе (в качестве варианта, единичной дозе) примерно от 1 мг до 20 мг, в качестве варианта, примерно 1 мг, примерно 2,5 мг, примерно 5 мг или примерно 10 мг, и еще, в качестве варианта, примерно 2,5 мг, в качестве варианта, примерно или примерно 5 мг; в качестве альтернативы ингибитор DPP-IV представляет собой вилдаглиптин в дозе (в качестве варианта, единичной дозе) примерно от 10 мг до 150 мг, в качестве варианта, примерно от 50 мг до 100 мг, и еще, в качестве варианта, примерно 50 мг.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) вышеупомянутый активатор глюкокиназы представляет собой соединение HMS5552, или его аналог, меченный изотопом, или фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии.
В одном варианте осуществления твердая дисперсия получена с помощью распылительной сушки, горячего плавления или лиофилизации активатора глюкокиназы или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли вместе с полимерным носителем.
В одном варианте осуществления содержание активатора глюкокиназы в твердой дисперсии может варьировать примерно от 1% до 99% по массе, и предпочтительно от 10% до 90% по массе в расчете на общую массу твердой дисперсии. В одном варианте осуществления содержание активатора глюкокиназы составляет примерно 1 масс. %, примерно 2 масс. %, примерно 3 масс. %, примерно 4 масс. %, примерно 5 масс. %, примерно 6 масс. %, примерно 7 масс. %, примерно 8 масс. %, примерно 9 масс. %, примерно 10 масс. %, примерно 11 масс. %, примерно 12 масс. %, примерно 13 масс. %, примерно 14 масс. %, примерно 15 масс. %, примерно 16 масс. %, примерно 17 масс. %, примерно 18 масс. %, примерно 19 масс. %, примерно 20 масс. %, примерно 21 масс. %, примерно 22 масс. %, примерно 23 масс. %, примерно 24 масс. %, примерно 25 масс. %, примерно 26 масс. %, примерно 27 масс. %, примерно 28 масс. %, примерно 29 масс. %, примерно 30 масс. %, примерно 31 масс. %, примерно 32 масс. %, примерно 33 масс. %, примерно 34 масс. %, примерно 35 масс. %, примерно 36 масс. %, примерно 37 масс. %, примерно 38 масс. %, примерно 39 масс. %, примерно 40 масс. %, примерно 41 масс. %, примерно 42 масс. %, примерно 43 масс. %, примерно 44 масс. %, примерно 45 масс. %, примерно 46 масс. %, примерно 47 масс. %, примерно 48 масс. %, примерно 49 масс. %, примерно 50 масс. %, примерно 51 масс. %, примерно 52 масс. %, примерно 53 масс. %, примерно 54 масс. %, примерно 55 масс. %, примерно 56 масс. %, примерно 57 масс. %, примерно 58 масс. %, примерно 59 масс. %, примерно 60 масс. %, примерно 61 масс. %, примерно 62 масс. %, примерно 63 масс. %, примерно 64 масс. %, примерно 65 масс. %, примерно 66 масс. %, примерно 67 масс. %, примерно 68 масс. %, примерно 69 масс. %, примерно 70 масс. %, примерно 71 масс. %, примерно 72 масс. %, примерно 73 масс. %, примерно 74 масс. %, примерно 75 масс. %, примерно 76 масс. %, примерно 77 масс. %, примерно 78 масс. %, примерно 79 масс. %, примерно 80 масс. %, примерно 81 масс. %, примерно 82 масс. %, примерно 83 масс. %, примерно 84 масс. %, примерно 85 масс. %, примерно 86 масс. %, примерно 87 масс. %, примерно 88 масс. %, примерно 89 масс. %, примерно 90 масс. %, примерно 91 масс. %, примерно 92 масс. %, примерно 93 масс. %, примерно 94 масс. %, примерно 95 масс. %, примерно 96 масс. %, примерно 97 масс. %, примерно 98 масс. % или примерно 99 масс. %, или в любом диапазоне между ними.
В одном варианте осуществления содержание активатора глюкокиназы в твердой дисперсии составляет примерно от 1% до 20% по массе, примерно от 2% до 40% по массе, примерно от 30% до 60% по массе, примерно от 60% до 80% по массе, примерно от 70% до 90% по массе или примерно от 80% до 100% по массе в расчете на общую массу твердой дисперсии.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии. В твердой дисперсии массовое отношение активатора глюкокиназы к полимерному носителю составляет примерно от 1:10 до 10:1, в качестве варианта, примерно от 1:9 до 9:1, примерно от 1:4 до 4:1, примерно от 3:7 до 7:3, примерно от 2:3 до 3:2, примерно от 3:4 до 4:3, примерно от 4:5 до 5:4 или примерно от 5:6 до 6:5, еще, в качестве варианта, примерно 1:1, примерно 2:3, примерно 3:4, примерно 4:5 или примерно 5:6, или в любом диапазоне между ними.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) активатор глюкокиназы представляет собой соединение HMS5552, его меченный изотопом аналог или его фармацевтически приемлемую соль, которые объединены с полимерным носителем для получения твердой дисперсии путем распылительной сушки, горячего плавления или лиофилизации.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) полимерный носитель в твердой дисперсии выбран из полимера на основе полипропиленовой смолы, который представляет собой полимерное соединение, полученное в результате полимеризации акриловой кислоты (или метакриловой кислоты и ее сложных эфиров, таких как метиловый эфир, этиловые эфиры и т.п.) (в качестве мономера), или полученное в результате полимеризации двух мономеров (бинарной полимеризации) или трех мономеров (тройной полимеризации) в определенном соотношении с использованием акриловой кислоты и метакриловой кислоты (или ее сложного эфира, такого как метиловый эфир, этиловый эфир, диметиламиноэтиловый эфир и т.д.).
В одном варианте осуществления полимерный носитель, используемый в твердой дисперсии в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой), выбран из группы, состоящей из сополимера бутилметакрилата, диметиламиноэтилметакрилата и метилметакрилата; сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата; сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата; сополимера этилакрилата, метилметакрилата и хлортриметиламиноэтилметакрилата; сополимера этилакрилата и метилметакрилата; сополимера метакриловой кислоты, метилакрилата и метилметакрилата, и сополимера метакриловой кислоты и бутилакрилата.
В одном варианте осуществления вышеупомянутый полимерный носитель выбран из группы, состоящей из сополимера бутилметакрилата, диметиламиноэтилметакрилата и метилметакрилата (1:2:1), сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:2), сополимера этилакрилата, метилметакрилата и хлортриметиламиноэтилметакрилата (1:2:0, 2), сополимера этилакрилата, метилметакрилата и хлортриметиламиноэтилметакрилата (1:2:0,1), сополимера этилакрилата и метилметакрилата (2:1), сополимера метакриловой кислоты и бутилакрилата (35:65), сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:1), сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата (35:65).
В одном варианте осуществления вышеупомянутый полимерный носитель представляет собой Eudragit, включая Eudragit-E, Eudragit-L, Eudragit-S, Eudragit-RL и Eudragit-RS, при этом Eudragit-E получают полимеризацией диметиламинометакрилата и других нейтральных метакрилатов, включая сополимеры диметиламиноэтилметакрилата и метакрилата; Eudragit-L и Eudragit-S получают полимеризацией метакриловой кислоты и метакрилатов в различных соотношениях, включая метакриловую кислоту и метилметакрилат, свободный карбоксил: сложный эфир = 1:1 или метакриловую кислоту и метилметакрилат, свободный карбоксил: сложный эфир = 1:2; типы Eudragit-RL и Eudragit-RS представляют собой сополимер акриловой кислоты, содержащий несколько групп четвертичного амина и метакрилата, включая сополимер акриловой кислоты, содержащий 10% группы четвертичного амина и метакрилата, и сополимер акриловой кислоты, содержащий 5% группы четвертичного амина и метакрилата.
В одном варианте осуществления упомянутый выше полимерный носитель выбран из группы, состоящей из:
Eudragit-E100, который представляет собой сополимер бутилметакрилата, диметиламиноэтилметакрилата и метилметакрилата (1:2:1), включая Eudragit-E-PO;
Eudragit-L100, сополимер метакриловой кислоты типа A, который представляет собой анионный сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:1);
Eudragit-S100, который представляет собой сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:2).
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) полимерный носитель в твердой дисперсии HMS5552 представляет собой сополимер метакриловой кислоты типа A (анионный сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:1)), в качестве варианта, Eudragit и еще, в качестве варианта, Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) (в качестве варианта, массовое отношение HMS5552 к Eudragit-L100 в твердой дисперсии HMS5552 составляет примерно от 1:10 до 10:1, примерно от 1:9 до 9:1, примерно от 2:3 до 9:1, примерно от 3:4 до 9:1, примерно от 4:5 до 9:1, примерно от 5:6 до 9:1 или примерно от 1:1 до 9:1; в качестве варианта, примерно от 2:3 до 4:1, примерно от 3:4 до 4:1, примерно от 4:5 до 4:1, примерно от 5:6 до 4:1 или примерно от 1:1 до 4:1; в качестве варианта, примерно от 2:3 до 7:3, примерно от 3:4 до 7:3, примерно от 4:5 до 7:3, примерно от 5:6 до 7:3 или примерно от 1:1 до 7:3; в качестве варианта, примерно от 2:3 до 3:2, примерно от 3:4 до 4:3, примерно от 4:5 до 5:4 или примерно от 5:6 до 6:5; в качестве варианта, примерно от 1:4 до 4:1, примерно от 3:7 до 7:3, примерно от 2:3 до 3:2, примерно от 3:4 до 4:3, примерно от 4:5 до 5:4 или примерно от 5:6 до 6:5, или в любом диапазоне между ними.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) массовое отношение HMS5552 к Eudragit-L100 в твердой дисперсии HMS5552 составляет примерно 1:1, примерно 2:3, примерно 3:2, примерно 1:4, примерно 4:1, примерно 3:4, примерно 4:3, примерно 4:5, примерно 5:4, примерно 5:6, примерно 6:5, примерно 7:3, примерно 3:7, примерно 1:9, примерно 9:1, или в любом диапазоне между ними.
В одном варианте осуществления вышеупомянутая фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированный состав с фиксированной дозой) содержит ситаглиптин или ситаглиптина фосфата моногидрат в качестве второго активного ингредиента, и содержит по массе: примерно 1-80% активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 1-80% ситаглиптина (или ситаглиптина фосфата моногидрата); примерно 0-55% наполнителя (наполнителей); примерно 1-25% связующего агента (агентов); примерно 0-15% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,1-10% любриканта (любрикантов), примерно 0-3% глиданта (глидантов) и 0-5% покрывающего агента (агентов).
В одном варианте осуществления вышеупомянутая фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированный состав с фиксированной дозой) активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) и ситаглиптина (или ситаглиптина фосфата моногидрата) содержит: примерно 5-45% активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 5-75% ситаглиптина или ситаглиптина фосфата моногидрата; примерно 0-50% наполнителя (наполнителей); примерно 1-10% связующего агента (агентов); примерно 1-10% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,1-5% любриканта (любрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов), и 0-5% покрывающего агента (агентов). Фармацевтическую композицию или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированный состав с фиксированной дозой) готовят способом влажного гранулирования или способом сухого гранулирования, в качестве варианта, способом влажного гранулирования.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога, или его фармацевтически приемлемой соли) и эмпаглифлозина доза (в качестве варианта, единичная доза) активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога, или его фармацевтически приемлемой соли) составляет примерно от 1 мг до 200 мг. Альтернативно, доза (в качестве варианта, единичная доза) активатора глюкокиназы составляет от 5 мг до 100 мг. Альтернативно, доза (в качестве варианта, единичная доза) активатора глюкокиназы составляет примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 20 мг, примерно 25 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 75 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, или в любом диапазоне между ними. Еще, альтернативно, доза (в качестве альтернативы, единичная доза) активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога, или его фармацевтически приемлемой соли) составляет примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг. В качестве варинта, в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) HMS5552 присутствует в форме твердой дисперсии.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) второй активный ингредиент представляет собой ситаглиптин (или ситаглиптина фосфата моногидрат) и имеет дозу (в качестве варианта, единичную дозу) примерно от 25 мг до 200 мг, в качестве варианта, примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 150 мг или примерно 200 мг, и еще, в качестве варианта, примерно 25 мг, 50 мг или примерно 100 мг, в расчете на содержание ситаглиптина. В качестве варианта, в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) HMS5552 существует в форме твердой дисперсии.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) воплощения доз (в качестве варинта, единичных доз) HMS5552 (или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) и ситаглиптина (или ситаглиптина фосфата моногидрата) являются следующими:
(1) примерно 25 мг HMS5552 и примерно 50 мг ситаглиптина (или примерно 64,25 мг ситаглиптина фосфата моногидрата);
(2) примерно 50 мг HMS5552 и примерно 50 мг ситаглиптина (или примерно 64,25 мг ситаглиптина фосфата моногидрата);
(3) примерно 75 мг HMS5552 и примерно 50 мг ситаглиптина (или примерно 64,25 мг ситаглиптина фосфата моногидрата);
(4) примерно 100 мг HMS5552 и примерно 50 мг ситаглиптина (или примерно 64,25 мг ситаглиптина фосфата моногидрата);
(5) примерно 25 мг HMS5552 и примерно 100 мг ситаглиптина (или примерно 128, 5 мг ситаглиптина фосфата моногидрата);
(6) примерно 50 мг HMS5552 и примерно 100 мг ситаглиптина (или примерно 128, 5 мг ситаглиптина фосфата моногидрата);
(7) примерно 75 мг HMS5552 и примерно 100 мг ситаглиптина (или примерно 128, 5 мг ситаглиптина фосфата моногидрата);
(8) примерно 100 мг HMS5552 и примерно 100 мг ситаглиптина (или примерно 128, 5 мг ситаглиптина фосфата моногидрата).
В качестве варианта, в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) HMS5552 существует в форме твердой дисперсии. В одном варианте осуществления альтернативная лекарственная форма вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтического состава представляет собой таблетку.
В одном варианте осуществления вышеупомянутая таблетка представляет собой комбинированную таблетку с фиксированной дозой активатора глюкокиназы (HMS5552 и его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) и ситаглиптина или ситаглиптина фосфата моногидрата.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированная таблетка с фиксированной дозой 25 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/50 мг ситаглиптина (или количество ситаглиптина фосфата моногидрата, из которого можно получить указанное количество ситаглиптина)), содержит следующие компоненты по массе: примерно 25 мг активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 50 мг ситаглиптина (или такое количество ситаглиптина фосфата моногидрата, которое позволяет получить указанное количество ситаглиптина); примерно 0-50% необязательного наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов), и 0-5% покрывающего агента (агентов); альтернативно, активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, или, в качестве альтернативы, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированная таблетка с фиксированной дозой 50 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/50 мг ситаглиптина (или количество ситаглиптина фосфата моногидрата, из которого можно получить указанное количество ситаглиптина)), содержит следующие компоненты по массе: примерно 50 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 50 мг ситаглиптина (или такое количество ситаглиптина фосфата моногидрата, которое позволяет получить указанное количество ситаглиптина); примерно 0-50% необязательного наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов), и 0-5% покрывающего агента (агентов); альтернативно, активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, или, в качестве альтернативы, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированная таблетка с фиксированной дозой 75 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/50 мг ситаглиптина (или количество ситаглиптина фосфата моногидрата, из которого можно получить указанное количество ситаглиптина)), содержит следующие компоненты по массе: примерно 75 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 50 мг ситаглиптина (или такое количество ситаглиптина фосфата моногидрата, которое позволяет получить указанное количество ситаглиптина); примерно 0-50% необязательного наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов), и 0-5% покрывающего агента (агентов); альтернативно, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, или, в качестве альтернативы, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированная таблетка с фиксированной дозой 100 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/50 мг ситаглиптина (или количество ситаглиптина фосфата моногидрата, из которого можно получить указанное количество ситаглиптина)), содержит следующие компоненты по массе: примерно 100 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 50 мг ситаглиптина (или такое количество ситаглиптина фосфата моногидрата, которое позволяет получить указанное количество ситаглиптина); примерно 0-50% необязательного наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов), и 0-5% покрывающего агента (агентов); альтернативно, активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, или, в качестве альтернативы, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированная таблетка с фиксированной дозой 25 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/100 мг ситаглиптина (или количество ситаглиптина фосфата моногидрата, из которого можно получить указанное количество ситаглиптина)), содержит следующие компоненты по массе: примерно 25 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 100 мг ситаглиптина (или такое количество ситаглиптина фосфата моногидрата, которое позволяет получить указанное количество ситаглиптина); примерно 0-50% необязательного наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов), и 0-5% покрывающего агента (агентов); альтернативно, активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, или, в качестве альтернативы, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированная таблетка с фиксированной дозой 50 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/100 мг ситаглиптина (или количество ситаглиптина фосфата моногидрата, из которого можно получить указанное количество ситаглиптина)), содержит следующие компоненты по массе: примерно 50 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 100 мг ситаглиптина (или такое количество ситаглиптина фосфата моногидрата, которое позволяет получить указанное количество ситаглиптина); примерно 0-50% необязательного наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов), и 0-5% покрывающего агента (агентов); альтернативно, активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, или, в качестве альтернативы, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированная таблетка с фиксированной дозой 75 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/100 мг ситаглиптина (или количество ситаглиптина фосфата моногидрата, из которого можно получить указанное количество ситаглиптина)), содержит следующие компоненты по массе: примерно 75 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 100 мг ситаглиптина (или такое количество ситаглиптина фосфата моногидрата, которое позволяет получить указанное количество ситаглиптина); примерно 0-50% необязательного наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов), и 0-5% покрывающего агента (агентов); предпочтительно активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, и в качестве варианта, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, предпочтительно содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированная таблетка с фиксированной дозой 100 мг активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/100 мг ситаглиптина (или количество ситаглиптина фосфата моногидрата, из которого можно получить указанное количество ситаглиптина)), содержит следующие компоненты по массе: примерно 100 мг активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 100 мг ситаглиптина (или такое количество ситаглиптина фосфата моногидрата, которое позволяет получить указанное количество ситаглиптина); примерно 0-50% необязательного наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов), и 0-5% покрывающего агента (агентов); альтернативно, активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, или, в качестве альтернативы, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления вышеупомянутая фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированный состав с фиксированной дозой) содержит саксаглиптин или саксаглиптина моногидрат в качестве второго активного ингредиента и содержит по массе: примерно 1-80% активатора глюкокиназы (или его меченного изотопом аналога, или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 0,5-20% саксаглиптина (или саксаглиптина моногидрата); примерно 0-90% наполнителя (наполнителей); примерно 1-25% связующего агента (агентов); примерно 0-15% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,1-10% любриканта (любрикантов), примерно 0-3% глиданта (глидантов), и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
В одном варианте осуществления вышеупомянутая фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированный состав с фиксированной дозой) содержит саксаглиптин (или саксаглиптина моногидрат) в качестве второго активного ингредиента и содержит по массе: примерно от 1 до 80% активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно от 0,5 до 20% саксаглиптина (или саксаглиптина моногидрата); примерно 0-90% наполнителя (наполнителей); примерно 1-25% связующего агента (агентов); примерно 0-15% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,1-10% любриканта (любрикантов), примерно 0-3% глиданта (глидантов), и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов). Фармацевтическую композицию или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированный состав с фиксированной дозой) готовят способом влажного гранулирования или способом сухого гранулирования, в качестве варианта, способом влажного гранулирования.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) доза (предпочтительно единичная доза) активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или аналога, меченного изотопом его или его фармацевтически приемлемой соли) составляет примерно от 1 мг до 200 мг. Альтернативная доза (в качестве варианта, единичная доза) активатора глюкокиназы составляет от 5 до 100 мг. В качестве варианта, доза (в качестве варианта, единичная доза) активатора глюкокиназы составляет примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 20 мг, примерно 25 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 75 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, или в любом диапазоне между ними. Еще, в качестве варианта, доза (в качестве варианта, единичная доза) активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) составляет примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг. В качестве варианта, в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) HMS5552 существует в форме твердой дисперсии.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) второй активный ингредиент представляет собой саксаглиптин (или саксаглиптина моногидрат) и имеет дозу (в качестве варианта, единичную дозу) примерно от 1 мг до 50 мг, в качестве варианта, примерно 2,5 мг, примерно 5 мг, примерно 7,5 мг или примерно 10 мг, и еще, в качестве варианта, примерно 2,5 мг или примерно 5 мг, при расчете на содержание саксаглиптина. В качестве варианта, в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) HMS5552 существует в форме твердой дисперсии.
В фармацевтической композиции или комбинированном составе с фиксированной дозой, раскрытых в настоящей заявке, варианты осуществления доз (предпочтительно единичных доз) HMS5552 (или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) и саксаглиптина (или саксаглиптина моногидрата) являются следующими:
(1) примерно 25 мг HMS5552 и примерно 2,5 мг саксаглиптина (или примерно 2,64 мг саксаглиптина моногидрата);
(2) примерно 50 мг HMS5552 и примерно 2,5 мг саксаглиптина (или примерно 2,64 мг саксаглиптина моногидрата);
(3) примерно 75 мг HMS5552 и примерно 2,5 мг саксаглиптина (или примерно 2,64 мг саксаглиптина моногидрата);
(4) примерно 100 мг HMS5552 и примерно 2,5 мг саксаглиптина (или примерно 2,64 мг саксаглиптина моногидрата);
(5) примерно 25 мг HMS5552 и примерно 5 мг саксаглиптина (или примерно 5,29 мг саксаглиптина моногидрата);
(6) примерно 50 мг HMS5552 и примерно 5 мг саксаглиптина (или примерно 5,29 мг саксаглиптина моногидрата);
(7) примерно 75 мг HMS5552 и примерно 5 мг саксаглиптина (или примерно 5,29 мг саксаглиптина моногидрата);
(8) примерно 100 мг HMS5552 и примерно 5 мг саксаглиптина (или примерно 5,29 мг саксаглиптина моногидрата);
в качестве варианта, в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) HMS5552 существует в форме твердой дисперсии.
В одном варианте осуществления альтернативная лекарственная форма вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтического состава (в качестве варианта, комбинированная лекарственная форма с фиксированной дозой) представляет собой таблетку.
В одном варианте осуществления вышеупомянутая таблетка представляет собой комбинированную таблетку с фиксированной дозой активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) и саксаглиптина (или саксаглиптина моногидрата).
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированная таблетка с фиксированной дозой 25 мг активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/2,5 мг саксаглиптина (или количество саксаглиптина моногидрата, из которого можно получить указанное количество саксаглиптина)) содержит следующие компоненты по массе: примерно 25 мг активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога, или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 2,5 мг саксаглиптина (или количество саксаглиптина моногидрата, из которого можно получить указанное количество саксаглиптина); примерно 0-80% наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов) и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); в качестве варианта, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, в качестве варианта, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, предпочтительно содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированная таблетка с фиксированной дозой 50 мг активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/2,5 мг саксаглиптина (или количество саксаглиптина моногидрата, из которого можно получить указанное количество саксаглиптина)) содержит следующие компоненты по массе: примерно 50 мг активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 2,5 мг саксаглиптина (или количество саксаглиптина моногидрата, из которого можно получить указанное количество саксаглиптина); примерно 0-80% наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов) и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); в качестве варианта, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, в качестве варианта, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, в качестве варианта, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированная таблетка с фиксированной дозой 75 мг активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/2,5 мг саксаглиптина (или количества саксаглиптина моногидрата, из которого можно получить указанное количество саксаглиптина)) содержит следующие компоненты по массе: примерно 75 мг активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 2,5 мг саксаглиптина (или количество саксаглиптина моногидрата, из которого можно получить указанное количество саксаглиптина); примерно 0-80% наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов) и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); в качестве варианта, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, в качестве варианта, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, в качестве варианта, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированная таблетка с фиксированной дозой 100 мг активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/2,5 мг саксаглиптина (или количество саксаглиптина моногидрата, из которого можно получить указанное количество саксаглиптина)) содержит следующие компоненты по массе: примерно 100 мг активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 2,5 мг саксаглиптина (или количество саксаглиптина моногидрата, из которого можно получить указанное количество саксаглиптина); примерно 0-80% наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов) и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); в качестве варианта, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, в качестве варианта, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, в качестве варианта, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированная таблетка с фиксированной дозой 25 мг активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/5 мг саксаглиптина (или количество саксаглиптина моногидрата, из которого можно получить указанное количество саксаглиптина)) содержит следующие компоненты по массе: примерно 25 мг активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога, или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 5 мг саксаглиптина (или количество саксаглиптина моногидрата, позволяющее получить указанное количество саксаглиптина); примерно 0-80% наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов) и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); в качестве варианта, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, в качестве варианта, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, в качестве варианта, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированная таблетка с фиксированной дозой 50 мг активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/5 мг саксаглиптина (или количество саксаглиптина моногидрата, из которого можно получить указанное количество саксаглиптина)) содержит следующие компоненты по массе: примерно 50 мг активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 5 мг саксаглиптина (или количество саксаглиптина моногидрата, при котором можно получить указанное количество саксаглиптина); примерно 0-80% наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов) и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); в качестве варианта, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, в качестве варианта, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, в качестве варианта, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированная таблетка с фиксированной дозой 75 мг активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/5 мг саксаглиптина (или количество саксаглиптина моногидрата, из которого можно получить указанное количество саксаглиптина)) содержит следующие компоненты по массе: примерно 75 мг активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 5 мг саксаглиптина (или количество саксаглиптина моногидрата, из которого можно получить указанное количество саксаглиптина); примерно 0-80% наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов) и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); в качестве варианта, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, в качестве варианта, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, в качестве варианта, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированная таблетка с фиксированной дозой 100 мг активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/5 мг саксаглиптина (или количество саксаглиптина моногидрата, из которого можно получить указанное количество саксаглиптина)) содержит следующие компоненты по массе: примерно 100 мг активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 5 мг саксаглиптина (или количество саксаглиптина моногидрата, из которого можно получить указанное количество саксаглиптина); примерно 0-80% наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов) и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); в качестве варианта, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, в качестве варианта, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, в качестве варианта, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) вторым активным ингредиентом является линаглиптин. Вышеупомянутая фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированный состав с фиксированной дозой) активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) и линаглиптина содержат одно или несколько веществ в следующих количествах (по массе): примерно 1-90% активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 1-20% линаглиптина; примерно 0-90% наполнителя (наполнителей); примерно 1-25% связующего агента (агентов); примерно 0-15% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,1-10% любриканта (любрикантов), примерно 0-3% глиданта (глидантов), и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) вторым активным ингредиентом является линаглиптин. Вышеупомянутая фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированный состав с фиксированной дозой) активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) и линаглиптина содержит одно или несколько веществ в следующих количествах (по массе): примерно 1-80% активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 1-20% линаглиптина; примерно 0-90% наполнителя (наполнителей); примерно 1-25% связующего агента (агентов); примерно 0-15% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,1-10% любриканта (любрикантов), примерно 0-3% глиданта (глидантов), и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов). Фармацевтическую композицию или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированный состав с фиксированной дозой) готовят способом влажного гранулирования или способом сухого гранулирования, предпочтительно способом влажного гранулирования.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) доза (в качестве варианта, единичная доза) активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога, или его фармацевтически приемлемой соли) составляет примерно от 1 мг до 200 мг. Альтернативная доза (в качестве варианта, единичная доза) активатора глюкокиназы составляет от 5 мг до 100 мг. В качестве варианта, доза (в качестве варианта, единичная доза) активатора глюкокиназы составляет примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 20 мг, примерно 25 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 75 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, или в любом диапазоне между ними. Еще, в качестве варианта, доза (в качестве варианта, единичная доза) активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) составляет примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг. В качестве варианта, в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) HMS5552 существует в форме твердой дисперсии.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) второй активный ингредиент представляет собой линаглиптин, и доза (в качестве варианта, единичная доза) линаглиптина составляет примерно от 1 мг до 50 мг, в качестве варианта, примерно 2,5 мг, примерно 5 мг, примерно 7,5 мг или примерно 10 мг. Альтернативная доза (в качестве варианта, единичная доза) линаглиптина составляет примерно 2,5 мг или примерно 5 мг. В качестве варианта, в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) HMS5552 существует в форме твердой дисперсии.
В вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) варианты осуществления доз (предпочтительно единичных доз) HMS5552 (или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)) и линаглиптина являются следующими:
(1) примерно 25 мг HMS5552 и примерно 2,5 мг линаглиптина;
(2) примерно 25 мг HMS5552 и примерно 5 мг линаглиптина;
(3) примерно 50 мг HMS5552 и примерно 2,5 мг линаглиптина;
(4) примерно 50 мг HMS5552 и примерно 5 мг линаглиптина;
(5) примерно 75 мг HMS5552 и примерно 2,5 мг линаглиптина;
(6) примерно 75 мг HMS5552 и примерно 5 мг линаглиптина;
(7) примерно 100 мг HMS5552 и примерно 2,5 мг линаглиптина; и
(8) примерно 100 мг HMS5552 и примерно 5 мг линаглиптина;
в качестве варианта, в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) HMS5552 существует в форме твердой дисперсии.
В одном варианте осуществления альтернативная лекарственная форма из вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтического состава (в качестве варианта, комбинированная лекарственная форма с фиксированной дозой) представляет собой таблетку.
В одном варианте осуществления вышеупомянутая таблетка представляет собой комбинированную таблетку с фиксированной дозой активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) и линаглиптина.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированная таблетка с фиксированной дозой 25 мг активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/5 мг линаглиптина) содержит компоненты со следующими количествами (по массе): примерно 25 мг активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога, или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 5 мг линаглиптина; примерно 0-90% необязательного наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов) и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); в качестве варианта, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, и в качестве варианта, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, в качестве варианта, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированная таблетка с фиксированной дозой 50 мг активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/5 мг линаглиптина) содержит компоненты со следующими количествами (по массе): примерно 50 мг активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога, или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 5 мг линаглиптина; примерно 0-90% необязательного наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов) и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); в качестве варианта, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, и в качестве варианта, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, в качестве варианта, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированная таблетка с фиксированной дозой 75 мг активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/5 мг линаглиптина) содержит компоненты со следующими количествами (по массе): примерно 75 мг активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога, или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 5 мг линаглиптина; примерно 0-90% необязательного наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов) и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); в качестве варианта, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, и в качестве варианта, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, в качестве варианта, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированная таблетка с фиксированной дозой 100 мг активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/5 мг линаглиптина) содержит компоненты со следующими количествами (по массе): примерно 100 мг активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога, или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 5 мг линаглиптина; примерно 0-в качестве варианта, вышеупомянутый активатор глюкокиназы 90% необязательного наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов) и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); в качестве варианта, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, и в качестве варианта, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, в качестве варианта, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) второй активный ингредиент представляет собой вилдаглиптин. Вышеупомянутая фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированный состав с фиксированной дозой) активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) и вилдаглиптина содержат по массе примерно 1-80% активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 1-50% вилдаглиптина; примерно 0-55% наполнителя (наполнителей); примерно 1-25% связующего агента (агентов); примерно 0-15% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,1-10% любриканта (любрикантов); примерно 0-3% глиданта (глидантов); примерно 0-5% покрывающего агента (агентов). Фармацевтическую композицию или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированный состав с фиксированной дозой) готовят способом влажного гранулирования или способом сухого гранулирования, предпочтительно способом сухого гранулирования.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) и вилдаглиптина, доза (в качестве варианта, единичная доза) активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) составляет примерно от 1 мг до 200 мг. Альтернативная доза (в качестве варианта, единичная доза) активатора глюкокиназы составляет от 5 мг до 100 мг. В качестве варианта, доза (в качестве варианта, единичная доза) активатора глюкокиназы составляет примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 20 мг, примерно 25 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 75 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, или в любом диапазоне между ними. Еще, в качестве варианта, доза (в качестве варианта, единичная доза) активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) составляет примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг. В качестве варианта, в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) HMS5552 существует в форме твердой дисперсии.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) и вилдаглиптина, доза (в качестве варианта, единичная доза) вилдаглиптина составляет примерно от 10 мг до 150 мг, в качестве варианта, примерно 50 мг или примерно 100 мг, и предпочтительно доза (в качестве варианта, единичная доза) вилдаглиптина составляет примерно 50 мг.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) варианты доз (в качестве варианта, единичные дозы) HMS5552 (или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) и вилдаглиптина являются следующими:
(1) примерно 25 мг HMS5552 и примерно 50 мг вилдаглиптина;
(2) примерно 50 мг HMS5552 и примерно 50 мг вилдаглиптина;
(3) примерно 75 мг HMS5552 и примерно 50 мг вилдаглиптина; и
(4) примерно 100 мг HMS5552 и примерно 50 мг вилдаглиптина;
в качестве варианта, в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) HMS5552 существует в форме твердой дисперсии.
В одном варианте осуществления альтернативная лекарственная форма из фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтического состава (в качестве варианта, комбинированная лекарственная форма с фиксированной дозой), раскрытая в настоящей заявке, представляет собой таблетку.
В одном варианте осуществления указанная выше комбинированная таблетка с фиксированной дозой представляет собой таблетку активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) и вилдаглиптина.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированная таблетка с фиксированной дозой 25 мг активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/50 мг вилдаглиптина) содержит компоненты со следующими количествами (по массе): примерно 25 мг активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога, или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 50 мг вилдаглиптина; примерно 0-80% наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-8% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов) и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); в качестве варианта, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, и в качестве варианта, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, в качестве варианта, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированная таблетка с фиксированной дозой 50 мг активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/50 мг вилдаглиптина) содержит компоненты со следующими количествами (по массе): примерно 50 мг активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога, или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 50 мг вилдаглиптина; примерно 0-80% наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-8% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов) и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); в качестве варианта, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, и в качестве варианта, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, в качестве варианта, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированная таблетка с фиксированной дозой 75 мг активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/50 мг вилдаглиптина) содержит компоненты со следующими количествами (по массе): примерно 75 мг активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога, или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 50 мг вилдаглиптина; примерно 0-80% наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-8% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов) и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); в качестве варианта, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, и в качестве варианта, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, в качестве варианта, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированная таблетка с фиксированной дозой 100 мг активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/50 мг вилдаглиптина) содержит компоненты со следующими количествами (по массе): примерно 100 мг активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога, или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 50 мг вилдаглиптина; примерно 0-80% наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-8% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов) и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); в качестве варианта, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, и в качестве варианта, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, в качестве варианта, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления вышеупомянутая фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированный состав с фиксированной дозой) дополнительно содержит вспомогательное вещество, которое включает один или несколько разбавителей, связующих агентов, наполнителей, дезинтегрантов, любрикантов, глидантов, вкусоароматических агентов (ароматизаторов), подсластителей, красителей и покрывающих агентов, но не ограничивается ими.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированный состав с фиксированной дозой), раскрытые в настоящей заявке, при необходимости содержат один или несколько наполнителей (разбавителей). Примеры наполнителей включают производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза или лигноцеллюлоза (включая микрокристаллическую целлюлозу и силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу), лактозу, безводную лактозу или моногидрат лактозы, сахарозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал, декстрозу, маннитол (включая маннитол Pearlitol SD 200), фруктозу, ксилитол, сорбитол, кукурузный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, неорганические соли, такие как карбонат кальция, фосфат кальция, дикальций фосфат, сульфат кальция, связующее вещество из декстрина/глюкозы, мальтодекстрин, прессованный сахар и другие известные совместимые агенты или наполнители, или смесь двух или более из них, но не ограничиваются ими.
Примеры предпочтительных наполнителей (разбавителей) включают микрокристаллическую целлюлозу (MCC), силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу (SMCC), лактозу, маннитол, сорбитол, дигидрофосфат кальция (дигидрат), кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал и порошкообразную целлюлозу. Другими предпочтительными наполнителями (разбавителями) являются микрокристаллическая целлюлоза и силиконизированная микрокристаллическая целлюлоза. Микрокристаллическую целлюлозу можно получить от нескольких поставщиков, включая Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 103, Avicel PH 105 и Avicel PH 200, производимые FMC Corporation.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированный состав с фиксированной дозой), раскрытые в настоящей заявке, при необходимости содержат один или несколько связующих агентов. Примеры включают карбоксиметилцеллюлозу (включая карбоксиметилцеллюлозу натрия), гидроксипропилцеллюлозу (включая гидроксипропилцеллюлозу EXF), кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон (PVP), гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC) (включая гидроксипропилметилцеллюлозу 2208), лактозу, сахарозу, аравийскую камедь, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы и восковые связующие агенты, такие как карнаубский воск, парафиновый воск, цетиловый воск, полиэтилен или микрокристаллический воск, и другой обычный связующий агент и/или смесь двух или более из них, но не ограничиваются ими. Кроме того, в дополнение к вышеуказанным связующим агентам, связующие агенты, подходящие для использования в настоящем изобретении, включают альгиновую кислоту, микрокристаллическую целлюлозу, декстрин, желатин, амилопектин, жидкую глюкозу, гуаровую камедь, метилцеллюлозу, полиэтиленоксид, повидон и сироп, и их комбинацию, но не ограничиваются ими.
Альтернативные варианты осуществления связующего агента включают гидроксипропилцеллюлозу (HPC), гидроксипропилметилцеллюлозу (HMPC), поливинилпирролидон (повидон), гидроксиэтилцеллюлозу, крахмал 1500 и поливидон. Другими альтернативными связующими агентами являются гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон.
В одном варианте осуществления вышеупомянутая фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированный состав с фиксированной дозой) при необходимости содержит один или несколько дезинтегрантов. Примеры дезинтегрантов, подходящих для использования в настоящем изобретении, включают кроскармеллозу, кросповидон, лактозу, сахарозу, крахмал, картофельный крахмал, прежелатинизированный крахмал, кукурузный крахмал, карбоксиметилкрахмал натрия, крахмагликолят натрия, микрокристаллическую целлюлозу, легкий ангидрид кремниевой кислоты, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и другие известные дезинтегранты, но не ограничиваются ими.
В качестве варианта, дезинтегрант выбран из одного или нескольких из модифицированного крахмала, модифицированного полимера целлюлозы или поликарбоновой кислоты, конкретно выбранных из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия, кросповидона, крахмалгликолята натрия, полакрилина калия и КМЦ кальция. В одном варианте осуществления дезинтегрант представляет собой кросповидон. В другом варианте осуществления дезинтегрант представляет собой крахмалгликолят натрия. В другом варианте осуществления дезинтегрантом является кроскармеллоза натрия. Кроскармеллоза натрия NF типа A доступна в продаже под торговым наименованием «Ac-di-sol».
В одном варианте осуществления вышеупомянутая фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированный состав с фиксированной дозой) содержит один или несколько любрикантов. Примеры любрикантов, подходящих для использования в настоящем описании, включают стеарат магния, стеарат цинка, стеарат кальция, тальк, карнаубский воск, стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеарилфумарат натрия, лаурилсульфат натрия, глицерилпальмитат стеарат, пальмитиновую кислоту, миристиновую кислоту и гидрогенизированные растительные масла (включая гидрогенизированное касторовое масло) и жиры, и другие известные любриканты и/или смесь двух или более из них, но не ограничиваются ими.
В качестве варианта, воплощения любриканта включают стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, стеарилфумарат натрия, гидрогенизированное касторовое масло и их смеси. Другим возможным любрикантом является стеарат магния, стеарилфумарат натрия или их смесь.
В одном варианте осуществления вышеупомянутая фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированный состав с фиксированной дозой) содержит один или несколько глидантов и/или антиадгезивных агентов. Примеры глидантов и/или антиадгезивных агентов, подходящих для использования в настоящем изобретении, включают диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, силикат магния, фосфат кальция, трисиликат магния, тальк и другие формы диоксида кремния, такие как агрегированный силикат и гидратированный силикагель, но не ограничиваются ими.
В качестве варианта, варианты осуществления глиданта включают коллоидный диоксид кремния, фосфат кальция, силикат магния и тальк или их смесь. Возможным вариантом глиданта является коллоидный диоксид кремния.
В одном варианте осуществления вышеупомянутая фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированный состав с фиксированной дозой) также может при необходимости содержать одно или несколько поверхностно-активных веществ или смачивающих агентов. Поверхностно-активное вещество может быть анионным, катионным или нейтральным поверхностно-активным веществом. Анионное поверхностно-активное вещество включает лаурилсульфат натрия, лаурилсульфонат натрия, олеилсульфат натрия и лаурат натрия, смешанные со стеаратом и тальком. Катионное поверхностно-активное вещество включает бензалкония хлорид и алкилтриметиламмония бромид. Нейтральное поверхностно-активное вещество включает моноолеат глицерина, сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, сложный эфир поливинилового спирта и сорбитана. Варианты смачивающего агента включают полоксамер, полиоксиэтиленалкиловый эфир, полиоксиэтиленовое производное касторового масла и полиоксиэтиленстеарат.
В одном варианте осуществления вышеупомянутая фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированный состав с фиксированной дозой) также может при необходимости содержать антиоксидант для обеспечения химической стабильности. Примеры антиоксиданта, подходящего для использования в настоящем изобретении, включают токоферол, аскорбиновую кислоту, сложный эфир галловой кислоты, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, тиоглицерин, метабисульфит калия, пропионовую кислоту, пропилгаллат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, метабисульфит натрия и сульфит натрия и их комбинацию, но не ограничиваются ими.
В качестве варианта, антиоксидант выбран из группы, состоящей из α-токоферола, γ-токоферола, δ-токоферола, натуральных экстрактов, обогащенных токоферолом, L-аскорбиновой кислотой и ее натриевой или кальциевой солью, аскорбилпальмитата, пропилгаллата, октилгаллата, лаурилгаллата, бутилированного гидрокситолуола (BHT) и бутилированного гидроксианизола (BHA). В одном из вариантов осуществления антиоксидант представляет собой BHT или BHA.
В одном варианте осуществления возможный вариант состава из вышеупомянутого комбинированного состава с фиксированной дозой представляет собой таблетку, полученную способом прессования. На таблетку может быть нанесено покрытие, и альтернативные примеры покрывающих субстратов включают сахарные покрывающие субстраты, субстраты для водорастворимого пленочного покрытия, субстраты для энтеросолюбильного пленочного покрытия и т.п.
Сахарозу используют в качестве покрывающего субстрата на основе сахара. Кроме того, один или несколько компонентов, выбранных из порошка талька, осажденного карбоната кальция, желатина, аравийской камеди, амилопектина, карнаубского воска и т.п., также можно использовать в комбинации.
Примеры водорастворимого пленочного покрывающего субстрата включают целлюлозные полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилгидроксиэтилцеллюлоза и тому подобное; синтетические полимеры, такие как поливинилацеталь диэтиламиноацетат, аминоалкилметакрилатный сополимер E [Eudragit E (торговое название)], поливинилпирролидон и т.п.
Примеры субстрата энтеросолюбильного пленочного покрытия включают целлюлозные полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, карбоксиметилэтилцеллюлоза, целлюлозы ацетат фталат и т.п.; акриловый полимер, такой как сополимер L метакриловой кислоты [Eudragit-L (торговое название)], сополимер метакриловой кислоты LD [Eudragit L-30D55 (торговое название)], сополимер метакриловой кислоты S [Eudragit-S (торговое название)] и т.п.
Предпочтительные примеры добавок для покрытия включают пластификаторы, такие как поливиниловый спирт (PVA), полиэтиленгликоль (PEG), пропиленгликоль, триэтилцитрат, касторовое масло, полисорбат и т.п., или смесь двух или более из них; замутнители, такие как диоксид титана и тому подобные; красители, пигменты и лаки, такие как красный оксид железа (оксид железа), желтый оксид железа и т.п.; и глиданты, такие как тальк и т.п.
В качестве варианта, таблетка может быть покрыта, например, смесью гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, где смесь содержит диоксид титана и/или другие красители, такие как оксид железа, красители и лаки; смесь поливинилового спирта (ПВС) и полиэтиленгликоля (ПЭГ); или любой другой подходящий агент для покрытия с немедленным высвобождением. Покрытие обеспечивает маскировку вкуса и дополнительную стабильность конечной таблетке. Коммерчески доступным материалом покрытия является Opadry®, такой как Opadry 03K12429, который представляет собой предварительно приготовленную порошковую смесь, поставляемую Colorcon.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутую фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированный состав с фиксированной дозой), при необходимости также могут быть добавлены подсластители и/или ароматизаторы.
В одном варианте осуществления вышеупомянутый связующий агент представляет собой поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлозу или гидроксипропилметилцеллюлозу; вышеупомянутый наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, дигидрофосфат кальция, маннитол, кукурузный крахмал или прежелатинизированный крахмал; вышеупомянутым дезинтегрантом является кроскармеллоза натрия, кросповидон или крахмалгликолят натрия, вышеупомянутым любрикантом является стеарат магния или стеарилфумарат натрия, а вышеуказанным глидантом является коллоидный диоксид кремния.
В одном варианте осуществления вышеупомянутый связующий агент представляет собой гидроксипропилцеллюлозу, вышеупомянутый наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу или лактозу, вышеупомянутый дезинтегрант представляет собой кроскармеллозу натрия, кросповидон или крахмалгликолят натрия, вышеупомянутым любрикантом является стеарат магния или стеарилфумарат натрия, а вышеупомянутым глидантом является коллоидный диоксид кремния.
В одном варианте осуществления вышеупомянутый связующий агент представляет собой поливинилпирролидон, вышеупомянутый наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу или силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу, вышеупомянутый дезинтегрант представляет собой кроскармеллозу натрия или кросповидон, вышеупомянутым любрикантом является стеарат магния или стеарилфумарат натрия, а вышеупомянутым глидантом является коллоидный диоксид кремния.
В одном варианте осуществления вышеупомянутый связующий агент представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу, вышеупомянутый наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу или лактозу, вышеупомянутый дезинтегрант представляет собой кроскармеллозу натрия, кросповидон или крахмалгликолят натрия, вышеупомянутым любрикантом является стеарат магния или стеарилфумарат натрия, а вышеупомянутым глидантом является коллоидный диоксид кремния.
В одном варианте осуществления вышеупомянутый связующий агент представляет собой гидроксипропилцеллюлозу, вышеупомянутый наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу или лактозу, вышеупомянутый дезинтегрант представляет собой кроскармеллозу натрия, а вышеупомянутый любрикант представляет собой стеарат магния или стеарилфумарат натрия.
В одном варианте осуществления вышеупомянутый связующий агент представляет собой поливинилпирролидон, вышеупомянутый любрикант представляет собой стеарат магния, а вышеупомянутый глидант представляет собой коллоидный диоксид кремния.
Способ приготовления
В одном варианте осуществления фармацевтическую композицию или комбинированный состав с фиксированной дозой, раскрытые в настоящей заявке, получают путем влажного гранулирования (с высоким усилием сдвига и/или в псевдоожиженном слое). Гранулирование - это способ, при котором связующий агент (агенты) добавляют в растворитель для приготовления раствора связующего агента, а затем добавляют или непосредственно вносят в гранулятор для получения влажных гранул. Способ влажного гранулирования включает следующие этапы:
(1) добавление активного фармацевтического ингредиента активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552) и лекарственного средства-партнера (предпочтительно ситаглиптина, саксаглиптина, вилдаглиптина и линаглиптина) в гранулятор;
(2) добавление необязательного наполнителя (наполнителей) (например, микрокристаллической целлюлозы, силиконизированной микрокристаллической целлюлозы или лактозы) в смесь, полученную на этапе (1);
(3) добавление необязательного дезинтегранта (дезинтегрантов) (например, кроскармеллозы натрия, кросповидона или крахмалгликолята натрия) в смесь, полученную на этапе (1) или (2);
(4) для гранулирования с высоким усилием сдвига, добавление связующего агента (агентов) (например, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона или гидроксипропилметилцеллюлозы) в чистую воду для приготовления раствора связующего агента, а затем добавление его в гранулятор для гранулирования при перемешивании. Для гранулирования в псевдоожиженном слое два активных фармацевтических ингредиента добавляют в псевдоожиженный слой, и раствор связующего агента, который представляет собой водный раствор, приготовленный из связующего агента (агентов) и чистой воды, распыляют в псевдоожиженный слой сжатым воздухом;
(5) отбор по размеру полученных влажных гранул на подходящей мельнице для получения влажных гранул подходящего размера;
(6) для гранул, полученных гранулированием с высоким усилием сдвига, сушка на поддоне в печи или сушка в сушилке с псевдоожиженным слоем; а для гранул, полученных гранулированием в псевдоожиженном слое, сушка в псевдоожиженном слое;
(7) измельчение гранул на подходящем измельчителе для получения сухих гранул подходящего размера;
(8) добавление в подходящем миксере необязательного наполнителя (наполнителей) (разбавителя (разбавителей), такого как микрокристаллическая целлюлоза) и необязательного дезинтегранта (дезинтегрантов) (например, кроскармеллозы натрия) и смешивание с сухими гранулами;
(9) добавление любриканта (любрикантов) (например, стеарата магния и стеарилфумарата натрия) в смесь с этапа (8);
(10) добавление необязательного глиданта (глидантов) (например, коллоидного диоксида кремния) в смесь с этапа (9);
(11) фасовка смеси обработанных любрикантом гранул с этапа (9) или (10) во флаконы, пакеты или капсулы, или прессование ее в таблетку необходимой формы; и
(12) при необходимости, нанесение пленочного покрытия на полученные таблетки.
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция, раскрытая в настоящей заявке, приготовлена путем влажного гранулирования (высоким сдвиговым усилием и/или в псевдоожиженном слое). Гранулирование - это способ, при котором связующий агент (агенты) и второй активный ингредиент добавляют в растворитель для приготовления раствора (или суспензии) связующего агента, а затем добавляют в гранулятор для получения влажных гранул. Способ влажного гранулирования включает следующие этапы:
(1) добавление активного фармацевтического ингредиента активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552) в гранулятор;
(2) добавление необязательного наполнителя (наполнителей) (например, микрокристаллической целлюлозы, силиконизированной микрокристаллической целлюлозы или лактозы) в смесь с этапа (1);
(3) добавление необязательного дезинтегранта (дезинтегрантов) (например, кроскармеллозы натрия, кросповидона или крахмалгликолята натрия) в смесь, полученную на этапе (1) или (2);
(4) для гранулирования с высоким усилием сдвига, добавление связующего агента (агентов) (например, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона или гидроксипропилметилцеллюлозы) в растворитель для равномерного диспергирования или растворения, а затем добавление второго активного ингредиента (предпочтительно ситаглиптина, саксаглиптина, вилдаглиптина и линаглиптина) в определенном количестве для диспергирования или растворения с образованием однородной связующей системы. Систему добавляют в гранулятор для гранулирования при перемешивании. Для гранулирования в псевдоожиженном слое активный фармацевтический ингредиент, такой как HMS5552, добавляют в псевдоожиженный слой, и связующую систему, которая представляет собой раствор или суспензию, приготовленную из связующего агента (агентов) и чистой воды или органического растворителя (например, этанола), распыляют в псевдоожиженный слой с помощью сжатого воздуха;
(5) отбор по размеру полученных влажных гранул на подходящей мельнице для получения влажных гранул подходящего размера;
(6) для гранул, полученных гранулированием с высоким усилием сдвига, сушка на поддоне в печи или сушка в сушилке с псевдоожиженным слоем; а для гранул, полученных гранулированием в псевдоожиженном слое, сушка в псевдоожиженном слое;
(7) измельчение гранул на подходящем измельчителе для получения сухих гранул подходящего размера;
(8) в подходящем смесителе, добавление необязательного наполнителя (наполнителей) (разбавителя (разбавителей), такого как микрокристаллическая целлюлоза) и необязательного дезинтегранта (дезинтегрантов) (например, кроскармеллозы натрия), и смешивание с сухими гранулами;
(9) добавление любриканта (любрикантов) (например, стеарата магния и стеарилфумарата натрия) в смесь с этапа (8);
(10) при необходимости, добавление необязательного глиданта (глидантов) (например, коллоидного диоксида кремния) в смесь с этапа (9);
(11) фасовка смеси обработанных любрикантом гранул с этапов (9) или (10) во флаконы, пакеты или капсулы, или прессование их в таблетку необходимой формы; и
(12) при необходимости, нанесение пленочного покрытия на полученные таблетки.
Способ сухой обработки (прямое прессование или сухое гранулирование) включает следующие этапы:
(1) добавление активного фармацевтического ингредиента активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552) и лекарственного средства-партнера (предпочтительно ситаглиптина, саксаглиптина, вилдаглиптина и линаглиптина) в резервуар для смешивания;
(2) добавление необязательного наполнителя (наполнителей) (например, микрокристаллической целлюлозы, силиконизированной микрокристаллической целлюлозы или лактозы) в смесь на этапе (1);
(3) добавление необязательного связующего агента (агентов) (например, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона или гидроксипропилметилцеллюлозы) в смесь, полученную на этапе (1) или (2);
(4) добавление любриканта (любрикантов) или глиданта (глидантов) в смесь с этапа (3), и перемешивание;
(5) фасовка смеси с этапа (4) во флаконы, пакеты или капсулы, прессование смеси с этапа (4) в таблетку необходимой формы, или обработка смеси с этапа (4) роликовым компрессором;
(6) предварительное перемешивание смеси с этапа (3) с последующим ее раскатыванием валком, если смесь обрабатывали на этапе (4) роликовым компрессором; при необходимости измельчение гранул на подходящей мельнице для получения гранул необходимого размера;
(7) в подходящем смесителе добавление необязательного разбавителя (разбавителей) к гранулам, полученным на этапе (6), для улучшения характеристик прессования;
(8) добавление необязательного дезинтегранта (дезинтегрантов) (например, кроскармеллозы натрия, кросповидона или крахмалгликолята натрия) в смесь с этапа (7);
(9) добавление необязательного любриканта (любрикантов) или глиданта (глидантов), в смесь с этапа (8);
(10) фасовка смеси обработанных любрикантом гранул с этапа (9) во флаконы, пакеты или капсулы, или прессование ее в таблетку необходимой формы; и
(11) при необходимости, нанесение пленочного покрытия на таблетки, полученные на этапе (5) или этапе (10).
В одном варианте осуществления, раскрытом в настоящей заявке, активатор глюкокиназы в фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированном составе с фиксированной дозой, раскрытых в настоящей заявке, находится в форме твердой дисперсии, которую можно получить способом, выбранным из группы, состоящей из способа распылительной сушки, способа сушки в псевдоожиженном слое, способа с использованием растворителя, способа экструзии из расплава и т.п.
Один из вариантов осуществления, раскрытый в настоящей заявке, представляет собой способ приготовления твердой дисперсии активатора глюкокиназы способом распылительной сушки, который включает этапы:
(1) приготовление раствора для распылительной сушки, включая растворение полимерного носителя и активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552) в растворителе;
(2) распылительная сушка, включая регулирование температуры входящего воздуха, количества входящего воздуха, скорости потока и давления распыляемого воздушного потока, скорости распыления раствора и т.п.
[00157] В варианте осуществления, раскрытом в настоящей заявке, растворитель, используемый для приготовления твердой дисперсии активатора глюкокиназы, включает алканолы, сложные эфиры, нитрилы, циклоалканы, ароматические углеводороды, кетоны и т.п., но не ограничивается ими. В частности, растворитель выбирают из группы, состоящей из безводного этанола, метанола, изопропанола, этилацетата, ацетона, ацетонитрила, изобутанола, н-гексана, бензола и толуола. Растворитель может быть одним растворителем, смешанным растворителем или смесью органического растворителя и воды.
Способы и применение для лечения и/или профилактики заболеваний
Другой вариант осуществления, раскрытый в настоящей заявке, относится к способу или применению композиции или состава (предпочтительно комбинированной фармацевтической композиции с фиксированной дозой или комбинированного состава с фиксированной дозой), содержащих активатор глюкокиназы, описанный в настоящей заявке, для лечения и/или профилактики следующих заболеваний и медицинских расстройств, особенно одного или нескольких заболеваний, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, нарушенной толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак и гипергликемии; включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции или состава (предпочтительно комбинированной фармацевтической композиции с фиксированной дозой или комбинированного состава с фиксированной дозой), раскрытых в настоящей заявке:
- предотвращение, замедление прогрессирования, задержка или лечение метаболического нарушения, выбранного из группы, состоящей из сахарного диабета 1 типа, сахарного диабета 2 типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения и метаболического синдрома; или
- улучшение гликемического контроля и/или снижение уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c; или
- предотвращение, замедление, задержка или отмена прогрессирования от нарушенной толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности и/или метаболического синдрома до сахарного диабета 2 типа; или
- предотвращение, замедление прогрессирования, задержка или лечение состояния или расстройства, выбранного из группы, состоящей из осложнений сахарного диабета, таких как катаракта, а также микро- и макрососудистых заболеваний, таких как нефропатия, ретинопатия, невропатия, дисфункция обучения и памяти, нейродегенеративные или когнитивные нарушения, кардио- или цереброваскулярные заболевания, ишемия тканей, диабетическая стопа или язвы, артериосклероз, гипертония, эндотелиальная дисфункция, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия, инсульт, окклюзия периферических артерий, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, нарушение сердечного ритма и рестеноз сосудов; или
- снижение массы тела и/или жира организма, или предотвращение увеличения массы тела и/или жира организма, или содействие снижению массы тела и/или жира организма; или
- предотвращение, замедление, задержка или лечение дегенерации бета-клеток поджелудочной железы и/или снижения функциональности бета-клеток поджелудочной железы и/или улучшение и/или восстановление или защита функциональности бета-клеток поджелудочной железы и/или восстановление функциональности секреции инсулина поджелудочной железы; или
- для предотвращения, замедления, задержки или лечения заболеваний или состояний, связанных с аномальным накоплением печеночного или эктопического жира; или
- сохранение и/или улучшение чувствительности к инсулину и/или для лечения или предотвращения гиперинсулинемии и/или инсулинорезистентности; или
- для предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения диабета, впервые возникшего после трансплантации (NODAT) и/или посттрансплантационного метаболического синдрома (PTMS); или
- для предотвращения, задержки или уменьшения осложнений, связанных с NODAT и/или PTMS, включая микро- и макрососудистые заболевания и события, отторжение трансплантата, инфекцию и смерть; или
- для лечения гиперурикемии и состояний, связанных с гиперурикемией; или
- диабетическая когнитивная дисфункция, дисфункция памяти, старческое слабоумие.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения диабета типа II путем перорального введения терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции или состава (в качестве варианта, комбинированной фармацевтической композиции с фиксированной дозой или комбинированного состава с фиксированной дозой), содержащих активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер, описанное в настоящей заявке, для субъекта, нуждающегося в лечении. В одном из вариантов осуществления субъектом, нуждающимся в лечении, является человек. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция находится в форме таблетки. Композиция или состав (в качестве варианта, комбинированная фармацевтическая композиция с фиксированной дозой или комбинированный состав с фиксированной дозой), содержащие активатор глюкокиназы, описанный в настоящей заявке, могут быть применены один раз в сутки (QD), два раза в сутки (BID) или три раза в сутки (TID).
В частности, настоящее изобретение относится к следующим конкретным вариантам осуществления.
Вариант осуществления I: Активатор глюкокиназы + ингибитор DPP-IV (например, ситаглиптин)
Решение 1. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой, содержащий:
(а) активатор глюкокиназы, который представляет собой соединение, представленное следующими формулами, или его фармацевтически приемлемую соль, его аналог, меченный изотопом, кристаллическую форму, гидрат, сольват, диастереомерную или энантиомерную форму,
(b) ингибитор DPP-IV; и
(c) одно или несколько вспомогательных веществ;
при этом вышеупомянутые лекарственные средства (а) и (b) используются одновременно, по отдельности или последовательно.
Решение 2. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 1, где массовое отношение активатора глюкокиназы и ингибитора DPP-IV составляет примерно от 1:10 до 100:1, в качестве варианта, примерно от 1:4 до 40:1, еще, в качестве варианта, примерно 1:4, примерно 1:2, примерно 1:1, примерно 1, 5:1, примерно 1, 5:2, примерно 2:1, примерно 5:1, примерно 10:1, примерно 15:1, примерно 20:1 или примерно 40:1.
Решение 3. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 1 или 2, где активатор глюкокиназы составляет примерно 1-98 масс. %; а ингибитор DPP-IV составляет примерно 0, 2-80 масс. %.
Решение 4. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-3, где активатором глюкокиназы является соединение HMS5552, представленное следующей формулой, или фармацевтически приемлемая соль, аналог, меченный изотопом, его кристаллическая форма, гидрат, сольват, диастереомерная или энантиомерная форма,
Решение 5. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-4, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии.
Решение 6. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 5, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель, где полимерный носитель представляет собой сополимер метакриловой кислоты типа A (анионный сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:1)), предпочтительно Eudragit и еще, в качестве варианта, Eudragit-L100.
Решение 7. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 6, где массовое отношение активатора глюкокиназы к полимерному носителю составляет примерно от 1:10 до 10:1, в качестве варианта, примерно от 1:9 до 9:1, примерно от 1:4 до 4:1, примерно от 3:7 до 7:3, примерно от 2:3 до 3:2, примерно от 3:4 до 4:3, примерно от 4:5 до 5:4 или примерно от 5:6 до 6:5, еще, в качестве варианта, примерно 1:1, примерно 2:3, примерно 3:4, примерно 4:5 или примерно 5:6, или в любом диапазоне между ними.
Решение 8. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-7, где ингибитор DPP-IV выбран из группы, состоящей из ситаглиптина (или ситаглиптина фосфата моногидрата), саксаглиптина (или саксаглиптина моногидрата), вилдаглиптина, линаглиптина, алоглиптина, денаглиптина, мелоглиптина, гозоглиптина, тенелиглиптина, дутоглиптина, и их фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно ситаглиптина (или ситаглиптина фосфата моногидрата), саксаглиптина (или саксаглиптина моногидрата), вилдаглиптина и линаглиптина, и их фармацевтически приемлемых солей.
Решение 9. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-8, где активатор глюкокиназы присутствует в дозе (в качестве варианта, единичная доза) в диапазоне примерно от 1 мг до 200 мг, в качестве варианта, примерно от 25 мг до 100 мг, и предпочтительно доза (в качестве варианта, единичная доза) активатора глюкокиназы составляет примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг.
Решение 10. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-9, где ингибитор DPP-IV присутствует в дозе (предпочтительно единичной дозе) в диапазоне примерно от 1 мг до 200 мг, в качестве варианта, примерно от 2,5 мг до 100 мг, предпочтительно доза (в качестве варианта, единичная доза) ингибитора DPP-IV составляет примерно 2,5 мг, примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 20 мг, примерно 50 мг или примерно 100 мг, и еще, в качестве варианта, примерно 2,5 мг, примерно 5 мг, примерно 50 мг или примерно 100 мг; предпочтительно ингибитор DPP-IV представляет собой ситаглиптин в дозе (предпочтительно единичной дозе) примерно от 25 мг до 200 мг, в качестве варианта, примерно от 50 мг до 100 мг, в качестве варианта, примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 150 мг или примерно 200 мг, еще, в качестве варианта, примерно 25 мг, 50 мг или примерно 100 мг; предпочтительно ингибитор DPP-IV представляет собой линаглиптин в дозе (предпочтительно единичной дозе) примерно от 1 мг до 20 мг, в качестве варианта, примерно 1 мг, примерно 5 мг или примерно 10 мг, и еще, в качестве варианта, примерно 5 мг; предпочтительно ингибитор DPP-IV представляет собой саксаглиптин в дозе (предпочтительно единичной дозе) примерно от 1 мг до 20 мг, в качестве варианта, примерно 1 мг, примерно 2,5 мг, примерно 5 мг или примерно 10 мг, и еще, в качестве варианта, примерно 2,5 мг или примерно 5 мг; предпочтительно ингибитор DPP-IV представляет собой вилдаглиптин в дозе (в качестве варианта, единичной дозе) примерно от 10 мг до 150 мг, в качестве варианта, примерно от 50 мг и примерно 100 мг, и еще, в качестве варианта, примерно 50 мг.
Решение 11. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-10, где одно или несколько вспомогательных веществ выбраны из группы, состоящей из связующих агентов, наполнителей, дезинтегрантов, любрикантов, глидантов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, антиоксидантов, ароматизаторов, подсластителей, красителей и покрывающего агента (агентов).
Решение 12. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-11, который представляет собой таблетку.
Решение 13. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 12, который представляет собой таблетку с покрытием.
Решение 14. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 13, где таблетка с покрытием представляет собой таблетку с пленочным покрытием, содержащую:
пленкообразующий субстрат, такой как гипромеллоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или их смесь;
необязательный пластификатор, такой как поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полисорбат или их смесь;
необязательный краситель, такой как красный оксид железа, желтый оксид железа или их смесь;
необязательный замутнитель, такой как диоксид титана, и
необязательный глидант.
Решение 15. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 14, где таблетка с покрытием представляет собой таблетку с пленочным покрытием, а пленкообразующим агентом является Opadry.
Решение 16. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-15, содержащий (по массе):
примерно от 1 до 80% активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли), в качестве варианта, HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, и в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
примерно 1-80% ситаглиптина или ситаглиптина фосфата моногидрата;
примерно 0-55% наполнителя (наполнителей);
примерно 1-25% связующего агента (агентов);
примерно 0-15% дезинтегранта (дезинтегрантов);
примерно 0,1-10% любриканта (любрикантов);
примерно 0-3% глиданта (глидантов); и
примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 17. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 16, содержащий (по массе):
примерно 5-70% активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли), в качестве варианта, HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
примерно 5-75% ситаглиптина или ситаглиптина фосфата моногидрата;
примерно 0-50% наполнителя (наполнителей) (разбавителя (разбавителей));
примерно 1-10% связующего агента (агентов);
примерно 1-10% дезинтегранта (дезинтегрантов);
примерно 0,1-5% любриканта (любрикантов);
примерно 0-3% глиданта (глидантов); и
примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 18. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 16, где дозы (предпочтительно единичные дозы) ингредиентов составляют (по массе):
примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг активатора глюкокиназы, в качестве варианта, HMS5552;
примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 150 мг или примерно 200 мг ситаглиптина или количество ситаглиптина фосфата моногидрата, которое позволяет получить указанное количество ситаглиптина;
примерно 0-55% наполнителя (наполнителей);
примерно 1-25% связующего агента (агентов);
примерно 0-15% дезинтегранта (дезинтегрантов);
примерно 0,1-10% любриканта (любрикантов);
примерно 0-3% глиданта (глидантов); и
примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 19. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18 (комбинированный состав с фиксированной дозой предпочтительно представляет собой таблетку 50 мг HMS5552/50 мг ситаглиптина или соответствующее количество ситаглиптина фосфата моногидрата), включающий компоненты в следующем количестве (по массе):
- примерно 50 мг HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, и в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 50 мг ситаглиптина или соответствующее количество ситаглиптина фосфата моногидрата;
- примерно 0-50% наполнителя (наполнителей);
- примерно 2-8% связующего агента (агентов);
- примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 20. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18 (комбинированный состав с фиксированной дозой предпочтительно представляет собой таблетку 75 мг HMS5552/50 мг ситаглиптина или соответствующее количество ситаглиптина фосфата моногидрата), включающий компоненты в следующем количестве (по массе):
- примерно 75 мг HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, и в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 50 мг ситаглиптина или соответствующее количество ситаглиптина фосфата моногидрата;
- примерно 0-50% наполнителя (наполнителей);
- примерно 2-8% связующего агента (агентов);
- примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов); и
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 21. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18 (комбинированный состав с фиксированной дозой предпочтительно представляет собой таблетку 50 мг HMS5552/100 мг ситаглиптина или соответствующее количество ситаглиптина фосфата моногидрата), включающий компоненты в следующем количестве (по массе):
- примерно 50 мг HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, и в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 100 мг ситаглиптина или соответствующее количество ситаглиптина фосфата моногидрата;
- примерно 0-50% наполнителя (наполнителей);
- примерно 2-8% связующего агента (агентов);
- примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 22. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18 (комбинированный состав с фиксированной дозой предпочтительно представляет собой таблетку 75 мг HMS5552/100 мг ситаглиптина или соответствующее количество ситаглиптина фосфата моногидрата), включающий компоненты в следующем количестве (по массе):
- примерно 75 мг HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, и в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 100 мг ситаглиптина или соответствующее количество ситаглиптина фосфата моногидрата;
- примерно 0-50% наполнителя (наполнителей);
- примерно 2-8% связующего агента (агентов);
- примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 23. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18 (комбинированный состав с фиксированной дозой предпочтительно представляет собой таблетку 25 мг HMS5552/100 мг ситаглиптина или соответствующее количество ситаглиптина фосфата моногидрата), включающий компоненты в следующем количестве (по массе):
- примерно 25 мг HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, и в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 100 мг ситаглиптина или соответствующее количество ситаглиптина фосфата моногидрата;
- примерно 0-50% наполнителя (наполнителей);
- примерно 2-8% связующего агента (агентов);
- примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 24. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18 (комбинированный состав с фиксированной дозой предпочтительно представляет собой таблетку 100 мг HMS5552/50 мг ситаглиптина или соответствующее количество ситаглиптина фосфата моногидрата), включающий компоненты в следующем количестве (по массе):
- примерно 100 мг HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, и в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 50 мг ситаглиптина или соответствующее количество ситаглиптина фосфата моногидрата;
- примерно 0-50% наполнителя (наполнителей);
- примерно 2-8% связующего агента (агентов);
- примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 25. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18, содержащий примерно 100 мг твердой дисперсии, примерно 64,25 мг ситаглиптина фосфата моногидрата, примерно 40,30 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 6,60 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 6,60 мг кроскармеллозы натрия, примерно 2,20 мг стеарата магния и примерно 6,60 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100, и содержит примерно 50 мг HMS5552.
Решение 26. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18, содержащий примерно 150 мг твердой дисперсии, примерно 64,25 мг ситаглиптина фосфата моногидрата, примерно 27,55 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 7,80 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 7,80 мг кроскармеллозы натрия, примерно 2,60 мг стеарата магния и примерно 7,80 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100, и содержит примерно 75 мг HMS5552.
Решение 27. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18, содержащий примерно 100 мг твердой дисперсии, примерно 128,50 мг ситаглиптина фосфата моногидрата, примерно 41,20 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 8,70 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 8,70 мг кроскармеллозы натрия, примерно 2, 90 мг стеарата магния и примерно 8,70 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100, и содержит примерно 50 мг HMS5552.
Решение 28. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18, содержащий примерно 150 мг твердой дисперсии, примерно 128,50 мг ситаглиптина фосфата моногидрата, примерно 47,00 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 10,50 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 10,50 мг кроскармеллозы натрия, примерно 3,50 мг стеарата магния и примерно 10,50 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100, и содержит примерно 75 мг HMS5552.
Решение 29. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18, содержащий примерно 50 мг твердой дисперсии, примерно 128,50 мг ситаглиптина фосфата моногидрата, примерно 100,50 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 9,00 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 9,00 мг кроскармеллозы натрия, примерно 3,00 мг стеарата магния и примерно 9,00 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100, и содержит примерно 25 мг HMS5552.
Решение 30. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18, содержащая примерно 200 мг твердой дисперсии, примерно 64,25 мг ситаглиптина фосфата моногидрата, примерно 61, 26 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 10,50 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 10,50 мг кроскармеллозы натрия, примерно 3,50 мг стеарата магния и примерно 10,50 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100, и содержит примерно 100 мг HMS5552.
Решение 31. Способ приготовления фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой из любого из решений 1-30, включающий добавление активных ингредиентов в одно или несколько вспомогательных веществ для гранулирования, в качестве варианта, дополнительную фасовку полученной смеси гранул во флакон, саше или капсулу или прессование в таблетку необходимой формы; и еще, в качестве варианта, дополнительное нанесение на полученную таблетку покрытия.
Решение 32. Способ получения фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой согласно решению 31, где приготовление проводят влажным гранулированием (с высоким усилием сдвига и/или в псевдоожиженном слое) или сухой обработкой (прямым прессованием или сухим гранулированием).
Решение 33. Способ получения фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой в соответствии с любым из решений 31-32, в котором активатор глюкокиназы готовят в форме твердой дисперсии.
Решение 34. Способ приготовления фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой в соответствии с любым из решений 31-33, где активатор глюкокиназы и второй или несколько активных ингредиентов также могут быть приготовлены вместе в форме комбинированной твердой дисперсии (то есть твердой дисперсии, содержащей два или более активных ингредиента).
Решение 35. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-30, который используют для лечения или предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности, диабетической когнитивной дисфункции, дисфункции памяти, старческого слабоумия и/или метаболического синдрома; или улучшения контроля глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c; или предотвращения, замедления, задержки или регресса осложнений сахарного диабета.
Решение 36. Способ лечения или профилактики, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности, диабетической когнитивной дисфункции, дисфункции памяти, старческого слабоумия и/или метаболического синдрома; или улучшения контроля уровня глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c; или предотвращения, замедления, задержки или регресса осложнений сахарного диабета; включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой из любого из решений 1-30.
Решение 37. Применение фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой из любого из решений 1-30 при производстве лекарственного средства для лечения или профилактики, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности, диабетической когнитивной дисфункции, дисфункции памяти, старческого слабоумия и/или метаболического синдрома; или улучшения контроля уровня глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c.
Вариант осуществления II: активатор глюкокиназы + ингибитор DPP-IV (например, вилдаглиптин)
Решение 1. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой, содержащий:
(а) активатор глюкокиназы, который представляет собой соединение, представленное следующими формулами, или его фармацевтически приемлемую соль, его аналог, меченный изотопом, кристаллическую форму, гидрат, сольват, диастереомерную или энантиомерную форму,
(b) ингибитор DPP-IV; и
(c) одно или несколько вспомогательных веществ;
при этом вышеупомянутые лекарственные средства (а) и (b) используют одновременно, по отдельности или последовательно.
Решение 2. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 1, где массовое отношение активатора глюкокиназы и ингибитора DPP-IV составляет примерно от 1:10 до 50:1, в качестве варианта, примерно от 1:4 до 40:1, еще, в качестве варианта, примерно 1:4, примерно 1:2, примерно 1:1, примерно 1, 5:1, примерно 1, 5:2, примерно 2:1, примерно 5:1, примерно 10:1, примерно 15:1, примерно 20:1 или примерно 40:1.
Решение 3. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решений 1 или 2, где активатор глюкокиназы составляет примерно от 1 до 80 масс. %; а ингибитор DPP-IV составляет примерно 1-50 масс. %.
Решение 4. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-3, где активатор глюкокиназы представляет собой соединение HMS5552, представленное следующей формулой, или его фармацевтически приемлемую соль, аналог, меченный изотопом, его кристаллическую форму, гидрат, сольват, диастереомерную или энантиомерную форму,
Решение 5. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-4, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии.
Решение 6. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 5, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель, а полимерный носитель представляет собой сополимер метакриловой кислоты типа A (анионный сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:1)), предпочтительно Eudragit и еще, в качестве варианта, Eudragit-L100.
Решение 7. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 6, где массовое отношение активатора глюкокиназы к полимерному носителю составляет примерно от 1:10 до 10:1, в качестве варианта, примерно от 1:9 до 9:1, примерно от 1:4 до 4:1, примерно от 3:7 до 7:3, примерно от 2:3 до 3:2, примерно от 3:4 до 4:3, примерно от 4:5 до 5:4 или примерно от 5:6 до 6:5, еще, в качестве варианта, примерно 1:1, примерно 2:3, примерно 3:4, примерно 4:5 или примерно 5:6, или в любом диапазоне между ними.
Решение 8. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-7, где ингибитор DPP-IV выбран из группы, состоящей из ситаглиптина (или ситаглиптина фосфата моногидрата), саксаглиптина (или саксаглиптина моногидрата), вилдаглиптина, линаглиптина, алоглиптина, денаглиптина, мелоглиптина, гозоглиптина, тенелиглиптина, дутоглиптина и их фармацевтически приемлемых солей, и предпочтительно ситаглиптина (или ситаглиптина фосфата моногидрата), саксаглиптина (или саксаглиптина моногидрата), вилдаглиптина и линаглиптина, и их фармацевтически приемлемых солей.
Решение 9. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-8, где активатор глюкокиназы присутствует в дозе (в качестве варианта, единичной дозе) в диапазоне примерно от 1 мг до 200 мг, в качестве варианта, примерно от 25 мг до 100 мг, и предпочтительно доза (в качестве варианта, единичная доза) активатора глюкокиназы составляет примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг.
Решение 10. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-7, где ингибитор DPP-IV присутствует в дозе (в качестве варианта, единичной дозе) в диапазоне примерно от 1 мг до 200 мг, в качестве варианта, примерно от 2,5 мг до 100 мг, в качестве варианта, доза (в качестве варианта, единичная доза) ингибитора DPP-IV составляет примерно 2,5 мг, примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 20 мг, примерно 50 мг или примерно 100 мг, и еще, в качестве варианта, примерно 2,5 мг, примерно 5 мг, примерно 50 мг или примерно 100 мг;, в качестве варианта, ингибитор DPP-IV представляет собой ситаглиптин в дозе (в качестве варианта, единичной дозе) примерно от 25 мг до 200 мг, в качестве варианта, примерно от 50 мг до 100 мг, в качестве варианта, примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 150 мг или примерно 200 мг, и еще, в качестве варианта, примерно 25 мг, 50 мг или примерно 100 мг;, в качестве варианта, ингибитор DPP-IV представляет собой линаглиптин в дозе (в качестве варианта, единичной дозе) примерно от 1 мг до 20 мг, в качестве варианта, примерно 1 мг, примерно 5 мг или примерно 10 мг, и еще, в качестве варианта, примерно 5 мг;, в качестве варианта, ингибитор DPP-IV представляет собой саксаглиптин в дозе (в качестве варианта, единичной дозе) примерно от 1 мг до 20 мг, в качестве варианта, примерно 1 мг, примерно 2,5 мг, примерно 5 мг или примерно 10 мг, и еще, в качестве варианта, примерно 2,5 мг или примерно 5 мг;, в качестве варианта, ингибитор DPP-IV представляет собой вилдаглиптин в дозе (в качестве варианта, единичной дозе) примерно от 10 мг до 150 мг, в качестве варианта, примерно от 50 мг до 100 мг, и еще, в качестве варианта, примерно 50 мг.
Решение 11. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-10, где одно или несколько вспомогательных веществ выбраны из группы, состоящей из связующих агентов, наполнителей, дезинтегрантов, любрикантов, глидантов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, антиоксидантов, ароматизаторов, подсластителей, красителей и покрывающих агентов.
Решение 12. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-11, который представляет собой таблетку.
Решение 13. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 12, который представляет собой таблетку с покрытием.
Решение 14. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 13, где таблетка с покрытием представляет собой таблетку с пленочным покрытием, содержащую:
пленкообразующий субстрат, такой как гипромеллоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или их смесь;
необязательный пластификатор, такой как поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полисорбат или их смесь;
необязательный краситель, такой как красный оксид железа, желтый оксид железа или их смесь;
необязательный замутнитель, такой как диоксид титана, и
необязательный глидант.
Решение 15. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 14, где таблетка с покрытием представляет собой таблетку с пленочным покрытием, а пленкообразующий агент представляет собой Opadry.
Решение 16. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-15, содержащий (по массе):
примерно от 1 до 80% активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли), в качестве варианта, HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, и в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
примерно 1-50% вилдаглиптина;
примерно 0-55% наполнителя (наполнителей);
примерно 1-25% связующего агента (агентов);
примерно 0-15% дезинтегранта (дезинтегрантов);
примерно 0,1-10% любриканта (любрикантов);
примерно 0-3% глиданта (глидантов); и
примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 17. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 16, где дозы (в качестве варианта, единичные дозы) ингредиентов составляют (по массе):
примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг активатора глюкокиназы, в качестве варианта, HMS5552;
примерно 50 мг или примерно 100 мг вилдаглиптина;
примерно 0-55% наполнителя (наполнителей);
примерно 1-25% связующего агента (агентов);
примерно 0-15% дезинтегранта (дезинтегрантов);
примерно 0,1-10% любриканта (любрикантов);
примерно 0-3% глиданта (глидантов); и
примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 18. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 17 (комбинированный состав с фиксированной дозой, в качестве варианта, представляет собой таблетку 25 мг HMS5552/50 мг вилдаглиптина), включающий компоненты в следующих количествах (по массе):
- примерно 25 мг HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, и в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 50 мг вилдаглиптина;
- примерно 0-80% наполнителя (наполнителей);
- примерно 2-8% связующего агента (агентов);
- примерно 1-8% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 19. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 17 (комбинированный состав с фиксированной дозой, в качестве варианта, представляет собой таблетку 50 мг HMS5552/50 мг вилдаглиптина), включающий компоненты в следующих количествах (по массе):
- примерно 50 мг HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, и в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 50 мг вилдаглиптина;
- примерно 0-80% наполнителя (наполнителей);
- примерно 2-8% связующего агента (агентов);
- примерно 1-8% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 20. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 17 (комбинированный состав с фиксированной дозой, в качестве варианта, представляет собой таблетку 75 мг HMS5552/50 мг вилдаглиптина), включающий компоненты в следующих количествах (по массе):
- примерно 75 мг HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, и в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 50 мг вилдаглиптина;
- примерно 0-80% наполнителя (наполнителей);
- примерно 2-8% связующего агента (агентов);
- примерно 1-8% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 21. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 17, содержащий примерно 50 мг твердой дисперсии, примерно 50,00 мг вилдаглиптина, примерно 464,00 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 24,00 мг кроскармеллозы натрия, примерно 6,00 мг микронизированного силикагеля, примерно 6,00 мг стеарата магния и примерно 18,00 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100, и содержит примерно 25 мг HMS5552.
Решение 22. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 17, содержащий примерно 100 мг твердой дисперсии, примерно 50,00 мг вилдаглиптина, примерно 414,00 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 24,00 мг кроскармеллозы натрия, примерно 6,00 мг микронизированного силикагеля, примерно 6,00 мг стеарата магния и примерно 18,00 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100, и содержит примерно 50 мг HMS5552.
Решение 23. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 17, содержащий примерно 150 мг твердой дисперсии, примерно 50,00 мг вилдаглиптина, примерно 512,50 мг силиконизированной микрокристаллической целлюлозы, примерно 30,00 мг кроскармеллозы натрия, примерно 7,50 мг стеарата магния и примерно 21,50 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100, и содержит примерно 75 мг HMS5552.
Решение 24. Способ приготовления фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой из любого из решений 1-23, включающий добавление активных ингредиентов в одно или несколько вспомогательных веществ для гранулирования, в качестве варианта, дополнительную фасовку полученной смеси гранул во флакон, саше или капсулу, или прессование в таблетку необходимой формы; еще, в качестве варианта, дальнейшее нанесение покрытия на полученную таблетку.
Решение 25. Способ приготовления фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой согласно решению 24, где приготовление проводят влажным гранулированием (с высоким усилием сдвига и/или псевдоожиженным слоем) или путем сухой обработки (прямым прессованием или сухим гранулированием).
Решение 26. Способ приготовления фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой в соответствии с любым из решений 24-25, где активатор глюкокиназы готовят в форме твердой дисперсии.
Решение 27. Способ приготовления фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой в соответствии с любым из решений 24-26, где активатор глюкокиназы и второй или несколько активных ингредиентов также могут быть приготовлены вместе в форме комбинированной твердой дисперсии (то есть твердой дисперсии, содержащей два или более активных ингредиента).
Решение 28. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-23, который используют для предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы состоящий из диабета I типа, диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности, диабетической когнитивной дисфункции, дисфункции памяти, старческого слабоумия и/или метаболического синдрома; или улучшения контроля глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c; или предотвращения, замедления, задержки или регресса осложнений сахарного диабета.
Решение 29. Способ предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности, диабетической когнитивной дисфункции, дисфункции памяти, старческого слабоумия и/или метаболического синдрома; или улучшения контроля уровня глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c; или предотвращения, замедления, задержки или регресса осложнений сахарного диабета; включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой из любого из решений 1-23.
Решение 30. Применение фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой из любого из решений 1-23 при производстве лекарственного средства для лечения или предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности, диабетической когнитивной дисфункции, дисфункции памяти, старческого слабоумия и/или метаболического синдрома; или улучшения контроля уровня глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c.
Вариант осуществления III - активатор глюкокиназы + ингибитор DPP-IV (например, саксаглиптин)
Решение 1. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой, содержащий:
(а) активатор глюкокиназы, который представляет собой соединение, представленное следующими формулами, или его фармацевтически приемлемую соль, аналог, меченный изотопом, кристаллическую форму, гидрат, сольват, диастереомерную или энантиомерную форму,
(b) ингибитор DPP-IV; и
(c) одно или несколько вспомогательных веществ;
при этом вышеупомянутые лекарственные средства (а) и (b) используют одновременно, по отдельности или последовательно.
Решение 2. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 1, где массовое отношение активатора глюкокиназы к ингибитору DPP-IV составляет примерно от 1:10 до 100:1, в качестве варианта, примерно от 1:4 до 40:1, еще, в качестве варианта, примерно 1:4, примерно 1:2, примерно 1:1, примерно 1, 5:1, примерно 1, 5:2, примерно 2:1, примерно 5:1, примерно 10:1, примерно 15:1, примерно 20:1 или примерно 40:1.
Решение 3. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 1 или 2, где активатор глюкокиназы составляет примерно 1-80 масс. %; а ингибитор DPP-IV составляет примерно 1-20 масс. %.
Решение 4. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-3, где активатором глюкокиназы является соединение HMS5552, представленное следующей формулой, или его фармацевтически приемлемая соль, аналог, меченный изотопом, кристаллическая форма, гидрат, сольват, диастереомерная или энантиомерная форма,
Решение 5. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-4, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии.
Решение 6. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 5, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель, а полимерный носитель представляет собой сополимер метакриловой кислоты типа A (анионный сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:1)), в качестве варианта, Eudragit и еще, в качестве варианта, Eudragit-L100.
Решение 7. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 6, где массовое отношение активатора глюкокиназы к полимерному носителю составляет примерно от 1:10 до 10:1, в качестве варианта, примерно от 1:9 до 9:1, примерно от 1:4 до 4:1, примерно от 3:7 до 7:3, примерно от 2:3 до 3:2, примерно от 3:4 до 4:3, примерно от 4:5 до 5:4 или примерно от 5:6 до 6:5, еще, в качестве варианта, примерно 1:1, примерно 2:3, примерно 3:4, примерно 4:5 или примерно 5:6, или в любом диапазоне между ними.
Решение 8. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-7, где ингибитор DPP-IV выбран из группы, состоящей из ситаглиптина (или ситаглиптина фосфата моногидрата), саксаглиптина (или саксаглиптина моногидрата), вилдаглиптина, линаглиптина, алоглиптина, денаглиптина, мелоглиптина, гозоглиптина, тенелиглиптина, дутоглиптина и их фармацевтически приемлемой соли, и, в качестве варианта, ситаглиптина (или ситаглиптина фосфата моногидрата), саксаглиптина (или саксаглиптина моногидрата), вилдаглиптина и линаглиптина, и из фармацевтически приемлемой соли.
Решение 9. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-8, где активатор глюкокиназы присутствует в дозе (в качестве варианта, единичной дозе) в диапазоне примерно от 1 мг до 200 мг, в качестве варианта, примерно от 25 мг до 100 мг, и, в качестве варианта, доза (в качестве варианта, единичная доза) активатора глюкокиназы составляет примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг.
Решение 10. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-9, где ингибитор DPP-IV присутствует в дозе (в качестве варианта, единичной дозе) в диапазоне примерно от 1 мг до 200 мг, в качестве варианта, примерно от 2,5 мг до 100 мг, в качестве варианта, доза (в качестве варианта, единичная доза) ингибитора DPP-IV составляет примерно 2,5 мг, примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 20 мг, примерно 50 мг или примерно 100 мг, и еще, в качестве варианта, примерно 2,5 мг, примерно 5 мг, примерно 50 мг или примерно 100 мг; в качестве варианта, ингибитор DPP-IV представляет собой в качестве варианта, примерно в качестве варианта, ситаглиптин в дозе (в качестве варианта, единичной доза) примерно от 25 мг до 200 мг, в качестве варианта, примерно от 50 мг до 100 мг, в качестве варианта, примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 150 мг или примерно 200 мг, и еще, в качестве варианта, примерно 25 мг, 50 мг или примерно 100 мг;, в качестве варианта, ингибитор DPP-IV представляет собой линаглиптин в дозе (в качестве варианта, единичной дозе) примерно от 1 мг до 20 мг, в качестве варианта, примерно 1 мг, примерно 5 мг или примерно 10 мг, и еще, в качестве варианта, примерно 5 мг; в качестве варианта, ингибитор DPP-IV представляет собой саксаглиптин в дозе (в качестве варианта, единичной дозе) примерно от 1 мг до 20 мг, в качестве варианта, примерно 1 мг, примерно 2,5 мг, примерно 5 мг или примерно 10 мг, и еще, в качестве варианта, примерно 2,5 мг или примерно 5 мг; в качестве варианта, ингибитор DPP-IV представляет собой вилдаглиптин в дозе (в качестве варианта, единичной дозе) примерно от 10 мг до 150 мг, в качестве варианта, примерно от 50 мг и примерно 100 мг, и еще, в качестве варианта, примерно 50 мг.
Решение 11. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-10, где одно или несколько вспомогательных веществ выбраны из группы, состоящей из связующих агентов, наполнителей, дезинтегрантов, любрикантов, глидантов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, антиоксидантов, ароматизаторов, подсластителей, красителей и покрывающих агентов.
Решение 12. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-11, который представляет собой таблетку.
Решение 13. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 12, который представляет собой таблетку с покрытием.
Решение 14. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 13, где таблетка с покрытием представляет собой таблетку с пленочным покрытием, содержащую:
пленкообразующий субстрат, такой как гипромеллоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или их смесь;
необязательный пластификатор, такой как поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полисорбат или их смесь;
необязательный краситель, такой как красный оксид железа, желтый оксид железа или их смесь;
необязательный замутнитель, такой как диоксид титана, и
необязательный глидант.
Решение 15. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 14, где таблетка с покрытием представляет собой таблетку с пленочным покрытием, а пленкообразующим агентом является Opadry.
Решение 16. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-15, содержащий (по массе):
примерно от 1 до 80% активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли), в качестве варианта, HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, и в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
примерно 1-20% саксаглиптина или саксаглиптина моногидрата;
примерно 0-90% наполнителя (наполнителей);
примерно 1-25% связующего агента (агентов);
примерно 0-15% дезинтегранта (дезинтегрантов);
примерно 0,1-10% любриканта (любрикантов);
примерно 0-3% глиданта (глидантов); и
примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 17. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 16, где дозы (в качестве варианта, единичные дозы) ингредиентов составляют (по массе):
примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли);
примерно 2,5 мг, примерно 5 мг, примерно 7,5 мг и примерно 10 мг саксаглиптина или количество саксаглиптина моногидрата, которое позволяет получить указанное количество саксаглиптина;
примерно 0-90% наполнителя (наполнителей);
примерно 1-25% связующего агента (агентов);
примерно 0-15% дезинтегранта (дезинтегрантов);
примерно 0,1-10% любриканта (любрикантов);
примерно 0-3% глиданта (глидантов); и
примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 18. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 17 (комбинированный состав с фиксированной дозой, в качестве варианта, представляет собой таблетку 25 мг HMS5552/5 мг саксаглиптина или соответствующее количество саксаглиптина моногидрата), включающие компоненты в следующих количествах (по массе):
- примерно 25 мг HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, и в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 5 мг саксаглиптина или соответствующее количество саксаглиптина моногидрата;
- примерно 0-80% наполнителя (наполнителей);
- примерно 2-8% связующего агента (агентов);
- примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 19. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 17 (комбинированный состав с фиксированной дозой, в качестве варианта, представляет собой таблетку 50 мг HMS5552/2,5 мг саксаглиптина или соответствующее количество саксаглиптина моногидрата), включающие компоненты в следующих количествах (по массе):
- примерно 50 мг HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, и в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 2,5 мг саксаглиптина или соответствующее количество саксаглиптина моногидрата;
- примерно 0-80% наполнителя (наполнителей);
- примерно 2-8% связующего агента (агентов);
- примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 20. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 17 (комбинированный состав с фиксированной дозой, в качестве варианта, представляет собой таблетку 75 мг HMS5552/5 мг саксаглиптина или соответствующее количество саксаглиптина моногидрата), включающие компоненты в следующих количествах (по массе):
- примерно 75 мг HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, и в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащая примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 5 мг саксаглиптина или соответствующее количество саксаглиптина моногидрата;
- примерно 0-80% наполнителя (наполнителей);
- примерно 2-8% связующего агента (агентов);
- примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 21. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 17 (комбинированный состав с фиксированной дозой, в качестве варианта, представляет собой таблетку 100 мг HMS5552/2,5 мг саксаглиптина или соответствующее количество саксаглиптина моногидрата), включающие компоненты в следующих количествах (по массе):
- примерно 100 мг HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, и в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 2,5 мг саксаглиптина или соответствующее количество саксаглиптина моногидрата;
- примерно 0-80% наполнителя (наполнителей);
- примерно 2-8% связующего агента (агентов);
- примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 22. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 17, содержащий примерно 150 мг твердой дисперсии, примерно 5,29 мг саксаглиптина моногидрата, примерно 7,50 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 79,71 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 2,50 мг стеарата магния, примерно 5,00 мг кроскармеллозы натрия и примерно 7,50 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100, и содержит примерно 75 мг HMS5552.
Решение 23. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 17, содержащий примерно 100 мг твердой дисперсии, примерно 2,64 мг саксаглиптина моногидрата, примерно 7,50 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 132,36 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 2,50 мг стеарата магния, примерно 5,00 мг кроскармеллозы натрия и примерно 7,50 мг Opadry, где твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100, и содержит примерно 50 мг HMS5552.
Решение 24. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 17, содержащий примерно 200 мг твердой дисперсии, примерно 2,64 мг саксаглиптина моногидрата, примерно 9,00 мг повидона, примерно 79,36 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 3,00 мг стеарата магния, примерно 6,00 мг кроскармеллозы натрия и примерно 9,00 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 100 мг HMS5552.
Решение 25. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 17, содержащий примерно 50 мг твердой дисперсии, примерно 5,29 мг саксаглиптина моногидрата, примерно 7,50 мг повидона, примерно 179,71 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 2,50 мг стеарата магния, примерно 5,00 мг кроскармеллозы натрия и примерно 7,50 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 25 мг HMS5552.
Решение 26. Способ приготовления фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой из любого из решений 1-25, включающий добавление активных ингредиентов в одно или несколько вспомогательных веществ для гранулирования, в качестве варианта, последующую фасовку полученной смеси гранул во флакон, саше или капсулу, или прессование в таблетку необходимой формы; еще, в качестве варианта, дальнейшее нанесение покрытия на полученную таблетку.
Решение 27. Способ приготовления фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой согласно решению 26, где приготовление проводят влажным гранулированием (c высоким сдвигом и/или в псевдоожиженном слое) или сухой обработкой (прямым прессованием или сухим гранулированием).
Решение 28. Способ приготовления фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой в соответствии с любым из решений 26-27, где активатор глюкокиназы готовят в форме твердой дисперсии.
Решение 29. Способ получения фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой согласно любому из решений 26-28, где активатор глюкокиназы и второй или несколько активных ингредиентов также могут быть приготовлены вместе в форме комбинированной твердой дисперсии (то есть твердой дисперсии, содержащей два или более активных ингредиента).
Решение 30. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-25, которые используют для предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы состоящий из диабета I типа, диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности, диабетической когнитивной дисфункции, дисфункции памяти, старческого слабоумия и/или метаболического синдрома; или улучшения контроля глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c; или предотвращения, замедления, задержки или регресса осложнений сахарного диабета.
Решение 31. Способ предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности, диабетической когнитивной дисфункции, дисфункции памяти, старческого слабоумия и/или метаболического синдрома; или улучшения контроля уровня глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c; или предотвращения, замедления, задержки или регресса осложнений сахарного диабета, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой из любого из решений 1-25.
Решение 32. Применение фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой из любого из решений 1-25 при производстве лекарственного средства для предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности, диабетической когнитивной дисфункции, дисфункции памяти, старческой деменции и/или метаболического синдрома; или улучшения контроля уровня глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c.
Вариант осуществления IV: активатор глюкокиназы + ингибитор DPP-IV (например, линаглиптин)
Решение 1. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой, содержащий:
(а) активатор глюкокиназы, который представляет собой соединение, представленное следующими формулами, или его фармацевтически приемлемую соль, аналог, меченный изотопом, кристаллическую форму, гидрат, сольват, диастереомерную или энантиомерную форму,
(b) ингибитор DPP-IV; и
(c) одно или несколько вспомогательных веществ;
при этом вышеупомянутые лекарственные средства (а) и (b) используют одновременно, по отдельности или последовательно.
Решение 2. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 1, где массовое отношение активатора глюкокиназы и ингибитора DPP-IV составляет примерно от 1:10 до 50:1, в качестве варианта, примерно от 1:4. до 40:1, еще, в качестве варианта, примерно 1:4, примерно 1:2, примерно 1:1, примерно 1, 5:1, примерно 1, 5:2, примерно 2:1, примерно 5:1, примерно 10:1, примерно 15:1, примерно 20:1 или примерно 40:1.
Решение 3. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 1 или 2, где активатор глюкокиназы составляет примерно 1-90 масс. %; а ингибитор DPP-IV составляет примерно 1-20 масс. %.
Решение 4. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-3, где активатор глюкокиназы представляет собой соединение HMS5552, представленное следующей формулой, или его фармацевтически приемлемую соль, аналог, меченный изотопом, кристаллическую форму, гидрат, сольват, диастереомерную или энантиомерную форму,
Решение 5. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-4, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии.
Решение 6. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 5, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель, а полимерный носитель представляет собой сополимер метакриловой кислоты типа A (анионный сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:1)), в качестве варианта, Eudragit и еще, в качестве варианта, Eudragit-L100.
Решение 7. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 6, где массовое отношение активатора глюкокиназы к полимерному носителю составляет примерно от 1:10 до 10:1, в качестве варианта, примерно от 1:9 до 9:1, примерно от 1:4 до 4:1, примерно от 3:7 до 7:3, примерно от 2:3 до 3:2, примерно от 3:4 до 4:3, примерно от 4:5 до 5:4 или примерно от 5:6 до 6:5, еще, в качестве варианта, примерно 1:1, примерно 2:3, примерно 3:4, примерно 4:5 или примерно 5:6, или в любом диапазоне между ними.
Решение 8. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-7, где ингибитор DPP-IV выбран из группы, состоящей из ситаглиптина (или ситаглиптина фосфата моногидрата), саксаглиптина (или саксаглиптина моногидрата), вилдаглиптина, линаглиптина, алоглиптина, денаглиптина, мелоглиптина, гозоглиптина, тенелиглиптина, дутоглиптина и их фармацевтически приемлемой соли, и, в качестве варианта, ситаглиптина (или ситаглиптина фосфата моногидрата), саксаглиптина (или саксаглиптина моногидрата), вилдаглиптина и линаглиптина, и их фармацевтически приемлемой соли.
Решение 9. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-8, где активатор глюкокиназы присутствует в дозе (в качестве варианта, единичной дозе) в диапазоне примерно от 1 мг до 200 мг, в качестве варианта, примерно от 25 мг до 100 мг, и, в качестве варианта, доза (в качестве варианта, единичная доза) активатора глюкокиназы составляет примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг.
Решение 10. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-9, где ингибитор DPP-IV присутствует в дозе (в качестве варианта, единичной дозе) в диапазоне примерно от 1 мг до 200 мг, в качестве варианта, примерно от 2,5 мг до 100 мг, и, в качестве варианта, доза (в качестве варианта, единичная доза) ингибитора DPP-IV составляет примерно 2,5 мг, примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 20 мг, примерно 50 мг или примерно 100 мг, и еще, в качестве варианта, примерно 2,5 мг, примерно 5 мг, примерно 50 мг или примерно 100 мг;, в качестве варианта, ингибитор DPP-IV представляет собой ситаглиптин в дозе (в качестве варианта, единичной дозе) примерно от 25 мг до 200 мг, в качестве варианта, примерно от 50 мг до 100 мг, в качестве варианта, примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 150 мг или примерно 200 мг, и еще, в качестве варианта, примерно 25 мг, 50 мг или примерно 100 мг, в качестве варианта, ингибитор DPP-IV представляет собой линаглиптин в дозе (в качестве варианта, единичной дозе) примерно от 1 мг до 20 мг, в качестве варианта, примерно 1 мг, примерно 5 мг или примерно 10 мг, и еще, в качестве варианта, примерно 5 мг, в качестве варианта, ингибитор DPP-IV представляет собой саксаглиптин в дозе (в качестве варианта, единичной дозе) примерно от 1 мг до 20 мг, в качестве варианта, примерно 1 мг, примерно 2,5 мг, примерно 5 мг или примерно 10 мг, и еще, в качестве варианта, примерно 2,5 мг или примерно 5 мг, в качестве варианта, ингибитор DPP-IV представляет собой вилдаглиптин в дозе (в качестве варианта, единичной дозе) примерно от 10 мг до 150 мг, в качестве варианта, примерно от 50 мг до 100 мг, и еще, в качестве варианта, примерно 50 мг.
Решение 11. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-10, где одно или несколько вспомогательных веществ выбраны из группы, состоящей из связующих агентов, наполнителей, дезинтегрантов, любрикантов, глидантов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, антиоксидантов, ароматизаторов, подсластителей, красителей и покрывающих агентов.
Решение 12. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-11, которые представляют собой таблетку.
Решение 13. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 12, которые представляют собой таблетку с покрытием.
Решение 14. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 13, где таблетка с покрытием представляет собой таблетку с пленочным покрытием, содержащую:
пленкообразующий субстрат, такой как гипромеллоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или их смесь;
необязательный пластификатор, такой как поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полисорбат или их смесь;
необязательный краситель, такой как красный оксид железа, желтый оксид железа или их смесь;
необязательный замутнитель, такой как диоксид титана, и
необязательный глидант.
Решение 15. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 14, где таблетка с покрытием представляет собой таблетку с пленочным покрытием, а пленкообразующим агентом является Opadry.
Решение 16. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-15, содержащие (по массе):
примерно от 1 до 80% активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли), в качестве варианта, HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, и в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
примерно 1-20% линаглиптина;
примерно 0-90% наполнителя (наполнителей);
примерно 1-25% связующего агента (агентов);
примерно 0-15% дезинтегранта (дезинтегрантов);
примерно 0,1-10% любриканта (любрикантов);
примерно 0-3% глиданта (глидантов); и
примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 17. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 16, где дозы (в качестве варианта, единичные дозы) ингредиентов составляют (по массе):
- примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или фармацевтически приемлемой соли);
- примерно 2,5 мг, примерно 5 мг, примерно 7,5 мг или примерно 10 мг линаглиптина;
- примерно 0-90% наполнителя (наполнителей);
- примерно 1-25% связующего агента (агентов);
- примерно 0-15% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,1-10% любриканта (любрикантов);
- примерно 0-3% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 18. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 17 (комбинированный состав с фиксированной дозой, в качестве варианта, представляет собой таблетку 25 мг HMS5552/5 мг линаглиптина), включающий компоненты в следующих количествах (по массе):
- примерно 25 мг HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 5 мг линаглиптина;
- примерно 0-90% наполнителя (наполнителей);
- примерно 2-8% связующего агента (агентов);
- примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 19. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 17 (комбинированный состав с фиксированной дозой, в качестве варианта, представляет собой таблетку 50 мг HMS5552/5 мг линаглиптина), включающий компоненты в следующих количествах (по массе):
- примерно 50 мг HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, и в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 5 мг линаглиптина;
- примерно 0-90% наполнителя (наполнителей);
- примерно 2-8% связующего агента (агентов);
- примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 20. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 17 (комбинированный состав с фиксированной дозой, в качестве варианта, представляет собой таблетку 75 мг HMS5552/5 мг линаглиптина), включающий компоненты в следующих количествах (по массе):
- примерно 75 мг HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, и в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 5 мг линаглиптина;
- примерно 0-90% наполнителя (наполнителей);
- примерно 2-8% связующего агента (агентов);
- примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 21. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 17 (комбинированный состав с фиксированной дозой, в качестве варианта, представляет собой таблетку 100 мг HMS5552/5 мг линаглиптина), включающий компоненты в следующих количествах (по массе):
- примерно 100 мг HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, и в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 5 мг линаглиптина;
- примерно 0-90% наполнителя (наполнителей);
- примерно 2-8% связующего агента (агентов);
- примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% любриканта (любрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 22. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 17, содержащий примерно 50 мг твердой дисперсии, примерно 5,00 мг линаглиптина, примерно 151,80 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 6,60 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 4,40 мг кроскармеллозы натрия, примерно 2,20 мг стеарата магния и примерно 6,60 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 25 мг HMS5552.
Решение 23. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 17, содержащий примерно 100 мг твердой дисперсии, примерно 5,00 мг линаглиптина, примерно 120,60 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 7,20 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 4,80 мг кроскармеллозы натрия, примерно 2,40 мг стеарата магния и примерно 7,20 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 50 мг HMS5552.
Решение 24. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 17, содержащий примерно 150 мг твердой дисперсии, примерно 5,00 мг линаглиптина, примерно 27,50 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 50,00 мг маннитола, примерно 7,50 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 7,50 мг кроскармеллозы натрия, примерно 2,50 мг стеарата магния и примерно 7,50 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 75 мг HMS5552.
Решение 25. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 17, содержащий примерно 50 мг твердой дисперсии, примерно 5,00 мг линаглиптина, примерно 137,00 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 4,00 мг кроскармеллозы натрия, примерно 2,00 мг стеарата магния, примерно 2,00 мг микронизированного силикагеля и примерно 6,00 мг Opadry, где твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 25 мг HMS5552.
Решение 26. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 17, содержащий примерно 200 мг твердой дисперсии, примерно 5,00 мг линаглиптина, примерно 77,0 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 9,00 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 6,00 мг кроскармеллозы натрия, примерно 3,00 мг стеарата магния и примерно 9,00 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 100 мг HMS5552.
Решение 27. Способ приготовления фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой из любого из решений 1-26, включающий добавление активных ингредиентов в одно или несколько вспомогательных веществ для гранулирования, в качестве варианта, дальнейшую фасовку полученной смеси гранул во флакон, саше или капсулу, или прессование в таблетку необходимой формы; еще, в качестве варианта, дальнейшее нанесение покрытия на полученную таблетку.
Решение 28. Способ получения фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой согласно решению 27, где приготовление проводят влажным гранулированием (с высоким сдвигом и/или псевдоожиженным слоем) или сухой обработкой (прямым прессованием или сухим гранулированием).
Решение 29. Способ приготовления фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой в соответствии с любым из решений 27-28, где активатор глюкокиназы готовят в форме твердой дисперсии.
Решение 30. Способ приготовления фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой согласно любому из решений 27-29, где активатор глюкокиназы и второй или несколько активных ингредиентов также могут быть приготовлены вместе в форме комбинированной твердой дисперсии (то есть твердой дисперсии, содержащей два или более активных ингредиента).
Решение 31. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-26, который используют для предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы состоящий из диабета I типа, диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности, диабетической когнитивной дисфункции, дисфункции памяти, старческого слабоумия и/или метаболического синдрома; или для улучшения контроля глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c; или предотвращения, замедления, задержки или регресса осложнений сахарного диабета.
Решение 32. Способ предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности, диабетической когнитивной дисфункции, дисфункции памяти, старческого слабоумия и/или метаболического синдрома; или улучшения контроля уровня глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c; или предотвращения, замедления, задержки или регресса осложнений сахарного диабета, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой из любого из решений 1-26.
Решение 33. Применение фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой из любого из решений 1-26 при производстве лекарственного средства для предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности, диабетической когнитивной дисфункции, дисфункции памяти, старческого слабоумия и/или метаболического синдрома; или улучшения контроля уровня глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c.
Следующие ниже примеры дополнительно описывают и иллюстрируют варианты осуществления в пределах объема настоящего изобретения. Однако настоящее изобретение не ограничивается примерами, и различные модификации и замены, сделанные на основе технологии, раскрытой в настоящей заявке, находятся в пределах объема защиты настоящего изобретения.
Примеры
Приготовление комбинированной таблетки активатора глюкокиназы
Химические вещества, используемые в настоящем описании, можно приобрести у таких компаний, как Shin-Etsu, Япония; Evonik, Германия; J.T. Baker, США; SCR, Китай; Ashland, США; FMC США; JRS, Германия; Colorcon, США; Capsugel, BASF, Zhenxing, Китай; и т.д. Производственное оборудование, инструмент для аналитических испытаний и т.п. можно приобрести у таких компаний, как Sartorius, Nikon, Sympatec, Bruker, Gea Niro, Korsch, Erweka, Agilent, Quadro Engineering, Канада; Waters, США; TA, США; SOTAX, Швейцария; Mettler Toledo Instrument, Ньюарк, Делавэр.
I. Приготовление твердой дисперсии активатора глюкокиназы.
1.1 Приготовление раствора твердой дисперсии для распылительной сушки
Пример 1A (массовое отношение активных ингредиентов к полимерным носителям составляет 1:9)
6,75 г Eudragit-L100 (Evonik, Германия) взвешивали и добавляли к безводному этанолу (J.T.Baker) при перемешивании. После полного растворения добавляли 0,75 г соединения HMS5552. Перемешивание продолжали после добавления достаточного количества безводного этанола для получения 50 мл раствора.
Пример 2А (массовое отношение активных ингредиентов к полимерным носителям составляет 3:7)
5,25 г Eudragit-L100 (Evonik, Германия) взвешивали и добавляли к безводному этанолу (J.T.Baker) при перемешивании. После полного растворения добавляли 2,25 г соединения HMS5552. Перемешивание продолжали после добавления достаточного количества безводного этанола для получения 50 мл раствора.
Пример 3A (массовое отношение активных ингредиентов к полимерным носителям составляет 5:5)
3,75 г Eudragit-L100 (Evonik, Германия) взвешивали и добавляли к безводному этанолу (J.T.Baker) при перемешивании. После полного растворения добавляли 3,75 г соединения HMS5552. Перемешивание продолжали после добавления достаточного количества безводного этанола для получения 50 мл раствора.
Пример 4A (массовое отношение активных ингредиентов к полимерным носителям составляет 7:3).
2,25 г Eudragit-L100 (Evonik, Германия) взвешивали и добавляли к безводному этанолу (J.T.Baker) при перемешивании. После полного растворения добавляли 5,25 г соединения HMS5552. Перемешивание продолжали после добавления достаточного количества безводного этанола для получения 50 мл раствора.
Пример 5A (массовое отношение активных ингредиентов к полимерным носителям составляет 8:2)
1,5 г Eudragit-L100 (Evonik, Германия) взвешивали и добавляли к безводному этанолу (J.T.Baker) при перемешивании. После полного растворения добавляли 6 г соединения HMS5552. Перемешивание продолжали после добавления достаточного количества безводного этанола для получения 50 мл раствора.
Пример 6А (массовое отношение активных ингредиентов к полимерным носителям составляет 9:1)
0,75 г Eudragit-L100 (Evonik, Германия) взвешивали и добавляли к безводному этанолу (J.T.Baker) при перемешивании. После полного растворения добавляли 6,75 г соединения HMS5552. Перемешивание продолжали после добавления достаточного количества безводного этанола для получения 50 мл раствора.
Пример 7A (массовое отношение активных ингредиентов к полимерным носителям составляет 6:4)
3,0 г Eudragit-L100 (Evonik, Германия) взвешивали и добавляли к безводному этанолу (J.T.Baker) при перемешивании. После полного растворения добавляли 4,5 г соединения HMS5552. Перемешивание продолжали после добавления достаточного количества безводного этанола для получения 50 мл раствора.
Пример 8A (массовое отношение активных ингредиентов к полимерным носителям составляет 4:6)
4,5 г Eudragit-L100 (Evonik, Германия) взвешивали и добавляли к безводному этанолу (J.T.Baker) при перемешивании. После полного растворения добавляли 3,0 г соединения HMS5552. Перемешивание продолжали после добавления достаточного количества безводного этанола для получения 50 мл раствора.
Пример 9A (массовое отношение активных ингредиентов к полимерным носителям составляет 5:5)
187,5 г Eudragit-L100 (Evonik, Германия) взвешивали и добавляли к безводному этанолу (Zhenxing, Китай). После полного растворения добавляли 187,5 г соединения HMS5552. Перемешивание продолжали после добавления достаточного количества безводного этанола для получения 2500 мл раствора.
1.2 Приготовление твердой дисперсии активатора глюкокиназы
Твердая дисперсия активатора глюкокиназы была приготовлена путем распылительной сушки раствора, приготовленного выше. Нумерация полученной твердой дисперсии соответствует нумерации приведенных выше примеров. Устройства для сушки распылением, которые подходят для настоящего описания, включают устройства для сушки распылением, производимые компаниями Niro GEA Process Engineering Inc., Buchi Labortechnik AG, ProCept и SPX ANHYDROUS, но не ограничиваются ими. Сушка распылением может быть выполнена путем выбора соответствующей температуры сухого газа на входе, количества на входе, скорости подачи и давления распыления, чтобы капли были достаточно высушены, когда они достигают стенки устройства. Это может гарантировать, что высушенные капли будут по существу твердыми и будут находиться в форме мелкого порошка, который не будет прилипать к стенке, и который не составит труда собрать в циклоне. Полученный порошок подвергают вторичной сушке, чтобы убедиться, что продукт соответствует требованиям качества.
Описание производственного процесса для приготовления твердой дисперсии активатора глюкокиназы путем распылительной сушки.
Твердые дисперсии были приготовлены распылительной сушкой раствора, полученного в приведенных выше примерах 1A-8A, где температура воздуха на входе распылительной сушилки составляла 90-150°C, скорость потока входящего воздуха составляла 0,3-0,5 м3/мин, скорость воздушного потока составляла 15-30 л/мин, а скорость распыления вышеуказанных растворов составляла 5-7 мл/мин. Твердые дисперсии 1-8 получали распылительной сушкой.
Твердая дисперсия была приготовлена распылительной сушкой раствора, полученного в приведенном выше примере 9A, где температура воздуха на входе распылительной сушилки составляла 90-150°C, скорость потока входящего воздуха составляла 20-30 кг/ч, скорость воздушного потока составляла 3-30 кг/ч, а скорость распыления вышеуказанных растворов составляла 5-200 мл/мин. Твердая дисперсия 9 была получена распылительной сушкой.
Твердые дисперсии 1-9 получали в соответствии со способом, описанным выше, в котором:
массовый процент соединения HMS5552 в твердой дисперсии 1 составил 10%; массовый процент соединения HMS5552 в твердой дисперсии 2 составил 30%; массовый процент соединения HMS5552 в твердой дисперсии 3 составил 50%; массовый процент соединения HMS5552 в твердой дисперсии 4 составил 70%; массовый процент соединения HMS5552 в твердой дисперсии 5 составил 80%; массовый процент соединения HMS5552 в твердой дисперсии 6 составил 90%; массовый процент соединения HMS5552 в твердой дисперсии 7 составил 60%; массовый процент соединения HMS5552 в твердой дисперсии 8 составил 40%; и массовый процент соединения HMS5552 в твердой дисперсии 9 составил 50%.
II. Приготовление комбинированной таблетки
2.1 Приготовление комбинированной таблетки способом влажного гранулирования с высоким усилием сдвига
Твердая дисперсия HMS5552, полученная в соответствии с приведенными выше примерами приготовления твердой дисперсии активатора глюкокиназы и лекарственного средства-партнера, была добавлена во влажный гранулятор с высоким усилием сдвига. Добавляли наполнитель (например, микрокристаллическую целлюлозу, силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу или лактозу) и дезинтегрант (например, кроскармеллозу натрия, кросповидон или крахмалгликолят натрия). Добавляли часть связующего порошка и перемешивали в течение 5 минут при перемешивании с высоким усилием сдвига. Подготовленный раствор связующего агента (например, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона или гидроксипропилметилцеллюлозы) добавляли к указанной выше сухой смеси при перемешивании с высоким усилием сдвига в течение 1-6 минут для гранулирования. Влажные гранулы измельчали на мельнице Comil для получения влажных гранул подходящего размера. Влажные гранулы сушили на поддоне в печи при температуре примерно 60°C или в сушилке с псевдоожиженным слоем (при температуре входящего воздуха 40-60°C) в течение 20-40 минут. Затем высушенный материал измельчали с помощью измельчителя до получения гранул подходящего размера. После измельчения к гранулам добавляли микрокристаллическую целлюлозу или силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу (для наполнителя, включающего экстрагранулярную часть) и дезинтегрант (например, кроскармеллозу натрия, кросповидон или крахмалгликолят натрия), и смесь перемешивали в барабанном смесителе. Затем к смеси добавляли любрикант (стеарат магния или стеарилфумарат натрия) и/или необязательно глидант (микронизированный силикагель) и тщательно перемешивали. Смесь с любрикантом прессовали на роторном таблеточном прессе для получения таблеток (простых таблеток, сердцевин таблеток без покрытия) различной массы и формы таблеток, соответствующих разной прочности. При необходимости полученные таблетки покрывали пленкой Opadry® II, и масса увеличивалась примерно на 3%, в результате чего получали таблетки с пленочным покрытием.
Пример 1B: комбинированная таблетка HMS5552 + ситаглиптин (дозировка: 50 мг/50 мг).
Состав композиции | Единичная доза, количество/мг | Масс. % |
Ситаглиптина фосфат моногидрат** | 64,25 | 29,20 |
HMS5552 твердая дисперсия* | 100,00 | 45,46 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 40,35 | 18,34 |
Гидроксипропилцеллюлоза | 6,60 | 3,00 |
Кроскармеллоза натрия | 6,60 | 3,00 |
Стеарат магния | 2,20 | 1,00 |
Общая масса сердцевин таблеток | 220,00 | 100,00 |
Opadry | 6,60 | 3,00 |
Общая масса таблеток, покрытых оболочкой | 226,60 | - |
* 100,00 мг твердой дисперсии HMS5552 содержали 50 мг HMS5552;
** 64,25 мг ситаглиптина фосфата моногидрата эквивалентно 50, 0 мг ангидрата свободного основания ситаглиптина.
Пример 2B: комбинированная таблетка HMS5552 + ситаглиптин (дозировка: 75 мг/50 мг).
Состав композиции | Единичная доза, количество/мг | Масс. % |
Ситаглиптина фосфат моногидрат** | 64,25 | 24,71 |
HMS5552 твердая дисперсия * | 150,00 | 57,69 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 27,55 | 10,60 |
Гидроксипропилцеллюлоза | 7,80 | 3,00 |
Кроскармеллоза натрия | 7,80 | 3,00 |
Стеарат магния | 2,60 | 1,00 |
Общая масса сердцевин таблеток | 260,00 | 100,00 |
Opadry | 7,80 | 3,00 |
Общая масса таблеток, покрытых оболочкой | 267,80 | - |
* 150,00 мг твердой дисперсии HMS5552 содержали 75 мг HMS5552;
** 64,25 мг ситаглиптина фосфата моногидрата эквивалентно 50, 0 мг ангидрата свободного основания ситаглиптина.
Пример 3B: комбинированная таблетка HMS5552 + ситаглиптин (дозировка: 50 мг/100 мг).
Состав композиции | Единичная доза, количество/мг | Масс. % |
Ситаглиптина фосфат моногидрат** | 128,50 | 44,31 |
HMS5552 твердая дисперсия* | 100,00 | 34,48 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 41,20 | 14,21 |
Гидроксипропилцеллюлоза | 8,70 | 3,00 |
Кроскармеллоза натрия | 8,70 | 3,00 |
Стеарат магния | 2,90 | 1,00 |
Общая масса сердцевин таблеток | 290,0 | 100,00 |
Opadry | 8,70 | 3,00 |
Общая масса таблеток, покрытых оболочкой | 298,70 | - |
* 100,00 мг твердой дисперсии HMS5552 содержали 50 мг HMS5552;
** 128,5 мг ситаглиптина фосфата моногидрата эквивалентно 100,0 мг ангидрата свободного основания ситаглиптина.
Пример 4B: комбинированная таблетка HMS5552 + ситаглиптин (дозировка: 75 мг/100 мг).
Состав композиции | Единичная доза, количество/мг | Масс. % |
Ситаглиптина фосфат моногидрат** | 128,50 | 36,71 |
HMS5552 твердая дисперсия* | 150,00 | 42,86 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 47,00 | 13,43 |
Гидроксипропилцеллюлоза | 10,50 | 3,00 |
Кроскармеллоза натрия | 10,50 | 3,00 |
Стеарат магния | 3,50 | 1,00 |
Общая масса сердцевин таблеток | 350,00 | 100,00 |
Opadry | 10,50 | 3,00 |
Общая масса таблеток, покрытых оболочкой | 360,50 | - |
* 150,00 мг твердой дисперсии HMS5552 содержали 75 мг HMS5552;
** 128,50 мг ситаглиптина фосфата моногидрата эквивалентно 100,0 мг ангидрата свободного основания ситаглиптина.
Пример 5B: комбинированная таблетка HMS5552 + ситаглиптин (дозировка 25 мг/100 мг).
Состав композиции | Единичная доза, количество/мг | Масс. % |
Ситаглиптина фосфат моногидрат** | 128,50 | 42,83 |
HMS5552 твердая дисперсия* | 50,00 | 16,67 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 100,50 | 33,50 |
Гидроксипропилцеллюлоза | 9,00 | 3,00 |
Кроскармеллоза натрия | 9,00 | 3,00 |
Стеарат магния | 3,00 | 1,00 |
Общая масса сердцевин таблеток | 300,00 | 100,00 |
Opadry | 9,00 | 3,00 |
Общая масса таблеток, покрытых оболочкой | 309,00 |
* 50,00 мг твердой дисперсии HMS5552 содержали 25 мг HMS5552;
** 128,50 мг ситаглиптина фосфата моногидрата эквивалентно 100,0 мг ангидрата свободного основания ситаглиптина.
Пример 6B: комбинированная таблетка HMS5552 + ситаглиптин (дозировка 100 мг/50 мг).
Состав композиции | Единичная доза, количество/мг | Масс. % |
Ситаглиптина фосфат моногидрат** | 64,25 | 18,36 |
HMS5552 твердая дисперсия* | 200,00 | 57,14 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 61,26 | 17,50 |
Гидроксипропиллцеллюлоза | 10,50 | 3,00 |
Кроскармеллоза натрия | 10,50 | 3,00 |
Магния стеарат | 3,50 | 1,00 |
Общая масса сердцевин таблеток | 350,00 | 100,00 |
Opadry | 10,50 | 3,00 |
Общая масса таблеток, покрытых оболочкой | 360,50 |
* 200,00 мг твердой дисперсии HMS5552 содержали 100 мг HMS5552;
** 64,25 мг/ ситаглиптина фосфата моногидрата эквивалентно 50,0 мг ангидрата свободного основания ситаглиптина.
Пример 7B: комбинированная таблетка HMS5552 + линаглиптин (дозировка 25 мг/5 мг).
Состав композиции | Единичная доза, количество/мг | Масс. % |
HMS5552 твердая дисперсия* | 50,00 | 22,73 |
Линаглиптин | 5,00 | 2,27 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 151,80 | 69,00 |
Гидроксипропиллцеллюлоза | 6,60 | 3,00 |
Кроскармеллоза натрия | 4,40 | 2,00 |
Магния стеарат | 2,20 | 1,00 |
Общая масса сердцевин таблеток | 220,00 | 100,00 |
Opadry | 6,60 | 3,00 |
Общая масса таблеток, покрытых оболочкой | 226,60 |
* 50,00 мг твердой дисперсии HMS5552 содержали 25 мг HMS5552.
Пример 8B: комбинированная таблетка HMS5552 + линаглиптин (дозировка 50 мг/5 мг).
Состав композиции | Единичная доза, количество/мг | Масс. % |
HMS5552 твердая дисперсия* | 100,00 | 41,67 |
Линаглиптин | 5,00 | 2,08 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 120,60 | 50,25 |
Гидроксипропиллцеллюлоза | 7,20 | 3,00 |
Кроскармеллоза натрия | 4,80 | 2,00 |
Магния стеарат | 2,40 | 1,00 |
Общая масса сердцевин таблеток | 240,00 | 100,00 |
Opadry | 7,20 | 3,00 |
Общая масса таблеток, покрытых оболочкой | 247,20 | - |
* 100,00 мг твердой дисперсии HMS5552 содержали 50 мг HMS5552.
Пример 9B: комбинированная таблетка HMS5552 + линаглиптин (дозировка 75 мг/5 мг).
Состав композиции | Единичная доза, количество/мг | Масс. % |
HMS5552 твердая дисперсия* | 150,00 | 60,00 |
Линаглиптин | 5,00 | 2,00 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 27,50 | 11,00 |
Маннитол | 50,00 | 20,00 |
Гидроксипропиллцеллюлоза | 7,50 | 3,00 |
Кроскармеллоза натрия | 7,50 | 3,00 |
Магния стеарат | 2,50 | 1,00 |
Общая масса сердцевин таблеток | 250,00 | 100,00 |
Opadry | 7,50 | 3,00 |
Общая масса таблеток, покрытых оболочкой | 257,50 | - |
* 150,00 мг твердой дисперсии HMS5552 содержали 75 мг HMS5552.
Пример 10B: комбинированная таблетка HMS5552 + линаглиптин (дозировка: 100 мг/5 мг).
Состав композиции | Единичная доза, количество/мг | Масс. % |
HMS5552 твердая дисперсия* | 200,00 | 66,67 |
Линаглиптин | 5,00 | 1,67 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 77,0 | 25,67 |
Гидроксипропилцеллюлоза | 9,00 | 3,00 |
Кроскармеллоза натрия | 6,00 | 2,00 |
Стеарат магния | 3,00 | 1,00 |
Общая масса сердцевин таблеток | 300,00 | 100,0 |
Opadry | 9,00 | 3,00 |
Общая масса таблеток, покрытых оболочкой | 309,00 | - |
* 200,00 мг твердой дисперсии HMS5552 содержали 100 мг HMS5552.
Пример 11B: комбинированная таблетка HMS5552 + саксаглиптин (дозировка: 75 мг/5 мг).
Состав композиции | Единичная доза, количество/мг | Масс. % |
HMS5552 твердая дисперсия* | 150,00 | 60,00 |
Саксаглиптина моногидрат ** | 5,29 | 2,12 |
Гидроксипропилцеллюлоза | 7,50 | 3,00 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 79,71 | 31,88 |
Стеарат магния | 2,50 | 1,00 |
Кроскармеллоза натрия | 5,00 | 2,00 |
Общая масса сердцевин таблеток | 250,00 | 100,00 |
Opadry | 7,50 | 3,00 |
Общая масса таблеток, покрытых оболочкой | 257,50 | - |
* 150,00 мг твердой дисперсии HMS5552 содержали 75 мг HMS5552;
** 5,29 мг саксаглиптина моногидрата эквивалентно 5, 0 мг ангидрата свободного основания саксаглиптина.
Пример 12B: комбинированная таблетка HMS5552 + саксаглиптин (дозировка: 50 мг/2,5 мг).
Состав композиции | Единичная доза, количество/мг | Масс. % |
HMS5552 твердая дисперсия* | 100,00 | 40,00 |
Саксаглиптина моногидрат ** | 2,64 | 1,06 |
Гидроксипропилцеллюлоза | 7,50 | 3,00 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 132,36 | 52,94 |
Стеарат магния | 2,50 | 1,00 |
Кроскармеллоза натрия | 5,00 | 2,00 |
Общая масса сердцевин таблеток | 250,00 | 100,00 |
Opadry | 7,50 | 3,00 |
Общая масса таблеток, покрытых оболочкой | 257,50 | - |
* 100,00 мг твердой дисперсии HMS5552 содержали 50 мг HMS5552;
** 2,64 мг саксаглиптина моногидрата эквивалентно 2,5 мг ангидрата свободного основания саксаглиптина.
Пример 13B: комбинированная таблетка HMS5552 + саксаглиптин (дозировка: 100 мг/2,5 мг).
Состав композиции | Единичная доза, количество/мг | Масс. % |
HMS5552 твердая дисперсия* | 200,00 | 66,67 |
Саксаглиптина моногидрат ** | 2,64 | 0,88 |
Повидон | 9,00 | 3,00 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 79,36 | 26,45 |
Стеарат магния | 3,00 | 1,00 |
Кроскармеллоза натрия | 6,00 | 2,00 |
Общая масса сердцевин таблеток | 300,00 | 100,00 |
Opadry | 9,00 | 3,00 |
Общая масса таблеток, покрытых оболочкой | 309,00 | - |
* 200,00 мг твердой дисперсии HMS5552 содержали 100 мг HMS5552;
** 2,64 мг саксаглиптина моногидрата эквивалентно 2,5 мг ангидрата свободного основания саксаглиптина.
2.2 Приготовление комбинированной таблетки способом влажного гранулирования в псевдоожиженном слое.
Твердая дисперсия HMS5552, полученная в соответствии с приведенными выше примерами приготовления твердой дисперсии активатора глюкокиназы и лекарственного средства-партнера, была добавлена в гранулятор с псевдоожиженным слоем. Добавляли необязательный наполнитель (например, микрокристаллическую целлюлозу). Приготовленный раствор связующего агента (например, поливинилпирролидона) распыляли в смесь в псевдоожиженном слое в течение 20-60 минут для гранулирования, а затем сушку продолжали в сушилке с псевдоожиженным слоем (с температурой воздуха на входе 40-60°C). Затем высушенный материал измельчали с помощью измельчителя до получения гранул подходящего размера. После измельчения к гранулам добавляли микрокристаллическую целлюлозу или силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу (для состава, содержащего экстрагранулярный наполнитель) и смесь перемешивали в барабанном смесителе. Затем к смеси добавляли любрикант (стеарат магния) и/или при необходимости глидант (микронизированный силикагель) и тщательно перемешивали. Смесь с любрикантом прессовали на роторном таблеточном прессе для получения таблеток (простых таблеток, сердцевин таблеток без покрытия) различной массы и формы таблеток, соответствующих разной прочности. При необходимости на полученные таблетки наносили пленочное покрытие, и масса увеличивалась примерно на 3%, в результате чего получали таблетки с пленочным покрытием.
Пример 14B: комбинированная таблетка HMS5552 + саксаглиптин (дозировка: 25 мг/5 мг).
Состав композиции | Единичная доза, количество/мг | Масс. % |
HMS5552 твердая дисперсия* | 50,0 | 20,0 |
Саксаглиптина моногидрат ** | 5,29 | 2,12 |
Повидон | 7,50 | 3,00 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 179,71 | 71,88 |
Стеарат магния | 2,50 | 1,00 |
Кроскармеллоза натрия | 5,00 | 2,00 |
Общая масса сердцевин таблеток | 250,0 | 100,0 |
Opadry | 7,50 | 3,00 |
Общая масса таблеток, покрытых оболочкой | 257,50 | - |
* 50,00 мг твердой дисперсии HMS5552 содержали 25 мг HMS5552;
** 5,29 мг саксаглиптина моногидрата эквивалентно 5,0 мг ангидрата свободного саксаглиптина.
2.3 Получение комбинированной таблетки способом сухого гранулирования.
Твердая дисперсия HMS5552, полученная в соответствии с приведенными выше примерами приготовления твердой дисперсии активатора глюкокиназы и лекарственного средства-партнера, была добавлена в резервуар для смешивания. Добавляли наполнитель (например, микрокристаллическую целлюлозу) и связующий агент (например, гидроксипропилцеллюлозу) и тщательно перемешивали. Затем смесь раскатывали на валковом грануляторе для уплотнения, и полученный брусок ломали и измельчали в дробилке для получения гранул подходящего размера. После измельчения к гранулам добавляли необязательную микрокристаллическую целлюлозу или силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу (для наполнителя, содержащего экстрагранулярную часть) и дезинтегрант (например, кроскармеллозу натрия), и смесь перемешивали в барабанном смесителе. Затем к смеси добавляли любрикант (стеарат магния или стеарилфумарат натрия) и/или при необходимости глидант (микронизированный силикагель) и тщательно перемешивали. Смесь с любрикантом прессовали на роторном таблеточном прессе для получения таблеток (простых таблеток, сердцевин таблеток без покрытия) различной массы и формы таблеток, соответствующих разной прочности. При необходимости полученные таблетки покрывали пленкой Opadry® II, и масса увеличивалась примерно на 3%, в результате чего получали таблетки с пленочным покрытием.
Пример 15B: комбинированная таблетка HMS5552 + вилдаглиптин (дозировка: 25 мг/50 мг).
Состав композиции | Единичная доза, количество/мг | Масс. % |
HMS5552 твердая дисперсия* | 50,0 | 8,33 |
Вилдаглиптин | 50,00 | 8,33 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 464,00 | 77,33 |
Кроскармеллоза натрия | 24,00 | 4,00 |
Микронизированный силикагель | 6,00 | 1,00 |
Стеарат магния | 6,00 | 1,00 |
Общая масса сердцевин таблеток | 600 | 100,00 |
Opadry | 18,00 | 3,00 |
Общая масса таблеток, покрытых оболочкой | 618,00 | - |
* 100,00 мг твердой дисперсии HMS5552 содержали 50 мг HMS5552.
Пример 16B: комбинированная таблетка HMS5552 + вилдаглиптин (дозировка: 50 мг/50 мг).
Состав композиции | Единичная доза, количество/мг | Масс. % |
HMS5552 твердая дисперсия* | 100,00 | 16,67 |
Вилдаглиптин | 50,00 | 8,33 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 414,00 | 69,00 |
Кроскармеллоза натрия | 24,00 | 4,00 |
Микронизированный силикагель | 6,00 | 1,00 |
Стеарат магния | 6,00 | 1,00 |
Общая масса сердцевин таблеток | 600,00 | 100,00 |
Opadry | 18,00 | 3,00 |
Общая масса таблеток, покрытых оболочкой | 618,00 | - |
* 100,00 мг твердой дисперсии HMS5552 содержали 50 мг HMS5552.
Пример 17B: комбинированная таблетка HMS5552 + вилдаглиптин (дозировка: 75 мг/50 мг).
Состав композиции | Единичная доза, количество/мг | Масс. % |
HMS5552 твердая дисперсия* | 150,00 | 20,00 |
Вилдаглиптин | 50,00 | 6,67 |
Силиконизированная микрокристаллическая целлюлоза | 512,50 | 68,33 |
Кроскармеллоза натрия | 30,00 | 4,00 |
Стеарат магния | 7,50 | 1,00 |
Общая масса сердцевин таблеток | 750,00 | 100,00 |
Opadry | 21,50 | 3,00 |
Общая масса таблеток, покрытых оболочкой | 771,50 | - |
* 150,00 мг твердой дисперсии HMS5552 эквивалентно 75 мг HMS5552.
2.4 Приготовление комбинированной таблетки прямым прессованием порошковой смеси.
Твердая дисперсия HMS5552, приготовленная в соответствии с приведенными выше примерами приготовления твердой дисперсии активатора глюкокиназы и лекарственного средства-партнера, была предварительно смешана до однородности в соответствии с принципом геометрической прогрессии, а затем добавлена в смесительный резервуар. Наполнитель (например, микрокристаллическая целлюлоза), дезинтегрант (например, кроскармеллоза натрия) и необязательный глидант (микронизированный силикагель) добавляли к гранулам и перемешивали в барабанном смесителе. Затем к смеси добавляли любрикант (стеарат магния или стеарилфумарат натрия) и дополнительно тщательно перемешивали. Смесь с любрикантом прессовали на роторном таблеточном прессе для получения таблеток (простых таблеток, сердцевин таблеток без покрытия) различной массы и формы таблеток, соответствующих разной прочности. При необходимости полученные таблетки покрывали пленкой Opadry® II, и масса увеличивалась примерно на 3%, в результате чего получали таблетки с пленочным покрытием.
Состав композиции комбинированной таблетки, описанной в вышеуказанном процессе приготовления, был следующим:
Пример 18B: комбинированная таблетка HMS5552 + линаглиптин (дозировка: 25 мг/5 мг).
Состав композиции | Единичная доза, количество/мг | Масс. % |
HMS5552 твердая дисперсия* | 50,00 | 25,00 |
Линаглиптин | 5,00 | 2,50 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 137,00 | 68,50 |
Кроскармеллоза натрия | 4,00 | 2,00 |
Стеарат магния | 2,00 | 1,00 |
Микронизированный силикагель | 2,00 | 1,00 |
Общая масса сердцевин таблеток | 200,00 | 100,00 |
Opadry | 6,00 | 3,00 |
Общая масса таблеток, покрытых оболочкой | 206,00 | - |
* 50,00 мг твердой дисперсии HMS5552 содержали 25 мг HMS5552.
III. Тест растворения in vitro комбинированного состава, содержащего активатор глюкокиназы.
Скорость растворения таблетки тестировали лопастным способом из Китайской Фармакопеи (издание 2015). Тестировали растворение HMS5552 и другого лекарственного средства-партнера в среде с pH 6, 8, соответственно. Через 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут и 60 минут, соответственно отбирали 5 мл образцов для анализа ВЭЖХ.
Согласно вышеупомянутой методике испытаний, несколько таблеток с вышеупомянутыми фиксированными дозами и соответствующие им отдельные таблетки были испытаны на их растворение, и результаты показаны ниже.
Таблица 1. Результаты растворения комбинированных таблеток с фиксированной дозой, полученных в Примере 1B.
Момент времени | Скорость растворения (%) | ||||
5 мин | 15 мин | 30 мин | 45 мин | 60 мин | |
Пример 1B-HMS5552,50 мг | 97,5 | 98,5 | 98,5 | 98,5 | 98,5 |
Пример 1B-ситаглиптин, 50 мг | 86,9 | 96,9 | 97,3 | 97,3 | 97,3 |
Таблица 2. Результаты растворения комбинированных таблеток с фиксированной дозой, полученных в Примере 4B.
Момент времени | Скорость растворения (%) | ||||
5 мин | 15 мин | 30 мин | 45 мин | 60 мин | |
Пример 4B-HMS5552, 75 мг | 83,2 | 98,9 | 99,5 | 99,5 | 99,4 |
Пример 4B-ситаглиптин, 100 мг | 93,7 | 98,5 | 98,8 | 98,8 | 98,9 |
Таблица 3. Результаты растворения комбинированных таблеток с фиксированной дозой, полученных в Примере 7B.
Момент времени | Скорость растворения (%) | ||||
5 мин | 15 мин | 30 мин | 45 мин | 60 мин | |
Пример 7B-HMS5552, 25 мг | 50,4 | 77,0 | 86,4 | 91,7 | 95,7 |
Пример 7B-линаглиптин, 5 мг | 38,0 | 60,4 | 72,3 | 79,35 | 85,2 |
Таблица 4. Результаты растворения комбинированных таблеток с фиксированной дозой, полученных в Примере 9B.
Момент времени | Скорость растворения (%) | ||||
5 мин | 15 мин | 30 мин | 45 мин | 60 мин | |
Пример 9B-HMS5552, 75 мг | 53,5 | 90,0 | 98,3 | 100,2 | 100,8 |
Пример 9B-линаглиптин, 5 мг | 44,4 | 69,5 | 82,2 | 88,5 | 92,6 |
Таблица 5. Результаты растворения комбинированных таблеток с фиксированной дозой, полученных в Примере 11B.
Момент времени | Скорость растворения (%) | ||||
5 мин | 15 мин | 30 мин | 45 мин | 60 мин | |
Пример 11B-HMS5552, 75 мг | 61,5 | 89,9 | 97,1 | 99,4 | 100 |
Пример 11B-саксаглиптин, 5 мг | 54,4 | 78,2 | 84,6 | 85,8 | 86,9 |
Таблица 6. Результаты растворения комбинированных таблеток с фиксированной дозой, полученных в Примере 14B.
Момент времени | Скорость растворения (%) | ||||
5 мин | 15 мин | 30 мин | 45 мин | 60 мин | |
Пример 14B-HMS5552, 25 мг | 63,0 | 86,5 | 92,7 | 94,7 | 95,7 |
Пример 14B-саксаглиптин, 5 мг | 58,4 | 74,1 | 78,6 | 79,6 | 80,5 |
Таблица 7 Результаты растворения комбинированных таблеток с фиксированной дозой, полученных в Примере 17B.
Момент времени | Скорость растворения (%) | ||||
5 мин | 15 мин | 30 мин | 45 мин | 60 мин | |
Пример 17B-HMS5552, 75 мг | 50,2 | 71,6 | 76,4 | 78,9 | 87,0 |
Пример 17B-вилдаглиптин, 50 мг | 54,0 | 74,0 | 79,0 | 81,7 | 90,0 |
Из приведенных выше результатов растворения комбинированных составов с фиксированной дозой можно видеть, что растворение комбинированных составов с фиксированной дозой, раскрытых в настоящей заявке, удовлетворяет требованиям к составу с быстрым высвобождением.
IV. Физические свойства комбинированных составов, содержащих активатор глюкокиназы
Согласно соответствующим инструментам и методикам, описанным в Фармакопее, были протестированы физические свойства нескольких таблеток с вышеупомянутыми фиксированными дозами. Результаты описаны ниже.
Таблица 8. Физические свойства комбинированных таблеток с фиксированной дозой, полученных в различных примерах.
Ингредиент | Дозировка (HMS5552 /ситаглиптин), мг | |||||
75/50 | 75/100 | 50/50 | 50/100 | 25/100 | 100/50 | |
Соответствующий пример | Пример 2В | Пример 4В | Пример 1В | Пример 3В | Пример 5В | Пример 6В |
Форма таблетки | Круглая, двояковыпуклая | Круглая, двояковыпуклая | Круглая, двояковыпуклая | Круглая, двояковыпуклая | Круглая, двояковыпуклая | Круглая, двояковыпуклая |
Размер сердцевины таблетки, мм | 8,73 | 10 | 8,73 | 10 | 8,73 | 10 |
Цвет | Белый | Белый | Белый | Белый | Белый | Белый |
Масса/мг | 260 | 350 | 220 | 290 | 300 | 350 |
Прочность/КР (среднее значение) | ≥7 | ≥10 | ≥7 | ≥7 | ≥10 | ≥10 |
Время дезинтеграции (мин) | ≤15 | ≤15 | ≤15 | ≤15 | ≤5 | ≤5 |
Истираемость, % | ≤0,5 | ≤0,5 | ≤0,5 | ≤0,5 | ≤0,5 | ≤0,5 |
Таблица 9. Физические свойства ядер комбинированных таблеток с фиксированной дозой, полученных в различных примерах.
Ингредиент | Дозировка (HMS5552/ линаглиптин), мг | ||||
25/5 | 50/5 | 75/5 | 100/5 | 25/5 | |
Соответствующий пример | Пример 7В | Пример 8В | Пример 9В | Пример 10В | Пример 18В |
Форма таблетки | Круглая, двояковыпуклая | Круглая, двояковыпуклая | Круглая, двояковыпуклая | Круглая, двояковыпуклая | Круглая, двояковыпуклая |
Размер сердцевины таблетки, мм | 9, 00 | 9, 00 | 9, 00 | 9, 00 | 9, 00 |
Цвет | Белый | Белый | Белый | Белый | Белый |
Масса/мг | 220 | 240 | 250 | 300 | 200 |
Прочность/КР (среднее значение) | ≥10 | ≥10 | ≥10 | ≥10 | ≥10 |
Время дезинтеграции (мин) | ≤5 | ≤5 | ≤5 | ≤5 | ≤5 |
Истираемость, % | ≤0,5 | ≤0,5 | ≤0,5 | ≤0,5 | ≤0,5 |
Таблица 10. Физические свойства сердцевин комбинированных таблеток с фиксированной дозой, полученных в различных примерах
Ингредиент | Дозировка (HMS5552/ саксаглиптин), мг | |||
75/5 | 50/2,5 | 25/5 | 100/2,5 | |
Соответствующий пример | Пример 11В | Пример 12В | Пример 14В | Пример 13В |
Форма таблетки | Круглая, двояковыпуклая | Круглая, двояковыпуклая | Круглая, двояковыпуклая | Круглая, двояковыпуклая |
Размер сердцевины таблетки, мм | 9,00 | 9,00 | 9,00 | 9,00 |
Цвет | Белый | Белый | Белый | Белый |
Масса/мг | 250 | 250 | 250 | 300 |
Прочность/КР (среднее значение) | ≥7 | ≥7 | ≥7 | ≥7 |
Время дезинтеграции (мин) | ≤10 | ≤10 | ≤10 | ≤10 |
Истираемость, % | ≤0,5 | ≤0,5 | ≤0,5 | ≤0,5 |
Таблица 11. Физические свойства сердцевин комбинированных таблеток с фиксированной дозой, полученных в различных примерах.
Ингредиент | Дозировка (HMS5552/ вилдаглиптин), мг | ||
25/50 | 50/50 | 75/50 | |
Соответствующий пример | Пример 15В | Пример 16В | Пример 17В |
Форма таблетки | Овальная, двояковогнутая | Овальная, двояковогнутая | Овальная, двояковогнутая |
Размер сердцевины таблетки, мм | 16,60*8,45 | 16,60*8,45 | 19*9,7 |
Цвет | Белый | Белый | Белый |
Масса/мг | 600 | 600 | 750 |
Прочность/КР (среднее значение) | ≥15 | ≥15 | ≥15 |
Время дезинтеграции (мин) | ≤10 | ≤10 | ≤10 |
Истираемость, % | ≤0,5 | ≤0,5 | ≤0,5 |
V. Исследование фармакодинамики комбинированных составов, содержащих активатор глюкокиназы.
Пример 1С
Исследование фармакодинамики HMS5552 в сочетании с ситаглиптином на животных на модели диабета 2 типа на крысах
У крыс SD с ожирением проводили индукцию стрептозоцином для получения крысиной модели диабета 2 типа. Крысам перорально вводили лизоцим, 10 мг/кг HMS5552, 30 мг/кг HMS5552, 10 мг/кг ситаглиптина, 30 мг/кг ситаглиптина, 10 мг/кг HMS5552 в сочетании с 10 мг/кг ситаглиптина, или 10 мг/кг HMS5552 в сочетании с 30 мг/кг ситаглиптина один раз в сутки, соответственно. После 30 дней лечения с использованием перорального теста на толерантность к глюкозе (OGTT) анализировали изменение площади под кривой для уровня глюкозы в крови между 0-4 часами (AUEC0-4ч, час*мг/дл) от исходного уровня до введения (AUEC). Результаты показали, что 10 мг/кг HMS5552 в сочетании с 30 мг/кг ситаглиптина обеспечивали наилучший гипогликемический эффект, который превышал эффект монотерапии высокими дозами HMS5552 и ситаглиптина (30 мг/кг) со статистически значимыми различиями.
Ситаглиптин, ингибитор дипептидилпептидазы-4 (DPP-IV), улучшает контроль глюкозы в крови, ингибируя деградацию инкретина GLP-1 и повышая уровень активного инкретина, тем самым снижая уровень глюкозы в крови после приема пищи и обеспечивая лечение диабета 2 типа. HMS5552, новый активатор глюкокиназы, позволяет улучшать функцию островков поджелудочной железы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, способствует секреции инкретина, снижает инсулинорезистентность, и оказывает двойное терапевтическое воздействие на снижение уровня глюкозы в крови натощак и после приема пищи. Для пациентов, у которых не удается контролировать уровень глюкозы в крови с помощью ингибитора DPP-IV, пациентов с ожирением и пациентов с сахарным диабетом с сердечно-сосудистым заболеванием, комбинация ингибитора DPP-IV и HMS5552 обеспечивает более эффективный контроль уровня глюкозы в крови и снижает риск осложнений диабета.
Вышеупомянутое исследование эффективности HMS5552 в сочетании с существующими пероральными лекарствами от диабета показывает, что комбинированное использование может улучшить эффективность HMS5552 или существующих гипогликемических средств, снизить риски безопасности и улучшить медицинские эффекты. Комбинированные составы для перорального приема с фиксированной дозой, разработанные с HMS5552 и существующими пероральными лекарственными средствами для лечения диабета, в настоящее время являются наиболее многообещающими комбинированными средствами для лечения диабета для решения вышеуказанных клинических задач.
Claims (133)
1. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация, содержащая:
(а) активатор глюкокиназы, представляющий собой соединение HMS5552, представленное следующей формулой:
(b) ингибитор DPP-IV;
где ингибитор DPP-IV выбран из группы, состоящей из ситаглиптина, саксаглиптина и их фармацевтически приемлемых солей;
где массовое отношение активатора глюкокиназы к ингибитору DPP-IV составляет от 1:10 до 100:1;
где активатор глюкокиназы присутствует в дозе в диапазоне от 1 до 200 мг; и
где ингибитор DPP-IV присутствует в дозе в диапазоне от 1 до 200 мг.
2. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п.1, где массовое отношение активатора глюкокиназы к ингибитору DPP-IV составляет от 1:4 до 40:1.
3. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п.1, где массовое отношение активатора глюкокиназы к ингибитору DPP-IV составляет 1:4, 1:2, 1:1, 1,5:1, 1,5:2, 2:1, 5:1, 10:1, 15:1, 20:1 или 40:1.
4. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии.
5. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель, где полимерный носитель представляет собой сополимер метакриловой кислоты типа A.
6. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель, где полимерный носитель представляет собой анионный сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1.
7. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель, где полимерный носитель представляет собой Eudragit.
8. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель, где полимерный носитель представляет собой Eudragit-L100.
9. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по пп. 5-8, где массовое отношение активатора глюкокиназы к полимерному носителю составляет от 1:10 до 10:1.
10. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по пп. 5-8, где массовое отношение активатора глюкокиназы к полимерному носителю составляет от 1:9 до 9:1, от 1:4 до 4:1, от 3:7 до 7:3, от 2:3 до 3:2, от 3:4 до 4:3, от 4:5 до 5:4 или от 5:6 до 6:5.
11. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по пп. 5-8, где массовое отношение активатора глюкокиназы к полимерному носителю составляет 1:1, 2:3, 3:4, 4:5 или 5:6.
12. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где активатор глюкокиназы присутствует в дозе в диапазоне от 25 до 100 мг.
13. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где доза активатора глюкокиназы составляет 25 мг, 50 мг, 75 мг или 100 мг.
14. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где ингибитор DPP-IV присутствует в дозе в диапазоне от 2,5 до 100 мг.
15. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где доза ингибитора DPP-IV составляет 2,5 мг, 5 мг, 10 мг, 20 мг, 50 мг или 100 мг.
16. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где доза ингибитора DPP-IV составляет 2,5 мг, 5 мг, 50 мг или 100 мг.
17. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где ингибитор DPP-IV представляет собой ситаглиптин в дозе от 25 до 200 мг.
18. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где ингибитор DPP-IV представляет собой ситаглиптин в дозе от 50 до 100 мг.
19. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где ингибитор DPP-IV представляет собой ситаглиптин в дозе 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 150 мг или 200 мг.
20. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где ингибитор DPP-IV представляет собой ситаглиптин в дозе 25 мг, 50 мг или 100 мг.
21. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где ингибитор DPP-IV представляет собой саксаглиптин в дозе от 1 до 20 мг.
22. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где ингибитор DPP-IV представляет собой саксаглиптин в дозе 1 мг, 2,5 мг, 5 мг или 10 мг.
23. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где ингибитор DPP-IV представляет собой саксаглиптин в дозе 2,5 мг или 5 мг.
24. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по любому из пп. 12-23, где доза является единичной дозой.
25. Гипогликемическая фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтическую комбинацию по любому из пп. 1-24.
26. Гипогликемическая фармацевтическая композиция по п. 25, в которой массовое отношение твердой дисперсии активатора глюкокиназы к ингибитору DPP-IV составляет 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 3:2, 4:1, 10:1, 20:1, 30:1, 40:1 или 80:1.
27. Гипогликемическая фармацевтическая композиция по п. 25, дополнительно содержащая одно или несколько вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из связующих агентов, наполнителей, дезинтегрантов, любрикантов, глидантов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, антиоксидантов, ароматизаторов, подсластителей, красителей и покрывающих агентов.
28. Гипогликемическая фармацевтическая композиция по п. 25, которая находится в форме, выбранной из группы, состоящей из таблетки, капсулы, пилюли и пастилки.
29. Гипогликемическая фармацевтическая композиция по п. 25, представляющая собой таблетку с покрытием.
30. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой, содержащий:
(а) активатор глюкокиназы, являющийся соединением HMS5552, представленным следующей формулой:
(b) ингибитор DPP-IV; и
(c) одно или несколько вспомогательных веществ;
где ингибитор DPP-IV выбран из группы, состоящей из ситаглиптина, саксаглиптина и их фармацевтически приемлемых солей;
где массовое отношение активатора глюкокиназы к ингибитору DPP-IV составляет от 1:10 до 100:1;
где активатор глюкокиназы присутствует в дозе в диапазоне от 1 до 200 мг; и
где ингибитор DPP-IV присутствует в дозе в диапазоне от 1 до 200 мг.
31. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 30, где массовое отношение активатора глюкокиназы к ингибитору DPP-IV составляет от 1:4 до 40:1.
32. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 30, где массовое отношение активатора глюкокиназы к ингибитору DPP-IV составляет 1:4, 1:2, 1:1, 1,5:1, 1,5:2, 2:1, 5:1, 10:1, 15:1, 20:1 или 40:1.
33. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 30, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии.
34. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 30, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель, представляющий собой сополимер метакриловой кислоты типа A.
35. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 30, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель, представляющий собой анионный сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1.
36. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 30, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель, представляющий собой Eudragit.
37. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 30, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель, представляющий собой Eudragit-L100.
38. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из пп. 34-37, где массовое отношение активатора глюкокиназы к полимерному носителю составляет от 1:10 до 10:1 или от 1:9 до 9:1, от 1:4 до 4:1, от 3:7 до 7:3, от 2:3 до 3:2, от 3:4 до 4:3, от 4:5 до 5:4 или от 5:6 до 6:5.
39. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из пп. 34-37, где массовое отношение активатора глюкокиназы к полимерному носителю составляет 1:1, 2:3, 3:4, 4:5 или 5:6.
40. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 30, где активатор глюкокиназы присутствует в дозе в диапазоне от 25 до 100 мг.
41. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 30, где доза активатора глюкокиназы составляет 25 мг, 50 мг, 75 мг или 100 мг.
42. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 30, где ингибитор DPP-IV присутствует в дозе в диапазоне от 2,5 до 100 мг.
43. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 30, где доза ингибитора DPP-IV составляет 2,5 мг, 5 мг, 10 мг, 20 мг, 50 мг или 100 мг.
44. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 30, где доза ингибитора DPP-IV составляет 2,5 мг, 5 мг, 50 мг или 100 мг.
45. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 30, где ингибитор DPP-IV представляет собой ситаглиптин в дозе от 25 до 200 мг.
46. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 30, где ингибитор DPP-IV представляет собой ситаглиптин в дозе от 50 до 100 мг.
47. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 30, где ингибитор DPP-IV представляет собой ситаглиптин в дозе 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 150 мг или 200 мг.
48. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 30, где ингибитор DPP-IV представляет собой ситаглиптин в дозе 25 мг, 50 мг или 100 мг.
49. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 30, где ингибитор DPP-IV представляет собой саксаглиптин в дозе от 1 до 20 мг.
50. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 30, где ингибитор DPP-IV представляет собой саксаглиптин в дозе 1 мг, 2,5 мг, 5 мг или 10 мг.
51. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 30, где ингибитор DPP-IV представляет собой саксаглиптин в дозе 2,5 мг или 5 мг.
52. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из пп. 33-37, где массовое отношение твердой дисперсии активатора глюкокиназы к ингибитору DPP-IV составляет 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 3:2, 4:1, 10:1, 20:1, 30:1, 40:1 или 80:1.
53. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 30, где одно или несколько вспомогательных веществ выбрано из группы, состоящей из связующих агентов, наполнителей, дезинтегрантов, любрикантов, глидантов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, антиоксидантов, ароматизаторов, подсластителей, красителей и покрывающих агентов.
54. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 53, где связующий агент выбран из группы, состоящей из поливинилпирролидона, гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы; наполнитель выбран из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, силиконизированной микрокристаллической целлюлозы, лактозы, дигидрофосфата кальция, маннитола, кукурузного крахмала и прежелатинизированного крахмала; дезинтегрант выбран из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия, кросповидона и крахмалгликолята натрия; любрикант выбран из группы, состоящей из стеарата магния и стеарилфумарата натрия; и глидант выбран из группы, состоящей из коллоидного диоксида кремния и талька.
55. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 30, который представляет собой таблетку.
56. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 55, который представляет собой таблетку с покрытием.
57. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 56, где таблетка с покрытием представляет собой таблетку с пленочным покрытием.
58. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 57, где таблетка с покрытием представляет собой таблетку с пленочным покрытием, а пленкообразующим агентом является Opadry.
59. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 30, содержащий (по массе):
5-75% активатора глюкокиназы, представляющего собой HMS5552;
0,5-75% ингибитора DPP-IV;
0-55% наполнителя (наполнителей);
1-25% связующего агента (агентов);
0-15% дезинтегранта (дезинтегрантов);
0,1-10% любриканта (любрикантов); и
0-3% глиданта (глидантов).
60. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 59, где активатор глюкокиназы представляет собой твердую дисперсию HMS5552.
61. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 59, где активатор глюкокиназы представляет собой твердую дисперсию, содержащую HMS5552 и полимерный носитель.
62. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 59, где активатор глюкокиназы представляет собой твердую дисперсию, содержащую 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100.
63. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 30, где дозы активных ингредиентов составляют (по массе):
25 мг, 50 мг, 75 мг или 100 мг HMS5552;
25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 150 мг или 200 мг ситаглиптина или соответствующее количество ситаглиптина фосфата моногидрата.
64. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 63, который представляет собой таблетку, содержащую 50 мг HMS5552/50 мг ситаглиптина или соответствующее количество ситаглиптина фосфата моногидрата, и включает компоненты в следующих количествах (по массе):
50 мг HMS5552, представляющего собой твердую дисперсию, содержащую 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100; и
50 мг ситаглиптина или соответствующее количество ситаглиптина фосфата моногидрата.
65. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 63, который представляет собой таблетку, содержащую 75 мг HMS5552/50 мг ситаглиптина или соответствующее количество ситаглиптина фосфата моногидрата, и включает компоненты в следующих количествах (по массе):
75 мг HMS5552, представляющего собой твердую дисперсию, содержащую 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100; и
50 мг ситаглиптина или соответствующее количество ситаглиптина фосфата моногидрата.
66. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 63, который представляет собой таблетку, содержащую 50 мг HMS5552/100 мг ситаглиптина или соответствующее количество ситаглиптина фосфата моногидрата, и включает компоненты в следующих количествах (по массе):
50 мг HMS5552, представляющего собой твердую дисперсию, содержащую 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100; и
100 мг ситаглиптина или соответствующее количество ситаглиптина фосфата моногидрата.
67. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 63, который представляет собой таблетку, содержащую 75 мг HMS5552/100 мг ситаглиптина или соответствующее количество ситаглиптина фосфата моногидрата, и содержит компоненты в следующих количествах (по массе):
75 мг HMS5552, представляющего собой твердую дисперсию, содержащую 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100; и
100 мг ситаглиптина или соответствующее количество ситаглиптина фосфата моногидрата.
68. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 63, который представляет собой таблетку, содержащую 25 мг HMS5552/100 мг ситаглиптина или соответствующее количество ситаглиптина фосфата моногидрата, и включает компоненты в следующих количествах (по массе):
25 мг HMS5552, представляющего собой твердую дисперсию, содержащую 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100; и
100 мг ситаглиптина или соответствующее количество ситаглиптина фосфата моногидрата.
69. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 63, который представляет собой таблетку, содержащую 100 мг HMS5552/50 мг ситаглиптина или соответствующее количество ситаглиптина фосфата моногидрата, и включает компоненты в следующих количествах (по массе):
100 мг HMS5552, представляющего собой твердую дисперсию, содержащую 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100; и
50 мг ситаглиптина или соответствующее количество ситаглиптина фосфата моногидрата.
70. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 63, содержащий 100 мг твердой дисперсии, 64,25 мг ситаглиптина фосфата моногидрата, 40,35 мг микрокристаллической целлюлозы, 6,60 мг гидроксипропилцеллюлозы, 6,60 мг кроскармеллозы натрия, 2,20 мг стеарата магния и 6,60 мг Opadry, при этом твердая дисперсия содержит 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит 50 мг HMS5552.
71. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 63, содержащий 150 мг твердой дисперсии, 64,25 мг ситаглиптина фосфата моногидрата, 27,55 мг микрокристаллической целлюлозы, 7,80 мг гидроксипропилцеллюлозы, 7,80 мг кроскармеллозы натрия, 2,60 мг стеарата магния и 7,80 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит 75 мг HMS5552.
72. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 63, содержащий 100 мг твердой дисперсии, 128,50 мг ситаглиптина фосфата моногидрата, 41,20 мг микрокристаллической целлюлозы, 8,70 мг гидроксипропилцеллюлозы, 8,70 мг кроскармеллозы натрия, 2,90 мг стеарата магния и 8,70 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит 50 мг HMS5552.
73. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 63, содержащий 150 мг твердой дисперсии, 128,50 мг ситаглиптина фосфата моногидрата, 47,00 мг микрокристаллической целлюлозы, 10,50 мг гидроксипропилцеллюлозы, 10,50 мг кроскармеллозы натрия, 3,50 мг стеарата магния и 10,50 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит 75 мг HMS5552.
74. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 63, содержащий 50 мг твердой дисперсии, 128,50 мг ситаглиптина фосфата моногидрата, 100,50 мг микрокристаллической целлюлозы, 9,00 мг гидроксипропилцеллюлозы, 9,00 мг кроскармеллозы натрия, 3,00 мг стеарата магния и 9,00 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит 25 мг HMS5552.
75. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 63, содержащий 200 мг твердой дисперсии, 64,25 мг ситаглиптина фосфата моногидрата, 61,26 мг микрокристаллической целлюлозы, 10,50 мг гидроксипропилцеллюлозы, 10,50 мг кроскармеллозы натрия, 3,50 мг стеарата магния и 10,50 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит 100 мг HMS5552.
76. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 30, где дозы активных ингредиентов составляют (по массе):
25 мг, 50 мг, 75 мг или 100 мг HMS5552;
2,5 мг, 5 мг, 7,5 мг и 10 мг саксаглиптина или соответствующее количество саксаглиптина моногидрата.
77. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 76, который представляет собой таблетку, содержащую 25 мг HMS5552/5 мг саксаглиптина или соответствующее количество саксаглиптина моногидрата, и включает компоненты в следующих количествах (по массе):
25 мг HMS5552, представляющего собой твердую дисперсию, содержащую 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100; и
5 мг саксаглиптина или соответствующее количество саксаглиптина моногидрата.
78. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 76, который представляет собой таблетку, содержащую 50 мг HMS5552/2,5 мг саксаглиптина или соответствующее количество саксаглиптина моногидрата, и содержит компоненты в следующих количествах (по массе):
50 мг HMS5552, представляющего собой твердую дисперсию, содержащую 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100; и
2,5 мг саксаглиптина или соответствующее количество саксаглиптина моногидрата.
79. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 76, который представляет собой таблетку, содержащую 75 мг HMS5552/5 мг саксаглиптина или соответствующее количество саксаглиптина моногидрата, и включает компоненты в следующих количествах (по массе):
75 мг HMS5552, представляющего собой твердую дисперсию, содержащую 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100; и
5 мг саксаглиптина или соответствующее количество саксаглиптина моногидрата.
80. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 76, который представляет собой таблетку, содержащую 100 мг HMS5552/2,5 мг саксаглиптина или соответствующее количество саксаглиптина моногидрата, и включает компоненты в следующих количествах (по массе):
100 мг HMS5552, представляющего собой твердую дисперсию, содержащую 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100; и
2,5 мг саксаглиптина или соответствующее количество саксаглиптина моногидрата.
81. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 76, содержащий 150 мг твердой дисперсии, 5,29 мг саксаглиптина моногидрата, 7,50 мг гидроксипропилцеллюлозы, 79,71 мг микрокристаллической целлюлозы, 2,50 мг стеарата магния, 5,00 мг кроскармеллозы натрия и 7,50 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит 75 мг HMS5552.
82. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 76, содержащий 100 мг твердой дисперсии, 2,64 мг саксаглиптина моногидрата, 7,50 мг гидроксипропилцеллюлозы, 132,36 мг микрокристаллической целлюлозы, 2,50 мг стеарата магния, 5,00 мг кроскармеллозы натрия и 7,50 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит 50 мг HMS5552.
83. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 76, содержащий 200 мг твердой дисперсии, 2,64 мг саксаглиптина моногидрата, 9,00 мг повидона, 79,36 мг микрокристаллической целлюлозы, 3,00 мг стеарата магния, 6,00 мг кроскармеллозы натрия и 9,00 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит 100 мг HMS5552.
84. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 76, содержащий 50 мг твердой дисперсии, 5,29 мг саксаглиптина моногидрата, 7,50 мг повидона, 179,71 мг микрокристаллической целлюлозы, 2,50 мг стеарата магния, 5,00 мг кроскармеллозы натрия и 7,50 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит 25 мг HMS5552.
85. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по любому из пп. 1-24 или гипогликемическая фармацевтическая композиция по любому из пп. 25-29 или комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из пп. 30-84, который(ую) используют для предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических расстройств, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности и/или метаболического синдрома; или улучшения контроля глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c; или предотвращения, замедления, задержки или регресса осложнений сахарного диабета.
86. Способ предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности и/или метаболического синдрома; или улучшения контроля уровня глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c; или предотвращения, замедления, задержки или регресса осложнений сахарного диабета, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества гипогликемической фармацевтической комбинации по любому из пп. 1-24, или гипогликемической фармацевтической композиции по любому из пп. 25-29, или комбинированного состава с фиксированной дозой по любому из пп. 30-84.
87. Применение гипогликемической фармацевтической комбинации по любому из пп. 1-24 или гипогликемической фармацевтической композиции по любому из пп. 25-29 при производстве лекарственного средства для предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, нарушенной толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности и/или метаболического синдрома; или улучшения контроля уровня глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810556685 | 2018-05-31 | ||
CN201810556685.6 | 2018-05-31 | ||
PCT/CN2019/088864 WO2019228365A1 (zh) | 2018-05-31 | 2019-05-28 | 含有葡萄糖激酶激活剂和dpp-iv抑制剂的药物组合、组合物和复方制剂及其制备方法和用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2770775C1 true RU2770775C1 (ru) | 2022-04-21 |
Family
ID=68697184
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2020143045A RU2770775C1 (ru) | 2018-05-31 | 2019-05-28 | Фармацевтическая комбинация, композиция и комбинированный состав, содержащий активатор глюкокиназы и ингибитор dpp-iv, и способ его приготовления и применения |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US11992477B2 (ru) |
EP (6) | EP3804712A4 (ru) |
JP (12) | JP2021525741A (ru) |
KR (6) | KR102695132B1 (ru) |
CN (12) | CN114028574A (ru) |
AU (6) | AU2019278017A1 (ru) |
BR (6) | BR112020024269A2 (ru) |
CA (6) | CA3101832A1 (ru) |
IL (6) | IL279035B1 (ru) |
MX (6) | MX2020012969A (ru) |
RU (1) | RU2770775C1 (ru) |
SG (6) | SG11202011893UA (ru) |
TW (6) | TWI765157B (ru) |
WO (6) | WO2019228362A1 (ru) |
ZA (5) | ZA202007678B (ru) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11872221B2 (en) | 2020-01-31 | 2024-01-16 | Hua Medicine (Shanghai) Ltd. | Treating untreated or treatment-resistant diabetes with glucokinase activator |
AU2020426356A1 (en) * | 2020-01-31 | 2022-08-25 | Hua Medicine (Shanghai) Ltd. | Treating treatment-resistant diabetes with glucokinase activator |
WO2021212360A1 (en) * | 2020-04-22 | 2021-10-28 | Hua Medicine (Shanghai) Ltd. | Treating untreated or treatment-resistant diabetes with glucokinase activator and sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor |
US11813274B2 (en) | 2020-04-22 | 2023-11-14 | Hua Medicine (Shanghai) Ltd. | Treating untreated or treatment-resistant diabetes with glucokinase activator and sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor |
US11857536B2 (en) | 2020-06-04 | 2024-01-02 | Hua Medicine (Shanghai) Ltd. | Glucokinase activator for treating diabetes with renal impairment |
WO2021243646A1 (en) * | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Hua Medicine (Shanghai) Ltd. | Glucokinase activator for treating diabetes with hepatic impairment |
WO2021243645A1 (en) * | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Hua Medicine (Shanghai) Ltd. | Glucokinase activator for treating diabetes with renal impairment |
CN111759838B (zh) * | 2020-07-02 | 2022-01-25 | 深圳微芯生物科技股份有限公司 | 西格列他的可药用盐药物组合物及其应用 |
CN112206216B (zh) * | 2020-10-15 | 2023-03-17 | 江西华士药业有限公司 | 一种缓释达格列净的制备方法 |
CN116234545A (zh) * | 2020-11-19 | 2023-06-06 | 北京睿创康泰医药研究院有限公司 | 固定剂量的sglt-2抑制剂与血管紧张素转化酶抑制剂的组合物及用途 |
CN113527265B9 (zh) * | 2021-02-02 | 2022-07-19 | 湖南南新制药股份有限公司 | 一种氘代吡咯烷酮衍生物、药物组合物及其用途 |
CN117500923A (zh) | 2021-04-07 | 2024-02-02 | 巴特尔纪念研究院 | 用于鉴定和使用非病毒载体的快速设计、构建、测试和学习技术 |
CN113750100B (zh) * | 2021-08-31 | 2022-12-30 | 海南中济医药科技有限公司 | 一种含有多扎格列艾汀与西格列汀的药物组合物及其制备方法 |
AR127064A1 (es) | 2021-09-15 | 2023-12-13 | Hua Medicine Shanghai Ltd | Prodroga de derivados de pirrolidona como activador de glucoquinasa |
WO2024005755A1 (en) * | 2022-06-29 | 2024-01-04 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | A tablet comprising empagliflozin |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010092163A2 (en) * | 2009-02-13 | 2010-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antidiabetic medications |
EA018988B1 (ru) * | 2008-05-16 | 2013-12-30 | Такеда Калифорния, Инк. | Активаторы глюкокиназы |
EA019104B1 (ru) * | 2007-09-21 | 2014-01-30 | Эррей Биофарма Инк. | Активаторы глюкокиназы |
CN104349790A (zh) * | 2012-05-17 | 2015-02-11 | 转化技术制药有限责任公司 | 用于治疗糖尿病的葡萄糖激酶活化剂组合物 |
CN107854435A (zh) * | 2016-12-15 | 2018-03-30 | 华领医药技术(上海)有限公司 | 葡萄糖激酶激活剂的口服制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9511220D0 (en) * | 1995-06-02 | 1995-07-26 | Glaxo Group Ltd | Solid dispersions |
US20040081697A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-04-29 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent |
MXPA06004698A (es) | 2003-10-27 | 2006-07-05 | Innodia Inc | Metodos y composiciones para utilizarse en el tratamiento de la diabetes. |
AU2004285354B2 (en) | 2003-10-31 | 2009-09-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid preparation comprising an insulin sensitizer, an insulin secretagogue and a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester |
EP1734040A4 (en) | 2004-03-23 | 2007-11-28 | Banyu Pharma Co Ltd | SUBSTITUTED CHINAZOLINE OR PYRIDOPYRIMIDINE DERIVATIVE |
BRPI0609464A2 (pt) | 2005-05-23 | 2010-04-13 | Japan Tobacco Inc | composto de pirazol e agente terapêutico para diabetes compreendendo o mesmo |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
US7910747B2 (en) | 2006-07-06 | 2011-03-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators |
US20080107725A1 (en) * | 2006-10-13 | 2008-05-08 | Albano Antonio A | Pharmaceutical Solid Dosage Forms Comprising Amorphous Compounds Micro-Embedded in Ionic Water-Insoluble Polymers |
CA2669043A1 (en) | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy with sglt-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions |
US7741327B2 (en) * | 2008-04-16 | 2010-06-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrrolidinone glucokinase activators |
TWI472525B (zh) | 2008-12-05 | 2015-02-11 | Otsuka Pharma Co Ltd | 喹啉酮化合物及藥學組成物 |
CA2754681C (en) * | 2009-03-11 | 2014-01-07 | Pfizer Inc. | Benzofuranyl derivatives used as glucokinase inhibitors |
WO2010107610A1 (en) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method for treatment of diabetes and related conditions with combination therapy and compositions containing such compounds |
EP2435033A1 (en) | 2009-05-27 | 2012-04-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for treating type 2 diabetes in patients resistant to previous treatment with other anti-diabetic drugs employing an sglt2 inhibitor and compositions thereof |
RU2564901C2 (ru) | 2009-11-13 | 2015-10-10 | Бристол-Майерс Сквибб Кампани | Композиции метформина с уменьшенной массой |
PL2498759T3 (pl) * | 2009-11-13 | 2019-03-29 | Astrazeneca Ab | Formulacje tabletek o natychmiastowym uwalnianiu |
US9359313B2 (en) * | 2010-05-26 | 2016-06-07 | Vtv Therapeutics Llc | Use of metformin in combination with a glucokinase activator and compositions comprising metformin and a glucokinase activator |
CN102558167A (zh) | 2010-12-29 | 2012-07-11 | 中国医学科学院药物研究所 | Gk和ppar双重激动活性的噻唑烷二酮衍生物 |
EP2529742B1 (en) | 2011-06-03 | 2013-11-20 | ratiopharm GmbH | Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin and cyclodextrin |
IN2015DN03869A (ru) * | 2012-11-13 | 2015-10-02 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | |
TW201446286A (zh) * | 2013-01-31 | 2014-12-16 | Gilead Pharmasset Llc | 抗病毒化合物之固態分散調製劑 |
CA2812519A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
CN104208034B (zh) * | 2013-12-11 | 2017-11-07 | 重庆康刻尔制药有限公司 | 一种格列美脲药物组合物片剂、制备方法及其应用 |
CN103655539B (zh) | 2013-12-13 | 2019-09-13 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种卡格列净的口服固体制剂及其制备方法 |
CN104840960A (zh) * | 2014-02-14 | 2015-08-19 | 广东东阳光药业有限公司 | 抗糖尿病的药物组合物及其制备方法 |
TW201625605A (zh) * | 2014-04-04 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 用於治療糖尿病、肥胖、血脂異常及相關病症之作為gpr119調節劑的經取代之稠合雜環類 |
WO2015176267A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
WO2017083925A1 (en) | 2015-11-19 | 2017-05-26 | Garvan Institute Of Medical Research | Compounds and methods for treating metabolic disorders |
WO2017153939A1 (en) | 2016-03-10 | 2017-09-14 | Aurobindo Pharma Limited | Pharmaceutical composition comprising canagliflozin, process of preparation and use thereof |
CN106474480A (zh) | 2016-11-15 | 2017-03-08 | 深圳奥萨医疗有限公司 | 含有葡萄糖激酶激动剂和b族维生素的药物组合物及其用途 |
-
2019
- 2019-05-28 US US17/058,883 patent/US11992477B2/en active Active
- 2019-05-28 BR BR112020024269-1A patent/BR112020024269A2/pt unknown
- 2019-05-28 BR BR112020024107-5A patent/BR112020024107A2/pt unknown
- 2019-05-28 WO PCT/CN2019/088861 patent/WO2019228362A1/zh active Application Filing
- 2019-05-28 IL IL279035A patent/IL279035B1/en unknown
- 2019-05-28 AU AU2019278017A patent/AU2019278017A1/en active Pending
- 2019-05-28 CN CN202111599185.9A patent/CN114028574A/zh active Pending
- 2019-05-28 MX MX2020012969A patent/MX2020012969A/es unknown
- 2019-05-28 WO PCT/CN2019/088864 patent/WO2019228365A1/zh active Application Filing
- 2019-05-28 RU RU2020143045A patent/RU2770775C1/ru active
- 2019-05-28 EP EP19810210.5A patent/EP3804712A4/en active Pending
- 2019-05-28 WO PCT/CN2019/088863 patent/WO2019228364A1/zh active Application Filing
- 2019-05-28 BR BR112020024203-9A patent/BR112020024203A2/pt unknown
- 2019-05-28 CN CN202111599191.4A patent/CN114159570A/zh active Pending
- 2019-05-28 KR KR1020207038034A patent/KR102695132B1/ko active IP Right Grant
- 2019-05-28 EP EP19811377.1A patent/EP3804715A4/en active Pending
- 2019-05-28 CN CN202111601610.3A patent/CN114246950A/zh active Pending
- 2019-05-28 IL IL279037A patent/IL279037B1/en unknown
- 2019-05-28 MX MX2020012965A patent/MX2020012965A/es unknown
- 2019-05-28 US US17/058,903 patent/US11963947B2/en active Active
- 2019-05-28 EP EP19810441.6A patent/EP3804713A4/en active Pending
- 2019-05-28 JP JP2020566720A patent/JP2021525741A/ja active Pending
- 2019-05-28 WO PCT/CN2019/088865 patent/WO2019228366A1/zh active Application Filing
- 2019-05-28 EP EP19811691.5A patent/EP3804716A4/en active Pending
- 2019-05-28 US US17/058,863 patent/US11666556B2/en active Active
- 2019-05-28 SG SG11202011893UA patent/SG11202011893UA/en unknown
- 2019-05-28 US US17/058,929 patent/US20210214312A1/en active Pending
- 2019-05-28 CN CN201910453076.2A patent/CN110548146B/zh active Active
- 2019-05-28 JP JP2020566710A patent/JP2021525739A/ja active Pending
- 2019-05-28 AU AU2019278016A patent/AU2019278016A1/en active Pending
- 2019-05-28 CN CN202111599339.4A patent/CN114209694A/zh active Pending
- 2019-05-28 KR KR1020207037957A patent/KR20210016437A/ko active Application Filing
- 2019-05-28 US US17/059,148 patent/US20210196683A1/en active Pending
- 2019-05-28 CN CN201910453079.6A patent/CN110548147B/zh active Active
- 2019-05-28 CN CN201910453724.4A patent/CN110548027B/zh active Active
- 2019-05-28 KR KR1020247017725A patent/KR20240091095A/ko active Application Filing
- 2019-05-28 MX MX2020012972A patent/MX2020012972A/es unknown
- 2019-05-28 JP JP2020566564A patent/JP7479696B2/ja active Active
- 2019-05-28 SG SG11202011884QA patent/SG11202011884QA/en unknown
- 2019-05-28 CA CA3101832A patent/CA3101832A1/en active Pending
- 2019-05-28 CN CN201910453725.9A patent/CN110548148B/zh active Active
- 2019-05-28 SG SG11202011886TA patent/SG11202011886TA/en unknown
- 2019-05-28 BR BR112020024271-3A patent/BR112020024271A2/pt unknown
- 2019-05-28 KR KR1020207037950A patent/KR102695130B1/ko active IP Right Grant
- 2019-05-28 CA CA3101822A patent/CA3101822C/en active Active
- 2019-05-28 JP JP2020566675A patent/JP7265276B2/ja active Active
- 2019-05-28 EP EP19812252.5A patent/EP3811939A4/en active Pending
- 2019-05-28 MX MX2020012970A patent/MX2020012970A/es unknown
- 2019-05-28 CN CN202111601625.XA patent/CN114010793A/zh active Pending
- 2019-05-28 SG SG11202011883RA patent/SG11202011883RA/en unknown
- 2019-05-28 BR BR112020024125-3A patent/BR112020024125A2/pt unknown
- 2019-05-28 JP JP2020566565A patent/JP2021525722A/ja active Pending
- 2019-05-28 AU AU2019278018A patent/AU2019278018A1/en active Pending
- 2019-05-28 MX MX2020012967A patent/MX2020012967A/es unknown
- 2019-05-28 EP EP19810783.1A patent/EP3804714A4/en active Pending
- 2019-05-28 SG SG11202011881PA patent/SG11202011881PA/en unknown
- 2019-05-28 US US17/058,936 patent/US12064416B2/en active Active
- 2019-05-28 AU AU2019278015A patent/AU2019278015A1/en active Pending
- 2019-05-28 KR KR1020207037560A patent/KR102695135B1/ko active IP Right Grant
- 2019-05-28 CN CN201910453723.XA patent/CN110548026B/zh active Active
- 2019-05-28 CA CA3101825A patent/CA3101825A1/en active Pending
- 2019-05-28 AU AU2019278014A patent/AU2019278014A1/en active Pending
- 2019-05-28 CA CA3101831A patent/CA3101831A1/en active Pending
- 2019-05-28 AU AU2019278013A patent/AU2019278013A1/en active Pending
- 2019-05-28 MX MX2020012966A patent/MX2020012966A/es unknown
- 2019-05-28 BR BR112020024348-5A patent/BR112020024348A2/pt unknown
- 2019-05-28 SG SG11202011888VA patent/SG11202011888VA/en unknown
- 2019-05-28 CN CN202111601620.7A patent/CN114259491A/zh active Pending
- 2019-05-28 JP JP2020566718A patent/JP2021535893A/ja active Pending
- 2019-05-28 WO PCT/CN2019/088862 patent/WO2019228363A1/zh active Application Filing
- 2019-05-28 CN CN201910453726.3A patent/CN110548149B/zh active Active
- 2019-05-28 CA CA3101826A patent/CA3101826A1/en active Pending
- 2019-05-28 CA CA3101829A patent/CA3101829A1/en active Pending
- 2019-05-28 WO PCT/CN2019/088866 patent/WO2019228367A1/zh active Application Filing
- 2019-05-28 KR KR1020207037631A patent/KR102695126B1/ko active IP Right Grant
- 2019-05-31 TW TW108118937A patent/TWI765157B/zh active
- 2019-05-31 TW TW108118896A patent/TWI761681B/zh active
- 2019-05-31 TW TW108118940A patent/TWI778268B/zh active
- 2019-05-31 TW TW108118936A patent/TWI764000B/zh active
- 2019-05-31 TW TW108118939A patent/TWI706947B/zh active
- 2019-05-31 TW TW108118901A patent/TWI794503B/zh active
-
2020
- 2020-11-27 IL IL279040A patent/IL279040A/en unknown
- 2020-11-27 IL IL279036A patent/IL279036A/en unknown
- 2020-11-27 IL IL279034A patent/IL279034A/en unknown
- 2020-11-27 IL IL279039A patent/IL279039A/en unknown
- 2020-12-09 ZA ZA2020/07678A patent/ZA202007678B/en unknown
- 2020-12-09 ZA ZA2020/07687A patent/ZA202007687B/en unknown
- 2020-12-09 ZA ZA2020/07681A patent/ZA202007681B/en unknown
- 2020-12-09 ZA ZA2020/07671A patent/ZA202007671B/en unknown
- 2020-12-09 ZA ZA2020/07688A patent/ZA202007688B/en unknown
-
2022
- 2022-11-07 JP JP2022178385A patent/JP2022190170A/ja active Pending
- 2022-11-07 JP JP2022178239A patent/JP2022190161A/ja active Pending
- 2022-11-07 JP JP2022178269A patent/JP2022190162A/ja active Pending
- 2022-11-07 JP JP2022178345A patent/JP2022190168A/ja active Pending
- 2022-11-07 JP JP2022178296A patent/JP2022190165A/ja active Pending
- 2022-11-07 JP JP2022178201A patent/JP2022190159A/ja active Pending
-
2023
- 2023-05-03 US US18/311,846 patent/US20230346748A1/en active Pending
-
2024
- 2024-03-19 US US18/610,100 patent/US20240299357A1/en active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA019104B1 (ru) * | 2007-09-21 | 2014-01-30 | Эррей Биофарма Инк. | Активаторы глюкокиназы |
EA018988B1 (ru) * | 2008-05-16 | 2013-12-30 | Такеда Калифорния, Инк. | Активаторы глюкокиназы |
WO2010092163A2 (en) * | 2009-02-13 | 2010-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antidiabetic medications |
CN104349790A (zh) * | 2012-05-17 | 2015-02-11 | 转化技术制药有限责任公司 | 用于治疗糖尿病的葡萄糖激酶活化剂组合物 |
CN107854435A (zh) * | 2016-12-15 | 2018-03-30 | 华领医药技术(上海)有限公司 | 葡萄糖激酶激活剂的口服制剂及其制备方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2770775C1 (ru) | Фармацевтическая комбинация, композиция и комбинированный состав, содержащий активатор глюкокиназы и ингибитор dpp-iv, и способ его приготовления и применения | |
RU2775603C2 (ru) | Фармацевтическая комбинация, композиция и состав, содержащие активатор глюкокиназы и ингибитор альфа-глюкозидазы, способы приготовления и их применение | |
RU2772875C1 (ru) | Фармацевтическая комбинация, композиция и комбинированный состав, содержащий активатор глюкокиназы и блокатор к-атф-каналов, способ их приготовления и их применение | |
RU2781638C2 (ru) | Фармацевтическая комбинация, композиция и комбинированный состав, содержащие активатор глюкокиназы и активатор рецептора ppar, и способ их приготовления и их применение | |
RU2780377C2 (ru) | Фармацевтическая комбинация, композиция и комбинированный состав, содержащий активатор глюкокиназы и бигуанидное гипогликемическое лекарственное средство, а также способ их приготовления и их применение | |
RU2770043C9 (ru) | Фармацевтическая комбинация, композиция и комбинированная композиция, содержащая активатор глюкокиназы и ингибитор sglt-2, и способы их приготовления и их применения |