HU230875B1 - Szabályozott hatóanyag-leadású hidrokodon készítmények - Google Patents

Szabályozott hatóanyag-leadású hidrokodon készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU230875B1
HU230875B1 HU1700075A HUP1700075A HU230875B1 HU 230875 B1 HU230875 B1 HU 230875B1 HU 1700075 A HU1700075 A HU 1700075A HU P1700075 A HUP1700075 A HU P1700075A HU 230875 B1 HU230875 B1 HU 230875B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrocodone
dosage form
controlled release
hours
oral dosage
Prior art date
Application number
HU1700075A
Other languages
English (en)
Inventor
Oshlack Benjamin
Hua-Pin Huang
P. TONELLI Alfred
John Masselink
Original Assignee
Euro-Celtique S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22922708&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU230875(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Euro-Celtique S.A. filed Critical Euro-Celtique S.A.
Publication of HU230875B1 publication Critical patent/HU230875B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Description

Szabályozott hatóanyag-leadásé hidrokodon készítmények
Találmányunk olyan hidrokodon készítményekre vonatkozik, amelyek humán páciensnek, beadva legalább körülbelül 2.4 órás vagy hosszabb terápiás hatást mutatnak.
Napi egyszeri beadásra alkalmas, nyújtott hatóanyag-leadásé opiold készítményeket ismertettek az 5 478 577, 5 672 360, 5 958 459, 6 103 261, 6 143 332, 5 965 161, 5 958 452 és az 5 968 551 sz. Amerikai Egyesült. Államokbeli szabadalmi leírásokban. Az összes hivatkozott dokumentum tartalmát, a fentieket is beleértve, a rájuk való utalással a jelen leírásba teljes egészében beépítjük.
A jelen találmány célja a fájdalom-kezelés hatásosságának és minőségének lényeges javítása mérsékelt fájdalmat tapasztaló humán páciensekben.
A jelen találmány bizonyos kiviteli alakjainak célja olyan, napi egyszeri beadásra alkalmas, biológiailag hasznosítható hidrokodon készítmények rendelkezésre bocsátása, amelyek lényegesen javítják a fájdalom-kezelés hatásosságát és minőségét.
A találmány bizonyos megvalósításainak célja olyan biológiailag hasznosítható, napi egyszeri beadásra alkalmas, szabályozott hatóanyag-leadásé (hatóanyag-felszabadulásé) hidrokodon készítmények rendelkezésre bocsátása, amelyek lényegesen megnövelik a hatás időtartamát az azonnali hatóanyagleadása hidrokodon készítményekhez hasonlítva.
A találmány bizonyos megvalósításainak célja olyan orálisan adagolható, napi egyszeri beadásra alkalmas, szabályozott hatóanyag-leadásé (hatóanyagfelszabadulásé) opiold készítmények rendelkezésre bocsátása, amelyek terápiás hatás korai fellépését eredményezik; és elérve az adagolási időköz alatti maximális koncentrációt, viszonylag lapos szérum plazma profilt biztosítanak, ami azt jelenti, hogy az opioíd plazmaszintje 0,55 - 1,0 arányt biztosít (azaz olyan C34/C^x arányt, amely 0,55 - 1,0), amely hatásos fájdalom-enyhítést biztosít a páciensnek.
A fenti és más célok megvalósulnak a jelen találmány következtében, amely bizonyos kiviteli alakjaiban szilárd, orális, szabályozott hatóanyag-leadása (hatóanyag-felszabadulású) adagolási formát (dózisformát) bocsát rendelkezésre, az adagolási forrna tartalmaz analgetikusan hatásos mennyiségű hídrokodont vagy gyógyszerészetíleg elfogadható sóját és megfelelő mennyiségű szabályozott hatóanyag-leadású (szabályozott hatóanyag-leadást biztosító) anyagot, amely az adagolási formát napi egyszeri beadásra alkalmassá teszi; az adagolási forma páciensnek vagy pácienscsoportnak történő beadás után biztosítja, hogy az in vivő hidrokodon plazma-csűcskoncentrácíójának eléréséhez szükséges idő előnyösen 4 -14 óra (Tmax), és 0,55 -1,0 C^/C^ arányt biztosít.
A találmány bizonyos kiviteli alakjaiban az adagolási forma biztosítja, hogy beadása után az in vívó maximális hidrokodon-plazmakoncentrácíó eléréséhez szükséges idő (Tmax) 6-12 óra, 8 -10 óra, 4 - 10 óra, vagy 8-14 óra.
A találmány bizonyos kiviteli alakjaiban az adagolási forma 0,55 - 1,0: 0,55 ~ 0,85; 0,55 - 0,75 vagy 0,60 - 0,70 arányt biztosít.
Bizonyos előnyös megvalósításokban a szabályozott hatóanyag-leadású adagoiási forma biztosítja a hidrokodonnak vagy sójának a következő ín vitro felszabadulási sebességét az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti kosaras módszerrel mérve 700 ml szimulált gyomornedvben, 100 fordulat/perc mellett 37 QC-on 1 órán keresztül, majd foszfát pufferrel pH 7,5-re állított, 900 ml-re kiegészített közegben 37 C-on folytatva a mérést: legalább 20 tömeg% hldrokodon vagy sója szabadul fel 4 óra alatt (másszóval legalább 20 tönieg% felszabadult hidrakodon vagy sója 4 óránál), körülbelül 20 - körülbelül 65 tömeg% hidrokodon vagy sója szabadul fel 8 óra alatt, körülbelül 45 - körülbelül 85 tömeg% hidrakodon vagy sója szabadul fel 12 óra alatt, és legalább 80 tömeg% hidrokodon vagy sója szabadul fel 24 óra alatt. Bár az in vitro felszabadulási sebesség kívánság szerint lehet pH-függö vagy pH-független, a találmány előnyös kiviteli alakjaiban a hidrokodon feiszabadulása pH független.
Bizonyos előnyös kiviteli alakokban a szabályozott hatóanyag-leadása adagolási forma a hidrokodon olyan ín vitro felszabadulási sebességét biztosítja az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti kosaras módszerrel 700 ml vizes pufferben, 100 fordulat/perc mellett, pH 1,2-néí, 37 <;C hőmérsékleten mérve, amely 10 - körülbelül 45 tömeg% felszabadult hidrokodon vagy sója 1 óra alatt.
A találmány bizonyos kiviteli alakjaiban az adagolási forma biztosítja a hidrokodonnak vagy gyógyszerészetíleg elfogadható sójának a következő in vitro
SZTNH-100107576 felszabadulási sebességét az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti kosaras módszerrel mérve 900 ml 1,6 és 7,2 közötti pH-jú vizes pufferben 100 fordulat/perc mellett 37 °C-on: 0-35 % 1 óra alatt, 10 - 70 % 4 óra alatt, 20 - 75 % 8 óra alatt, 30 - 80 % 12 óra alatt, 40 - 90 % 18 óra alatt, és nagyobb, mint 60 % 24 óra alatt: az in vitro felszabadulási sebesség lényegében pHfüggetlen; azaz bármely megadott idő alatt egy adott pH-értéken és bármely másik pH-értéken leadott opioid mennyisége közti különbség nem nagyobb, mint 10 % in vitro az Amerikai Egyesüli Államok XXII. Gyógyszerkönyve (1990) szerinti lapátos módszerrel mérve 900 ml vizes pufferben, 100 fordulat/perc mellett.
Bizonyos előnyös megvalósításokban a találmány szerinti nyújtott hatóanyagleadású orális adagolási forma olyan hidrokodon plazmaszinteket biztosít, ameiyek hatásosak 24 óránkénti adagoláshoz, 4 és 22 óra közötti hidrokodon W® értékkel jellemezve. Bizonyos kiviteli alakokban a Wso érték legalább 4 óra, előnyösen legalább 12 óra és előnyösebben legalább 18 óra.
Bizonyos kiviteli alakokban a jelen találmány szerinti nyújtott hatóanyagleadású orális adagolási forma tartalmaz mátrixot, amely magában foglal nyújtott hatóanyag-leadást biztosító anyagot és hidrokodont vagy gyógyszerészetileg elfogadható hidrokodonsót. Bizonyos kiviteli alakokban a mátrixot tablettává préseljük, és adott esetben külső bevonattal láthatjuk el, amely a nyújtott hatóanyag-leadású mátrix mellett szintén szabályozhatja a hidrokodonnak vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának a készítményből történő felszabadulását úgy, hogy a hatóanyag vérszintje nyújtott időtartamon át a terápiás tartományon belül marad. Bizonyos más kiviteli alakokban a mátrixot kapszulázzuk.
Bizonyos megvalósításokban a jelen találmány szerinti nyújtott hatóanyagleadású adagolási forma tartalmazza gyógyszerészetileg elfogadható nyújtott hatóanyag-leadású mátrixok sokaságát, amelyek hidrokodont vagy gyógyszerészetileg elfogadható hidrokodonsót foglalnak magukban, az adagolási forma, pácienseknek beadva, a hidrokodon vérplazmaszintjét megnyújtott időtartamon át a terápiás tartományon belül tartja.
Bizonyos kiviteli alakokban a jelen találmány szerinti nyújtott hatóanyagleadású orális adagolási forma egy ozmotikus adagolási forma, amely tartalmaz egy- vagy kétrétegű magot, amely tartalmaz hidrokodont vagy gyógyszerészetileg elfogadható hidrokodonsót; duzzadni képes polimert; szemípermeábilis membránt a mag körül és a szemlpermeábiiis membránban kialakított járatot a hidrokodonnak vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának nyújtott leadásához, így a pácienseknek beadva a hatóanyag vérszintje nyújtott időtartamon át a terápiás tartományon belül marad.
A találmány bizonyos előnyös kiviteli alakjai napi egyszeri beadású, orális, szabályozott hatóanyag-ieadású hidrokodon adagolási formát bocsátanak rendelkezésre, amely biztosítja, hogy a hidrokodon értéke kisebb, mint 60 %a, kisebb, mint 50 %-a, vagy kisebb, mint 40 %-a egy azonnali hatóanyag-leadású hidrokodon referencia készítmény (pl Lortab®) ekvivalens dózisa Cfnsx értékének, és amely hatásos fájdalomcsillapítást biztosít a 24 órás adagolási szünet alatt.
A találmány bizonyos előnyös kiviteli alakjaiban napi egyszeri beadásra alkalmas, orális, szabályozott hatóanyag-leadású hidrokodon adagolási formát bocsát rendelkezésre, amely orális beadását követően a felszívódás olyan sebességét biztosítja a Tmax és a 24 óra közötti időtartam alatt, amely az azonos időtartam alatti elimináció mértékének 45 - 85 %-a.
Bizonyos előnyös kiviteli alakokban a jelen találmány szerinti adagolási forma legalább körülbelül 24 órás terápiás hatást biztosít az adagolási forma beadását követően
Bizonyos megvalósításokban bármely vagy az összes fenti in vivő paraméter megvalósul az adagolási forma első beadását követően humán páciens vagy humán pácíenscsoport esetén.
Bizonyos más megvalósításokban bármely vagy az összes fenti in vivő paraméter elérhető az adagolási forma állandósult állapotban való adagolása mellett humán páciens vagy humán pácíenscsoport esetén.
A hidrokodon a jelen találmány céljaira történő meghatározása magában foglalja a hidrokodon szabad bázist, valamint a hidrokodon gyógyszerészetileg elfogadható sóit és komplexeit.
A USP lapátos vagy kosaras módszer fogalom jelentése az a lapátos vagy kosaras módszer, amelyet például az Amerikai Egyesült Államok XXII. Gyógyszerkönyvében (1990) írnak le, amelynek tartalmát a rá való utalással a jelen leírásba beépítjük.
A pH-függö fogalmat a jelen találmány céljaira olyan jellemzőkkel (például kioldódás) rendelkezőként határozzuk meg, amelyek változnak a környezet pHértékének megfelelően.
A pH -független fogalmat a jelen találmány céljaira olyan jellemzőkkel (például kioldódás) rendelkezőként határozzuk meg, amelyeket a pH lényegében nem befolyásol.
A biológiai hasznosíthatóság fogalmat a jelen találmány céljaira a hatóanyag (például hidrokodoa) egységdózis formákból történő felszívódásának mértékeként határozzuk meg.
A szabályozott hatóanyag-iaadású vagy szabályozott hatóanyagfelszabadulása vagy szabályozott hatóanyag-felszabadulást biztosító fogalmat, a jelen találmány céljaira a hatóanyag (például hídrokodon) olyan sebességgel történő leadásaként/felszabadulásaként határozzuk meg, amelynél a vér- (például plazma)-koncentrációk a terápiás tartományon belül, de a toxikus koncentráció alatt maradnak körülbelül 12 óra vagy hosszabb időtartam alatt.
A Cfnax fogalom jelentése az adagolási időköz alatt kapott maximális plazma koncentráció.
A C24 fogalom, amint azt a jelen leírásban alkalmazzuk, a plazma hatóanyag-koncentrációja 24 órával a beadás után.
A Tfnají fogalom jelentése a maximális plazmakoncentráció (Omsis<) eléréséhez szükséges idő.
A W§y! fogalom a jelen találmány céljaira azt az időtartamot jelenti, amely alatt a plazmakoncentrációk azonosak a csúcskoncentráció 50 %-ával vagy annál nagyobbak.
A C24/Cn!;j>; arány fogalmat a jelen találmány céljaira a hatóanyag plazmakoncentrációjának 24 órával a beadás utáni értéke és a hatóanyag adagolási időköz (intervallum) alatt elért legmagasabb plazma-koncentrációjának arányaként határozzuk meg.
A szemipermeábiíis fai fogalom a jelen találmány céljaira azt jelenti, hogy a külső folyadékot átereszti (például vizes vagy biológiai folyadék) az alkalmazás környezetében, beleértve pl. a gasztrosntesztínális szakaszt, de a hatóanyag számára átjárhafatlan.
A minimális hatásos analgetikus koncentráció vagy MEAC” fogalmat opiokfok, így például hidrokodon-koncenfrációk esetében nagyon nehéz mennyiségileg meghatározni. Általában van egy minimálisan hatásos analgetikus plazma hídrokodon-koncentráció, amely alatt a fájdalomcsillapítás nem biztosított.
Míg közvetett kapcsolat van például a plazma hidrokodon-sziatek és a fájdalomcsillapítás között, magasabb és elnyújtott plazmaszintek általában kiváló fájdaíomcsökkenést eredményeznek. Időbeli késés vagy hiszterézis van a csúcs plazma-hidrokodonszintek ideje és a gyógyszerhatás csúcsának ideje között. Ez általában érvényes az opioid analgetikumokkai történő fájdalomcsillapításra.
A találmány céljaira, amennyiben máéiképpen nem határozzuk meg, a páciens fogalom azt jelenti, hogy a megállapítás (vagy igénypont) egyes páciensek vagy személyek farmakokinetikaí paramétereire vonatkozik.
A '‘pácienscsoport fogalom azt jelenti, hogy a megállapítás (vagy igénypont) legalább kettő páciens vagy személy átlagos farmakokinetikaí paramétereire vonatkozik..
Az azonnali hidrokodon leadása (felszabadulású) referencia készítmény fogalom jelentése a jelen találmány céljaira a Lortab® készítmény (kereskedelemben kapható UCB Pharma Inc.) hidrokodon adagjával ekvivalens mennyiség vagy bármely olyan gyógyszerészeti termék, amely a hidrokodonnak vagy sójának azonnali leadását biztosítja.
A találmány céljaira az itt ismertetett szabályozott, hatóanyag-leadású készítmények és az azonnali hatóanyag-leadású készítmények dózisarányosak. Az ilyen készítményekben a farmakokinetikaí paraméterek (például AÜC és Crnsx) lineárisan növekednek egyik dóziserősségrőí a másikra váltva. Ezért egy bizonyos dózis farmakokinetikaí paraméterei kikövetkeztethetők ugyanazon készítmény eltérő dózisának paramétereiből.
Az első beadás fogalom a jelen találmány szerinti egyszeri dózist jelenti a páciens vagy pácienscsoport részére a terápia kezdetén.
Az “egyensúlyi állapot fogalom azt jelenti, hogy a rendszerbe jutott hatóanyag mennyisége körülbelül azonos a rendszerből kikerülő hatóanyag mennyiségével. Az ilyen egyensúlyi állapotban a páciens szervezete körülbelül azonos sebességgel üríti a hatóanyagot, mint ahogyan a hatóanyag bejut a páciens szervezetébe a véráramba történő felszívódás során.
A jelen találmány szerinti szabályozott hatóanyag-leadású, orális szilárd adagolási formák lehetnek opioid-takarékosak. Lehet, hogy a jelen találmány szerinti szabályozott hatóanyag-leadású, orális szilárd adagolási formák lényegesen alacsonyabb napi dózisban adagolhatok a hagyományos azonnali hatóanyag-leadású termékekhez, viszonyítva, anélkül, hogy különbség lenne a fájdalomcsillapítás hatásosságában. Összehasonlítható napi dózisokban a jelen találmány szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású, orális szilárd adagolási formák alkalmazásával nagyobb hatás érhető el, mint a szokásos azonnali hatóanyag-leadású termékekkel.
A találmány fenti kiviteli alakjai megvalósíthatók több, a szakemberek által ismert szabályozott hatóanyag-leadású készítmények módosításával. Ilyen anyagokat és módszereket ismertetnek például a 4 861 598, 4 970 075, 5 958 452 és az 5 965 161 sz. Amerikai Egyesült Álíamok-beli szabadalmi leírásokban. Ezek tartalmát a rájuk való hivatkozás útján a jelen leírásba beépítjük.
A jelen találmány szerinti szabályozott hatóanyag-leadású orális adagolási formák előnyösen 0,5 - 1250 mg hidrokodont vagy ekvivalens mennyiségű gyógyszerészetíleg elfogadható hídrokodonsót tartalmaznak. Előnyösebben az adagolási forma 5-60 mg (például 30 mg) hidrokodont vagy hídrokodonsót tartalmaz. Megfelelő gyógyszerészetíleg elfogadható hidrokodonsók pl. a következők', hidrokodon-bitartarát (hidrokodon-hidrogén-tartarát), hidrokodonhidrogén-tartarát-hídrát, hidrokodon-hidroklorid, hidrokodon-p-toluolszulfonát, hidrokodon-foszfát, hidrokodon-tíoszemíkarbazon, hidrokodon-szulfát, hidrokodon-trifluoracetát, hidrokodon-hemipentahidrát hídrokodonpentafloorpropionát, hidrokodon-p~nitrofenilhidrazon, hidrokodon-o-metiloxim, hidrokodon-szemikarbazon, hidrokodon-hidrobromid, hidrokodon-mucát, hidrokodon-oleát, kétbázisú hidrokodon-foszfát, egybázísú hidrokodon-foszfát, szervetlen hidrokodonsók, szerves hidrokodonsók. hidrokodon-acetát-trihidrát, hídrokodon-bisz(heptafluorbutirát), hidrokodon-bísz(metil-karbamát), hídrokodonbisz(penatfluorpropionát), hídrokodon-bíszCpindin-karboxilát), hidrokodonbisz(tnfluoracetát), hídrokodon-klórhidrát és a hidrokodon-szulfát-pentahidrát. A hidrokodon előnyösen hidrogén-tartarát-sóként van jelen.
A jelen találmány szerinti adagolási formák tartalmazhatnak továbbá egy vagy több további hatóanyagot, amely(ek) hathatnak szinergetikusan a találmány szerinti hidrokodon analgetikumokkal. Ilyen további hatóanyagok például a nernszteroíd gyulladáscsökkentők, többek között az ibuprofen, dikíofenak, naproxen, benoxaprofen, flurblprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, karprofen, oxaprozín, pramoprofen, muroprofen, trioxaprofen, szuprofen, aminoprofen, tiaprofénsav, fluprofen, bukloxínsav, indornetacin, szuíindak, toimetin, zomepirak, flopinak, zidometacin. acernetacin, fentiazak, klidanak, oxpinak. mefenaminsav, meklofenaminsav, flufenamínsav, nífluminsav, toífenaminsav, diflurizal, flufenízal, piroxíkam, szudoxikam vagy izoxikam és a hasonló hatóanyagok. Ilyen nem-szteroíd gyulladáscsökkentők még a cikíooxigenáz gátlók, mint például a celekoxib (SC-58635), DUP-697, fioszulid (CGP-28238), meloxíkam, 6~metoxi-2-naftiiecetsav (6-MNA), MK-966 (Víoxx), nabumeton (6-MNA elögyógyszer), nimeszuiid. NS-398, SC-5766, SC-58215, T614. mint amantadin (1-aminoadamantin) és memantin (3,5dimetilaminoadarnanton), ezek keverékei és gyógyszerészetileg elfogadható sói.
További hatóanyagok többek között a nem-toxikus NMDA receptor antagonisták, mint pl. a dextrortan; dextrometorfan; 3-(1-naftalenil)~5(foszfonometil)-L~fenilalanin; 3-(1-nattaieníl)-5-(foszfonometii)DL-fenilalanín; 1 (3,5-dímetilfeníl)naftaíin, 2-(3t5-dimetiífení!)naftalin; 2SR,4RS-4-(((1H~tetrazoí-5~ il)metíl)oxi)piperidin-2-karbonsav; 2SR,4RS-4-((((1H-tetrazol-5-il)metil)oxi)metil)piperidin-2-karbonsav; E és Z 2SR-4-(O~(1H~tetrazol~5-il)met.il)ketoximino)piperidín-2-karbonsav; 2SR,4RS~4-((1H~tetrazol“5“il)tío)piperidín-2-karbonsav; 2SR,4RS-4-(5-merkapto-1Htetrazol-1-ií)píperidin-2-karbonsav; 2SR,4RS-4-(5merkapto-2H-tetrazol-2-il)píperidín-2-karbonsav·. 2SR,4RS-4-(((lH-tetrazoí-5il)tlo)metií)pipendin-2.-karbonsav; 2SR,4RS-4-((5-merkapto-lH-tetrazoí-1il)metil)píperidin-2 karbonsav vagy a 2SR,4RS-4-((5-merkapto-2H-tetrazol-2il)metil)piperidin-2-karbonsav; ezek keverékei és gyógyszerészetileg elfogadható sói.
A jelen találmány szerinti adagolási formákba foglalható további megfelelő hatóanyag többek között az acetaminofen, aszpirin, neuroaktív szteroidok (például amelyeket a US 09/026520 számú, 1998. február 20-án benyújtott szabadalmi bejelentésben ismertetnek) és más nem opioid analgetikumok.
Például, ha a készítmény egy második (nem-opíoid) hatóanyagot foglal magában, az lehet szabályozott vagy azonnali hatóanyag-leadású formában. A további hatóanyagot beépíthetjük az opíoiddal együtt a szabályozott hatóanyagleadású mátrixba; a szabályozott hatóanyag-leadású bevonatba; külön szabályozott hatóanyag-leadású vagy azonnali hatóanyag-leadású rétegként; vagy beépíthetjük por, granulátum stb. formában zselatin kapszulába a jeíen találmány szerinti szubsztrátokkal.
A jelen találmány bizonyos előnyös kiviteli alakjaiban az adagolandó szabályozott hatóanyag-leadásé egységdózis hidrokodonkészítmény hatásos mennyiségű azonnali feiszabadulásü hídrokodont foglal magában. Az azonnali hidrokodon feiszabadulásü (leadása) forma a készítményben előnyösen olyan mennyiségű, amely hatásosan csökkenti a vérben (pl. plazmában) a maximális hidrokodon koncentráció (Cfnax) eléréséhez szükséges időt. Az azonnali opioid leadásé forma előnyösen olyan mennyiségű, amely hatásosan csökkenti a vérben (pl. plazmában) a maximális opioid-koncentráció eléréséhez szükséges időt, azaz a Tmax csökken pl. 4-10 órára vagy 6-8 órára. Az ilyen megvalósításokban alkalmazhatunk hatásos mennyiségű azonnali leadása hidrokodon bevonatot a jelen találmány szerinti szubsztrátokon. Például, ahol a nyújtott hidrokodon-leadás a készítményből részben vagy egészben szabályozott hatóanyag leadást biztositó bevonat következménye, az azonnali hatóanyag-leadásé réteget felvihetjük a szabályozott hatóanyag-leadást biztosító bevonatra. Másfelől, az azonnali hatóanyag-leadásé réteget felvihetjük a szubsztrátok felületére, amikor a hidrokodon szabályozott leadású mátrixba van beépítve. Almi a hidrokodon hatásos egységdózisát tartalmazó nyújtott hatóanyag-leadásé szubsztrátok (pl. multipartikuláris rendszerek, amelyek lehetnek pl. pelletek, gömbök, gyöngyök és hasonlóak) sokaságát kemény zselatin kapszulába építjük, be, az opioid-dózis azonnali leadásé részét is belefoglalhatjuk a zselatin kapszulába ügy, hogy a megfelelő mennyiségű azonnali leadású hidrokodonport vagy -granulátumot belefoglaljuk a kapszulába. Más esetben a zselatin kapszulát magát is bevonhatjuk azonnali hidrokodonleadású réteggel. A szakember számos más alternatívát alkalmazhat az azonnali leadású hidrokodon rész dózisegységbe foglalására. Az ilyen lehetőségeket is felölelik a mellékelt igénypontok. Az ilyen hatásos mennyiségű azonnali leadású nidrokodont tartalmazó egységdózis esetén a páciensek által tapasztalt viszonylag magas fájdalomszínt szignifikánsan csökkenhet.
A szabályozott hatóanyag-leadású adagolási forma adott esetben tartalmazhat szabályozott felszabadulást biztosító anyagot, amelyet a hidrokodonnal együtt mátrixba építünk, vagy amelyet nyújtott leadást biztosító bevonatként alkalmazunk hatóanyagot tartalmazó szubsztráton (a szubsztrát fogalom jelentése kiterjed gyöngyökre, pelletekre, gömbökre, tablettákra, tablettamagokra stb.). A szabályozott leadású (a hatóanyag szabályozott felszabadulását biztosító) anyag lehet hidrofób vagy hidrofil, kívánság szerint. A találmány szerinti orális adagolási formát rendelkezésre bocsáthatjuk például szemcsék (granulák), szferoidok, pelletek vagy más multipartikuláris készítmények alakjában. A multirészecskék azon mennyisége, amely adott ideig hatásosan biztosítja a kívánt opioid-dózist, kapszulázható vagy bármely más orális szilárd formába foglalható, például tablettává préselhető. Másrészt, a jelen találmány szerinti orális adagolási formát előállíthatjuk szabályozott hatóanyagleadást biztosító bevonattal ellátott tablettamagként vagy olyan tablettaként, amely tartalmazza a hatóanyag és szabályozott leadást biztosító anyag mátrixát, és adott esetben magában foglal egyéb, gyógyszerészetileg szükséges alkotókat (pl hígitóanyagokat, kötőanyagokat, színezőanyagokat, síkosító-anyagokat stb.). A jelen találmány szerinti szabályozott hatóanyag-leadásé adagolási formát előállíthatjuk gyöngykészítményként vagy ozmotikus adagolási készítményként is.
A jelen találmány bizonyos előnyös megvalósításaiban a szabályozott ható anyag-leadásé készítményt egy későbbiekben bemutatott, szabályozott leadást biztosító anyagot tartalmazó mátrixszal érjük el (pl. mátrix tabletta). A szabályozott hatóanyag-leadású mátrixot tartalmazó adagolási forma biztosítja az opioid in vítro felszabadulási sebességét az előnyben részesített, tartományban, és az opioid pHfüggő vagy -független módon történő leadását. A szabályozott hatóanyag-leadású mátrixba foglalásra megfelelő anyagok a mátrix-kialakítás módjától függnek. Az orális adagolási forma tartalmazhat 1 és 80 tömeg% közötti mennyiségben legalább egy hidrofil vagy hidrofób szabályozott felszabadulást biztosító anyagot.
A találmány szerinti szabályozott hatóanyag-leadású mátrixba foglalható megfelelő szabályozott felszabadulást biztosító anyagok nem kimerítő listájába tartoznak hidrofil és/vagy hidrofób anyagok, ilyenek például a mézgák, cellulózéterek, akrilgyanták, protein-származékok, viaszok, sellak és olajok, pl. hidrogénezett noinusolaj, hidrogénezett növényi olaj. A jelen találmánnyal összhangban bármilyen gyógyszerészetileg elfogadható hidrofób vagy hidrofil szabályozott leadást! anyag alkalmazható, amely képes az opioid szabályozott leadásának elősegítésére. Előnyös szabályozott leadása polimerek közé tartoznak például az alkíl-oellulózok, pl. az etil-cellulóz; akrilsav- és metakrilsavpolímerek és kopolimerek, és a cellulóz-éterek, különösen a hidroxialkil-celluiózok (például hídroxípmpíl-metíl-cellulóz) és a karboxialkíl-celíuíózok. Előnyös akrilsavés metakrilsav-polímerek és -kopoiimerek többek között a metil-metakhlát, metil metakrilát kopolimerek, etoxietíl-meíakhlátok, cianoetíkmetakrilát, aminoalkil-metaknlát kopolimer, poli(akrilsav), pohfmetakrilsavj, metakriisavalkilamín kopolímer. poli(metil-metakrilát), poli(metakrílsav)(anhidnd), polimetakniát, poliakrilamid és a glicídíl-metaknlát kopolirnerek. Bizonyos előnyös kiviteli alakok a találmány szerinti mátrixokban a fenti szabályozott leadásé anyagok valamely keverékét használják fel.
A mátrix tartalmazhat kötőanyagot is. Az ilyen kiviteli alakokban a kötőanyag előnyösen segíti a szabályozott hidrokodon-leadást a szabályozott hatóanyagleadású mátrixból.
Az előnyös hidrofób kötőanyagok vizoldhatatlanok több-kevesebb kifejezett hidrofil és/vagy hidrofób jelleggel. A jelen találmánnyal összhangban alkalmazható előnyös hidrofób kötőanyagok többek között emészthető, hosszú láncú (8-50 szénatomos, különösen 12-40 szénatomos) helyettesített vagy helyettesitetlen szénhidrogének, így például zsírsavak, zsiralkoholök, zsírsavak gliceril-észterei, ásványi és növényi olajok, természetes és szintetikus viaszok, és polialkilén-glikolok. A találmányban használható hidrofób kötőanyagok olvadáspontja előnyösen 30 - 200 X, előnyösen 45 -- 90 ’C. Amikor a hidrofób anyag szénhidrogén, annak olvadáspontja előnyösen 25 °C és 90 X között van. A hosszúláncú (8-50 szénatomos) szénhidrogének közül az (alifás) zsíralkoholok előnyösek. Az orális adagolási forma tartalmazhat legfeljebb 80 tömeg% mennyiségben legalább egy emészthető hosszúláncú szénhidrogént.
Előnyösen az orális adagolási forma tartalmaz legfeljebb 80 tömeg% mennyiségben legalább egy polialkiién-glikolt. A hidrofób kötőanyagok magukban foglalhatnak természetes vagy szintetikus viaszokat, zsiralkoholokal (így például lauríl·, mirisztíl·, sztearil·, cetli- vagy előnyösen neto-sztearil-alkoholí), zsírsavakat., többek között, de nem kizárólag, zsírsav-észtereket, zsírsavglicerídeket (mono-, dl· és triglicerídeket), hidrogénezett zsírokat, szénhidrogéneket, normál viaszokat, sztearínsavat, sztearil-alkoholt és/vagy szénhidrogén-vázat tartalmazó hidrofób és/vagy hidrofil anyagokat. Megfelelő viasz többek között például a méhviasz, glikovíasz, ricínusviasz és a karnaubaviasz. A jelen találmány céljaira a viasz-szerű anyagot szobahőmérsékleten szilárd, és körülbelül 30 - körülbelül 100 °C olvadáspontú anyagként definiáljuk.
Bizonyos előnyös kiviteli alakokban a mátrix készítmények két vagy több hidrofób kötőanyag kombinációját tartalmazzák Ha további hidrofób kötőanyag van jelen, azt előnyösen természetes és szintetikus viaszok, zsírsavak, zsiralkoholok, és ezek keverékei közűi választjuk. A példák tartalmaznak méhviaszt, kamaubaviaszt, sztearinsavat és sztearil-alkoholt. Ez a lista nem kimerítő.
Egy különösen alkalmas, szabályozott hatóanyag-leadású mátrix magában foglal legalább egy vízoldható hídroxíalkii-cellulózt, legalább egy 12-36 szénatomos, előnyösen 14-22 szénatomos alifás alkoholt, és adott esetben legalább egy políalkilénglíkolt. A hidroxialkil-cellulóz előnyösen 1-6 szénatomos hidroxí-alkíl-oellulóz, mint például a hidroxipropil-oellulóz, hidroxípropil-metil· cellulóz és különösen a hidroxietil-cellulóz. A jelen orális adagolási formában a legalább egy hidroxialkil-cellulóz mennyiségét többek között a kívánt opioíd-leadás pontos sebessége határozza meg. Az alifás alkohol lehet például lauril-alkohol, mirisztíi-alkohol vagy szteaní-alkohoí. A jelen orális adagolási forma különösen előnyös megvalósításaiban azonban a legalább egy alifás alkohol cetil-alkohol vagy cetosztearil-alkohol. A jelen orális adagolási formában az alifás alkohol mennyiségét, a fentiekhez hasonlóan, a kívánt opioid-leadás/f'elszabadulás pontos sebessége határozza meg. Ez attól is függ, hogy legalább egy polialkilénglikoi jelen van-e az orális adagolási formában vagy nincs jelen. A legalább egy polialkilénglikoi hiányában az orális adagolási forma előnyösen 2Q és 50 törneg% közötti mennyiségű alifás alkoholt tartalmaz. Amikor polialkilénglikoi van jelen az orális adagolási formában, akkor az alifás alkohol és a polialkilénglikoi együttes tömege előnyösen a teljes dózis 20 - 50 tömeg%-át alkotja.
Az egyik előnyös megvalósítás szerint például a legalább egy hidroxialkilcellulóz vagy akrilgyanta és a legalább egy alifás alkohol/políaíkílénglíkol aránya jelentős mértékben meghatározza az opioid-leadás sebességét a készítményből A hidroxialkil-oellulóz és az alifás alkohol/polialkilénglikol aránya előnyösen 1:2 és T.4 között van, különösen előnyösen 1:3 és 1:4 között van.
A polialkílén-glikol lehet például polípropílén-glikol, vagy előnyösen polietílénglíkol. A legalább egy polialkílén-glikol számszerinti átlagos molekulatömege előnyösen 1000 és 15 000 között, különösen előnyösen 1500 és 12 000 között van.
Egy másik megfelelő szabályozott hatóanyag-leadásé mátrix alkil-cellulózt (különösen etil-cellulózt), 12-36 szénatomos alifás alkoholt, és adott esetben políalkiíén-giikolt tartalmaz
A fenti anyagokon kívül a szabályozott hatóanyag-leadásé mátrix más, a gyógyszeriparban szokásos anyagokat is tartalmazhat megfelelő mennyiségben, ilyenek például a híg'itóanyagok, síkosítóanyagok, kötőanyagok, granuláló segédanyagok, színezőanyagok, ’izanyagok és csúsztatóanyagok.
Annak érdekében, hogy a jelen találmány szerinti szilárd, szabályozott hatóanyag-leadásé orális adagolási forrna előállítását elősegítsük, a jelen találmány egy további alakjaként eljárást bocsátunk rendelkezésre a jelen találmány szerinti szilárd, szabályozott hatóanyag-leadásé orális adagolási forma előállítására, amely során az opioidokat vagy azok sóját szabályozott hatóanyagleadásé mátrixba építjük be, A mátrixba-feglalást megvalósíthatjuk például úgy, hogy (a) szemeseket, készítünk, amelyek a hidrokodonnal együtt legalább egy fentiek szerinti hidrofób és/vagy hidrofil anyagot (például vízoldható hidroxialkil-celiulózt) tartalmaznak;
(b) a legalább egy hidrofób és/vagy hidrofil anyagot tartalmazó szemcséket összekeverjük legalább egy 12-36 szénatomos alifás alkohollal, és (c) adott esetben a szemcséket préseljük és formázzuk.
A szemcséket bármilyen a gyógyszeripari szakemberek által jól ismert eljárással készíthetjük. Az egyik előnyös eljárásban például a szemcséket a hidroxl-alkil-ceílulóz/opioid vízzel történő nedves granulálásival állítjuk elő. Ezen eljárás egy különösen előnyös megvalósításában a nedves granulálási lépés során hozzáadott víz mennyisége előnyösen 1,5 - 5-szörős, különösen előnyösen 1,75 - 3t5-szórös az opioid száraz tömegére számítva.
Bizonyos megvalósításokban az adagolási forma az előzőekben ismertetett mátrixok sokaságát tartalmazza.
A jelen találmány szerinti mátrixokat olvadék-pelletezési eljárással is előállíthatjuk. Ebben az esetben a finomeloszlásü eploidot (ugyancsak finomeloszlású) kötőanyaggal, és adott esetben további, adott esetben jelenlevő közömbös komponensekkel kombináljuk, és ezután a keverékből peíleteket képezünk, például úgy. hogy a keveréket egy nagynyirású keveröben mechanikusan dogozzuk fel a pelletek (szemcsék, gömbök) előállítása céljából.
Ezután a pelleíeket (szemcséket, gömböket) megszitálhatjuk, hogy kívánt méretű pereteket kapjunk. A kötőanyag előnyösen szemcsés formában van, és olvadáspontja körülbelül 40 C feletti. Megfelelő kötőanyag többek között például a hidrogénezett ricinusolaj, hidrogénezett növényi olaj, más hidrogénezett zsírok, zsiralkoholok, zsírsav-észterek, zsírsav-glícendek, és a hasonló anyagok.
Szabályozott hatóanyag-leadásé mátrixokat például olvadék-granulálási vagy olvadék-extrudálási eljárással is előállíthatunk. Általában az olvadék-granulálási eljárásoknál szokásos körülmények között szilárd hidrofób anyagot, például viaszt, megolvasztunk, és az olvadékba beledolgozunk porított hatóanyagot. Szabályozott hatóanyag-leadású készítmény eléréséhez szükséges lehet további hidrofób anyag, például etil-cellulóz vagy vízben oldhatatlan akríl-polimer belefoglalása az olvadt viaszos hidrofób kötőanyagba. Olvadék-granulálási eljárással előállított szabályozott hatóanyag-leadású készítményekre példák találhatók a 4 861 598 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban, a szabadalmat a jelen találmány jogosultjára ruháztak át, és a leírás teljes tartalmát, a rá való hivatkozással a jelen leírásba beépítjük.
A hidrofób kötőanyag tartalmazhat egy vagy több vízoldhatatlan, viasz-szerű hőre lágyuló anyagot lehetőleg egy vagy több az előzőeknél kevésbé hidrofób viasz szerű hőre lágyuló anyaggal keverve. Szabályozott hatóanyag-leadás elérése érdekében a készítményben lévő egyes viasz-szerű anyagoknak lényegében nem-lebonthatóaknak, és lényegében a gasztraintesztinális folyadékokban oldhatatlanoknak kell lenniük a hatóanyag-leadás kezdeti fázisaiban. Alkalmas vízben oldhatatlan viasz-szerű kötőanyagok lehetnek azok, amelyeknek a vízoldhatősága kisebb, mint 1:5000 (tömeg/tömeg).
A fenti komponenseken kívül a szabályozott hatóanyag-leadású mátrix más, a gyógyszeriparban szokásos anyagokat is tartalmazhat megfelelő mennyiségben, ilyenek például a hígítóanyagok, síkosítóanyagok, kötőanyagok, granuláló segédanyagok, színezőanyagok, ízanyagok és csúsztatok, a részecskék legfeljebb körülbelül 50 tömeg%-ának megfelelő mennyiségben, kívánt esetben. Az ilyen további anyagok mennyiségei elegendőek lesznek ahhoz, hogy a kívánt készítmény kívánt hatását biztosítsák.
A megfelelő oivadék-extrudált mátrix előállítása, a jelen találmánnyal összhangban, például tartalmazza, hogy az opioid analgetikumot egy szabályozott felszabadulást biztosító anyaggal és előnyösen egy kötőanyaggal keverjük, hogy homogén keveréket kapjunk. A homogén keveréket ezután olyan megfelelő hőmérsékletre melegítjük, amely elegendő ahhoz, hogy legalább az extrudáláshoz megfelelő mértékben meglágyítsa a keveréket. Ekkor a keletkező homogén keveréket, például ikercsígás extruder alkalmazásával, szálakká extrudáljuk. Az extrudátumot előnyösen lehűtjük, és bármilyen az irodalomban ismert módszerrel muítípartikuláris alakra (más kifejezésekkel muítirészecskékké. multipartikulátummá) vágjuk. A szálakat hűljük, és muítípartikuláris alakra vágjuk. A multírészecskéfcet ezután egységdóz.isokra osztjuk. Az extrudáfum átmérője előnyösen 0,1 - 5 mm, és biztosítja a terápiás hatóanyag szabályozott leadását körülbelül 8 és legalább körülbelül 24 óra közötti időtartamban.
Egy másik, a jelen találmány szerinti olvadék-extrudált készítmények előállítására alkalmas eljárás során úgy járunk el, hogy közvetlenül az extmderbe mérünk hidrofób szabályozott felszabadulást biztosító anyagot, terápiás hatóanyagot és az adott esetben jelenlevő kötőanyagot; a homogén keveréket melegítjük; a homogén keveréket szálakká extrudáljuk; a homogén keveréket tartalmazó szálakat lehűtjük; a szálakat olyan részecskékre vágjuk, amelyek mérete körülbelül 0,1 -- körülbelül 12 mm, és a nevezett részecskéket egységdózisokra osztjuk. A találmány ezen aspektusa szerint egy viszonylag folyamatos gyártási eljárást valósítunk meg.
Az olvadék-extrudált mátrixok tartalmazhatnak lágyítókat is, így például olyanokat, amilyeneket itt leírunk. A lágyító előnyösen a mátrix 0,1 - 30 tömegesét alkotja. Kívánt esetben más, gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokat, például talkumot, mono- vagy poiiszanharidokat, színezőanyagokat, ízanyagokat, síkositóanyagokat és hasonló anyagokat is belefoglalhatunk a jelen találmány szerinti szabályozott hatőanyag-íeadású mátrixokba Mennyiségük az elérni kívánt jellemzőktől függ.
Az extruder be- és kimenő nyílásának átmérője állítható, ezzel változtathatjuk az extrudált szálak vastagságát. Továbbá, az extruder kimenő nyílása nem szükségszerűen kör alakú, lehet téglalap alakú, négyszög alakú stb. A kijövő szálakat izzószálas vágóval, vágökéssei stb. vághatjuk részekre.
Az olvadék-extrudált muítípartikuláris rendszerek az extruder kimenő nyílásától függően lehetnek például szemcsék, gömbök vagy pelletek. A jelen találmány céljaira az olvadék-extrudált multípartikulátum(ok)’<, az olvadékextrudált multirészecskék és az “olvadék-extrudált multipartikuláris rendszer(ek) és az olvadék-ejdrudált részecskék fogalmak olyan egységek sokaságára utalnak, amelyek előnyösen hasonló méret- és/vagy alak-tartományon belül vannak, és egy vagy több hatóanyagot és egy vagy több segédanyagot, előnyösen itt leírt hidroföb szabályozott felszabadulást biztosító anyagot tartalmaznak. Az olvadék-extrádéit multirészecskék hossza előnyösen a 0,1 - 12 mm tartományban van, és átmérőjük előnyösen 0,1-5 mm. Emellett egyértelmű, hogy az olvadék-extrudált. multirészecskék ezen a mérettartományán belül bármilyen geometriai formájúak lehetnek. Más esetben az extrudátumot, szferonizáló lépés nélkül, egyszerűen a kívánt hosszúságra vághatjuk, és a terápiásán hatásos szer egységdózisaira oszthatjuk.
Az egyik előnyös megvalósításban az orális adagolási formát úgy állítjuk elő, hogy az olvadék-extrudált multirészecskék hatásos mennyiségét kapszulába foglaljuk. Pl. az olvadék-extrudált részecskék sokaságát zselatin kapszulába helyezhetjük olyan megfelelő mennyiségben, amely hatásos szabályozott hatóanyag-leadású dózist biztosít, amikor lenyeljük, és a gyomornedvvel érintkezik.
Egy másik előnyős kiviteli alakban a multipartikuláris extrudátum megfelelő mennyiségét orális tablettába préseljük hagyományos tablettázó berendezéssel, ismert technikák alkalmazásával. Tabletták (préselt és öntött), kapszulák (kemény és lágy zselatin) és pirulák előállítására technikákat és összetételeket leírtak a Remington's Pharmaceutical Scíences (Arthur Osol, szerkesztő) kézikönyvben is (1553-1593 oldal, 1980.), amelynek tartalmát a rá való utalással a jelen leírásba teljes egészében beépítjük.
Egy még további előnyös kiviteli alakban az extrudátumot a 4 957 681 sz. Amerikai Egyesült Államok beli szabadalmi leírás Klimesch és mtsai) szerint formálhatjuk tablettákká, amelynek tartalmát a rá való utalással a jelen leírásba teljes egészében beépítjük.
Adott esetben a szabályozott hatóanyag-leadású mátrix rnultipartikuláris rendszerekre vagy tablettákra, vagy a zselatin kapszulák felületére felvihetünk olyan szabályozott hatóanyag-leadást biztosító bevonatot, amilyen szabályozott, hatóanyag-leadást biztosító bevonatokat az előzőekben leírtunk. Az ilyen bevonatok előnyösen megfelelő mennyiségű hidrofób és/vagy hidrofil szabályozott, felszabadulást biztosító anyagot tartalmaznak 2 - 25 % tömegnövekedés eléréséig, bár a külső bevonat tömege nagyobb is lehet, többek között az alkalmazott opioid analgetikum fizikai tulajdonságaitól és a kívánt felszabadulási sebességtől függően.
A jelen találmány szennti adagolási formák további opcióként magukban foglalhatják egy vagy több opioid anaigetíkumot tartalmazó elvadékextrudált muitipartíkulátumok kombinációit. Továbbá, az adagolási formákba belefoglalhatjuk egy azonnali leadása terápiás hatóanyag mennyiségét is azonnali terápiás hatás biztosításához. Az azonnali leadása terápiás hatóanyagot beépíthetjük pl. különálló peretekként a zselatin kapszulán belül, vagy feivihetjük bevonatként az olvadék-extrudált részecskék (multirészecskék) feiüietére. A jelen találmány szerinti dózisegység formák a kívánt hatás eléréséhez tartalmazhatják pl. szabályozott hatóanyag-leadású gyöngyök és mátrix multirészecskék kombinációját is.
A jelen találmány szerinti szabályozott hatóanyag-leadású készítmények előnyösen lassan adják le a terápiás hatóanyagot, például lenyelés után és a gyomornedv és aztán a bélnedv hatására, A találmány szerinti olvadék-extrudált készítmények szabályozott hatóanyag-leadású profilját megváltoztathatjuk például azáltal, hogy változtatjuk a szabályozott felszabadulást biztosító anyag mennyiségét; változtatjuk lágyítószer relatív mennyiségét más mátrix komponensekhez, hidrofób anyaghoz képest; további komponenseket vagy segédanyagokat építünk be: megváltoztatjuk a gyártási módszert stb.
A találmány más kiviteli alakjaiban az olvadék-extrudált készítményeket a terápiás hatóanyag beépítése nélkül állítjuk elő, amelyet azután adunk az extrudátumhoz. Az ilyen készítményekben jellemzően a terápiás hatóanyagot és az extrádéit mátrixot összekeverjük, és a keveréket azután lassú hatóanyagleadású készítmény előállítása céljából tablettázzuk. Az ilyen készítmények előnyösek lehetnek pl. akkor, amikor a készítményben lévő terápiás hatóanyag érzékeny a hidrofób és/vagy retardáns anyag lágyításához szükséges hőmérsékletre.
A jelen találmánnyal összhangban történő alkalmazásra megfelelő jellemző olvadék-extrudáió gyártórendszerek megfelelő extrudáló hajtómotort tartalmaznak változtatható sebességgel és állandó forgatónyomaték szabályozással, start-stop vezérléssel és árammérővé!. Emellett a gyártórendszerhez tartozik egy hömérsékletszabályozó egység, amely hömérsékletérzékelőket, hűtőberendezéseket és az extruder teljes hosszában hőmérsékletjelzőket foglal magában. Emellett a rendszer tartalmaz egy extrudert, például ikercsigás extrudert, amely két ellentétes forgásirányú, egymásba kapcsolódó csigából áll a kilépő oldalon réssel vagy nyílással ellátott henger vagy osigaház belsejében elhelyezve. Az adagolandó anyagok az adagoló garaton keresztül jutnak be, és a csigák által haladnak a csigaházon keresztül, és a kilépő nyíláson szálak tormájában kipréseíödnek. A kipréselt szálakat ezután pl. folyamatosan mozgó szalag szállítja tovább, miközben hagyjuk a szálakat lehűlni, és pelletezőbe vagy más megfelelő berendezésbe jussanak az extrádéit szálak multípartikuláris rendszerré alakítása céljából. A pelletező állhat hengerekből, rögzített késből, forgó vágóeszközböl és hasonlókból. Megfelelő berendezések és rendszerek a gyártóktól, így például a C.W. Brabender Instruments, Inc. of South Hackensack (New Jersey) cégtől beszerezhetők. Más alkalmas berendezés is nyilvánvaló az átlagos szakember számára.
A találmány egyik további aspektusa a fentiekben ismertetett, olvadékextrudált rnultipartikuláris termék előállítására vonatkozik, olyan módon, amely szabályozza az extrádéit termékben lévő levegő mennyiségét. Az extrudátumban levő levegő mennyiségének szabályozásával a terápiás hatóanyag leadásának sebessége például a multipartikuláris extrudált termékből jelentősen befolyásolható. Bizonyos kiviteli alakokban az extrudált termék pH-függése is jelentősen befolyásolható.
Ennek megfelelően, a találmány egy további kiviteli alakjában, az olvadékextrudált terméket úgy állítjuk elő, hogy az eljárás extrudálási fázisa alatt lényegében kizárjuk a levegőt. Ezt megvalósíthatjuk például a vákuum egységet tartalmazó Leistritz extruder alkalmazásával. Bizonyos kiviteli alakokban, a találmánynak megfelelően, a vákuum alatt működő Leistritz extruderben előállított extrudált rnultipartikulátum eltérő fizikai jellemzőkkel rendelkezik. Közelebbről, az extrudátűrn kinagyítva alapjában véve hézagmentes, például a pásztázó elektronmikroszkóp alkalmazásával kapott SEM (pásztázó elektronmikroszkópos felvétel) alapján. Az ilyen, lényegében nem-porózus készítményekből gyorsabb a terápiás hatóanyag felszabadulása, összehasonlítva a vákuum nélkül előállított ugyanolyan készítménnyel. A vákuum alatt extrudált multipartikuláris termék SEM felvételei nagyon simának/egyenletesnek látszanak, és a multírészecskék robosztusabbaknak tűnnek, mint a vákuum nélkül előállított multírészecskék. Bizonyos készítményekben a vákuum alatti extrudáíás alkalmazásával kapott extrudált multípartikuláris termék pH-fűggőbb. mint a vákuum nélkül előállított hasonló készítmény Más esetben az elvadék-extrudált terméket előállíthatjuk a Werner-Pfleiderer ikefcsigás extrádéi alkalmazásával is.
Bizonyos kiviteli alakokban szferonizáíó szert adunk a jelen találmány szerinti granulátumhoz vagy multirészecskékhez, és szferonízálással szabályozott hatóanyag-leadású szferoidokat állítunk elő. A szferoidokat aztán adott esetben, az itt ismertetett módon, szabályozott hatóanyag-leadást biztosító bevonattal láthatjuk el,
A jelen találmány szerinti multipartikuláris készítmények előállítása során bármely az irodalomban ismert szferonizáíó szert alkalmazhatunk. A cellulózszármazékok előnyösek, különösen előnyös a mikrokristályos cellulóz. Megfelelő mikrokristályos cellulóz például az Avisel PH '101 (védjegy FMC Corporation). A szferonizáíó szer előnyösen a multípartikuláris készítmény 1 - 99 tőmeg%~a.
A hatóanyagon és a szferonizáíó szeren kívül a szferoidok kötőanyagot is tartalmazhatnak. A gyógyszeripari szakemberek által jól ismertek a megfelelő kötőanyagok, így például az alacsony viszkozitású, vízoldható polimerek. Különösen előnyös a kevés szénatomos vízoídható hidroxi-alkil-cellulóz, például a hídroxí-propil-cellulóz.
A jelen találmány szerinti multípartikuláris készítmények az opioid analgetíkumon és szferonizáíó anyagon kívül tartalmazhatnak az előzőekben ismertetett, szabályozott felszabadulást biztosító anyagot is. A multípartikuláris készítményekbe beépíthető előnyös szabályozott felszabadulást biztosító anyagok többek között az akrilsav- és metakriísav-polímerek vagy -kopolimerek, és az etiloelíulóz. Amikor jelen vannak a készítményben szabályozott felszabadulást biztosító anyagok, azok a multípartikuláris készítménynek körülbelül 1 - körülbelül 80 tömeg%-át alkotják. A szabályozott felszabadulást biztosító anyagot a multípartikuláris készítmény előnyösen olyan hatásos mennyiségben tartalmazza, amely biztosítja az opioid analgetikum szabályozott leadását a multípartikuláris készítményből.
A multipartikuláris készítmények tartalmazhatnak gyógyszergyártási segédanyagokat, pl. kötőanyagokat, hígítóanyagokat és hasonlókat. Ezen szerek készítménybe foglalt mennyisége a készítménytől várt hatás függvényében változik.
A jelen találmány szerinti orális adagolási formák előállításához felhasználható, gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- és segédanyagokra konkrét példák szerepelnek a Handbook of Pharmaceutical Exnipients, American
Pharmaceutical Association (1986) kézíkönyben, amelynek tartalmát a rá való utalással a jelen leírásba teljes egészében beépítjük.
A multirészecskéket bevonhatjuk az előzőekben ismertetett szabályozott felszabadulást biztosító anyagot tartalmazó szabályozott hatóanyag-leadást biztosító bevonattal. A szabályozott hatóanyag-leadást biztosító bevonatot körülbelül 5 - körülbelül 30 % tőmegnövekedés eléréséig alkalmazzuk. Az alkalmazott szabályozott hatóanyag-leadást biztosító bevonat mennyisége számos tényezőtől, pl. a multirészecskék összetételétől és az opioid analgetikum (például hídrokodon) kémiai és/vagy fizikai tulajdonságaitól függően változik.
Mátrix multirészeoskéket előállíthatunk szferonizáló anyag és az opioid analgetikum együttes granulálásival is, például nedves granulálással. A mátrix multirészecskék előállításához a granulátumot szferonízáljuk. Adott esetben a mátrix multirészeoskéket szabályozott hatóanyag leadást biztosító bevonattal látjuk el az előzőekben ismertetett módon.
Egy másik, mátrix multirészecskék előállítására alkalmas módszer szerint például (a) szemcséket készítünk, amelyek legalább egy vízoldható hídroxi-alkílcellulózt és opioidot vagy opioidsót tartalmaznak, (b) a hidroxíaikií-celíulóz tartalmú szemcséket legalább egy 12-36 szénatomos alifás alkohollal összekevegük, és (c) adott esetben a szemcséket préseljük és formázzuk. Előnyösen a szemcséket a hidroxi-alkil-cellulóz/opíoíd vizes nedves granulálásával készítjük. Különösen előnyös kiviteli alakban a nedves granulálási lépés során hozzáadott víz mennyisége előnyösen 1,5 - 5-szörős, különösen előnyösen 1,75 - 3,5-szörös az opioid száraz tömegére számítva.
További lehetséges megvalósításokban szferoidok kialakítására szferonizáló szert hatóanyaggal együtt szferonizálhatunk. Mikrokristályos cellulóz alkalmazása előnyös. Megfelelő mikrokristályos cellulóz pl. az Avicel PH 101 (védjegy FMC Corporation). Az Ilyen megvalósításokban a hatóanyagon és a szferonizáló szeren kívül a szferoidok kötőanyagot is tartalmazhatnak. A megfelelő kötőanyagok, például az alacsony viszkozitású, vizoldhaló polimerek, a gyógyszeripari szakemberek által jól ismertek. Azonban a kevés szénatomos vízoldható hídroxiaíkií-cellulózok előnyösek, ilyen például a hídroxipropíl-cellutóz. Emellett (vagy ehelyett) a szferoidok tartalmazhatnak víz-oldhatatlan polimert, különösen akrilpolimert, akril-kopoümert, pl. metakrilsav/etil-akrilát kopolimert vagy etilcellulózt. Az ilyen kiviteli alakokban a nyújtott hatóanyag-leadást biztosító bevonat általában tartalmaz valamilyen vízoldhatatlan anyagot, így például (a) viaszt magában vagy zsíralkoholíal keverve; vagy (b) sellakot vagy zeint.
Az előzőekben ismertetett mátrix készítményt vagy a későbbiekben bemutatott gyöngykészítményt tartalmazó, jelen találmány szerinti szferoidok átmérője előnyösen 0,1 és 2,5 mm közötti, különösen 0,5 és 2 mm közötti.
A szferoidokat előnyösen szabályozott felszabadulást biztosító anyagból készült filmbevonattal látjuk el, amely lehetővé teszi az opioid (vagy sója) szabályozott sebességű leadását vizes közegben. A filmbevonatot úgy választjuk meg, hogy elérjük, más meghatározott tulajdonságokkal kombinálva, a kívánt in vitro felszabadulási sebességet (például legalább 12,5 % leadott anyag 1 óra alatt), A jelen találmány szerinti, szabályozott hatóanyag-leadásé bevonatos készítmények előnyösen erős, egyenletes filmet képeznek, amely sima és tetszetős, és amely képes arra, hogy pigmenteket és más bevonó adalékokat foglaljon magába, amely nem toxikus, közömbös és tapadásmentes.
A jelen találmány bizonyos kiviteli alakjaiban a szabályozott hatóanyagleadásé szilárd orális adagolási forma bevonattal ellátott szubsztrátok sokaságát tartalmazza, ilyenek például a közömbös gyógyszer gyöngyök, például a nu parié! 18/20 gyöngyök. A gyöngyöket hídrofób anyag vizes diszperziójával vonjuk be, amely biztosítja a hidrokodon szabályozott leadását. Bizonyos megvalósításokban a keletkező stabilizált, szilárd, szabályozott, hatóanyag-leadásé gyöngyök sokaságát zselatin kapszulába helyezhetjük elegendő mennyiségben ahhoz, hogy amikor lenyeljük, és a környező nedvekkel, például a gyomornedvvel vagy kioldási közeggel érintkezik, hatásos szabályozott hatóanyag-leadásé dózist biztosítson,
A jelen találmány stabilizált, szabályozott hatóanyag-leadásé gyöngykészitményeí lassan adják le az opioid aaalgetikumot., például amikor lenyeljék, és a gyomornedv, majd bélnedv hatásainak tesszük ki. A találmány szerinti készítmények szabályozott hatóanyag-leadásé profilját megváltoztathatjuk például a következő módon: változtatjuk a hídrofób szabályozott leadást biztosító anyag vizes diszperziójával felvitt külső bevonat mennyiségét, megváltoztatjuk a lágyító hozzáadásának módját a hídrofób szabályozott leadást biztosító anyag vizes diszperziójához, változtatjuk a lágyító mennyiségét a hídrofób szabályozott leadásé anyaghoz, képest, további komponenseket vagy segédanyagokat építünk be, megváltoztatjuk a gyártási módszert stb. Módosíthatjuk a végső termék kioídódási/hatóanyag-telszabaduiásí profilját is, például a szabályozott hatóanyagleadást biztosító bevonat vastagságának növelésével vagy csökkentésével
Terápiás hatóanyaggal bevont szubsztrátokat pl. ügy állítunk elő, hogy például a terápiás hatóanyagot vízben feloldjuk, és azután az oldatot a szubsztrátra. például nu pariéi 18/20 gyöngyökre permetezzük, Wurster betét alkalmazásával. Adott esetben, mielőtt a gyöngyöket bevonjuk, további komponenseket is adagolunk, hogy elősegítsük az opiold kötődését a gyöngyökön és/vagy az oldat színezése céljából. Példán! az oldathoz adhatunk olyan terméket, amely hidroKÍpropil-metíl-Oellulózt tartalmaz színezőanyaggal vagy anélkül (ilyen például az Opadry®, amely kereskedelmi forgalomban kapható a Colorcon Inc. cégtől), és az oidatot a szubsztrátra történő felvitel előtt (például körülbelül 1 órán keresztül) keverjük. A kapott bevont szubsztrátot ezután adott esetben védőanyaggal vonhatjuk be, hogy a terápiás hatóanyagot elválasszuk a hidrofób szabályozott leadása bevonattól.
Az egyik ilyen megfelelő védőanyag hidroxipropil-metií-cellulózt tartalmaz. Azonban bármilyen az irodalomban ismert filmképző anyag alkalmazható. Előnyös, ha a védőanyag nem befolyásolja a végtermék kioldódás! sebességét.
A szubsztrátot ezután bevonhatjuk hidrofób szabályozott leadása anyag vizes diszperziójával, amint azt itt leírjuk. A hidrofób szabályozott leadásé anyag vizes diszperziója előnyösen tartalmaz továbbá hatásos mennyiségű lágyítószert is, például trietil-citrátot. Alkalmazhatunk felhasználásra kész etil-oellulóz vizes diszperziókat, mint amilyen például az Aquacoat® vagy a Surelease®. Surelease® használata esetén nem szükséges külön lágyítószer hozzáadása. Más esetben alkalmazhatunk felhasználásra kész akrilpoiimer vizes diszperziókat, például EudragitS-ot
A jelen találmány szerinti bevonó oldatok a filmképzö anyagon kívül előnyösen tartalmaznak lágyítószert, és oldószer rendszert (például vizet), színezőanyagot, amely biztosítja a termék tetszetősségét és megküíönböztethetőségét. Színezéket adhatunk a terápiás hatóanyag oldatába a hidrofób anyag vizes diszperziója helyett vagy a mellett. Például színezéket adhatunk AquacoatXhoz alkoholos vagy propílén-gíikolos színezék diszperziók, őrölt aluminium-pehely, és opálosítók, például titán-oxíd alkalmazásával ügy, hogy a színezéket nyíróerővel díszpergáljuk a vizoldható polimer oldatában, és aztán kis nyírást alkalmazunk a lágyítót tartalmazó Aquacoat® keverésére. Más esetben a jelen találmány szerinti készítmények színezésére bármely más megfelelő módszert alkalmazhatunk. Ha akrilpolímer vizes diszperzióját használjuk a készítmény színezésére, megfelelő színező anyagok például a titán-dioxid és színező pigmentek, például vas-oxíd pigmentek. A pigmentek beépítése azonban növelheti a bevonat késleltető hatását,
A hidrofób szabályozott leadású anyag lágyított vizes diszperzióját a terápiás hatóanyagot tartalmazó szubsztrátra permetezhetjük bármely megfelelő, az irodalomban ismert permetező berendezéssel. Egyik előnyös megoldás a Wurster-féle fluídágyas rendszer alkalmazása, amelyben egy alulról injektált levegösugárral a maganyagot fluídizáljuk és szárítjuk, miközben az akrilpolímer bevonatot a felületre permetezzük. Előnyös a hidrofób anyag vizes diszperzióját olyan megfelelő mennyiségben alkalmazni, hogy a terápiás hatóanyag előre meghatározott szabályozott leadását érjük el a bevont szubsztrát vizes oldatokkal, például gyomornedvvel történő érintkezésekor, figyelembe véve a terápiás hatóanyag fizikai tulajdonságait, a lágyítószer beépítésének módját stb. Adott esetben a hidrofób szabályozott leadású anyaggal bevont gyöngyöket további filmképző, például Opadry® bevonattal látjuk el. Ezt a külső bevonatot azért alkalmazzuk, hogy lényegesen csökkentsük a gyöngyök agglomerációját,
Egy másik módszer a körülbelül 24 óránkénti adagolásra alkalmas szabályozott hatóanyag-leadásé gyöngykészltmények előállítására a porrétegezés. A jelen találmány jogosultjára átruházott 5 411 745 sz. Amerikai Egyesült Áilamok-belí szabadalom leírásában, amelynek tartalmát a rá való utalással a jelen leírásba teljes egészében beépítjük, eljárást ismertetnek 24 órás morfin készítmények előállítására porrétegezés! technikával, feldolgozási segédanyag alkalmazásával, amely lényegében finomeloszlású laktoz-hidrát. A porrétegezett gyöngyök előállítása során vizes kötőanyag-oldatot permeteznek a közömbös gyöngyökre ragadós felület kialakításához, majd morfin-szulfát és finomeloszlású laktóz-hidrát homogén por-keverékét szórják a ragadós gyöngyökre. A gyöngyöket aztán megszárítják, és az előzőekben ismertetett hidrofób anyaggal vonják be, amely biztosítja a kívánt hatóanyag-leadást, amikor a végső készítmény környezeti folyadékkal érintkezik. A szabályozott hatóanyagleadású gyöngyök megfelelő mennyiségét ezután például kapszulázzák olyan végső adagolási forma előállítására, amely a morfin hatásos plazmakoncentrációját biztosítja 24 órán keresztül.
A jelen találmány szerinti szabályozott hatóanyag-leadású adagolási formákat előállíthatjuk ozmotikus adagolási készítményekként is. Az ozmotikus adagolási formák előnyösen tartalmaznak hatóanyagréteget ás adagoló- vagy nyomóréteget tartalmazó kétrétegű magot, ahol a kétrétegű magot szemipermeábilis fal veszi körül, és adott esetben legalább egy kijárattal rendelkezik a hatóanyag leadására, Bizonyos megvalósításokban a kétrétegű mag hidrokodont vagy sóját tartalmazó hatóanyagréteget és kiszorító- vagy nyomóréteget foglal magában. Bizonyos kiviteli alakokban a hatóanyagréteg tartalmazhat legalább egy polimer hidrogén is, A polimer hidragél átlagos molekulatömege lehet körülbelül 500 és körülbelül 6 000 000 közötti. Polimer hidrogélre példa többek között a (ΟβΗ^ΟδΧνΗχΟ képletű maltodextrin polimer, ahol n értéke 3 -7500, a maltodextrin polimer számszerinti átlagos molekulatömege 500 -1 250 000; a poli(alkilén oxid), például a polietilén oxid) és a poli(propilén-oxíd) amelynek tömegszerinti átlagos molekulatömege 50 000-750 000. és még jellemzőbben legalább egy 100 000, 200 000, 300 000 vagy 400 000 tömegszehnti átlagos molekulatömegü polietilénoxid); alkalikus, 10 000-175 000 tömeg-szerinti átlagos molekulatömegü karboxialkíl-cellulöz, amelyben az alkálírész nátrium vagy kálium, az alkilosoport metil··, etil-, propíl- vagy butilcsoport; valamint metakrilsavat és etakrilsavat tartalmazó etilén akrilsav kopolimer, amelynek számszerinti átlagos molekulatömege 10 000 - 500 000,
A jelen találmány bizonyos megvalósításaiban a szállító- (adagoló-) vagy nyornóréteg ozmopolimert tartalmaz, Ozmopoíimerekre példa többek között, de nem kizárólag, valamely polialkilén-oxíd és valamely karboxí-alkil-cellulóz. A polialkilén-oxid tömegszerínti átlagos molekulatömege 1 000 000 - 10 000 000, A polialkiíémoxidot választhatjuk például a polímetllén-oxíd, polietilén-oxid, polípropilén-oxid, 1 000 000 átlagos molekulatömegü polietilén-oxid, 5 000 000 átlagos molekulatömegü polietilén-oxid, 7 000 000 átlagos molekulatömegü polietilén-oxid, 1 000 000 átlagos molekulatömegü térhálósított polimetilén-oxid és az 1 200 000 átlagos molekulatömegü polípropilén-oxid által alkotott csoportból. Jellemző karboxialkíl-cellulóz ozmopolimer az alkáli-karboxialkií-oeliulóz, nátriumkarboximetil-cellulóz, kálium-karboximetil-cellulóz, nátrium karboxíetil-oellulóz, litium-karboximetil -cellulóz, karboxíalkil-hidroxialkil-cellulóz, karboximetilhidroxietil-celluíóz, karboxíetil-hidroxíetíl-cellulóz és a karboximetll-hídroxiproplloeilulóz. A kiszorítórétegként alkalmazott ozmopolimerek ozmózisnyomás gradienst mutatnak a szemí-permeábilis falon keresztül. Az ozmopolímerek felszívják a folyadékot az adagolási formába, ezáltal megduzzadnak és kiterjednek, mint egy ozmotikus hidrogél (ozmogélként is ismert), így kinyomják a hidrokodont vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját az ozmotikus adagolási formából. A nyomóréteg tartalmazhat egy vagy több ozmotikusán hatásos vegyületet is, amelyek egyéb szokásos elnevezése ozmotikus ágens (ozmagent) vagy ozmotikusán hatásos oldott anyag. Ezek felszívják a környezeti nedvet, például a gasztrointeszfinális traktusból, az adagolási formába, és hozzájárulnak a kiszorltóréteg leadási kinetikájához. Ozmotikusán hatásos vegyületek például az ozmotikus sók és ozmotikus szén híd szítok. Jellegzetes ozmagentekre példa többek között, de nem kizárólag, a nátríum-klorid. kálium-klorid, magnézium-szulfát, lítium-foszfát, lítium-klorid, nátrium-foszfát, kálium-foszfát, nátrium-szulfát, kálium-szulfát, glükóz, fruktóz és a maltóz.
A nyomóréteg adott esetben magában foglalhat hidroxipropil-aíkil-oellulózt, mint amilyen például a hidroxipropil-metil-oellulóz, hidroxípropil-etil-oelluíóz, hidroxípropil-izopropil-cellulóz, hidroxipropil-butil-cellulóz és a hidroxipropil-peatilcelluióz.
A nyomóréteg adott esetben tartalmazhat nem-toxikus színezőanyagot vagy színezéket. Színezőanyagok és színezékek példái többek között, de nem kizárólag, a Food and Drug Adminístration Színezőanyagok (FD&C), így például az FD&C No. 1 kék színezék, az FD&C No. 4 vörös színezék, a vörös vas(lll)oxíd, a sárga vas(lll)-oxid, a titán-dioxid, korom és az indigó.
A nyomóréteg adott esetben antioxidánst is tartalmazhat a komponensek oxidálódásának gátlására. Az antioxidánsokra néhány példa többek között, de nem kizárólag, az aszkorbinsav, aszkorbil-palmítát, butilezett hidroxi-anizol, 2- és 3-teroier-buttl-4~hidroxi-anizol keveréke, butilezett hidroxitoluol, nátriumizoaszkorbát, dihídrogvaretinsav, kálium-szarbát, nátríum-hidrogén-szultát, nátrium-metabiszulfát, szorbínsav, kálium-aszkorbát, E-vitamin, 4-klór-2,6di(temier-butií) feriol, alfa-tokoferol és a propikgallát.
Bizonyos más megvalósításokban az adagolási torma magában foglalhat hidrokodont vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó homogén magot; gyógyszerészetileg elfogadható polimert (például políetilén-oxldot); adott esetben dezintegránst (például polívinilpirrolídont); adott esetben felszívódást elősegítő anyagot (például zsírsavat, felületaktív anyagot, kelátképzöt, epesavsót, stb.). A homogén magot szemipermeábilis fa! veszi körül, amely egy (előzőekben meghatározott) kijáratot tartalmaz a hidrokodonnak vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának leadására.
Bizonyos megvalósításokban a szemipermeábilis fa! tartalmaz a cellulózészter polimerek, cellulóz-éter polimerek és oeilulóz észter-éter polimerek által alkotott csoportba tartozó tagot. Jellegzetes falpolimerek közé tartoznak többek között a következők: cellulóz-acilát, oelíuióz-diaciiát, cellulóz-triacílát, ceílulózacetát, cellulóz-diacetát, ceílulóz-triacetát, mono-, dl- és tricelíulőz-alkenilátok, mono-, di- és tricellulóz-alkímiátok. A jelen találmányban alkalmazott poli(celíulóz) számszerinti átlagos molekulatömege 20 000 - 7 500 000.
A. találmányban alkalmazott további szemipermeábilis polimerek közé tartoznak többek között: az aeetaldehid-dimetiicelluíóz-acetát, ceilulóz-acetátetílkarbamát ceílulóz-acetát-metilkarbamát, cellulóz-diacetát, propíl-karbamát, celíulóz.-acetát-dietílamíno-acetát, szemipermeábilis poharaid, szemipermeábilis poliuretán, szemipermeábilis szulfonált poliszáról, polianion és polikatíon koprecipitációjával képződött szemipermeábilis térhálósított polimer, amelyeket a 3 173 876, 3 276 586. 3 541 005, 3 541 006 és a 3 546 876 sz. Amerikai Egyesült Álíamok-belí szabadalmi leírásokban ismertetnek, szemipermeábiiís polimerek, amelyeket a 3 133 132 sz. Amerikai Egyesült Allamok-belí szabadalmi leírásban Loeb és Sourirajan Ismertet, szemipermeábilis térhálósított polísztirolok, szemipermeábilis térhálósított pcli(nátrium-sztirol-szulfonát), szemipermeábilis térhálósított políCvinií-benzil-trímetíi-amrnónium-klorid) és olyan szemipermeábilis polimerek, amelyek folyadék áteresztőképessége 2,5x10s 2,5x10^ (cm?/óra.atm) a szemipermeábilis fal két oldalán mérhető hidrosztatikus vagy ozmotikus nyomáskülönbségben kifejezve. Ismertek az irodalomban további, a jelen találmányban alkalmazható polimerek a 3 845 770, 3 016 899 és a 4 160 020 sz. Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásokból és a Handbook of Common Polymers (Scott J.R. és W.J. Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio) kézikönyvből.
Bizonyos megvalósításokban a szemipermeábilis fal előnyösen nem-toxikus, közömbös, és megtartja fizikai és kémiai integritását a hatóanyag-kibocsátás ideje alatt. Bizonyos kiviteli alakokban az adagolási forma tartalmaz, előzőekben ismertetett kötőanyagot.
Bizonyos kiviteli alakokban az adagolási forma síkositóanyagot tartalmaz, amelyet a gyártás során alkalmazhatunk a matrica falára vagy a bélyegzőpofákra történő ragadás megelőzésére. Síkositóanyag többek között, de nem kizárólag, a magnézium-sztearát, nátrium -sztearát, sztearinsav, kaldurn-sztearát, magnézium-oleát, olajsav, kálium oleát, kapritsav, nátriurn-szteariMumarát és a mag nézte m- palm itát.
A jelen találmány szerinti adagolási formákat adott esetben a készítmény hatóanyag ledásának szabályozására vagy védelmére egy vagy több bevonattal láthatjuk el. Az egyik kiviteli alakban a bevonat vagy pH-fűggő vagy pH független hatóanyag-leadást tesz lehetővé, például amikor gasztrointesztinális nedvvel érintkezik. Amikor pH-független bevonat kívánatos, a bevonatot ügy tervezzük, hogy optimális leadás történjen a környezeti nedv, például Gl traktus pHváltozásaitól függetlenül. Más előnyös kiviteli alakok olyan pH-függő bevonatot foglalnak magukban, amely az opioidot a gasztrointesztinális traktus (Gl) kívánt területein, például a gyomorban vagy vékonybélben adja le úgy, hogy a felszívódási profil legalább körülbelül 12 óra és előnyösen akár 24 órán át tartó fájdalomcsillapító hatást képes nyújtani a páciensnek. Olyan készítményeket is előállíthatunk, amelyek a dózis egy részét a Gl traktus kívánt területén, például a gyomorban, és a dózis megmaradó részét a Gl traktus egy másik területén, például a vékonybélben adják te.
A találmány szerinti, pH-függő bevonattal ellátott készítmények ismételt működésű hatásúak is lehetnek azáltal, hogy egy enterális bevonatra felviszünk nem-védett hatóanyagot, és ez a gyomorban adódik te, míg a maradék, amely enterális bevonattal van védve, később, a gasztrointesztinális traktusban kerül leadásra. A jelen találmánnyal összhangban alkalmazható pH-függő bevonatok pl. a következők: seliak, oelluíóz-acetát-ftálát (CAP), poliviníi-aneiát-ftalát (PVAP), hidroxipropil-metil-ceíiulóz-ftalát és metakrilsav-észter kopolímerek, zein és a hasonló anyagok.
Egy másik eiönyös kiviteli alakban a jelen találmány egy stabilizált, szilárd, szabályozott hatóanyag-leadásé adagolási formára vonatkozik, amely az opioidot hídrofób szabályozott leadást biztosító bevonattal ellátva tartalmazza, amelyet az (I) alkíi-cellulóz, (ii) akrilpolirner; vagy (iií) ezek keverékei közül választunk. A bevonatot felvihetjük szerves vagy vizes oldat vagy diszperzió formájában.
Bizonyos előnyös kiviteli alakokban a szabályozott hatóanyag-felszabadulást biztosító bevonatot hidrofób szabályozott felszabadulást biztosító anyag vizes diszperziójából származtatjuk. Az opioidot tartalmazó bevont szubsztrátot (például tablettamagot vagy közömbös gyógyszerészeti gyöngyöket vagy szferoidokat) a szubsztrát állandó kioldódásának eléréséig pl. hővel kezeljük. A hőkezelés végpontját az adagolási formának közvetlenül a hőkezelés után mutatott kioldódás! profiljának (görbe) és a gyorsított tárolási körülmények között 40 ’C-on, 75 % relatív páratartalom jelenlétében, legalább egy hónapon át tartott adagolási forma kioldódási profiljának összehasonlításával határozhatjuk meg. Ezeket a készítményeket részletesen az 5 273 760 és az 5 286 493 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmak leírásában ismertetik, amely szabadalmakat a jelen találmány jogosultjaira ruházták át. és amelyek tartalmát a rájuk való utalással a jelen leírásba teljes egészében beépítjük. A szabályozott hatóanyagieadású készítmények és bevonatok más olyan példái, amelyek a jelen találmánnyal összhangban használhatók, a jogosult 5 324 351, 5 356 467 és 5 472 712 sz, Amerikai Egyesült Államok-bell szabadalmainak leírásában találhatók, amelyek tartalmát a rájuk való utalással a jelen leírásba teljes egészében beépítjük.
Előnyös kiviteli alakokban a szabályozott hatóanyag-íeadású bevonatok itt ismertetett lágyítókat tartalmaznak
Bizonyos megvalósításokban a szabályozott hatóanyag-leadásé készítmény előállításához szükséges az opioid analgetikumot tartalmazó szubsztrátot például alkílcelíulóz vagy akrilpolimer megfelelő mennyiségű vizes diszperziójával bevonni a 2 - 50 %, például 2 - 25 % tömegnövekedés eléréséig. A külső bevonat tömege kisebb vagy nagyobb lehet, többek között a terápiás hatóanyag fizikai tulajdonságaitól és a kívánt leadási sebességtől, a vizes diszperzióba történő lágyító-beviteltől és annak módszerétől függően.
A találmánynak megfelelően a cellulóztartalmú anyagok és polimerek, többek között az alkil-cellulózok, mint szabályozott leadású anyagok, nagyon alkalmasak a szubsztrátok, például gyöngyök, tabletták stb. bevonására. Csak példaként, az egyik előnyös alkil-cellulóz polimer az etil -cellulóz, bár a szakember számára kézenfekvő, hogy hidrofób bevonatként vagy annak részeként más cellulóz és/vagy alkil-cellulóz polimerek is alkalmazhatók önmagukban vagy bármilyen kombinációban, a jelen találmánynak megfelelően.
Az etil-cellulóz egyik kereskedelmi forgalomban is kapható vizes diszperziója az Aquacoat® (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok). Az Aquacoat® előállításához az etil cellulózt vízzel nem elegyedő szerves oldószerben feloldják, majd a kapott oldatot vízben emulgeálják felületaktív anyag és stabílizáloszer jelenlétében Homogenizálás után szubmíkronos cseppeket állítanak elő homogenízálássai, majd a szerves oldószert vákuumban elpárologtatják pszeudolatex képzése céljából. A gyártási eljárás során lágyítószert nem építenek be a pszeudolatexbe. Ezért, mielőtt bevonatként alkalmazásra kerülne, szükséges, hogy az Aquacoat®-ot megfelelő lágyítóval alaposan összekeverjék.
Egy másik, kereskedelmi forgalomban kapható etil-cellulóz vizes diszperzió a Surelease® (Colomon, Inc., West Point, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok). Ezt a terméket úgy állítják elő, hogy a lágyítót a gyártás során beépítik a diszperzióba. Homogén keverékként állítják elő a polimer, a lágyító (dibutilszebacát) és a stabílizáloszer (olajsav) forró ömledékét, amelyet ezután alkálioldattal hígítanak, és a keletkező vizes diszperzió közvetlenül felvihető a szubszt fátokra.
A jelen találmány szerinti más előnyös kiviteli alakokban a szabályozott leadású anyag, amely a szabályozott hatóanyag-leadású bevonatot tartalmazza, gyógyszerészetiíeg elfogadható akril-polímer, többek között, de nem kizárólag, akrílsav- és metaknlsav-kopolímerek, metil-metakníát kopoíimerek, etoxietilmetakrilátok, danoetíl-metakrilát, poli(akhlsav), polí(metakrilsav), metakrilsav/alkílamld kopolimer, poli(metll-metakriíát), polimetakrílát, poll(metllmetakrilát) kopolimer, poliakrilamid, aminoalkil-metakhlát kopolimer, polí(metakhlsav-anhídnd) és glícidíl-metakrílát kopoíimerek.
Bizonyos előnyös kiviteli alakokban az akrilpolímer egy vagy több ammóníemetakrilát kopolímert tartalmaz. Az ammónio-metakrilát kopoíimerek jól ismertek az irodalomban, és a Natíonal Forrnulary XVII ezeket akrílsav- és metakrilsavészterek teljesen polimerizált kopolimerjeiként írja le, amelyek alacsony kvaterner ammóniumcsoporf-tartalpmmal rendelkeznek,
A kívánt kioldódás! profil eléréséhez szükséges lehet két vagy több olyan ammónio-metakrilát beépítése, amelyek fizikai tulajdonságaikban, például a kvaterner ammóniumcsoportok és a semleges (met)akril-észterek mólaránya tekintetében eltérőek.
Bizonyos metaknlsav-észter típusú polimerek használhatók olyan pH-fúggő bevonatok előállítására, amelyek a jelen találmánnyal összhangban alkalmazhatók. Például a kopolímereknek egy csoportját., amelyek metakrilsav kopolimerként vagy polimer rnetakrílátként is ismertek, dietilamino etilmetakrilátból és más semleges metakril-észterekböl szintetizálják, kereskedelmi forgalomban Eudragit® néven kaphatók a Röhm Tech. Inc. cégtől. Számos különböző típusú Eudragit® készítmény van. Például az Eudragit E a meíakrílsavkopolimerek egyike, amelyik savas közegben duzzad és oldódik. Az Eudragit L olyan metakrilsav-kopolimer, amely pH 5,7 alatt nem duzzad, és pH 6 felelt oldódik. Az Eudragit S nem duzzad pH 6,5 alatt, és pH 7 felett oldódik. Eudragit RL és Eudragit RS vízben duzzad, és a megkötött víz mennyisége pH~függö, bár az Eudragit RL és RS bevonattal ellátott adagolási formák nem pH-függök.
Bizonyos előnyös megvalósításokban az akrílbevonat. két akrilgyanta lakk keverékét tartalmazza, amelyek kereskedelmi forgalomban kaphatók a Rohm Pharma cégtől Eudragit® RL 30D, illetve Eudragit® RS 30B márkanéven. Az Eudragit® RL 30D és Eudragit® RS 30D akrilsav- és metakrílsav-észterek kopolimerjei, amelyeknek a kvaterner ammóniumcsoport-tartalma alacsony, az ammóniumcsoportok és a fennmaradó semleges metakriísav-észterek mólaránya az Eudragit® RL. 30D esetén 1:20, és az Eudragit®' RS 30D esetén 1.40. Az átlagos molekulatömeg 150 000. Az RL kód (magas permeabilítás) és az RS kód (alacsony permeabilítás) ezen anyaguk permeabilitási tulajdonságaira utalnak. Az Eudragit*'1 RL/RS keverékek vízben és emésztőnedvekben oldhatatlanok. Azonban az ezekből készült bevonatok vizes oldatokban és emésztőnedvekben duzzadóképesek és áteresztöek.
A jelen találmány szerint az Eudragit® RL/RS diszperziók bármilyen kívánt arányban összekeverhetek, hogy végül szabályozott hatóanyag-leadású, kívánt kioldódást profillal rendelkező készítményt kapjunk. A kívánt szabályozott hatóanyag-leadású készítményt megkaphatjuk például retardáns bevonattal, amelyben lehet 100 % Eudragit® RL, 50 % Eudragit® RL. és 50 % Eudragit® RS, vagy 10 % Eudragit® RL. és 90 % Eudragit® RS. Természetesen a szakember más akrilpolimereket is alkalmazhat, mint amilyen például az Eudragit L.
A jelen találmány szerinti olyan kiviteli alakokban, ahol a bevonat egy hídrofőb szabályozott leadásit anyag vizes diszperzióját tartalmazza, a szabályozott hatóanyag-leadású bevonat fizika! tulajdonságait tovább javíthatjuk azáltal hogy a hidrofób anyag vizes diszperziójába a lágyító anyag hatásos mennyiségét építjük be. Például, mivel az etil-cellulóz, viszonylag magas üvegesedési hőmérséklettel rendelkezik, és a szokásos bevonási körülmények között nem képez hajlékony filmeket, előnyös, ha lágyítót adunk a szabályozott hatóanyag-leadású bevonatot tartalmazó etil-cellulóz bevonathoz, mielőtt azt bevonóanyagként használnánk. Általában a bevonó-oldatba foglalt lágyító mennyiségét a filmképző koncentrációjára számítjuk, például leggyakrabban 1 - 50 tömeg%~a a filmképzönek. A lágyító anyag koncentrációját azonban csak azután határozhatjuk meg pontosan, miután az adott bevonó oldattal és az alkalmazás módjára tekintettel gondos kísérleteket végeztünk.
Az etil-cellulóz esetén alkalmazható megfelelő lágyítók többek között vízoldhatatlan lágyítószerek, ilyen például a dibutil-szebacát, dietií-ftalát, trietiícltrát, tributil nitrát és a tríacetin, bár más vízoldhatatlan lágyítószereket is alkalmazhatunk (ilyenek például az acetiíezett monoglíceridek, ftalát-észterek, ricínusolaj stb.). A jelen találmány szerinti vizes etil cellulóz diszperziókban különösen előnyös lágyító a tnetíl-citrát.
A jelen találmány szerinti akrilpolimerek esetén alkalmazható megfelelő lágyítók többek között, de nem kizárólag, a citromsav-észterek, például a trietilcifrát NF XVI, tríbutil-citrát, dibutil-ftalát és esetleg az 1,2-propilén-glikol. Más olyan lágyítószerek, amelyekről bebizonyosodott, hogy megfelelőek az akrilfilmekböl, így például az EudragiP’ RL/RS lakk oldatokból készült film rugalmasságának fokozására, többek között a polietílén-glikolok, propílén-glikoí, dietií-ftalát, ricinusolaj és a triacetin. A jelen találmány szerinti vizes etil-cellulóz diszperziókban különösen előnyős lágyító a trietil-oitrát.
Bizonyos kiviteli alakokban kis mennyiségű talkumot adunk a szabályozott hatóanyag-leadású bevonathoz, amely csökkenti a vizes diszperzió tapadási hajlamát az eljárás során, és fényezőanyagként hat.
A terápiás hatóanyag jelen találmány szerinti szabályozott hatóanyag-leadású készítményekből történő leadását befolyásolhatjuk továbbá a kívánt sebesség beállításához ügy, hogy egy vagy több kioldódást módosító anyagot adunk hozzá, vagy egy vagy több kijáratot biztosítunk a bevonaton keresztül. A hidrofób szabályozott leadása anyag és a vízoldható anyag arányát más faktorok mellett a leadás, kívánt sebessége és a- kiválasztott anyagok oldhatósági tulajdonságai határozzák meg.
A hatóanyag-leadást módosító szerek, amelyek pórusképzö anyagokként funkcionálnak, szerves vagy szervetlen anyagok lehetnek, és olyanok, amelyek kioldódhatnak, kiextrahálódhatnak vagy kimosódhatnak a bevonatból a felhasználás környezetében. A pórusképzök egy vagy több hidrofil anyagot. Így például hidroxi-propil-metíl-oeilulózt tartalmazhatnak.
A jelen találmány szerinti szabályozott hatóanyag-leadású bevonatok eróziót elősegítő anyagokat is tartalmazhatnak, ilyenek például a keményítő és a mézgák.
A jelen találmány szerinti szabályozott hatóanyag-leadású bevonatok olyan anyagokat is magukban foglalhatnak, amelyek a felhasználás környezetében vékony mikropórusos réteget képeznek, ilyenek például a szénsav olyan lineáris poliésztereiből képzett polikarbonátok, amelyekben a karbonátcsoportok ismétlődnek a polimer láncban.
A kioldódást módosító anyag tartalmazhat szemipermeábilis polimert is. Bizonyos előnyös megvalósításokban a kioldódást módosító anyag lehet hídroxipropíl-metil-ceilulóz, laktóz, fém-sztearátok és ezek bármelyikének keverékei.
A jelen találmány szerinti szabályozott hatóanyag-leadású bevonatok tartalmazhatnak valamilyen kijáratot, amely legalább egy átjáró, nyílás vagy hasonló lehet. A kijáratokat kialakíthatjuk olyan eljárásokkal, amelyeket a 3 845 770, 3 916 889, 4 063 064 és a 4 088 864 sz. Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetnek, amelyek tartalmát a rájuk való utalással a jelen leírásba teljes egészében beépítjük. A kijárat bármilyen alakú lehet: így például kerek, háromszög alakú, négyzet alakú, elliptikus, szabálytalan, stb.
A következő példák bemutatnak különböző kiviteli alakokat, és semmilyen módon nem korlátozzák az igénypontokat.
Példák.
1. példa.
Nyújtott hidrokodon-leadású tablettákat állítunk elő az alábbi 1A táblázatban megadott összetétellel.
1A táblázat
Komponens Menny/sé^/egység tWJ Mennyíség/ssrzs
Hidrokodon-hldrogén-tartarát 30,0 150,00
Laktóz, porlasztva szárított 90,0 450,0
Röviden 8,0 40,0
Eudragit RS3OD (szilárd) 30,0 150,0
Triacetin 6.0 30,0
Sztearil-aikohol 50,0 250,0
Talkum 4,0 20,0
Magnézium-sztearát 2.0 10,0
Opadry Red YS1-15597-A 10,0 50,0
Tisztított víz •Λ A
összesen 2.30,0 1150,0
* Eljáráshoz felhasznált és a termékben csak maradék nedvességként marad.
Eljárás:
1. Granulálási Eudragit/Triacetin diszperziót poriasztunk hidrokodon-hidrogéntartarát, porlasztva szárított íaktóz és povidon keverékére fiuidágyas granulálóban.
2. Őrlés: a granulátumot malomban megőröljük.
3. Viaszolás: sztearil-alkoholt megolvasztunk, és a megőrölt granulátumhoz adjuk keverés közben, majd hűlni hagyjuk.
4. Őrlés: a lehűlt granulátumot malomban megőröljük.
5. Síkosítási a granulátumot talkummal és magnézium-sztearáttal síkositjuk keverő alkalmazásával.
6. Préselés: a granulátumot tablettaprésben tablettákká préseljük.
7. Fílmbevonás: a tablettákat vizes fílmbevonattal látjuk el.
A tabletták kioldódását a következő eljárás szerint vizsgáljuk:
1. Készülék: Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti I típusú készülék (kosár), 100 fordulat/perc
2. Közeg: 700 ml szimulált gyomornedv (SGF) az első 55 percben, aztán foszfát pufferrel pH 7,5-re állítva 900 mí-re kiegészítve
Μ
3. Mintavételi idő: 1, 2,4, 8 és 12 óra
4. Analitikai módszer: HPLC
A kioldódási paraméterek az alábbi 1B táblázatban láthatók:
1B táblázat
/dó fóra) K/o/dódotf %
1 25,5
2 31.7
4 41,5
8 54,7
'12 2. példa. 65,0
Nyújtott. hídrokodon-leadású tablettákat állítunk elő az alábbi 2A táblázatban megadott összetétellel.
2A táblázat
Komponens Mennyméy/eyység (W | Mennyiség/sarzs fát
Hídrokodon-hídrogén-tartarát 15,0 | 187,5
Eudragít RSPO 78,0 1 975,0
Sztearíi-alkohol 27,0 | 337,5
Összesen 120,0 1 1500,0
1:
A következő eljárás szerint.
1. Őrlés: a sztearil alkohol lemezkéket megőrüljük.
2. Keverés: a hidrokodon-hidrogén-tartarátot, Eudragitot és sztearil-alkohoit összekeverjük.
3. Extmdálás: az összekevert anyagot folyamatosan ikerosigás extruderbe tápláljuk, és a képződött szálakat szállítószalagon gyűjtjük össze.
4. Hűtés: a szálakat szállítószalagon hülni hagyjuk.
5. Pelletezés: a lehűtött szálakat pelletező alkalmazásával pelletekre vágjuk.
6. Szitálás.' a palieteket szítáljuk, és a kívánt méretű szitáit részt összegyűjtjük.
KIOLDÁSI ELJÁRÁS:
1. Készülék: Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti I típusú készülék (kosár), 100 fordulat/pero
2, Közeg: 700 ml szimulált gyomomedv (SGF) az első órában, aztán foszfát pufferrel pH 7,5-re állítva 900 ml-re kiegészítve
3> Mintavételi idő: 1,2, 4, 8 és 12 óra
4. Analitikai módszer: HPLC
A kioldódási paraméterek az alábbi 2B táblázatban láthatók:
táblázat
3. példa
Nyújtott hídrokodon leadásé ozmotikus tablettákat állítunk elő az alábbi 3A táblázatban megadott összetételiéi
3A táblázat
Összetevők Száza/ék
Hafóanyagréteg: A hatóanyagréteg százaléka
Hidrokodon-hídrogén-tartarát 25,4
Poíietilénoxíd 70,1
Povidon 4
Magnézíum-sztearát 0,5
K/szonWéteg; A kiszorítóréteg százaléka
Poíietílén-oxíd 68,57
Nátrium-kloríd 26
Hidroxigropil-metsl-cellulóz 4,5
Vast Ili)—oxid 0,6
M agnézí u rn-sz tea rát 0.25
BHT 0,08
Szem/permeábí/fs fa/ | Á szemipermeábiíis fal százaléka
Cellulóz-acetát 1 95
Políetilén-glikol | 5
A fents összetételű adagolási formát a következő eljárás szerint állítjuk elő:
A megfelelő mennyiségű hidrokodon-hidrogén-tartarátot, poli(etilén-öxidot), amelynek átlagos molekulatömege 200 000, és poli(vínil-pirrolidont) bolygókeverő tartályába mérjük, és összekeverjük. Ezután denaturált, vízmentes etil alkoholt lassan az összekevert anyaghoz adagolunk, 15 perces folyamatos keveréssel nedves granulátumot állítunk elő. A frissen elkészített nedves granulátumot 20 mesh lyukméretű szitán átengedjük, szobahőmérsékleten száradni hagyjuk, és 16 mesh lyukméretű szítán átengedjük. Ezután a granulátumot bolygókeverőbe helyezzük, megfelelő mennyiségű magnézíum-sztearáttaí keverjük és sikosítjuk.
A kinyomó anyagösszetételt a kővetkezők szerint készítjük el: először a kötőanyag-oldatot készítéséhez megfelelő mennyiségű hidroxipropil-metíl-cellulózt vízben oldunk. Ezután a butilezett hidroxi-toíuolt denaturált vízmentes alkoholban oldjuk. A hidroxi-propil-metil-ceilulóz/viz oldatot a butilezett hidroxirtoluol/alkohol oldathoz adjuk folyamatos keverés közben. Ezt kővetően a kötőanyag-oldat készítését a megmaradó hidroxipropil-metil-celluíóz/v'iz oldatnak a butilezett hidroxi-toluol/alkohol oldathoz adásával fejezzük be, ismét, folyamatos keverés közben.
Ezután megfelelő mennyiségű nátrium-kloríd szemcseméretét Quadro Comil® típusú malomban csökkentjük. Az anyagot 21 mesh lyukméretű szitával osztályozzuk, Vas(íll)-oxidot 40 mesh lyukméretű szitán átszitálunk. Aztán az összes szitált anyagot, a gyógyszerészetíleg elfogadható, 7 000 000 átlag molekulatömege polietilén-oxidot) és a hidroxipropíl-matil-oellulózt Glatt fluidágyas granuláló tartályába adjuk. A tartályt a granulálóhoz kapcsoljuk, és elindítjuk a granulálási. Aztán a kötőanyag-oldatot a porra permetezzük.
Az oldat porlasztása után a keletkezett bevont granulált szemcséket szárítjuk. A bevont granulátumot méret szerint osztályozzuk Quadro Comil berendezés és 8 mesh lyukméretű szita alkalmazásával. A granulátumot összekeverjük, és megfelelő mennyiségű magnézium-sztearáttal slkositjuk.
Ezt kővetően a hidrokodon-hidrogén-tartarát anyagösszetételt és a nyomó anyagösszetételt kétrétegű tablettává préseljük Kilián® tabletiaprésben. Először a hidrokodon-hidrogén-tartarát anyagösszetételt adjuk a matrica üregébe, és elöpréseljük, majd hozzáadjuk a nyomó anyagösszetételt, és a rétegeket kétrétegű szerkezetté préseljük
A kétrétegű szerkezetet szemipermeábilis fallal vesszük körül. A falat alkotó anyagösszetétel 95 % cellulóz-acetátot, 39,8 %-os acetil-tartalommal, és 5 % polietilén-gíikolt tartalmaz. A falképzö anyagösszetételből 4 %-os oldatot készítünk aceton.víz (95:5 tömeg%) társoldószerben. A falképzö anyagösszetételt a kétrétegű szerkezetre porlasztjuk 24 inch-es Vector Hi<0> Coater készülékben.
Aztán két 0,762 mm-es kibocsátó nyílást fúrunk a szemipermeábilis falon, hogy összekapcsoljuk a hatóanyagréteget az adagolási rendszer külső környezetével A maradék-oldószert 50 uC-on 48 órát szárítva távolítjuk el 50 % relatív páratartalom mellett. Ezt kővetően a maradék nedvesség eltávolítására az ozmotikus készítményt 50 ::C -on 4 órán át szárítjuk.
A találmány további aspektusait a következő, számozott pontokban foglaljuk össze'
1, Szilárd, orális, szabályozott hatóanyag-leadású adagolási forma, amely tartalmaz gyógyszerészetileg elfogadható mátrixot, amely tartalmaz hídrokodont vagy gyógyszerészetileg elfogadható hidrokodon-sót és szabályozott felszabadulást biztosító anyagot: az adagolási torma humán páciensnek történő orális beadást követően 0,55 - körülbelül Ö,85 CsVC-na* arányt biztosít; és az adagolási forma legalább körülbelül 24 órán át terápiás hatást biztosít.
Az 1. pont szerinti adagolási torma, amely 0,55 - 0,75 C34/0^arányt biztosít.
3, Az 1. pont szerinti adagolási forma, amelyben a mátrix több multipartikuláris mátrix.
4. A 3, pont szerinti adagolási forma, ahol a muítípartíkuíátum tablettává van préselve,
5. A 3. pont szerinti adagolási forma, ahol a muítipartikuíátum gyógyszerészetileg elfogadható kapszulába van téve.
6. Az 1. pont szerinti adagolási forma, amely 0,60 0,70 arányt biztosít.
7. Az 1. pont szerinti adagolási forma, amely biztosítja a hidrokodon következő in-vitro kioldódási felszabadulási sebességét: 1 óra alatt legalább 10 - körülbelül 45 tömeg% hidrokodon vagy sója szabadul fel, az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti kosaras módszerrel 700 ml vizes pufferben, 100 fordulat/perc mellett. pH 1,2-nél, 37 °C~on mérve.
8. Az 1, pont szerinti adagolási forma, amely biztosítja a hidrokodonnak vagy sójának következő in-vitro kioldódási felszabadulási sebességét: 4 óra alatt legalább 20 tömeg% hidrokodon vagy sója szabadul fel, 8 óra alatt körülbelül 20 körülbelül 65 tömeg% hidrokodon vagy sója szabadul fel, 12 óra alatt körülbelül 45 ~ körülbelül 85 tömeg% hidrokodon vagy sója szabadul fel és 24 óra alatt legalább körülbelül 80 tömeg% hidrokodon vagy sója szabadul fel. az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti kosaras módszerrel mérve 700 ml szimulált gyomornedvben 100 fordulat/perc mellett, 37 °C-on 1 órán keresztül, majd foszfát pufferrel pH 7,5-re állított, 900 ml-re kiegészített közegben 37 °C-on folytatva a mérést.
9. Az 1. pont szerinti adagolási forma, amelynél a hidrokodon maximális plazmakoncentrációjának eléréséhez szükséges idő az adagolási forma orális beadásától körülbelül 4 - körülbelül 14 óra.
10. Az 1, pont szerinti adagolási forma, amelynél a hidrokodon maximális plazmakoncentrációjának eléréséhez szükséges idő (Tfnax) az adagolási forma orális beadásától körülbelül 6 - körülbelül 12 óra.
11, Az 1, pont szerinti adagolási forma, amely biztosítja, hogy a hidrokodon elérteké kisebb, mint 60 %-a egy ekvivalens dózisa azonnali hidrokodon leadású referencia készítmény Cm8X értékének,
12, Az 1, pont szerinti adagolási forma, amelynél a beadás első beadás.
13, Az 1, pont szerinti adagolási forma, amelynél a beadás állandósult állapotban való beadás.
14, Az 1. pont szerinti adagolási forrna, amelynél az említett arányi pácíenscsoport értékei adják.
15, Szilárd, orális, páciensnek 24 óránkénti adagolásra alkalmas szabályozott hatóanyagleadású adagolási forma, amely tartalmaz analgetíkusan hatásos mennyiségű hidrokodon! vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, és szabályozott felszabadulást biztosító anyagot: az adagolási forma orális beadást követően azon időszak alatt, amely a -tói kezdődik és az adagolási foma beadásától számított körülbelül 24 óráig tart olyan felszívódási sebességet biztosit, amely az ugyanezen időszak alatti eíimsnádós mérték körülbelül 45 % körülbelül 85 %~a; és az adagolási forma legalább körülbelül 24 órán át terápiás hatást biztosít.
16, Humán páciens legalább körülbelül 24 órás hatásos fájdalomcsillapítását biztosító eljárás, amely magában foglalja olyan adagolási forma orális beadását, amely tartalmaz gyógyszerészetileg elfogadható mátrixot, amely tartalmaz analgetíkusan hatásos mennyiségű hídrokodont vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, és szabályozott felszabadulást biztosító anyagot, az adagolási forma páciensnek történő beadást követően 0,55 - körülbelül 0,85 C arányt és legalább körülbelül 24 órás terápiás hatást biztosit.
17, Eljárás szilárd, orális, szabályozott hatóanyagleadású adagolási forma előállítására azzal jellemezve, hogy analgetíkusan hatásos mennyiségű hídrokodont vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját és szabályozott leadású anyagot kombinálunk szabályozott hatóanyagleadású mátrix készítmény előállításához, az adagolási forma humán páciensnek történő beadást követően 0,55 - körülbelül 0,85 Cs^/Cmax arányt és legalább körülbelül 24 órás terápiás hatást biztosít.
18. Szilárd, orális, páciensnek 24 óránkénti adagolásra alkalmas szabályozott hatóanyagíeadásü adagolási forma, amely tartalmazza gyógyszerészetileg elfogadható gyöngyök sokaságát, amely tartalmaz analgetíkusan hatásos mennyiségű hidrokodont vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, és szabályozott felszabadulást biztosító anyagot;
az adagolási forma biztosítja a hidrokodon vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója olyan in-vítro felszabadulási sebességét, amely körülbelül 0 - körülbelül 35 % 1 óra alatt, körülbelül 10 - körülbelül 70 % 4 óra alatt, körülbelül 20 - körülbelül 75 % 8 óra alatt, körülbelül 30 - körülbelül 80 % 12 óra alatt, körülbelül 40 - körülbelül 90 % 18 óra alatt és nagyobb, mint körülbelül 60 % 24 óra alatt, az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti kosaras módszerrel mérve 900 ml vizes pufferben, 1,6 és 7,2 közötti pH-nál, 100 fordulat/perc mellett 37 °C hőmérsékleten;
az in~vitro felszabadulási sebesség lényegében pH-független, azaz bármely megadott idő alatt egy adott pH értéken és bármely másik pH értéken felszabadult opioid mennyisége közti különbség nem nagyobb, mint 10 % ín-vítro nyerve az Amerikai Egyesült Államok XXII. Gyógyszerkönyve (1990) szerinti lapátos módszerrel 900 ml vizes pufferben, 100 fordulat/perc mellett;
az adagolási forma páciensnek történő orális beadást követően 0,55 - körülbelül 0,85 CWCmax arányt és legalább körülbelül 24 órás terápiás hatást biztosít.
19. A 18. pont szerinti c^dagolási forma, amely 0,55 - 0,75 CM/Crn3>t arányt biztosít.
20. A 18. pont szerinti adagolási forma, amelynél a hidrokodon maximális píazmakonoentrációjának eléréséhez szükséges idő (Tm;s>;) az adagolási forma orális beadásától körülbelül 4 - körülbelül 14 óra.
21. A 18, pont szerinti adagolási forma, amelynél a hidrokodon maximális plazmakoncentrációjának eléréséhez szükséges idő (Tínax) az adagolási forma orális beadásától körülbelül 6 - körülbelül 12 óra.
22. A 18. pont szerinti adagolási forma, amely biztosítja, hogy a hidrokodon Cfnsií értéke kisebb, mint 60 %-a egy ekvivalens dózisa azonnali hidrokodon leadásé referencia készítmény elértekének.
23. A 18. pont szerinti adagolási forma, amelynél a beadás első beadás.
24. A 18. pont szerinti adagolási forma, amelynél a beadás állandósult állapotban való beadás.
26. A 18. pont szerinti adagolási forma, amelynél az említett arányt páoienscsoport értékei adják.
26. Eljárás humán páciens legalább körülbelül 24 órás hatásos fájdalomcsillapításának biztosítására, amelynek során humán páciensnek orálisan beadunk a 18. pont szerinti adagolási formát.
27. Nyújtott hatóanyagleadású orális adagolási forma, amely tartalmaz
a. kétrétegű magot, amely tartalmaz
í. hatóanyagréteget, amely tartalmaz analgetíkusan hatásos mennyiségű hidrokodont vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját; és ií. kiszorító réteget, amely tartalmaz ozmopolimert; és
b. a kétrétegű magot körülvevő szerniperrneábílis falat, amelyben kijárat van kialakítva a hidrokodon vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának leadására; az adagolási forma biztosít 0,55 - körülbelül 0,85 CgVC^ax arányt; és az adagolási forma humán páciensnek történő orális beadást követően legalább körülbelül 24 órán át terápiás hatást biztosít.
28. A 27. pont szerinti adagolási forrna, amely 0,55 0,75 arányt biztosít.
29. A 27. pont szerinti adagolási forma, amelynél a hidrokodon maximális plazmakoncentrációjának eléréséhez szükséges idő (Tm;3X) az adagolási forma orális beadásától körülbelül 4 - körülbelül 14 óra.
30. A 27. pont szerinti adagolási forma, amelynél a hidrokodon maximális plazmakoncentrációjának eléréséhez szükséges idő (Τσ?8Χ) az adagolási forma orális beadásától körülbelül 6 - körülbelül 12 óra.
31. A 27. pont szerinti adagolási forma, amely biztosítja, hogy a hidrokodon C.-ns>: értéke kisebb, mint 60 %-a egy ekvivalens dózisú azonnali hidrokodon leadású referencia készítmény Cma5! értékének.
32. A 27. pont szerinti adagolási forma, amelynél a beadás első beadást jelent.
33. A 27. pont szerinti adagolási forma, amelynél a beadás állandósult állapotban való beadás.
34. A 27. pont szerinti adagolási forma, amely biztosítja a hidrokodon vagy sójának olyan in-vitro kioldódás* felszabadulási sebességét., hogy legalább 20 tömeg% hidrokodon vagy sója szabadul fel 4 óra alatt, körülbelül 20 - körülbelül 60 tömeg% hidrokodon vagy sója szabadul fel 8 óra alatt, körülbelül 45 - körülbelül 85 tömeg% hidrokodon vagy sója szabadul fel 12 óra alatt és legalább körülbelül 80 tömeg% hidrokodon vagy sója szabadul fel 24 óra alatt., az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti kosaras módszerrel mérve 700 ml szimulált gyomornedvben (SGF) 100 fordulaVpero mellett 37 °C-on 1 órán keresztül, majd foszfát pufferrel pH 7,5-re állított, 900 mire kiegészített közegben 37 “C-on folytatva a mérést.
35. A 27. pont szerinti adagolási forma, amelynél az említett arányt pácíenscsQport értékei adják.
36. Eljárás humán páciens legalább körülbelül 24 órás hatásos fájdalomcsillapításának biztosítására, amelynek során humán páciensnek orálisan beadunk a 27. pont szerinti adagolási formát.
37. Nyújtott hatóanyagleadásü orális adagolási forma, amely tartalmaz (a) kétrétegű magot, amely tartalmaz
I. hatóanyagréteget, amely tartalmaz anaigetíkusan hatásos mennyiségű hidrokodont vagy gyógyszerészetíleg elfogadható sóját: és
II. kiszorító réteget, amely tartalmaz ozmopolimert; és (b) a kétrétegű magot körülvevő szemipermeábilis falat, amelyben kijárat van kialakítva a hidrokodon vagy gyógyszerészetíleg elfogadható sója leadására;
az adagolási forma biztosítja a hidrakodon vagy gyógyszerészetíleg elfogadható sója olyan in-vitro felszabadulási sebességét, amely 0 - körülbelül 35 tömeg% 1 óra alatt, körülbelül 10 - körülbelül 70 % 4 óra alatt, körülbelül 20 - körülbelül 75 % 8 óra alatt, körülbelül 30 - körülbelül 80 % 12 óra alatt, körülbelül 40 - körülbelül 90 % 18 óra alatt és nagyobb, mint körülbelül 60 % 24 óra alatt, az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti kosaras módszerrel mérve 900 ml vizes pufférben 1,6 és 7,2 közötti pH-nál, 100 fordulat/perc mellett, 37 °C-on;
az In-vitro felszabadulási sebesség lényegében pH független, abban az értelemben, hogy bármely megadott idő alatt egy adott pH értéken és bármely másik pH értéken felszabadult opioid mennyisége közti különbség nem nagyobb, mint 10 % in-vitro mérve az Amerikai Egyesült Államok XXil Gyógyszerkönyve (1990) szerinti lapátos módszerrel 900 ml vizes pufferben, 100 fordulat/perc mellett
38. Eljárás humán páciensek legalább körülbelül 24 órás hatásos fájdalomcsillapításának biztosítására, amelynek során páciensnek orálisan beadunk 37. pont szerinti adagolási formát.
39. Az 1 - 15., 17 - 25., 27 - 35. vagy 37. pontok bármelyike szerinti adagolási forma alkalmazása páciensnek legalább körülbelül 24 órás fájdalomcsillapítás biztosítására.
A jelen találmány további kiviteli alakjai a szakember számára világosak lesznek és a csatolt igénypontok által meghatározott körön belül vannak.

Claims (11)

1. Nyújtott hatóanyag-leadású, orális adagolási forma, amely tartalmazza gyógyszerészetileg elfogadható gyöngyök sokaságát, amely tartalmaz hidrokodont vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját és szabályozott felszabadulást biztosító anyagot, amelyet az alkilceilulózok, akr.Üsav és metaknlsav polimerek és kopolirnerek, cellulóz-éterek, és ezek keverékei álfái alkotott csoportból választunk, a szabályozott felszabadulást biztosító anyag olyan mennyiségben van. amely biztosítja a hidrokodonnak vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának kővetkező in vitro felszabadulási sebességét az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti kosaras módszerrel mérve 900 ml vizes pufférben 1,6 és 7.2 közötti pH-n, 100 fordulat/perc mellett 37 °C-on. 0 % - körülbelül 35 % 1 óra alatt, körülbelül 10 % -·· körülbelül 70 % 4 óra alatt, körülbelül 20 % - körülbelül 75 % 8 óra alatt, körülbelül 30 % - körülbelül 80 % 12 óra alatt, körülbelül 40 % - körülbelül 90 % 18 óra alatt és nagyobb, mint körülbelül 60 % 24 óra alatt;
és hidrokodonra olyan C24/Cmax arányt biztosit, amely 0,55 - körülbelül 0 85:
ahol a nyújtott hatóanyag-teadású orális adagolási forma tabletta, és a szabályozott hatóanyag-felszabadulást biztosító anyag mennyisége az orális adagolási forma tömegének 1% - 80%-a
2. Az 1. igénypont szerinti nyújtott hatóanyag-leadású, orális adagolási forma, ahol a szabályozott felszabadulást biztosító anyag olyan mennyiségben van, amely 0,55 - 0,75 hidrokodon C24/Cmax arányt biztosít.
3. Az 1. igénypont szerinti nyújtott hatóanyag-leadású, orális adagolási forma, ahol az említett hidrokodon CsVCfnax arány az első beadás után van biztosítva.
4. Az 1. igénypont szerinti nyújtott hatóanyag-leadású, orális adagolási forma, ahol az említett hidrokodon arány egyensúlyi állapotban történő beadás után van biztosítva
SZTNH-100107581
5. Az 1. igénypont szerinti nyújtott hatóanyág-léadású, orális adagolási forma, ahol az említett hidrokodon C^/Cmax arány páoiensosoportnak való beadás után van biztosítva.
6. Nyújtott hatóanyag-leadású, orális adagolási forma, amely tartalmaz gyógyszerészetileg elfogadható mátrixot, amely tartalmaz hidrokodont vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját és szabályozott felszabadulást biztosító anyagot, amelyet az aíkiioeilulőzok. akrilsav és metakrilsav polimerek és kopolimerek, cellulóz-éterek, és ezek keverékei által alkotott csoportból választunk:
a szabályozott felszabadulást biztosító anyag olyan mennyiségben van. amely biztosítja a hidrokodonnak vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának következő in vitro felszabadulási sebességét az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti kosaras módszerrel mérve 900 ml vizes püff'erben 1,6 és 7.2 közötti pH~n, 100 fordulat/perc mellett 37 °C-on: 0 % - körülbelül 35 % 1 óra alatt, körülbelül 10 % - körülbelül 70 % 4 óra alatt., körülbelül 20 % - körülbelül 75 % 8 óra alatt, körülbelül 30 % - körülbelül 80 % 12. óra alatt, körülbelül 40 % körülbelül 90 % 18 óra alatt és nagyobb, mint körülbelül 60 % 24 óra alatt, és hidrokodonra olyan Cz^/Cmax arányt biztosít, amely 0,55 - körülbelül 0.85;
ahol a nyújtott hatóanyag-leadású orális adagolási forma tabletta, és a szabályozott hatóanyag-felszabadulást biztosító anyag mennyisége az orális adagolási forma tömegének 1% ·· 80%-a.
7. A 6. igénypont szerinti nyújtott hatóanyag-leadású, orális adagolási forrna, ahol a szabályozott hatóanyagfelszabadulást biztositó anyag olyan mennyiségben van jelen, amely hidrokodonra olyan Cg^Cmax arányt biztosít, amely 0,6 -0,7.
8. A 7. igénypont szerinti nyújtott hatóanyag-leadású, orális adagolási forma, ahol a szabályozott hatóanyagfelszabadulást biztosító anyag olyan mennyiségben van jelen, amely hidrokodonra olyan C24/Cnax arányt biztosít, amely 0,7 -0,85.
9. A 8. igénypont szerinti nyújtott hatóanyag-leadású, orális adagolási forma, ahol a szabályozott hatóanyagfelszabadulást biztosító anyag olyan mennyiségben van jelen, amely hidrokodonra olyan C24/Cú,3x arányt biztosít, amely 0,75 -0,85.
10. Az 1. vagy 6. igénypont szerinti nyújtott hatóanyag-leadású, orális adagolási forma, ahol az adagolási formában a hídrokodon mennyisége 0,5 mg · 1250 mg.
11. A 10. igénypont szerinti nyújtott hatóanyag-leadású, orális adagolási forma, ahol az adagolási formában a hídrokodon mennyisége 5 mg - 60 mg.
A bejelentő helyett a meghatalmazott
HU1700075A 2000-10-30 2001-10-30 Szabályozott hatóanyag-leadású hidrokodon készítmények HU230875B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24442400P 2000-10-30 2000-10-30
US60/244,424 2000-10-30
PCT/US2001/048075 WO2002036099A1 (en) 2000-10-30 2001-10-30 Controlled release hydrocodone formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU230875B1 true HU230875B1 (hu) 2018-11-29

Family

ID=22922708

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0301591A HU230686B1 (en) 2000-10-30 2001-10-30 Controlled release hydrocodone compositions
HU1700075A HU230875B1 (hu) 2000-10-30 2001-10-30 Szabályozott hatóanyag-leadású hidrokodon készítmények

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0301591A HU230686B1 (en) 2000-10-30 2001-10-30 Controlled release hydrocodone compositions

Country Status (14)

Country Link
US (25) US6733783B2 (hu)
EP (5) EP2932964A1 (hu)
JP (6) JP2004512354A (hu)
KR (5) KR100960200B1 (hu)
CN (4) CN101653411A (hu)
AU (2) AU2738302A (hu)
BR (1) BR0115382A (hu)
CA (1) CA2427815C (hu)
HK (1) HK1216613A1 (hu)
HU (2) HU230686B1 (hu)
IL (6) IL155637A0 (hu)
MX (1) MXPA03003895A (hu)
RU (1) RU2253452C2 (hu)
WO (1) WO2002036099A1 (hu)

Families Citing this family (169)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU764453B2 (en) 1999-10-29 2003-08-21 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
IL155637A0 (en) 2000-10-30 2003-11-23 Euro Celtique Sa Controlled release hydrocodone formulations
UA81224C2 (uk) * 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
US20110104214A1 (en) 2004-04-15 2011-05-05 Purdue Pharma L.P. Once-a-day oxycodone formulations
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US20030092724A1 (en) * 2001-09-18 2003-05-15 Huaihung Kao Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic
WO2003024430A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
US20040234602A1 (en) 2001-09-21 2004-11-25 Gina Fischer Polymer release system
US7670612B2 (en) * 2002-04-10 2010-03-02 Innercap Technologies, Inc. Multi-phase, multi-compartment capsular delivery apparatus and methods for using same
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
AU2003270393B2 (en) * 2002-09-09 2008-03-20 Endo Pharmaceuticals Inc. Combined immediate release and extended relase analgesic composition
TWI319713B (en) * 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
US8487002B2 (en) * 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
CA2801155A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Durect Corporation Oral drug delivery system
US8877241B2 (en) 2003-03-26 2014-11-04 Egalet Ltd. Morphine controlled release system
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
PL1842533T3 (pl) * 2003-08-06 2013-08-30 Gruenenthal Gmbh Postać aplikacyjna zabezpieczona przed nadużyciem
DE102004032051A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US20070048228A1 (en) * 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
US8075872B2 (en) * 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
TWI350762B (en) * 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
PL1765292T3 (pl) 2004-06-12 2018-03-30 Collegium Pharmaceutical, Inc. Preparaty lecznicze zabezpieczające przed nadużywaniem
DE102004032049A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004032103A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
US8753665B2 (en) 2004-09-17 2014-06-17 Durect Corporation Controlled delivery system
TWI369203B (en) 2004-11-22 2012-08-01 Euro Celtique Sa Methods for purifying trans-(-)-△9-tetrahydrocannabinol and trans-(+)-△9-tetrahydrocannabinol
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
TWI366460B (en) * 2005-06-16 2012-06-21 Euro Celtique Sa Cannabinoid active pharmaceutical ingredient for improved dosage forms
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
CN101252932B (zh) * 2005-09-09 2012-10-03 安吉利尼莱博法姆有限责任公司 用于一天给药一次的曲唑酮组合物
US20100172989A1 (en) * 2006-01-21 2010-07-08 Abbott Laboratories Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US20090022798A1 (en) * 2007-07-20 2009-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
US20090317355A1 (en) * 2006-01-21 2009-12-24 Abbott Gmbh & Co. Kg, Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
CA2640094C (en) 2006-02-03 2015-04-14 Proventiv Therapeutics, Llc Treating vitamin d insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin d2 and 25-hydroxyvitamin d3
JP2009526096A (ja) * 2006-02-07 2009-07-16 エフ エム シー コーポレーション 徐放性被覆をつくるためのコーティング方法
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
ES2670029T3 (es) 2006-06-21 2018-05-29 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Terapia usando agente de repleción de la vitamina D y agente de reemplazo de la hormona de la vitamina D
US20080014257A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Par Pharmaceutical, Inc. Oral dosage forms
US8765178B2 (en) * 2006-07-19 2014-07-01 Watson Laboratories, Inc. Controlled release formulations and associated methods
EP2068840A2 (en) * 2006-07-21 2009-06-17 LAB International SRL Hydrophobic abuse deterrent delivery system
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
EP2124556B1 (en) 2006-10-09 2014-09-03 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
AU2007325918B2 (en) 2006-11-03 2013-10-17 Durect Corporation Transdermal delivery systems comprising bupivacaine
DE102007011485A1 (de) * 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
EP3335712A1 (en) 2007-04-25 2018-06-20 Opko Renal, LLC Method of safely and effectively treating and preventing secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease
JP5501956B2 (ja) 2007-04-25 2014-05-28 シトクロマ インコーポレイテッド ビタミンｄ化合物およびワックス状担体を含有する制御放出性経口組成物
CN101668532B (zh) 2007-04-25 2014-08-20 赛特克罗公司 治疗维生素d不足和缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进症和维生素d-响应疾病的组合物及其相应的制药用途
US8071119B2 (en) * 2007-05-14 2011-12-06 Sustained Nano Systems Llc Controlled release implantable dispensing device and method
US20080292680A1 (en) * 2007-05-14 2008-11-27 Sustained Nano Systems Llc Hypercompressed polymer particles for controlled release ophthalmic medications
US20090148498A1 (en) * 2007-05-14 2009-06-11 Sustained Nano Systems Llc Controlled release implantable dispensing device and method
EP2155167A2 (en) 2007-06-04 2010-02-24 Egalet A/S Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
WO2009021127A2 (en) * 2007-08-07 2009-02-12 Neurogen Corporation Controlled released compositions
CA2699172C (en) * 2007-09-03 2016-05-17 Nanotherapeutics, Inc Compositions and methods for delivery of poorly soluble drugs
JP2011506319A (ja) 2007-12-06 2011-03-03 デュレクト コーポレーション 疼痛、関節炎症状、または慢性疾患に伴う炎症の治療に有用な方法
MX2010006694A (es) * 2007-12-17 2010-09-07 Labopharm Inc Formulacion de liberacion controlada, preventiva de mal uso.
CA2749273C (en) * 2008-01-09 2018-09-04 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical oral dosage form comprising a triptan and an antiemetic
BRPI0906467C1 (pt) 2008-01-25 2021-05-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica com formato exterior modificado resistente à ruptura e com liberação controlada
JP2011511782A (ja) 2008-02-12 2011-04-14 アボット・ラボラトリーズ 長期放出性ヒドロコドンアセトアミノフェンならびにその関連方法および用途
WO2009114648A1 (en) 2008-03-11 2009-09-17 Depomed Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8962239B2 (en) 2008-04-02 2015-02-24 Opko Renal, Llc Methods useful for vitamin D deficiency and related disorders
WO2009135680A1 (en) 2008-05-09 2009-11-12 Grünenthal GmbH Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
BRPI0917444A2 (pt) 2008-08-15 2015-12-01 Depomed Inc composições farmacêuticas de retenção gástrica para o tratamento e prevenção de doenas do snc
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
CN102316857A (zh) 2008-12-16 2012-01-11 莱博法姆公司 防止误用的控释配方
AU2009332963B2 (en) 2008-12-31 2015-02-05 Upsher-Smith Laboratories, Llc Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods
WO2010089132A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Egalet A/S Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
EP3045043B1 (en) 2009-02-26 2020-04-29 Relmada Therapeutics, Inc. Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use
WO2010149169A2 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Egalet A/S Controlled release formulations
CA2767576C (en) 2009-07-08 2020-03-10 Charleston Laboratories Inc. Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic
CN102639118B (zh) 2009-07-22 2015-07-29 格吕伦塔尔有限公司 氧化稳定的抗干扰剂型
EP2456427B1 (en) * 2009-07-22 2015-03-04 Grünenthal GmbH Hot-melt extruded controlled release dosage form
PL399450A1 (pl) * 2009-08-31 2013-01-21 Depomed, Inc Utrzymujace sie w zoladku kompozycje farmaceutyczne do natychmiastowego i przedluzonego uwalniania acetaminofenu
BR112012008317A2 (pt) 2009-09-17 2016-03-22 Upsher Smith Lab Inc produto de liberação sustentada compreendendo uma combinação de uma amina não-opioide e uma droga anti-inflamatória não-esteroidal
US20110104272A1 (en) * 2009-11-05 2011-05-05 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of acetaminophen and phenylephrine
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US20110150989A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-23 Mallinkckrodt Inc. Methods of Producing Stabilized Solid Dosage Pharmaceutical Compositions Containing Morphinans
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US9579285B2 (en) 2010-02-03 2017-02-28 Gruenenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
KR102125424B1 (ko) 2010-03-29 2020-06-22 사이토크로마 인코포레이티드 부갑상선 수준을 낮추기 위한 방법 및 조성물
MX2012012991A (es) 2010-05-11 2012-11-30 Cima Labs Inc Formas de dosificacion oral de liberacion prolongada resistentes al alcohol y que contienen metoprolol.
WO2012028318A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
EP2611426B1 (en) 2010-09-02 2014-06-25 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
PT2826467T (pt) * 2010-12-22 2017-10-25 Purdue Pharma Lp Formas envolvidas de dosamento de libertação controlada resistentes à adulteração
NZ612996A (en) 2010-12-23 2015-05-29 Purdue Pharma Lp Tamper resistant solid oral dosage forms
PT2688556E (pt) * 2011-03-25 2015-09-11 Purdue Pharma Lp Formas de dosagem farmacêutica de libertação controlada
US8658631B1 (en) 2011-05-17 2014-02-25 Mallinckrodt Llc Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US10323236B2 (en) 2011-07-22 2019-06-18 President And Fellows Of Harvard College Evaluation and improvement of nuclease cleavage specificity
HUE034710T2 (hu) 2011-07-29 2018-02-28 Gruenenthal Gmbh Visszaéléssel szemben ellenálló, azonnali hatóanyagfelszabadulást biztosító tabletta
DK2736495T3 (da) 2011-07-29 2017-11-13 Gruenenthal Gmbh Misbrugsbestandig tablet som tilvejebringer øjeblikkelig frigivelse af lægemiddel
US20130143867A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Sychroneuron Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
CA2864949A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
CH708257B1 (de) 2012-04-17 2019-05-15 Purdue Pharma Lp Zusammensetzung zur Behandlung einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion.
WO2013156453A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Grünenthal GmbH Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
WO2014004376A2 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Del Mar Pharmaceuticals Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof
EP2877161A1 (en) 2012-07-06 2015-06-03 Egalet Ltd. Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release
BR112015000320B1 (pt) 2012-07-12 2023-03-07 SpecGx LLC Composições farmacêuticas dissuasivas de abuso e seu processo de preparação
US20140161879A1 (en) * 2012-07-31 2014-06-12 Zogenix, Inc. Treating pain in patients with hepatic impairment
US10322120B2 (en) 2012-07-31 2019-06-18 Persion Pharmaceuticals Llc Treating pain in patients with hepatic impairment
EA201500742A1 (ru) 2013-02-05 2015-12-30 Пердью Фарма Л.П. Защищенные от нецелевого использования фармацевтические композиции
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
EP2983468A4 (en) 2013-03-15 2016-09-07 Durect Corp COMPOSITIONS WITH RHEOLOGY MODIFIER TO REDUCE RESOLUTION VARIABILITY
AU2014251038A1 (en) 2013-04-08 2015-11-26 Dennis M. Brown Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
CA2913558C (en) 2013-05-24 2021-06-29 Rhodes Technologies Opioid ketal compounds and uses thereof
AU2014273226B2 (en) 2013-05-29 2019-06-27 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
EP3003279A1 (en) 2013-05-29 2016-04-13 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
EP3003297A4 (en) 2013-06-05 2017-04-19 Synchroneuron Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
KR20160031526A (ko) 2013-07-12 2016-03-22 그뤼넨탈 게엠베하 에틸렌-비닐 아세테이트 중합체를 함유하는 템퍼 내성 투여형
CN112472699A (zh) 2013-07-26 2021-03-12 种族肿瘤学公司 改善比生群及衍生物的治疗益处的组合方法
US9163284B2 (en) 2013-08-09 2015-10-20 President And Fellows Of Harvard College Methods for identifying a target site of a Cas9 nuclease
WO2015023675A2 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US9359599B2 (en) 2013-08-22 2016-06-07 President And Fellows Of Harvard College Engineered transcription activator-like effector (TALE) domains and uses thereof
US9340799B2 (en) 2013-09-06 2016-05-17 President And Fellows Of Harvard College MRNA-sensing switchable gRNAs
US9322037B2 (en) 2013-09-06 2016-04-26 President And Fellows Of Harvard College Cas9-FokI fusion proteins and uses thereof
US9737604B2 (en) 2013-09-06 2017-08-22 President And Fellows Of Harvard College Use of cationic lipids to deliver CAS9
WO2015065547A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Cima Labs Inc. Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms
EP3073994A1 (en) 2013-11-26 2016-10-05 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
US11053481B2 (en) 2013-12-12 2021-07-06 President And Fellows Of Harvard College Fusions of Cas9 domains and nucleic acid-editing domains
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
AU2015261060A1 (en) 2014-05-12 2016-11-03 Grunenthal Gmbh Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising Tapentadol
CN106456550A (zh) 2014-05-26 2017-02-22 格吕伦塔尔有限公司 避免乙醇剂量倾泻的多颗粒
AU2015290098B2 (en) 2014-07-17 2018-11-01 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
EP3177718B1 (en) 2014-07-30 2022-03-16 President and Fellows of Harvard College Cas9 proteins including ligand-dependent inteins
AU2015298858A1 (en) 2014-08-07 2017-03-02 Opko Ireland Global Holdings Ltd. Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
US9849124B2 (en) 2014-10-17 2017-12-26 Purdue Pharma L.P. Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
US20160106737A1 (en) 2014-10-20 2016-04-21 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended Release Abuse Deterrent Liquid Fill Dosage Form
US9816080B2 (en) 2014-10-31 2017-11-14 President And Fellows Of Harvard College Delivery of CAS9 via ARRDC1-mediated microvesicles (ARMMs)
US10077056B1 (en) 2015-04-24 2018-09-18 State Farm Mutual Automobile Insurance Company Managing self-driving behavior of autonomous or semi-autonomous vehicle based upon actual driving behavior of driver
CA2983642A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US9861629B1 (en) 2015-10-07 2018-01-09 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
CA3002827A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 President And Fellows Of Harvard College Nucleobase editors and uses thereof
CN105289431B (zh) * 2015-11-06 2017-12-22 东华大学 一种多孔NIPAAm气凝胶微囊的制备方法
JP2019507181A (ja) 2016-03-04 2019-03-14 チャールストン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 医薬組成物
BR112018069727A2 (pt) 2016-03-28 2019-02-05 Opko Ireland Global Holdings Ltd métodos de tratamento com vitamina d
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
IL308426A (en) 2016-08-03 2024-01-01 Harvard College Adenosine nuclear base editors and their uses
CN109804066A (zh) 2016-08-09 2019-05-24 哈佛大学的校长及成员们 可编程cas9-重组酶融合蛋白及其用途
WO2018039438A1 (en) 2016-08-24 2018-03-01 President And Fellows Of Harvard College Incorporation of unnatural amino acids into proteins using base editing
WO2018071868A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 President And Fellows Of Harvard College Aav delivery of nucleobase editors
US10745677B2 (en) 2016-12-23 2020-08-18 President And Fellows Of Harvard College Editing of CCR5 receptor gene to protect against HIV infection
US11898179B2 (en) 2017-03-09 2024-02-13 President And Fellows Of Harvard College Suppression of pain by gene editing
EP3592777A1 (en) 2017-03-10 2020-01-15 President and Fellows of Harvard College Cytosine to guanine base editor
CA3057192A1 (en) 2017-03-23 2018-09-27 President And Fellows Of Harvard College Nucleobase editors comprising nucleic acid programmable dna binding proteins
US11560566B2 (en) 2017-05-12 2023-01-24 President And Fellows Of Harvard College Aptazyme-embedded guide RNAs for use with CRISPR-Cas9 in genome editing and transcriptional activation
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
EP3676376A2 (en) 2017-08-30 2020-07-08 President and Fellows of Harvard College High efficiency base editors comprising gam
US10213393B1 (en) 2018-02-15 2019-02-26 Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Feleõsségû Társaság Composition and method for treating neurological disease
US20190247331A1 (en) 2018-02-15 2019-08-15 Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Felelõsségû Társaság Composition and method for treating neurological disease
US10213394B1 (en) 2018-02-15 2019-02-26 Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Felelõsségû Társaság Composition and method for treating neurological disease
EP3755704A1 (en) 2018-02-23 2020-12-30 Rhodes Technologies Inc. Novel opioid compounds and uses thereof
MX2021011325A (es) 2019-03-19 2022-01-06 Broad Inst Inc Metodos y composiciones para editar secuencias de nucleotidos.
WO2020225773A1 (en) 2019-05-07 2020-11-12 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine
CN115666621A (zh) 2020-01-13 2023-01-31 度勒科特公司 具有减少的杂质的持续释放药物递送系统及相关方法

Family Cites Families (401)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2652098A (en) 1951-08-25 1953-09-15 American Seating Co Folding chair
US2738303A (en) 1952-07-18 1956-03-13 Smith Kline French Lab Sympathomimetic preparation
US3173876A (en) 1960-05-27 1965-03-16 John C Zobrist Cleaning methods and compositions
NL271831A (hu) 1960-11-29
GB1082206A (en) 1963-07-02 1967-09-06 Applic Chimiques D Etudes & De Improved antibiotic medicine
US3276586A (en) 1963-08-30 1966-10-04 Rosaen Filter Co Indicating means for fluid filters
US4132753A (en) 1965-02-12 1979-01-02 American Cyanamid Company Process for preparing oral sustained release granules
NL6714885A (hu) 1967-11-02 1969-05-06
US3541006A (en) 1968-07-03 1970-11-17 Amicon Corp Ultrafiltration process
US3541005A (en) 1969-02-05 1970-11-17 Amicon Corp Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions
US3634584A (en) 1969-02-13 1972-01-11 American Home Prod Sustained action dosage form
US3870790A (en) 1970-01-22 1975-03-11 Forest Laboratories Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3916889A (en) 1973-09-28 1975-11-04 Sandoz Ag Patient ventilator apparatus
GB1478759A (en) 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4077407A (en) 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
JPS5535031A (en) 1978-09-04 1980-03-11 Shin Etsu Chem Co Ltd Enteric coating composition
IE48715B1 (en) 1978-12-22 1985-05-01 Elan Corp Plc New galencial forms for administration of medicaments by oral route,with programmed release and processes for preparing same
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US4248516A (en) * 1980-01-17 1981-02-03 Pako Corporation Self-threading photographic processor
DE3024416C2 (de) 1980-06-28 1982-04-15 Gödecke AG, 1000 Berlin Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung
US4539199A (en) 1981-01-14 1985-09-03 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Sustained release pharmaceutical compositions
US4464378A (en) 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4377568A (en) 1981-08-12 1983-03-22 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same
DE3208791A1 (de) 1982-03-11 1983-09-22 Röhm GmbH, 6100 Darmstadt Verfahren zum ueberziehen von arzneiformen mittes eines in wasser dispergierten ueberzugsmittels
US4389393A (en) 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4421736A (en) 1982-05-20 1983-12-20 Merrel Dow Pharmaceuticals Inc. Sustained release diethylpropion compositions
US4443428A (en) 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4557925A (en) 1982-07-08 1985-12-10 Ab Ferrosan Membrane-coated sustained-release tablets and method
ZA836627B (en) 1982-10-08 1984-05-30 Verex Lab Constant release rate solid oral dosage formulation of pharmaceutical compounds having a high degree of water solubility
JPS5968551A (ja) * 1982-10-12 1984-04-18 Nippon Carbureter Co Ltd エンジンの燃料供給装置
DE3312785A1 (de) * 1983-04-09 1984-10-18 Continental Gummi-Werke Ag, 3000 Hannover Fahrzeugluftreifen
NZ206600A (en) * 1983-05-11 1987-01-23 Alza Corp Osmotic drug delivery device
US4612008A (en) 1983-05-11 1986-09-16 Alza Corporation Osmotic device with dual thermodynamic activity
US4548990A (en) 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
EP0147780A3 (en) 1984-01-03 1987-03-11 Merck & Co. Inc. Drug delivery device
DE3405378A1 (de) 1984-02-15 1985-08-22 Röhm GmbH, 6100 Darmstadt Arzneimittelueberzug
JPS60263007A (ja) 1984-06-08 1985-12-26 Daido Steel Co Ltd 直接通電式廃棄物溶融処理炉の運転開始方法
US4629621A (en) 1984-07-23 1986-12-16 Zetachron, Inc. Erodible matrix for sustained release bioactive composition
US4894234A (en) 1984-10-05 1990-01-16 Sharma Shri C Novel drug delivery system for antiarrhythmics
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
DE3686275T2 (de) 1985-01-11 1993-03-18 Teijin Ltd Praeparate mit verzoegerter freisetzung.
US4600645A (en) 1985-01-31 1986-07-15 Warner-Lambert Company Process for treating dosage forms
GB2170104A (en) 1985-01-30 1986-07-30 Warner Lambert Co Coated pharmaceutical dosage forms
US4772475A (en) 1985-03-08 1988-09-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation
NL8500724A (nl) 1985-03-13 1986-10-01 Univ Groningen Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan.
US4728512A (en) 1985-05-06 1988-03-01 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
DE3687541T2 (de) 1985-05-13 1993-05-13 Miles Inc Verwendung von kalziumantagonisten zur anfertigung von zusammensetzungen fuer entziehungssymptome.
GB8519310D0 (en) 1985-07-31 1985-09-04 Zyma Sa Granular active substances
EP0212747B1 (en) 1985-08-16 1991-04-10 The Procter & Gamble Company Drug particles having constant release and immediate release
GB8521350D0 (en) 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
US4892742A (en) 1985-11-18 1990-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Controlled release compositions with zero order release
GB2186485B (en) 1986-02-13 1988-09-07 Ethical Pharma Ltd Slow release formulation
US4794001A (en) 1986-03-04 1988-12-27 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
US4904476A (en) 1986-03-04 1990-02-27 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
US4863456A (en) 1986-04-30 1989-09-05 Alza Corporation Dosage form with improved delivery capability
GB8613688D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613689D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
ATE107857T1 (de) 1986-06-10 1994-07-15 Euro Celtique Sa Zusammensetzung mit kontrollierter freisetzung von dihydrocodein.
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4861598A (en) * 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
IT1200178B (it) 1986-07-23 1989-01-05 Alfa Farmaceutici Spa Formulazioni galeniche a cessione programmata contenenti farmaci ad attivita' antiflogistica
US4760094A (en) 1986-10-21 1988-07-26 American Home Products Corporation (Del.) Spray dried acetaminophen
US6024983A (en) 1986-10-24 2000-02-15 Southern Research Institute Composition for delivering bioactive agents for immune response and its preparation
GB8626098D0 (en) 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
IT1201136B (it) 1987-01-13 1989-01-27 Resa Farma Compressa per uso farmaceutico atta al rilascio in tempi successivi di sostanze attive
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
US4873092A (en) 1987-05-21 1989-10-10 Murata Kikai Kabushiki Kaisha Slow-releasing preparation
GB2206046B (en) * 1987-06-25 1991-04-03 Alza Corp Multi-unit delivery system
US5023088A (en) 1987-06-25 1991-06-11 Alza Corporation Multi-unit delivery system
US5219575A (en) 1987-06-26 1993-06-15 Duphar International Research B.V. Compositions with controlled zero-order delivery rate and method of preparing these compositions
DE3721721C1 (de) 1987-07-01 1988-06-09 Hoechst Ag Verfahren zur Umhuellung von Granulaten
US5068110A (en) 1987-09-29 1991-11-26 Warner-Lambert Company Stabilization of enteric coated dosage form
SE8703881D0 (sv) 1987-10-08 1987-10-08 Haessle Ab New pharmaceutical preparation
US4948586A (en) 1987-11-02 1990-08-14 Lim Technology Laboratories, Inc. Microencapsulated insecticidal pathogens
US4844896A (en) 1987-11-02 1989-07-04 Lim Technology Laboratories, Inc. Microencapsulated insecticidal pathogens
US4971805A (en) 1987-12-23 1990-11-20 Teysan Pharmaceuticals Co., Ltd. Slow-releasing granules and long acting mixed granules comprising the same
US5460817A (en) 1988-01-19 1995-10-24 Allied Colloids Ltd. Particulate composition comprising a core of matrix polymer with active ingredient distributed therein
EP0327295A3 (en) 1988-02-01 1989-09-06 F.H. FAULDING &amp; CO. LTD. Tetracycline dosage form
US4861596A (en) 1988-03-21 1989-08-29 Pfizer Inc. Rolled matrix device having enhanced ability to unroll and method for its production
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
MC2025A1 (fr) 1988-04-20 1990-04-25 Asta Pharma Ag Medicament contenant de l'azelastine et capable de liberer celle-ci de facon controlee
US5019397A (en) 1988-04-21 1991-05-28 Alza Corporation Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form
FR2630554B1 (fr) 1988-04-22 1991-12-27 Grasnianski Serge Procede et appareil pour reproduire un document par photographie
US5024842A (en) 1988-04-28 1991-06-18 Alza Corporation Annealed coats
JP2681373B2 (ja) 1988-07-18 1997-11-26 塩野義製薬株式会社 徐放性製剤の製造法
US4959219A (en) * 1988-08-15 1990-09-25 Fisons Corporation Coating barriers comprising ethyl cellulose
GB8820327D0 (en) 1988-08-26 1988-09-28 May & Baker Ltd New compositions of matter
US4983730A (en) 1988-09-02 1991-01-08 Hoechst Celanese Corporation Water soluble cellulose acetate composition having improved processability and tensile properties
JP3292371B2 (ja) 1988-09-13 2002-06-17 メリアル ウイルスのヌクレオチド配列
ES2058546T3 (es) 1988-09-30 1994-11-01 Rhone Poulenc Rorer Ltd Formulaciones farmaceuticas granulares.
US5178868A (en) 1988-10-26 1993-01-12 Kabi Pharmacia Aktiebolaq Dosage form
US4996047A (en) * 1988-11-02 1991-02-26 Richardson-Vicks, Inc. Sustained release drug-resin complexes
CA2002492A1 (en) 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
CA2007055A1 (en) 1989-01-06 1990-07-06 Garth Boehm Theophylline dosage form
US5330766A (en) 1989-01-06 1994-07-19 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
CA2007181C (en) * 1989-01-06 1998-11-24 Angelo Mario Morella Sustained release pharmaceutical composition
US5202128A (en) 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5196203A (en) 1989-01-06 1993-03-23 F. H. Faulding & Co. Limited Theophylline dosage form
US5744166A (en) 1989-02-25 1998-04-28 Danbiosyst Uk Limited Drug delivery compositions
US4956182A (en) 1989-03-16 1990-09-11 Bristol-Myers Company Direct compression cholestyramine tablet and solvent-free coating therefor
US5326572A (en) 1989-03-23 1994-07-05 Fmc Corporation Freeze-dried polymer dispersions and the use thereof in preparing sustained-release pharmaceutical compositions
US5007790A (en) 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
US5126145A (en) 1989-04-13 1992-06-30 Upsher Smith Laboratories Inc Controlled release tablet containing water soluble medicament
US5133974A (en) 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US5122384A (en) 1989-05-05 1992-06-16 Kv Pharmaceutical Company Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance
US5002774A (en) 1989-06-08 1991-03-26 Erbamont, Inc. Sustained release pharmaceutical tablet
DK161743C (da) 1989-07-03 1992-02-17 Niro Atomizer As Fremgangsmaade og apparat til agglomerering af et pulverformigt materiale
EP0415693A1 (en) 1989-08-28 1991-03-06 Arizona Technology Development Corporation Composition and method for selective enhancement of opiate activity and reduction of opiate tolerance and dependence
EP0418596A3 (en) 1989-09-21 1991-10-23 American Cyanamid Company Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form
US5178878A (en) 1989-10-02 1993-01-12 Cima Labs, Inc. Effervescent dosage form with microparticles
US5169645A (en) 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
IL96311A (en) 1989-12-01 1995-05-26 Abbott Lab Medications with delayed release
US5258436A (en) 1989-12-19 1993-11-02 Fmc Corporation Film-forming composition; method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like
US5248516A (en) 1989-12-19 1993-09-28 Fmc Corporation Film-forming composition: method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like
JPH0674206B2 (ja) 1989-12-28 1994-09-21 田辺製薬株式会社 放出制御型製剤およびその製法
IE66933B1 (en) 1990-01-15 1996-02-07 Elan Corp Plc Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration
US5229131A (en) 1990-02-05 1993-07-20 University Of Michigan Pulsatile drug delivery system
US5158777A (en) 1990-02-16 1992-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Captopril formulation providing increased duration of activity
US5206030A (en) 1990-02-26 1993-04-27 Fmc Corporation Film-forming composition and use for coating pharmaceuticals, foods and the like
DK0452145T3 (da) 1990-04-12 1996-12-02 Shionogi & Co Overtrukket præparat og fremstilling deraf
JP2542122B2 (ja) 1990-04-18 1996-10-09 旭化成工業株式会社 球状核、球形顆粒およびその製造方法
IE61651B1 (en) 1990-07-04 1994-11-16 Zambon Spa Programmed release oral solid pharmaceutical dosage form
WO1992001446A1 (en) 1990-07-20 1992-02-06 Aps Research Limited Sustained-release formulations
JPH0481086A (ja) 1990-07-20 1992-03-13 Mitsubishi Electric Corp 動き適応型走査線補間装置
FR2665357B1 (fr) 1990-07-31 1995-03-31 Aiache Jean Marc Procede de preparation d'une forme galenique bio-adhesive et forme galenique ainsi preparee.
IE912955A1 (en) 1990-08-24 1992-02-26 Spirig Ag Process for the production of pellets
US5156850A (en) * 1990-08-31 1992-10-20 Alza Corporation Dosage form for time-varying patterns of drug delivery
US5102668A (en) 1990-10-05 1992-04-07 Kingaform Technology, Inc. Sustained release pharmaceutical preparation using diffusion barriers whose permeabilities change in response to changing pH
SE9003296L (sv) 1990-10-16 1992-04-17 Kabi Pharmacia Ab Foerfarande foer att formulera laekemedel
SE9003665D0 (sv) 1990-11-16 1990-11-16 Kabivitrum Ab Morphine prodrugs
US5076560A (en) 1990-11-23 1991-12-31 Eastman Kodak Company Recirculating document feeder and method
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5387421A (en) 1991-01-31 1995-02-07 Tsrl, Inc. Multi stage drug delivery system
GEP19971086B (en) 1991-02-22 1997-12-02 Tillotts Pharma Ag Peroral Pharmaceutically Dispensed Form for Selective Introducing of the Medicine into the Intestine
US5403593A (en) 1991-03-04 1995-04-04 Sandoz Ltd. Melt granulated compositions for preparing sustained release dosage forms
US5301842A (en) * 1991-03-06 1994-04-12 Frank Ritter Multicomponent cartridge for plastic materials
GB9104854D0 (en) 1991-03-07 1991-04-17 Reckitt & Colmann Prod Ltd Sustained release compositions
US5273758A (en) 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
US5132142A (en) 1991-03-19 1992-07-21 Glatt Gmbh Apparatus and method for producing pellets by layering power onto particles
JP2527107B2 (ja) 1991-04-16 1996-08-21 日本新薬株式会社 固体分散体の製造方法
TW209174B (hu) 1991-04-19 1993-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5286497A (en) 1991-05-20 1994-02-15 Carderm Capital L.P. Diltiazem formulation
ES2073301T3 (es) 1991-05-20 1995-08-01 Marion Laboratories Inc Composicion multi-capa de liberacion controlada.
US5226902A (en) 1991-07-30 1993-07-13 University Of Utah Pulsatile drug delivery device using stimuli sensitive hydrogel
KR100221695B1 (ko) 1991-08-12 1999-09-15 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 약학적 구상 제형
EP0534628B1 (en) 1991-09-06 1996-11-20 Mcneilab, Inc. Compositions comprising a tramadol material and any of codeine, oxycodone or hydrocodone, and their use
DE122004000032I2 (de) 1991-09-06 2006-02-09 Mcneilab Inc Zusammensetzung die eine Tramadol-Verbindung und Acetaminophen enth{lt, und ihre Verwendung
US5223541A (en) 1991-09-13 1993-06-29 Mcneilab, Inc. Tramadol n-oxide material, enantiomers and compositions thereof, and their use
GB9121204D0 (en) 1991-10-04 1991-11-20 Euro Celtique Sa Medicament
WO1993006821A1 (en) 1991-10-04 1993-04-15 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Sustained-release tablet
US5288502A (en) 1991-10-16 1994-02-22 The University Of Texas System Preparation and uses of multi-phase microspheres
WO1993007859A1 (en) 1991-10-23 1993-04-29 Warner-Lambert Company Novel pharmaceutical pellets and process for their production
AU661723B2 (en) 1991-10-30 1995-08-03 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
US5162117A (en) 1991-11-22 1992-11-10 Schering Corporation Controlled release flutamide composition
DE4138513A1 (de) 1991-11-23 1993-05-27 Basf Ag Feste pharmazeutische retardform
US5656295A (en) 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5286493A (en) * 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
GB9202464D0 (en) 1992-02-05 1992-03-18 Danbiosyst Uk Composition for nasal administration
US5167964A (en) 1992-02-14 1992-12-01 Warner-Lambert Company Semi-enteric drug delivery systems and methods for preparing same
US5199645A (en) 1992-02-14 1993-04-06 Anderson Keith A Sprinkler system conversion kit
US5262173A (en) 1992-03-02 1993-11-16 American Cyanamid Company Pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline
SE9200858L (sv) 1992-03-20 1993-09-21 Kabi Pharmacia Ab Metod för framställning av pellets med fördröjd frisättning
US5260068A (en) 1992-05-04 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Multiparticulate pulsatile drug delivery system
US5518730A (en) * 1992-06-03 1996-05-21 Fuisz Technologies Ltd. Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system
DE4220782A1 (de) 1992-06-25 1994-01-05 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen pharmazeutischen Retardformen
SE9202250D0 (sv) 1992-07-29 1992-07-29 Gacell Lab Ab Controlled release morphine preparation
ATE217188T1 (de) 1992-08-05 2002-05-15 Faulding F H & Co Ltd Granulierte pharmazeutische zusammensetzung
US5324351A (en) * 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
US5330759A (en) 1992-08-26 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof
WO1994005262A1 (en) 1992-09-10 1994-03-17 F.H. Faulding & Co. Limited Sustained release matrix composition
US5700410A (en) 1992-10-16 1997-12-23 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Method of manufacturing wax matrices
US5260069A (en) 1992-11-27 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Pulsatile particles drug delivery system
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
IT1264020B (it) 1993-01-28 1996-09-09 Recordati Chem Pharm Procedimento per la preparazione di microgranuli idonei alla sospensione in liquidi
US5753261A (en) 1993-02-12 1998-05-19 Access Pharmaceuticals, Inc. Lipid-coated condensed-phase microparticle composition
US5820879A (en) 1993-02-12 1998-10-13 Access Pharmaceuticals, Inc. Method of delivering a lipid-coated condensed-phase microparticle composition
US5654006A (en) 1993-02-12 1997-08-05 Mayo Foundation For Medical Education And Research Condensed-phase microparticle composition and method
US5352683A (en) 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
CA2115792C (en) 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
US5503846A (en) 1993-03-17 1996-04-02 Cima Labs, Inc. Base coated acid particles and effervescent formulation incorporating same
SE9301057L (sv) 1993-03-30 1994-10-01 Pharmacia Ab Beredning med kontrollerad frisättning
US5436011A (en) 1993-04-16 1995-07-25 Bristol-Myers Squibb Company Solid pharmaceutical dosage form and a method for reducing abrasion
DE69425453T2 (de) 1993-04-23 2001-04-12 Novartis Ag Wirkstoffabgabevorrichtung mit gesteuerter Freigabe
IL109944A (en) 1993-07-01 1998-12-06 Euro Celtique Sa Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US5879705A (en) 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
DE4329794C2 (de) 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
US5380790A (en) 1993-09-09 1995-01-10 Eastman Chemical Company Process for the preparation of acrylic polymers for pharmaceutical coatings
EP2036558A3 (en) * 1993-10-07 2010-04-28 Euro-Celtique S.A. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
AU4449399A (en) * 1993-10-07 1999-10-14 Euro-Celtique S.A. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US6210714B1 (en) 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
GB9401894D0 (en) 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
US5458879A (en) 1994-03-03 1995-10-17 The Procter & Gamble Company Oral vehicle compositions
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US5484608A (en) 1994-03-28 1996-01-16 Pharmavene, Inc. Sustained-release drug delivery system
DE4413350A1 (de) 1994-04-18 1995-10-19 Basf Ag Retard-Matrixpellets und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5411745A (en) 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US5958458A (en) 1994-06-15 1999-09-28 Dumex-Alpharma A/S Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US5529787A (en) 1994-07-07 1996-06-25 Alza Corporation Hydromorphone therapy
US6491945B1 (en) * 1994-09-16 2002-12-10 Alza Corporation Hydrocodone therapy
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US20020006438A1 (en) 1998-09-25 2002-01-17 Benjamin Oshlack Sustained release hydromorphone formulations exhibiting bimodal characteristics
JPH08157392A (ja) 1994-12-01 1996-06-18 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 放出制御型製剤
US5834024A (en) 1995-01-05 1998-11-10 Fh Faulding & Co. Limited Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation
US5616707A (en) 1995-01-06 1997-04-01 Crooks; Peter A. Compounds which are useful for prevention and treatment of central nervous system disorders
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
IL139728A (en) 1995-01-09 2003-06-24 Penwest Pharmaceuticals Compan Aqueous slurry composition containing microcrystalline cellulose for preparing a pharmaceutical excipient
US5534263A (en) 1995-02-24 1996-07-09 Alza Corporation Active agent dosage form comprising a matrix and at least two insoluble bands
US5567441A (en) 1995-03-24 1996-10-22 Andrx Pharmaceuticals Inc. Diltiazem controlled release formulation
US5674895A (en) 1995-05-22 1997-10-07 Alza Corporation Dosage form comprising oxybutynin
US5945124A (en) 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
GB9514451D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Chiroscience Ltd Sustained-release formulation
EP0839038A1 (en) 1995-07-14 1998-05-06 Chiroscience Limited THERAPEUTIC USE OF d-threo-METHYLPHENIDATE
DE19526759A1 (de) 1995-07-21 1997-01-23 Wacker Chemie Gmbh Redispergierbare, vernetzbare Dispersionspulver
DE19529445A1 (de) 1995-08-10 1997-02-13 Basf Ag Verwendung von Polymerisaten auf Basis von Ethylen, (Meth)acrylsäureestern und (Meth)acrylsäure zum Beschichten oder Versiegeln von Verbundsicherheitsglasscheiben
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
US5807579A (en) 1995-11-16 1998-09-15 F.H. Faulding & Co. Limited Pseudoephedrine combination pharmaceutical compositions
US5837284A (en) 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
SE9600046D0 (sv) 1996-01-05 1996-01-05 Astra Ab New pharmaceutical formulation
US5840332A (en) 1996-01-18 1998-11-24 Perio Products Ltd. Gastrointestinal drug delivery system
AU2068797A (en) 1996-01-29 1997-08-20 Edward Mendell Co. Inc. Sustained release excipient
US5783212A (en) 1996-02-02 1998-07-21 Temple University--of the Commonwealth System of Higher Education Controlled release drug delivery system
WO1997032093A1 (en) 1996-03-01 1997-09-04 Bhp Steel (Jla) Pty. Ltd. Insulation system
US6245351B1 (en) 1996-03-07 2001-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Controlled-release composition
ES2200158T3 (es) 1996-03-08 2004-03-01 Nycomed Danmark Aps Cmpuesto de dosificacion de unidades multiples, de liberacion modificada.
PT914097E (pt) * 1996-03-12 2002-06-28 Alza Corp Composicao e forma de dosagem compreendendo antagonista de opioide
AU3508097A (en) * 1996-06-26 1998-01-14 Board Of Regents, The University Of Texas System Hot-melt extrudable pharmaceutical formulation
JP3511042B2 (ja) 1996-06-28 2004-03-29 ソニー株式会社 ヒートシュリンクバンド用鋼板
US20020110595A1 (en) 1996-06-28 2002-08-15 Basf Corporation Slow release pharmaceutical compositions
DE19630035A1 (de) 1996-07-25 1998-01-29 Asta Medica Ag Tramadol Multiple Unit Formulierungen
ATE292456T1 (de) 1996-09-13 2005-04-15 Shionogi & Co Zubereitung mit verlängerter freisetzung unter verwendung einer thermischen umwandlung sowie verfahren zu deren herstellung
JP4714313B2 (ja) 1996-09-30 2011-06-29 アルザ コーポレイション 剤形および薬剤の投与法
FR2753904B1 (fr) 1996-10-01 1998-10-30 Gattefosse Ets Sa Composition pharmaceutique a liberation modifiee de principe actif, comportant une matrice, et procede de fabrication
US6375987B1 (en) 1996-10-01 2002-04-23 Gattefossé, S.A. Process for the manufacture of pharmaceutical composition with modified release of active principle comprising the matrix
FR2754710B1 (fr) 1996-10-22 1998-12-31 Prographarm Lab Procede de preparation d'une forme pharmaceutique multiparticulaire a liberation controlee plurisequentielle
DE19647692C2 (de) 1996-11-05 2002-06-20 Schuelke & Mayr Gmbh Waschendes Desinfektionsmittel zur hygienischen und chirurgischen Händedesinfektion
DE19653631A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Basf Coatings Ag Verfahren zum Herstellen von durch Strahlung vernetzbaren polymeren Acryl- oder Methacrylsäureestern
US5776856A (en) 1997-02-04 1998-07-07 Isp Investments Inc. Soluble polymer based matrix for chemically active water insoluble components
US5948787A (en) 1997-02-28 1999-09-07 Alza Corporation Compositions containing opiate analgesics
US5904927A (en) 1997-03-14 1999-05-18 Northeastern University Drug delivery using pH-sensitive semi-interpenetrating network hydrogels
BE1011045A3 (fr) 1997-03-14 1999-04-06 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de substances actives.
DE69838393T2 (de) 1997-04-01 2008-01-17 Cima Labs Inc., Eden Prairie Blisterverpackung für tabletten
US6024981A (en) 1997-04-16 2000-02-15 Cima Labs Inc. Rapidly dissolving robust dosage form
US5840329A (en) 1997-05-15 1998-11-24 Bioadvances Llc Pulsatile drug delivery system
US5976579A (en) 1997-07-03 1999-11-02 Mclean; Linsey Nutritional supplement for the prevention and treatment of excessive intestinal permeability
GB9714675D0 (en) 1997-07-11 1997-09-17 Smithkline Beecham Plc Novel composition
US5851555A (en) 1997-08-15 1998-12-22 Fuisz Technologies Ltd. Controlled release dosage forms containing water soluble drugs
US5885616A (en) 1997-08-18 1999-03-23 Impax Pharmaceuticals, Inc. Sustained release drug delivery system suitable for oral administration
WO1999012524A1 (en) 1997-09-11 1999-03-18 Nycomed Danmark A/S MODIFIED RELEASE MULTIPLE-UNITS COMPOSITIONS OF NON-STEROID ANTI-INFLAMMATORY DRUG SUBSTANCES (NSAIDs)
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
BR9812386A (pt) 1997-09-26 2000-09-12 Wacker Chemie Gmbh Processo para preparação de polìmeros estabilizados por colóides de proteção
US5843477A (en) 1997-09-30 1998-12-01 Bayer Corporation Lubricants for use in tabletting
DE19743323C2 (de) * 1997-09-30 2000-05-25 Iip Inst Fuer Ind Pharmazie Fo Feste Arzneimittelzusammensetzung auf der Grundlage von Selegilin
US6607751B1 (en) 1997-10-10 2003-08-19 Intellipharamaceutics Corp. Controlled release delivery device for pharmaceutical agents incorporating microbial polysaccharide gum
US6066339A (en) 1997-10-17 2000-05-23 Elan Corporation, Plc Oral morphine multiparticulate formulation
US20040028735A1 (en) 1997-11-14 2004-02-12 Unchalee Kositprapa Pharmaceutical formulation
ATE323491T1 (de) 1997-12-22 2006-05-15 Euro Celtique Sa Peroral zu verabreichende arzneiform enthaltend eine kombination von einem opioid agonisten und naltrexon
SE9704870D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
CN1204890C (zh) * 1997-12-22 2005-06-08 欧罗赛铁克股份有限公司 防止阿片样物质滥用的方法
US6251430B1 (en) 1998-02-04 2001-06-26 Guohua Zhang Water insoluble polymer based sustained release formulation
US6245357B1 (en) * 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
US6200604B1 (en) 1998-03-27 2001-03-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US6372254B1 (en) 1998-04-02 2002-04-16 Impax Pharmaceuticals Inc. Press coated, pulsatile drug delivery system suitable for oral administration
US6156342A (en) 1998-05-26 2000-12-05 Andex Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral dosage form
US6150366A (en) 1998-06-15 2000-11-21 Pfizer Inc. Ziprasidone formulations
US6368625B1 (en) 1998-08-12 2002-04-09 Cima Labs Inc. Orally disintegrable tablet forming a viscous slurry
SE9803239D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab Composition for the treatment of acute pain
US8293277B2 (en) 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US20010055613A1 (en) 1998-10-21 2001-12-27 Beth A. Burnside Oral pulsed dose drug delivery system
UA67802C2 (uk) 1998-10-23 2004-07-15 Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції
US20090149479A1 (en) 1998-11-02 2009-06-11 Elan Pharma International Limited Dosing regimen
CN100444830C (zh) 1998-11-02 2008-12-24 伊兰公司，Plc 多颗粒改进释放组合物
US20080113025A1 (en) 1998-11-02 2008-05-15 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
US20080102121A1 (en) 1998-11-02 2008-05-01 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate meloxicam and controlled release hydrocodone
US20060240105A1 (en) 1998-11-02 2006-10-26 Elan Corporation, Plc Multiparticulate modified release composition
US7767708B2 (en) 1998-11-04 2010-08-03 Schering-Plough Animal Health Corp. Growth stimulant compositions
US6419960B1 (en) 1998-12-17 2002-07-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations
US6039979A (en) * 1999-01-13 2000-03-21 Laboratoires Prographarm Multiparticulate pharmaceutical form with programmed and pulsed release and process for its preparation
DE19901687B4 (de) 1999-01-18 2006-06-01 Grünenthal GmbH Opioide Analgetika mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
PE20001396A1 (es) 1999-01-18 2000-12-23 Gruenenthal Chemie Formulaciones medicamentosas retardadas que contienen una combinacion de un opioide o una sal fisiologicamente tolerables del mismo, un o-agonista
CN1230152C (zh) 1999-02-03 2005-12-07 鲍德杰克特研究有限公司 水凝胶颗粒制剂
US7374779B2 (en) 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6680071B1 (en) 1999-03-03 2004-01-20 R. P. Scherer Technologies, Inc. Opioid agonist in a fast dispersing dosage form
US6025502A (en) 1999-03-19 2000-02-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Enantopselective synthesis of methyl phenidate
US6340476B1 (en) 1999-04-06 2002-01-22 Armaquest, Inc. Pharmaceutical dosage form for pulsatile delivery of methylphenidate
JP3942827B2 (ja) 1999-05-27 2007-07-11 ファイザー・プロダクツ・インク ジプラシドン懸濁剤
ATE258417T1 (de) 1999-07-02 2004-02-15 Cognis Iberia Sl Mikrokapseln - i
ES2247749T3 (es) 1999-07-02 2006-03-01 Cognis Ip Management Gmbh Microcapsulas iii.
DE19932603A1 (de) 1999-07-13 2001-01-25 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffhaltiger Mehrschichtfilm aus in situ vernetzten hydrophilen Polymeren
US6500459B1 (en) 1999-07-21 2002-12-31 Harinderpal Chhabra Controlled onset and sustained release dosage forms and the preparation thereof
US20030118641A1 (en) 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
US6562375B1 (en) 1999-08-04 2003-05-13 Yamanouchi Pharmaceuticals, Co., Ltd. Stable pharmaceutical composition for oral use
SE9903236D0 (sv) 1999-09-10 1999-09-10 Astra Ab Method to obtain microparticles
US6264983B1 (en) 1999-09-16 2001-07-24 Rhodia, Inc. Directly compressible, ultra fine acetaminophen compositions and process for producing same
US6262072B1 (en) 1999-10-12 2001-07-17 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. Orally administered antimicrobial pharmaceutical formulations of ciprofloxacin
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
AU764453B2 (en) 1999-10-29 2003-08-21 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
WO2001034608A1 (en) 1999-11-09 2001-05-17 Abbott Laboratories Hydromorphinone and hydrocodeinone compositions and methods for their synthesis
ES2539904T3 (es) 2000-02-08 2015-07-07 Euro-Celtique S.A. Formulaciones orales de agonistas opioides resistentes a manipulaciones indebidas
US6627223B2 (en) 2000-02-11 2003-09-30 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed pulsatile drug delivery systems
US6419954B1 (en) 2000-05-19 2002-07-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
US6344215B1 (en) 2000-10-27 2002-02-05 Eurand America, Inc. Methylphenidate modified release formulations
IL155637A0 (en) * 2000-10-30 2003-11-23 Euro Celtique Sa Controlled release hydrocodone formulations
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
DE60216078T2 (de) 2001-05-11 2007-07-05 Endo Pharmaceuticals Inc. Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
US7052706B2 (en) 2001-06-08 2006-05-30 Nostrum Pharmaceuticals, Inc. Control release formulation containing a hydrophobic material as the sustained release agent
WO2002100382A2 (en) 2001-06-08 2002-12-19 Endo Pharmaceuticals, Inc. Controlled release dosage forms using acrylic polymer, and process for making the same
JP4848101B2 (ja) 2001-08-17 2011-12-28 株式会社フジモト・コーポレーション 徐放性マイクロペレット
WO2003024430A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
US20030091630A1 (en) 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
US6863901B2 (en) 2001-11-30 2005-03-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical composition for compressed annular tablet with molded triturate tablet for both intraoral and oral administration
US20040052843A1 (en) 2001-12-24 2004-03-18 Lerner E. Itzhak Controlled release dosage forms
KR100540035B1 (ko) 2002-02-01 2005-12-29 주식회사 태평양 다단계 경구 약물 방출 제어 시스템
ES2327034T3 (es) 2002-03-26 2009-10-23 Euro-Celtique S.A. Composiciones recubiertas con gel de liberacion sostenida.
EP2316428A1 (en) 2002-04-05 2011-05-04 Euro-Celtique S.A. Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds
US20040173341A1 (en) 2002-04-25 2004-09-09 George Moser Oil cooler and production method
US20050106249A1 (en) 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US8557291B2 (en) 2002-07-05 2013-10-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US7399488B2 (en) 2002-07-05 2008-07-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
US20040208936A1 (en) 2002-07-22 2004-10-21 Roland Chorin Novel compositions
US7985422B2 (en) 2002-08-05 2011-07-26 Torrent Pharmaceuticals Limited Dosage form
EP1894562B1 (en) 2002-08-15 2010-12-15 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical compositions comprising an opioid antagonist
US20040052844A1 (en) 2002-09-16 2004-03-18 Fang-Hsiung Hsiao Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins
EP2422773A3 (en) 2002-09-20 2012-04-18 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and methods
US20050020613A1 (en) 2002-09-20 2005-01-27 Alpharma, Inc. Sustained release opioid formulations and method of use
JP5189242B2 (ja) 2002-09-23 2013-04-24 アルケルメス ファーマ アイルランド リミテッド 乱用抵抗性の医薬組成物
US20060003004A1 (en) 2002-10-25 2006-01-05 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pulsatile release compositions of milnacipran
EP1603593A4 (en) 2002-11-15 2007-08-01 Branded Products For The Futur PHARMACEUTICAL COMPOSITION
EP1589951B1 (en) 2003-01-03 2017-08-09 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Use of a mixture of two or more enteric materials to regulate drug release via membrane or matrix for systemic therapeutics
WO2004064807A1 (en) 2003-01-23 2004-08-05 Amorepacific Corporation Sustained-release preparations and method for producing the same
US20040157784A1 (en) 2003-02-10 2004-08-12 Jame Fine Chemicals, Inc. Opiod tannate compositions
US7442387B2 (en) 2003-03-06 2008-10-28 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof
EP1603597B1 (en) 2003-03-13 2010-01-06 Controlled Chemicals, Inc. Oxycodone conjugates with lower abuse potential and extended duration of action
EP1782834A3 (en) 2003-03-13 2007-08-01 Controlled Chemicals, Inc. Oxycodone conjugates with lower abuse potential and extended duration of action
MXPA05009886A (es) 2003-03-14 2006-05-04 Nirmal Mulye Un proceso para preparar tabletas de liberacion constante.
US8877241B2 (en) 2003-03-26 2014-11-04 Egalet Ltd. Morphine controlled release system
SE0300831D0 (sv) 2003-03-26 2003-03-26 Pharmacia Ab New formulations and use therof
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
US9579286B2 (en) 2003-04-21 2017-02-28 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, sequestered adverse agent particles and process of making same
IN2003MU00504A (hu) 2003-06-05 2005-05-13 Alembic Ltd
KR20090080143A (ko) 2003-09-02 2009-07-23 화이자 프로덕츠 인크. 지프라시돈의 지속 방출형 투여 형태
US20050053656A1 (en) 2003-09-05 2005-03-10 Ping Jeffrey H. Compositions and methods for treating pain
US20090304793A1 (en) 2003-09-22 2009-12-10 Alpharma, Inc. Sustained release opioid formulations and methods of use
JP5563731B2 (ja) 2003-09-26 2014-07-30 アルザ・コーポレーシヨン オピオイドおよび非オピオイド鎮痛薬の制御放出製剤
US20080031901A1 (en) 2004-09-24 2008-02-07 Abbott Laboratories Sustained release monoeximic formulations of opioid and nonopioid analgesics
CA2541371C (en) 2003-10-03 2014-12-16 Atul M. Mehta Extended release formulations of opioids and method of use thereof
HUP0303382A2 (hu) 2003-10-10 2005-08-29 EGIS Gyógyszergyár Rt. Venlafaxin-hidroklorid-tartalmú pelletek
CN1874764B (zh) 2003-10-10 2012-08-01 埃法尔姆公司 含有银杏提取物的持续释放微粒及其制备方法
AU2004285547A1 (en) 2003-10-29 2005-05-12 Alza Corporation Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
DK1708686T3 (da) 2003-12-31 2011-05-16 Cima Labs Inc Generelt lineær effervescent oral fentanyldoseringsform og fremgangsmåder til indgivelse
US20050165038A1 (en) 2004-01-22 2005-07-28 Maxwell Gordon Analgetic dosage forms that are resistant to parenteral and inhalation dosing and have reduced side effects
GB0408308D0 (en) 2004-04-14 2004-05-19 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
US20060024361A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Isa Odidi Disintegrant assisted controlled release technology
EA010627B1 (ru) 2004-09-01 2008-10-30 Еуро-Селтик С.А. Совокупность дозированных лекарственных форм, содержащих опиоид
US20070231268A1 (en) 2004-11-24 2007-10-04 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20080193542A1 (en) 2005-04-13 2008-08-14 Pfizer Inc. Injectable Deopot Formulations and Methods For Providing Sustained Release of Nanoparticle Compositions
US20060263429A1 (en) 2005-05-20 2006-11-23 Hengsheng Feng Compressible mixture, compressed pharmaceutical compositions, and method of preparation thereof
US8221792B2 (en) 2005-07-07 2012-07-17 Farnam Companies, Inc. Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs
US20070092573A1 (en) 2005-10-24 2007-04-26 Laxminarayan Joshi Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist
US9125833B2 (en) 2005-11-02 2015-09-08 Relmada Therapeutics, Inc. Multimodal abuse resistant and extended release opioid formulations
US20090317355A1 (en) 2006-01-21 2009-12-24 Abbott Gmbh & Co. Kg, Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US20100172989A1 (en) 2006-01-21 2010-07-08 Abbott Laboratories Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
ZA200807571B (en) 2006-03-01 2009-08-26 Ethypharm Sa Crush-resistant tablets intended to prevent accidental misuse and unlawful diversion
US20070212414A1 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
WO2007112574A1 (en) 2006-04-03 2007-10-11 Isa Odidi Extended release composition of venlafaxine
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
US20080226734A1 (en) 2007-03-16 2008-09-18 Elan Corporation Plc Combination of a narcotic and non-narcotic analgesic
WO2008140460A1 (en) 2007-05-16 2008-11-20 Fmc Corporation Solid form
CA2697990A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 University Of Virginia Patent Foundation Medication combinations for the treatment of alcoholism and drug addiction
EP2197448A4 (en) 2007-09-12 2010-11-17 Elan Pharma Int Ltd dosing schedule
PL2187876T3 (pl) 2007-09-21 2013-01-31 Evonik Roehm Gmbh Farmaceutyczna kompozycja opioidowa o zależnym od pH kontrolowanym uwalnianiu z odpornością przed wpływem etanolu
PT2057984E (pt) 2007-11-09 2010-03-10 Acino Pharma Ag Comprimidos retard com hidromorfona
JP2011511782A (ja) 2008-02-12 2011-04-14 アボット・ラボラトリーズ 長期放出性ヒドロコドンアセトアミノフェンならびにその関連方法および用途
US20100323016A1 (en) 2008-07-18 2010-12-23 Biljana Nadjsombati Modified release formulation and methods of use
BRPI0917444A2 (pt) 2008-08-15 2015-12-01 Depomed Inc composições farmacêuticas de retenção gástrica para o tratamento e prevenção de doenas do snc
MX347741B (es) 2008-09-16 2017-05-10 Nektar Therapeutics Opioides pegilados con bajo potencial de abuso.
EP2538928B1 (en) 2010-02-24 2017-05-03 Cima Labs Inc. Abuse-resistant formulations
PT2826467T (pt) 2010-12-22 2017-10-25 Purdue Pharma Lp Formas envolvidas de dosamento de libertação controlada resistentes à adulteração
PT2688556E (pt) 2011-03-25 2015-09-11 Purdue Pharma Lp Formas de dosagem farmacêutica de libertação controlada
AU2011229566B2 (en) 2011-04-27 2015-12-10 Huawei Technologies Co., Ltd. Load sharing method and apparatus
US20140161879A1 (en) 2012-07-31 2014-06-12 Zogenix, Inc. Treating pain in patients with hepatic impairment

Also Published As

Publication number Publication date
HK1216613A1 (zh) 2016-11-25
US8142811B2 (en) 2012-03-27
US9289391B2 (en) 2016-03-22
US20150258089A1 (en) 2015-09-17
EP2263658A1 (en) 2010-12-22
US8715721B2 (en) 2014-05-06
US20180353502A1 (en) 2018-12-13
US8551520B2 (en) 2013-10-08
US8361499B2 (en) 2013-01-29
JP2015007112A (ja) 2015-01-15
US20090202629A1 (en) 2009-08-13
US20160151288A1 (en) 2016-06-02
US10022368B2 (en) 2018-07-17
US9198863B2 (en) 2015-12-01
US9517236B2 (en) 2016-12-13
US20150238418A1 (en) 2015-08-27
US8231898B2 (en) 2012-07-31
AU2738302A (en) 2002-05-15
US6733783B2 (en) 2004-05-11
HUP0301591A3 (en) 2005-05-30
IL239999A0 (en) 2015-08-31
JP6174662B2 (ja) 2017-08-02
RU2253452C2 (ru) 2005-06-10
US20160158223A1 (en) 2016-06-09
US20020192277A1 (en) 2002-12-19
KR100968128B1 (ko) 2010-07-06
US9023401B1 (en) 2015-05-05
HU230686B1 (en) 2017-08-28
WO2002036099A1 (en) 2002-05-10
HUP0301591A2 (hu) 2004-07-28
KR20030051760A (ko) 2003-06-25
IL155637A0 (en) 2003-11-23
US9056052B1 (en) 2015-06-16
US20170087151A1 (en) 2017-03-30
US9669023B2 (en) 2017-06-06
US20150258090A1 (en) 2015-09-17
IL240001A0 (en) 2015-08-31
US20140199394A1 (en) 2014-07-17
JP5661062B2 (ja) 2015-01-28
US20150148367A1 (en) 2015-05-28
IL240000A (en) 2017-01-31
US20150265537A1 (en) 2015-09-24
US9060940B2 (en) 2015-06-23
US9205055B2 (en) 2015-12-08
EP2295042A1 (en) 2011-03-16
JP5322482B2 (ja) 2013-10-23
KR101045144B1 (ko) 2011-06-30
JP2008231110A (ja) 2008-10-02
US20160151361A1 (en) 2016-06-02
JP2016053074A (ja) 2016-04-14
EP1337244A1 (en) 2003-08-27
KR100960200B1 (ko) 2010-05-27
JP2004512354A (ja) 2004-04-22
US20170151229A1 (en) 2017-06-01
AU2002227383B2 (en) 2004-07-08
EP2932964A1 (en) 2015-10-21
US9504681B2 (en) 2016-11-29
KR20060089875A (ko) 2006-08-09
US20170087152A1 (en) 2017-03-30
CN100518827C (zh) 2009-07-29
CA2427815A1 (en) 2002-05-10
US8951555B1 (en) 2015-02-10
JP2017160250A (ja) 2017-09-14
EP1337244A4 (en) 2006-01-11
JP6042387B2 (ja) 2016-12-14
CN103690540A (zh) 2014-04-02
US8647667B2 (en) 2014-02-11
US20130295177A1 (en) 2013-11-07
MXPA03003895A (es) 2003-07-28
US20120263788A1 (en) 2012-10-18
US9682077B2 (en) 2017-06-20
IL240002A0 (en) 2015-08-31
US9205056B2 (en) 2015-12-08
BR0115382A (pt) 2003-09-16
US20150037409A1 (en) 2015-02-05
JP6453380B2 (ja) 2019-01-16
US7514100B2 (en) 2009-04-07
US20150110870A1 (en) 2015-04-23
CA2427815C (en) 2007-07-10
US20160151292A1 (en) 2016-06-02
CN101317825A (zh) 2008-12-10
US9572804B2 (en) 2017-02-21
US20130302418A1 (en) 2013-11-14
IL240002A (en) 2017-01-31
IL239999A (en) 2017-01-31
US20160158224A1 (en) 2016-06-09
US20040047907A1 (en) 2004-03-11
EP2283829A1 (en) 2011-02-16
US20110038927A1 (en) 2011-02-17
CN101653411A (zh) 2010-02-24
KR20100012099A (ko) 2010-02-05
KR20110033315A (ko) 2011-03-30
US20130158061A1 (en) 2013-06-20
IL240000A0 (en) 2015-08-31
US9526724B2 (en) 2016-12-27
CN1479614A (zh) 2004-03-03
KR101167465B1 (ko) 2012-07-27
IL155637A (en) 2016-10-31
JP2012167106A (ja) 2012-09-06
KR20080078921A (ko) 2008-08-28
US9572805B2 (en) 2017-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6453380B2 (ja) ヒドロコドン放出制御製剤
JP5805707B2 (ja) 一日に一回のオキシコドン製剤
AU2002227383A1 (en) Controlled Release Hydrocodone Formulations
MXPA02004293A (es) Formulaciones de hidrocodona de liberacion controlada..

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: EURO-CELTIQUE S.A., LU

Free format text: FORMER OWNER(S): EURO-CELTIQUE S.A., LU