RU2253452C2 - Композиции гидрокодона с контролируемым высвобождением - Google Patents

Композиции гидрокодона с контролируемым высвобождением Download PDF

Info

Publication number
RU2253452C2
RU2253452C2 RU2003116058A RU2003116058A RU2253452C2 RU 2253452 C2 RU2253452 C2 RU 2253452C2 RU 2003116058 A RU2003116058 A RU 2003116058A RU 2003116058 A RU2003116058 A RU 2003116058A RU 2253452 C2 RU2253452 C2 RU 2253452C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dosage form
hydrocodone
hours
controlled release
max
Prior art date
Application number
RU2003116058A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003116058A (ru
Inventor
Бенджамин ОШЛАК (US)
Бенджамин Ошлак
Хьюа-Пин ХУАНГ (US)
Хьюа-Пин ХУАНГ
Альфред П. ТОНЕЛЛИ (US)
Альфред П. ТОНЕЛЛИ
Джон МАССЕЛИНК (US)
Джон МАССЕЛИНК
Original Assignee
Эро-Селтик С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22922708&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2253452(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Эро-Селтик С.А. filed Critical Эро-Селтик С.А.
Publication of RU2003116058A publication Critical patent/RU2003116058A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2253452C2 publication Critical patent/RU2253452C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Abstract

Раскрыты варианты твердой пероральной дозированной лекарственной формы гидрокодона с контролируемым высвобождением. Лекарственная форма включает анальгетически эффективное количество гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и материал контролируемого высвобождения. Лекарственные формы гидрокодона пригодны для введения 1 раз в сутки, обеспечивают раннее начало терапевтического эффекта, который длится, по меньшей мере, приблизительно 24 часа. Лекарственные формы гидрокодона по изобретению обеспечивают пациенту эффективное облегчение боли. 11 н. и 33 з.п. ф-лы, 3 табл.

Description

Настоящее изобретение направлено на композиции гидрокодона, проявляющие терапевтический эффект в течение, по меньшей мере, 24 часов или более при введении больному человеку.
Предпосылки изобретения
Вводимые однократно в сутки композиции опиоидов пролонгированного высвобождения раскрыты в патентах США №№5478577, 5672360, 5958459, 6103261, 6143332, 5965161, 5958452 и 5968551. Все упомянутые в данном описании документы, включая указанные выше, включены полностью в качестве ссылки для достижения всех поставленных целей.
Цели и сущность изобретения
Целью настоящего изобретения является существенное повышение эффективности и качества устранения боли у больных людей, испытывающих умеренную боль.
Целью определенных вариантов реализации настоящего изобретения является обеспечение биологически доступных композиций гидрокодона, пригодных для введения 1 раз в сутки, которые существенно повысят эффективность и качество устранения боли.
Целью определенных вариантов реализации настоящего изобретения является обеспечение биологически доступных композиций гидрокодона с контролируемым высвобождением, пригодных для введения 1 раз в сутки, которые обеспечивают существенно увеличенную длительность эффекта, по сравнению с композициями гидрокодона немедленного высвобождения.
Целью определенных вариантов реализации настоящего изобретения является обеспечение вводимых перорально композиций гидрокодона с контролируемым высвобождением, пригодных для введения 1 раз в сутки, которые обеспечивают раннее начало терапевтического эффекта и которые после подъема до максимальной концентрации во время интервала между введениями доз обеспечивают относительно плоский профиль уровня содержания препарата в сыворотке и плазме, что означает, что уровень в плазме опиоида обеспечивает соотношение С24/Сmах от около 0,55 до около 1,0, и который обеспечивает пациенту эффективное облегчение боли.
Указанные выше и другие цели достигаются посредством настоящего изобретения, которое в определенных вариантах реализации обеспечивает твердую пероральную дозированную лекарственную форму с контролируемым высвобождением, включающую анальгетически эффективное количество гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и достаточное количество материала контролируемого высвобождения для того, чтобы сделать лекарственную форму пригодной для введения 1 раз в сутки, причем дозированная лекарственная форма после введения больному человеку или популяции пациентов обеспечивает время до достижения максимальной концентрации гидрокодона в плазме in vivo, предпочтительно, от около 4 до около 14 часов (Тmах) и обеспечивает соотношение С24/Сmах от 0,55 до 1,0.
В определенных вариантах реализации изобретения дозированная лекарственная форма обеспечивает время до достижения максимальной концентрации (Тmах) гидрокодона в плазме in vivo через интервал времени от около 6 до около 12 часов, от около 8 до около 10 часов, от около 4 до около 10 часов или от около 8 до около 14 часов после введения дозированной лекарственной формы.
В определенных вариантах реализации изобретения дозированная лекарственная форма обеспечивает соотношение С24/Сmах от 0,55 до 1,0, от 0,55 до около 0,85, от 0,55 до 0,75 или от 0,60 до около 0,70.
В определенных вариантах реализации дозированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением обеспечивает высвобождение in vitro при измерении "корзиночным" способом по Фармакопее США при 100 об/мин в 700 мл имитированной желудочной жидкости (SGF) при 37° С в течение 1 часа, с последующим переключением на 900 мл с фосфатным буфером до рН 7,5 при 37° С, по меньшей мере, 20 мас.% гидрокодона или его соли, высвобожденных через 4 часа, от около 20 мас.% до около 65 мас.% гидрокодона или его соли, высвобожденных через 8 часов, от около 45 мас.% до около 85 мас.% гидрокодона или его соли, высвобожденных через 12 часов, и, по меньшей мере, 80 мас.% гидрокодона или его соли, высвобожденных через 24 часа. Хотя скорость высвобождения in vitro может быть, по желанию, либо независимой от рН, либо зависимой от рН, в предпочтительных вариантах реализации изобретения высвобождение гидрокодона независимо от рН.
В определенных предпочтительных вариантах реализации дозированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением обеспечивает высвобождение гидрокодона in vitro при измерении "корзиночным" способом по Фармакопее США при 100 об/мин в 700 мл водного буфера при рН 1,2 при 37° С от 10 мас.% до около 45 мас.% гидрокодона или его соли, высвобожденных через 1 час.
В определенных вариантах реализации изобретения дозированная лекарственная форма обеспечивает скорость высвобождения in vitro гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли при измерении "корзиночным" способом по Фармакопее США при 100 об/мин в 900 мл водного буфера при рН от 1,6 до 7,2 при 37° С от 0 до около 35% через 1 час, от около 10% до около 70% через 4 часа, от около 20% до около 75% через 8 часов, от около 30% до около 80% через 12 часов, от около 40% до около 90% через 18 часов и более чем около 60% через 24 часа; причем скорость высвобождения in vitro по существу независима от рН, так что различие в любое заданное время между количеством опиоида, высвободившимся при одном рН, и количеством, высвободившимся при любом другом рН, при измерении in vitro с использованием "лопастного" способа по Фармакопее США XXII (1990) при 100 об/мин в 900 мл водного буфера составляет не более чем 10%.
В определенных предпочтительных вариантах реализации пероральная дозированная лекарственная форма пролонгированного высвобождения настоящего изобретения обеспечивает уровни содержания гидрокодона в плазме, которые эффективны для введения 1 раз в 24 часа, характеризуемые W50 для гидрокодона в интервале времени от 4 до 22 часов. В определенных вариантах реализации W50 составляет, по меньшей мере, 4 часа, предпочтительно, по меньшей мере, 12 часов, и более предпочтительно, по меньшей мере, 18 часов.
В определенных вариантах реализации пероральная дозированная лекарственная форма пролонгированного высвобождения настоящего изобретения содержит матрицу, которая включает материал пролонгированного высвобождения и гидрокодон или его фармацевтически приемлемую соль. В определенных вариантах реализации матрица спрессована в таблетку и может быть, необязательно, снаружи покрыта покрытием, которое в дополнение к материалу пролонгированного высвобождения матрицы может регулировать высвобождение гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли из композиции, так что уровни в крови активного ингредиента поддерживаются в пределах терапевтического диапазона в течение продолжительного периода времени. В определенных вариантах реализации матрица инкапсулирована.
В определенных вариантах реализации пероральная дозированная лекарственная форма пролонгированного высвобождения настоящего изобретения содержит множество фармацевтически приемлемых матриц пролонгированного высвобождения, включающих гидрокодон или его фармацевтически приемлемую соль, причем лекарственная форма поддерживает уровни гидрокодона в плазме крови в пределах терапевтического диапазона в течение продолжительного периода времени при введении пациентам.
В определенных вариантах реализации пероральная дозированная лекарственная форма пролонгированного высвобождения настоящего изобретения представляет собой осмотическую дозированную лекарственную форму, которая включает однословное или двухслойное ядро, содержащее гидрокодон или его фармацевтически приемлемую соль, расширяемый полимер, полупроницаемую мембрану, окружающую ядро, и проходной канал, расположенный в полупроницаемой мембране, для пролонгированного высвобождения гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли, так что уровни содержания активного ингредиента в крови поддерживаются в пределах терапевтического диапазона в течение продолжительного периода времени при введении пациентам.
В определенных предпочтительных вариантах реализации изобретения обеспечивается вводимая 1 раз в сутки пероральная дозированная лекарственная форма гидрокодона с контролируемым высвобождением, которая обеспечивает Сmах гидрокодона, которое менее чем приблизительно 60%, менее чем приблизительно 50% или менее чем приблизительно 40% Сmах эквивалентной дозы эталонной композиции гидрокодона немедленного высвобождения (например, Lortab®) и которая обеспечивает эффективную анальгезию в течение 24 часов интервала между введением доз.
В определенных вариантах реализации изобретения обеспечивается вводимая 1 раз в сутки пероральная дозированная лекарственная форма гидрокодона с контролируемым высвобождением, которая обеспечивает скорость всасывания в течение периода времени от Тmах до около 24 часов после перорального введения дозированной лекарственной формы, что составляет от около 45% до около 85% скорости выведения из организма в течение того же периода времени.
В определенных предпочтительных вариантах реализации дозированная лекарственная форма настоящего изобретения обеспечивает терапевтический эффект в течение, по меньшей мере, 24 часов после введения дозированной лекарственной формы.
В определенных вариантах реализации любой или все из указанных выше параметров in vivo достигаются после первого введения дозированной лекарственной формы пациенту или популяции пациентов.
В определенных альтернативных вариантах реализации любой или все из указанных выше параметров in vivo достигаются после стационарного состояния при введении дозированной лекарственной формы пациенту или популяции пациентов.
"Гидрокодон" определяется в целях изобретения как включающий свободное основание гидрокодона, а также фармацевтически приемлемые соли и комплексы гидрокодона.
Термин "лопастной" или "корзиночный" способ по Фармакопее США представляет собой "лопастной" или "корзиночный" способ, описанный, например, в Фармакопее США XXII (1990), включенной в описание в качестве ссылки.
Термин "зависимый от рН" в целях настоящего изобретения определяется как имеющий характеристики (например, растворение), которые варьируются в соответствии с рН окружающей среды.
Термин "независимый от рН" в целях настоящего изобретения определяется как имеющий характеристики (например, растворение), на которые по существу не воздействует рН.
Термин "биологическая доступность" в целях настоящего изобретения определяется как степень, в которой препарат (например, гидрокодон) всасывается из стандартных дозированных лекарственных форм.
Термин "контролируемое высвобождение" в целях настоящего изобретения определяется как высвобождение препарата (например, гидрокодона) с такой скоростью, что концентрации в крови (например, в плазме) поддерживаются в пределах терапевтического диапазона, но ниже токсических концентраций, в течение периода времени около 12 часов или дольше.
Термин "Сmах" обозначает максимальную концентрацию в плазме, полученную в течение интервала времени между введениями.
Используемый здесь термин "C24" представляет собой концентрацию в плазме препарата через 24 часа после введения.
Термин "Тmах" обозначает время до достижения максимальной концентрации в плазме (Сmах).
Термин "W50" в целях настоящего изобретения представляет собой длительность периода, в течение которого концентрации в плазме равны или больше чем 50% максимальной концентрации.
Термин "соотношение С24/Сmах" определяется в целях настоящего изобретения как соотношение между концентрацией в плазме препарата через 24 часа после введения и самой высокой концентрацией в плазме препарата, достигнутой в пределах интервала между введениями.
Термин "полупроницаемая стенка" в целях настоящего изобретения значит, что стенка проницаема для прохода наружной жидкости, такой как водная или биологическая жидкость, в среде применения, включая желудочно-кишечный тракт, но непроницаема для препарата.
Термин "минимальная эффективная анальгетическая концентрация" или "МЭАК" в отношении концентраций опиоидов, таких как гидрокодон, очень трудно количественно определить. Однако существует в целом минимально эффективная анальгетическая концентрация гидрокодона в плазме, ниже которой анальгезия не обеспечивается. Хотя существует непрямая связь между, например, уровнями содержания гидрокодона в плазме и анальгезией, более высокие и длительные уровни в плазме в целом связаны с лучшим облегчением боли. Существует время задержки или гистерезис между временем достижения максимальных уровней гидрокодона в плазме и временем достижения максимальных эффектов препарата. Это справедливо для лечения боли опиоидными анальгетиками в целом.
В целях изобретения, пока нет дальнейших уточнений, термин "пациент" значит, что обсуждение (или притязание) направлено на фармакокинетические параметры отдельного пациента или субъекта.
Термин "популяция пациентов" значит, что обсуждение (или притязание) направлено на фармакокинетические параметры, по меньшей мере, двух пациентов или субъектов.
Термин "эталонная композиция гидрокодона немедленного высвобождения" в целях настоящего изобретения представляет собой эквивалентное количество гидрокодоновой части Lortab®), имеющегося в продаже от UCB Pharma, Inc., или фармацевтического продукта, который обеспечивает немедленное высвобождение гидрокодона или его соли.
В целях изобретения описаные здесь композиции с контролируемым высвобождением и композиции с контролем немедленного высвобождения являются пропорциональными по дозе. В таких композициях фармакокинетические параметры (например, площадь под кривой и Сmах) линейно увеличиваются от одного уровня дозировки к другому. Поэтому фармакокинетические параметры определенной дозы могут быть выведены из параметров другой дозы той же композиции.
Термин "первое введение" значит однократную дозу композиции настоящего изобретения в начале лечения отдельного пациента или популяции пациентов.
Термин "стационарное состояние" значит, что количество препарата, достигающее систему, приблизительно такое же, как количество препарата, покидающего систему. Таким образом, в "стационарном состоянии" организм пациента выводит препарат приблизительно с такой же скоростью, с которой препарат становится доступным для системы пациента посредством всасывания в кровоток.
Пероральные дозированные лекарственные формы с контролируемым высвобождением настоящего изобретения могут быть щадящими опиоидами. Возможно, что пероральные дозированные лекарственные формы с контролируемым высвобождением настоящего изобретения можно вводить в существенно более низкой суточной дозировке, по сравнению с обычными продуктами немедленного высвобождения, без различия в анальгетической эффективности. При сравнимых суточных дозировках применение пероральных дозированных лекарственных форм с контролируемым высвобождением настоящего изобретения может привести к более высокой эффективности, по сравнению с обычными продуктами немедленного высвобождения.
Подробное описание
Указанные выше варианты реализации изобретения могут быть обеспечены модификацией широкого разнообразия композиций с контролируемым высвобождением, известных специалистам в данной области. Например, материалы и способы, раскрытые в патентах США №№4861598, 4970075, 5958452 и 5965161, могут быть модифицированы для осуществления настоящего изобретения. Данные документы включены в настоящее описание в качестве ссылки.
Активное средство
Пероральные дозированные лекарственные формы с контролируемым высвобождением настоящего изобретения, предпочтительно, включают от около 0,5 мг до около 1250 мг гидрокодона или эквивалентное количество его фармацевтически приемлемой соли. Более предпочтительно, дозированная лекарственная форма содержит от около 5 до около 60 мг (например, 30 мг) гидрокодона или его соли. Подходящие фармацевтически приемлемые соли гидрокодона включают гидрокодон битартрат, гидрат гидрокодона битартрата, гидрокодон гидрохлорид, гидрокодон пара-толуолсульфонат, гидрокодон фосфат, гидрокодон тиосемикарбазон, гидрокодон сульфат, гидрокодон трифторацетат, гидрокодон гемипентагидрат, гидрокодон пентафторпропионат, гидрокодон пара-нитрофенилгидразон, гидрокодон орто-метилоксим, гидрокодон семикарбазон, гидрокодон гидробромид, гидрокодон мукат, гидрокодон олеат, гидрокодон фосфат двухосновный, гидрокодон фосфат одноосновный, неорганическую соль гидрокодона, органическую соль гидрокодона, тригидрат гидрокодона ацетата, гидрокодон бис(гептафторбутират), гидрокодон бис(метилкарбамат), гидрокодон бис(пентафторпропионат), гидрокодон бис(пиридинкарбоксилат), гидрокодон бис(трифторацетат), гидрокодон хлоргидрат и гидрокодон сульфат пентагидрат. Предпочтительно, гидрокодон присутствует в виде битартрата.
Дозированные лекарственные формы настоящего изобретения могут, кроме того, включать один или несколько дополнительных лекарственных препаратов, которые могут действовать, а могут не действовать синергически с гидрокодоновыми анальгетиками настоящего изобретения. Примеры таких дополнительных препаратов включают нестероидные противовоспалительные средства, включающие ибупрофен, диклофенак, напроксен, беноксапрофен, флурбипрофен, фенопрофен, флубуфен, кетопрофен, индопрофен, пиропрофен, карпрофен, оксапрозин, прамопрофен, муропрофен, триоксапрофен, супрофен, аминопрофен, тиапрофеновую кислоту, флупрофен, буклоксовую кислоту, индометацин, сулиндак, толметин, зомепирак, тиопинак, зидометацин, ацеметацин, фентиазак, клиданак, окспинак, мефенамовую кислоту, меклофенамовую кислоту, флуфенамовую кислоту, нифлумовую кислоту, толфенамовую кислоту, дифлуризал, флуфенизал, пироксикам, судоксикам или изоксикам и им подобные. Такие нестероидные противовоспалительные средства также включают ингибиторы циклооксигеназы, такие как целекоксиб (SC-58635), DUP-697, флозулид (CGP-28238), мелоксикам, 6-метокси-2-нафтилуксусную кислоту (6-MNA), Vioxx (MK-966), набуметон (пролекарство для 6-MNA), нимесулид, NS-398, SC-5766, SC-58215 и Т-614, как амантадин (1-аминоадамантин) и мемантин (3,5-диметиламиноадамантон), их смеси и их фармацевтически приемлемые соли.
Другие дополнительные лекарственные препараты включают нетоксичные антагонисты NMDA рецепторов, такие как декстрорфан, дектрометорфан, 3-(1-нафталеннил)-5(фосфонометил)-L-фенилаланин, 3-(1-нафталенил)-5-(фосфонометил)-DL-фенилаланин, 1-(3,5-диметилфенил)нафталин и 2-(3,5-диметилфенил)нафталин, 2SR,4RS-4(((1Н-тетразол-5-ил)метил)окси)пиперидин-2-карбоновая кислота, 2SR,4RS-4((((1Н-тетразол-5-ил)метил)окси)метил)пиперидин-2-карбоновая кислота, Е- и Z-2SR-4-(О-(1Н-тетразол-5-ил)метил)кетоксимино)пиперидин-2-карбоновая кислота, 2SR,4RS-4-((1Н-тетразол-5-ил)тио)пиперидин-2-карбоновая кислота, 2SR,4RS-4-(5-меркапто-1Н-тетразол-1-ил)пиперидин-2-карбоновая кислота, 2SR,4RS-4-(5-меркапто-2Н-тетразол-2-ил)пиперидин-2-карбоновая кислота, 2SR,4RS-4-(5-меркапто-1Н-тетразол-1-ил)пиперидин-2-карбоновая кислота, 2SR,4RS-4-(5-меркапто-2Н-тетразол-2-ил)пиперидин-2-карбоновая кислота, 2SR,4RS-4-(((1Н-тетразол-5-ил)тио)метил)пиперидин-2-карбоновая кислота, 2SR,4RS-4-((5-меркапто-1Н-тетразол-1-ил)метил)пиперидин-2-карбоновая кислота или 2SR,4RS-4-((5-меркапто-2Н-тетразол-2-ил)метил)пиперидин-2-карбоновая кислота, их смеси и их фармацевтически приемлемые соли.
Другие подходящие дополнительные лекарственные препараты, которые могут быть включены в лекарственные формы настоящего изобретения, включают ацетаминофен, аспирин, нейроактивные стероиды (такие как стероиды, раскрытые в заявке на патент США под серийным номером 09/026520, поданной 20 февраля 1998 г. и включенной в данное описание в качестве ссылки) и другие нестеродиные анальгетики.
Например, если второй (не опиоидный) лекарственный препарат включен в композицию, то такой препарат может быть включен в форме с контролируемым высвобождением или в форме с немедленным высвобождением. Дополнительный препарат может быть включен в матрицу контролируемого высвобождения наряду с опиоидом, включен в покрытие контролируемого высвобождения, включен в виде отделенного слоя контролируемого высвобождения или слоя немедленного высвобождения или может быть включен в виде порошка, в форме гранул и т.д. в желатиновую капсулу с субстратами настоящего изобретения.
В определенных предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения эффективное количество гидрокодона в форме немедленного высвобождения включено в подлежащую введению стандартную дозированную лекарственную форму композиции гидрокодона с контролируемым высвобождением. Форма немедленного высвобождения гидрокодона, предпочтительно, включена в количестве, которое эффективно для укорочения времени до Сmах гидрокодона в крови (например, плазме). Форма немедленного высвобождения опиоида, предпочтительно, включена в количестве, которое эффективно для укорочения времени до максимальной концентрации опиоида в крови (например, плазме) так, что Тmах укорачивается до времени, например, от около 4 до около 10 часов или от около 6 до около 8 часов. В таких вариантах реализации эффективное количество гидрокодона в форме немедленного высвобождения может быть нанесено в виде покрытия на субстраты настоящего изобретения. Например, если пролонгированное высвобождение гидрокодона из композиции происходит благодаря покрытию контролируемого высвобождения, то слой немедленного высвобождения должен быть нанесен как еще один слой поверх покрытия контролируемого высвобождения. С другой стороны, слой немедленного высвобождения может быть нанесен на поверхность субстрата, причем гидрокодон включается в матрицу контролируемого высвобождения. Когда множество субстратов пролонгированного высвобождения, включающих эффективную стандартную дозу гидрокодона (например, состоящие из множества частиц системы, включающие гранулы, сферы, шарики и им подобные), помещаются в твердую желатиновую капсулу, немедленно высвобождающаяся часть дозы опиоида может быть включена в желатиновую капсулу через включение достаточного количества гидрокодона немедленного высвобождения в виде порошка или гранулированного материала внутрь капсулы. Альтернативно, сама желатиновая капсула может быть покрыта слоем немедленного высвобождения гидрокодона. Специалисту в данной области будут понятны и другие альтернативные способы включения немедленно высвобождающейся части гидрокодона в стандартную дозу. Предполагается, что такие альтернативы охватываются прилагаемой формулой изобретения. Включением такого эффективного количества гидрокодона немедленного высвобождения в стандартную дозу можно значительно уменьшить испытываемые пациентами относительно более высокие уровни боли.
Дозированные лекарственные формы
Дозированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением может, необязательно, включать материал контролируемого высвобождения, который включен в матрицу наряду с гидрокодоном, или который нанесен в качестве покрытия пролонгированного высвобождения поверх субстрата, содержащего препарат (причем термин "субстрат" охватывает шарики, гранулы, сфероиды, таблетки, ядра таблеток и т.д.). Материал контролируемого высвобождения может быть по желанию гидрофобным или гидрофильным. Пероральная дозированная лекарственная форма в соответствии с изобретением может быть предоставлена в виде, например, гранул, сфероидов, шариков или других композиций из множества частиц. Количество материала из множества частиц, которое эффективно для обеспечения желаемой дозы опиоида в течение времени, может быть помещено в капсулу или может быть включено в любую другую подходящую пероральную твердую форму, например спрессовано в таблетку. С другой стороны, пероральная дозированная лекарственная форма в соответствии с изобретением может быть получена в виде ядра таблетки, покрытого покрытием контролируемого высвобождения, или в виде таблетки, включающей матрицу лекарственного препарата и материал контролируемого высвобождения, и, необязательно, другие фармацевтически желательные ингредиенты (например, разбавители, связующие агенты, пигменты, смазывающие вещества и т.д.). Дозированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением настоящего изобретения может быть также получена в виде композиции из шариков или в виде осмотической дозированной композиции.
Композиции с матрицей контролируемого высвобождения
В определенных предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения получение композиции с контролируемым высвобождением достигается посредством матрицы (например, матричной таблетки), которая включает материал контролируемого высвобождения, как представлено ниже. Дозированная лекарственная форма, включающая матрицу контролируемого высвобождения, обеспечивает in vitro скорости растворения опиоида в пределах предпочтительных диапазонов, и она высвобождает опиоид зависимым от рН и независимым от рН образом. Материал, подходящий для включения в матрицу контролируемого высвобождения, будет зависеть от используемого способа формирования матрицы. Пероральная дозированная лекарственная форма может содержать от 1 до 80 мас.%, по меньшей мере, одного гидрофильного или гидрофобного материала контролируемого высвобождения.
Не ограничивающий перечень подходящих материалов контролируемого высвобождения, которые могут быть включены в матрицу контролируемого высвобождения в соответствии с изобретением, включает гидрофильные и/или гидрофобные материалы, такие как смолы, простые эфиры целлюлозы, акриловые смолы, материалы белкового происхождения, воски, шеллак и масла, такие как гидрированное касторовое масло, гидрированное растительное масло. Однако любой фармацевтически приемлемый гидрофильный или гидрофобный материал контролируемого высвобождения, который способен придать свойство контролируемого высвобождения опиоида, может использоваться в соответствии с настоящим изобретением. Предпочтительные полимеры контролируемого высвобождения включают алкилцеллюлозы, такие как этилцеллюлоза, полимеры акриловой и метакриловой кислоты и сополимеры, и простые эфиры целлюлозы, в частности, гидроксиалкилцеллюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлозу) и карбоксиалкилцеллюлозы. Предпочтительные полимеры акриловой и метакриловой кислоты и сополимеры включают метилметакрилат, сополимеры метилметакрилата, этоксиэтилметакрилаты, цианоэтилметакрилат, сополимер аминоалкилметакрилата, поли(акриловую кислоту), поли(метакриловую кислоту), алкиламиновый сополимер метакриловой кислоты, поли(метилметакрилат), (ангидрид) поли(метакриловой кислоты), полиметакрилат, полиакриламид, (ангидрид) поли(метакриловой кислоты) и сополимеры глицидилметакрилата. В определенных предпочтительных вариантах реализации используются смеси любых из указанных выше материалов контролируемого высвобождения в матрицах изобретения.
Матрица может также включать связующий агент. В таких вариантах реализации связующий агент, предпочтительно, способствует контролируемому высвобождению гидрокодона из матрицы контролируемого высвобождения.
Предпочтительные гидрофобные связующие материалы являются нерастворимыми в воде с более или менее выраженными гидрофильными и/или гидрофобными тенденциями. Предпочтительные гидрофобные связующие материалы, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, включают перевариваемые длинноцепочечные (C8-C50, в частности, C12-C40), замещенные или незамещенные углеводороды, такие как жирные кислоты, жирные спирты, сложные глицериловые эфиры жирных кислот, минеральные и растительные масла, натуральные или синтетические воски и полиалкиленгликоли. Предпочтительно, гидрофобные связующие материалы, которые могут использоваться в изобретении, имеют точку плавления от около 30 до около 200° С, предпочтительно, от около 45 до около 90° С. Когда гидрофобный материал представляет собой углеводород, углеводород, предпочтительно, имеет точку плавления от 25° С до 90° С. Из длинноцепочечных (C8-C50) углеводородных материалов предпочтительными являются жирные (алифатические) спирты. Пероральная дозированная лекарственная форма может содержать до 80 мас.%, по меньшей мере, одного перевариваемого, длинноцепочечного углеводорода.
Предпочтительно, пероральная дозированная лекарственная форма содержит до 80 мас.%, по меньшей мере, одного полиалкиленгликоля. Гидрофобный связующий материал может включать натуральные или синтетические воски, жирные спирты (такие как лауриловый, миристиловый, стеариловый, цетиловый или, предпочтительно, цетостеариловый спирт), жирные кислоты, включающие, но не ограничивающиеся ими, сложные эфиры жирных кислот, глицериды жирных кислот (моно-, ди- и триглицериды), гидрированные жиры, углеводороды, нормальные воски, стеариновую кислоту, стеариловый спирт и гидрофобные и гидрофильные материалы, имеющие углеводородные каркасы. Подходящие воски включают, например, пчелиный воск, гликовоск, касторовый воск и воск карнаубы. В целях настоящего изобретения подобное воску вещество определяется как любой материал, который обычно является твердым при комнатной температуре и имеет точку плавления от около 30 до около 100° С.
В определенных предпочтительных вариантах реализации комбинация из двух или более гидрофобных связующих материалов включается в матричные композиции. Если включается дополнительный связующий материал, он, предпочтительно, выбирается из натуральных и синтетических восков, жирных кислот, жирных спиртов и их смесей. Примеры включают пчелиный воск, воск карнаубы, стеариновую кислоту и стеариловый спирт. Данный перечень не предназначен быть исключительным.
Одна особенно подходящая матрица контролируемого высвобождения включает, по меньшей мере, одну растворимую в воде гидроксиалкилцеллюлозу, по меньшей мере, один С12-С36, предпочтительно, C14-C22 алифатический спирт и, необязательно, по меньшей мере, один полиалкиленгликоль. Гидроксиалкилцеллюлоза, предпочтительно, представляет собой (C1-С6)алкилцеллюлозу, такую как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и, особенно, гидроксиэтилцеллюлоза. Количество, по меньшей мере, одной гидроксиалкилцеллюлозы в настоящей пероральной дозированной лекарственной форме будет определяться, наряду с другими факторами, точной скоростью требуемого высвобождения опиоида. Алифатический спирт может представлять собой, например, лауриловый спирт, миристиловый спирт или стеариловый спирт. Однако в особенно предпочтительных вариантах реализации настоящей пероральной дозированной лекарственной формы, по меньшей мере, один алифатический спирт представляет собой цетиловый спирт или цетостеариловый спирт. Количество алифатического спирта в настоящей пероральной дозированной лекарственной форме будет определяться, как указано выше, точной скоростью требуемого высвобождения опиоида. Оно будет также зависеть от того, присутствует ли или отсутствует, по меньшей мере, один полиалкиленгликоль в пероральной дозированной лекарственной форме. В отсутствие, по меньшей мере, одного полиалкиленгликоля пероральная дозированная лекарственная форма содержит от 20 до 50 мас.% алифатического спирта. Когда полиалкиленгликоль присутствует в пероральной дозированной лекарственной форме, то комбинированная масса алифатического спирта и полиалкиленгликоля, предпочтительно, составляет от 20 до 50 мас.% общей дозировки.
В одном предпочтительном варианте реализации соотношение, например, между, по меньшей мере, одной гидроксиалкилцеллюлозой или акриловой смолой и, по меньшей мере, одним алифатическим спиртом/полиалкиленгиликолем в значительной степени определяет скорость высвобождения опиоида из композиции. Соотношение между гидроксиалкилцеллюлозой и алифатическим спиртом/полиалкиленгиликолем в интервале от 1:2 до 1:4 является предпочтительным, причем особенно предпочтительно соотношение в интервале от 1:3 до 1:4.
Полиалкиленгиликоль может представлять, например, полипропиленгиликоль или, что предпочтительно, полиэтиленгликоль. Величина средней молекулярной массы, по меньшей мере, одного полиалкиленгликоля, предпочтительно, составляет от 1000 до 15000, особенно от 1500 до 12000.
Другая подходящая матрица контролируемого высвобождения включает алкилцеллюлозу (в частности, этилцеллюлозу), С12-С36 алифатический спирт и, необязательно, полиалкиленгликоль.
В дополнение к указанным выше ингредиентам матрица контролируемого высвобождения может также содержать подходящие количества других материалов, например, разбавителей, смазывающих веществ, связующих агентов, гранулирующих вспомогательных средств, пигментов, ароматических веществ и глидантов, которые обычно применяются в фармацевтической области.
Для облегчения получения твердой пероральной дозированной лекарственной формы с контролируемым высвобождением в соответствии с данным изобретением в еще одном аспекте настоящего изобретения предоставляется способ получения твердой пероральной дозированной лекарственной формы с контролируемым высвобождением в соответствии с данным изобретением, в который входит включение опиоидов или их соли в матрицу контролируемого высвобождения. Включение в матрицу может быть осуществлено, например,
(a) формированием гранул, включающих, по меньшей мере, один гидрофильный и/или гидрофобный материал, как изложено выше (например, растворимой в воде гидроксиалкилцеллюлозы), вместе с гидрокодоном;
(b) смешиванием гранул, включающих, по меньшей мере, один гидрофильный и/или гидрофобный материал, по меньшей мере, с одним С12-С36 алифатическим спиртом, и
(c) необязательно, прессованием и формованием гранул.
Гранулы могут быть образованы посредством любой из процедур, хорошо известных специалистам в фармацевтической области. Например, в одном предпочтительном способе гранулы могут быть образованы влажным гранулированием гидроксиалкилцеллюлозы/опиоида с водой. В особенно предпочтительном варианте реализации данного способа количество воды, добавляемой в течение стадии гранулирования, предпочтительно, в 1,5-5 раз, особенно, в 1,75-3,5 раза больше сухой массы опиоида.
В определенных вариантах реализации дозированная лекарственная форма включает множество матриц, описанных выше.
Матрицы настоящего изобретения могут быть также получены методикой гранулирования плавлением. В таком случае опиоид в тонкоизмельченном виде объединяют со связующим агентом (также в форме частиц) и другими необязательными инертными ингредиентами, а затем смесь гранулируют, например, механической обработкой смеси в миксере с высоким усилием сдвига для образования шариков (гранул, сфер). Затем шарики (гранулы, сферы) могут быть просеяны через сито для получения шариков требуемого размера. Связующий материал, предпочтительно, представлен в виде частиц и имеет точку плавления выше чем приблизительно 40° С. Подходящие связывающие вещества включают, например, гидрированное касторовое масло, гидрированное растительное масло, другие гидрированные жиры, жирные спирты, сложные эфиры жирных кислот, глицериды жирных кислот и им подобные.
Матрицы контролируемого высвобождения могут быть также получены, например, методиками гранулирования плавлением или плавления-экструзии. В целом, методики гранулирования плавлением включают плавление обычно твердого гидрофобного связующего материала, например воска, и включение в него порошкообразного препарата. Для получения дозированной лекарственной формы с контролируемым освобождением может быть необходимо включить гидрофобный материал контролируемого высвобождения, например, этилцеллюлозу или нерастворимый в воде акриловый полимер в расплавленный восковой гидрофобный связующий материал. Примеры композиций с контролируемым высвобождением, полученных посредством методик гранулирования плавлением, можно найти, например, в патенте США №4861598, права по которому переданы правопреемнику настоящего изобретения и который полностью включен в настоящее описание в качестве ссылки.
Гидрофобный материал связующего агента может включать одно или несколько нерастворимых в воде подобных воску термопластичных веществ, возможно, смешанных с одним или несколькими нерастворимыми в воде подобными воску термопластичными веществами, которые менее гидрофобны, чем указанные одно или несколько нерастворимых в воде подобных воску веществ. Для достижения контролируемого высвобождения отдельные подобные воску вещества в композиции должны быть по существу неразрушаемы и нерастворимы в жидкостях желудочно-кишечного тракта во время начальных фаз высвобождения. Пригодные к использованию нерастворимые в воде подобные воску связующие вещества могут представлять собой вещества с растворимостью в воде, которая ниже чем приблизительно 1:5000 мас./мас.
В дополнение к указанным выше ингредиентам при желании матрица контролируемого высвобождения может также содержать подходящие количества других материалов, например разбавителей, смазывающих веществ, связующих агентов, гранулирующих вспомогательных средств, пигментов, ароматических веществ и глидантов, которые обычно применяются в фармацевтической области, в количествах до около 50 мас.% материала в виде частиц. Количества данных дополнительных материалов должны быть достаточными для обеспечения желаемого эффекта желаемой композиции.
Получение подходящей подвергнутой плавлению-экструзии матрицы в соответствии с настоящим изобретением может, например, включать стадии перемешивания опиоидного анальгетика вместе с материалом контролируемого высвобождения и, предпочтительно, связующим материалом для получения однородной смеси. Затем однородную смесь нагревают до температуры, достаточной, по меньшей мере, для смягчения смеси, достаточного для ее экструзии. Затем проводят экструзию полученной однородной смеси, например, с использованием двойникового червячного экструдера для образования нитей. Полученный экструзией материал, предпочтительно, охлаждают и разрезают на множество мельчайших частиц средствами, известными в данной области. Затем материалы, состоящие из множества частиц, делят на стандартные дозы. Полученный экструзией материал, предпочтительно, имеет диаметр от около 0,1 до около 5 мм и обеспечивает контролируемое высвобождение терапевтически активного средства в течение периода времени от около 8 до, по меньшей мере, около 24 часов.
Необязательный способ получения композиций настоящего изобретения способом плавления-экструзии включает непосредственное отмеривание в экструдер гидрофобного материала контролируемого высвобождения, терапевтически активного средства и необязательного материала связующего агента; нагревание однородной смеси; экструзию однородной смеси для образования, таким образом, нитей; охлаждение нитей, содержащих однородную смесь; разрезание нитей на частицы, имеющие размер от около 0,1 мм до около 12 мм; и деление указанных частиц на стандартные дозы. В данном аспекте изобретения реализуется относительно непрерывная процедура изготовления.
Пластификаторы, такие как описаны здесь, могут быть включены в подвергнутые плавлению-экструзии матрицы. Пластификатор, предпочтительно, включается в количестве от около 0,1 до около 30 мас.% матрицы. Другие фармацевтические наполнители, например тальк, моно- или полисахариды, пигменты, ароматизирующие вещества, смазывающие вещества и им подобные, могут быть по желанию включены в матрицы контролируемого высвобождения настоящего изобретения. Включенные количества будут зависеть от желаемых характеристик, которые нужно достичь.
Диаметр отверстия экструдера или выходного отверстия может подбираться для изменения толщины прошедших экструзию нитей. Кроме того, нет необходимости в том, чтобы выходное отверстие экструдера было круглым; оно может быть продолговатым, прямоугольным и т.д. Выходящие нити могут быть уменьшены до частиц с использованием резака горячей проволоки, гильотины и т.д.
Подвергнутая плавлению-экструзии система, состоящая из множества частиц, может быть, например, в виде гранул, сфероидов или шариков, в зависимости от выходного отверстия экструдера. В целях настоящего изобретения термины "подвергнутый плавлению-экструзии материал, состоящий из множества частиц", и "подвергнутая плавлению-экструзии система(ы), состоящая из множества частиц", и "подвергнутые плавлению-экструзии частицы" должны относиться к множеству единиц, предпочтительно, в пределах диапазона одинакового размера и/или формы и содержащим одно или несколько активных средств и один или несколько наполнителей, предпочтительно, включающих гидрофобный материал контролируемого высвобождения, как описано здесь. Предпочтительно, подвергнутый плавлению-экструзии материал, состоящий из множества частиц, будет в диапазоне от около 0,1 до около 12 мм длиной и иметь диаметр от около 0,1 до около 5 мм. Кроме того, следует понимать, что подвергнутый плавлению-экструзии материал, состоящий из множества частиц, может иметь любую геометрическую форму в пределах данного диапазона размеров. Альтернативно, подвергнутый экструзии материал может просто разрезаться на желаемые отрезки и делиться на стандартные дозы терапевтически активного средства без необходимости стадии сфероидизации.
В одном предпочтительном варианте реализации получают пероральные дозированные лекарственные формы, которые включают эффективное количество подвергнутого плавлению-экструзии материала, состоящего из множества частиц, внутри капсулы. Например, множество подвергнутых плавлению-экструзии материалов, состоящих из множества частиц, могут быть помещены в желатиновую капсулу в количестве, достаточном для обеспечения эффективной дозы с контролируемым высвобождением при приеме внутрь и вступлении в контакт с желудочной жидкостью.
В другом предпочтительном варианте реализации подходящее количество подвергнутого плавлению-экструзии материала, состоящего из множества частиц, прессуют в таблетку для приема внутрь с использованием обычного таблетирующего оборудования с использованием стандартных методик. Методики и композиции для изготовления таблеток (прессованных и формованных), капсул (из твердого и мягкого желатина) и пилюль также описаны в публикации Remington's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (1980), включенной в настоящее описание в качестве ссылки.
В еще одном предпочтительном варианте реализации подвергнутый экструзии материал может быть сформован в таблетки, как изложено в патенте США №4957681 (Klimesch, et al.), включенном в настоящее описание в качестве ссылки.
Необязательно, состоящие из множества частиц системы или таблетки матрицы контролируемого высвобождения могут быть покрыты или желатиновая капсула может быть далее покрыта покрытием контролируемого высвобождения, таким как описанные выше покрытия контролируемого высвобождения. Такие покрытия, предпочтительно, включают достаточное количество гидрофобного и/или гидрофильного материала контролируемого высвобождения для получения уровня прибавки массы от около 2 до около 25%, хотя внешнее покрытие может быть больше, в зависимости, наряду с другими вещами, от, например, физических свойств конкретного используемого опиодиного анальгетика и желаемой скорости высвобождения.
Дозированные лекарственные формы настоящего изобретения могут, кроме того, включать комбинации подвергнутых плавлению-экструзии материалов, состоящих из множества частиц, содержащих один или несколько опиоидных анальгетиков. Кроме того, дозированные лекарственные формы могут также включать некоторое количество терапевтически активного средства немедленного высвобождения для быстрого терапевтического эффекта. Терапевтически активное средство немедленного высвобождения может быть включено, например, в виде отдельных шариков внутрь желатиновой капсулы, или может быть нанесено в виде покрытия на поверхность, например, подвергнутых плавлению-экструзии материалов, состоящих из множества частиц. Стандартные дозированные лекарственные формы настоящего изобретения могут также содержать комбинацию, например, шариков контролируемого высвобождения и матричных материалов, состоящих из множества частиц, для достижения желаемого эффекта.
Композиции с контролируемым высвобождением настоящего изобретения, предпочтительно, медленно высвобождают терапевтически активное средство, например, при приеме внутрь и контакте с желудочными жидкостями, а затем с кишечными жидкостями. Профиль контролируемого высвобождения подвергнутых плавлению-экструзии композиций изобретения может быть изменен, например, изменением количества материала контролируемого высвобождения, изменением количества пластификатора относительно других ингредиентов матрицы, гидрофобного материала, включением дополнительных ингредиентов или наполнителей, изменением способа изготовления и т.д.
В другом варианте реализации изобретения подвергнутые плавлению-экструзии композиции получают без включения терапевтически активного средства, которое добавляют позднее в материал, подвергнутый экструзии. Такие композиции будут обычно иметь терапевтически активное средство, смешанное вместе с подвергнутым экструзии материалом матрицы, а затем смесь будет таблетирована для обеспечения композиции медленного высвобождения. Такие композиции могут иметь преимущества, например, когда терапевтически активное средство, включенное в композицию, чувствительно к температурам, необходимым для размягчения гидрофобного материала и/или материала замедлителя.
Типичные устройства для производства плавлением-экструзией, подходящие для использования в соответствии с настоящим изобретением, включают подходящий приводной двигатель экструдера, имеющий меняющуюся скорость и регулятор постоянного скручивающего усилия, регулятор включения-выключения и амперметр. Кроме того, устройство для производства должно включать консоль регулировки температуры, которая включает температурные датчики, средство охлаждения и индикаторы температуры по всей длине экструдера. Кроме того, устройство для производства должно включать экструдер, такой как двойниковый червячный экструдер, который состоит из двух вращающихся в противоположных направлениях взаимно зацепленных болтов, помещенных внутрь цилиндра или детали цилиндрической формы, имеющей отверстие или головку экструдера на выходе из нее. Подаваемые материалы вводятся через питающую воронку и перемещаются через деталь цилиндрической формы винтами и с силой выдавливаются через головку экструдера на нити, которые затем передаются, например, непрерывно движущейся лентой для обеспечения возможности охлаждения, и направляются в установку для гранулирования или другое подходящее устройство для превращения выходящих из экструдера шнуров в систему, измельчающую их в множество частиц. Установка для измельчения может состоять из роликов, фиксированного ножа, вращающегося резака и им подобных устройств. Подходящие инструменты и устройства можно приобрести у дистрибьюторов, таких как C.W.Brabender Instruments, Inc. of South Hackensack, New Jersey. Другие подходящие устройства будут очевидны для специалистов в данной области.
Еще один аспект изобретения относится к получению подвергнутых плавлению-экструзии материалов, состоящих из множества частиц, как изложено выше, таким образом, что регулируется количество воздуха, включенного в подвергнутый экструзии продукт. Регулированием количества воздуха, включенного в подвергнутый экструзии продукт, можно значительно изменить скорость высвобождения терапевтически активного средства, например, из подвергнутого плавлению-экструзии материала, состоящего из множества частиц. В определенных вариантах реализации можно также изменять зависимость подвергнутого экструзии продукта от рН.
Так, в дальнейшем аспекте изобретения подвергнутый плавлению-экструзии продукт получают таким образом, что по существу исключается воздух в течение фазы экструзии способа. Это может быть осуществлено, например, применением экструдера Leistritz, имеющего вакуумное приспособление. В определенных вариантах реализации подвергнутые экструзии материалы, состоящие из множества частиц, полученные в соответствии с изобретением с применением экструдера Leistritz в вакууме, обеспечивают подвергнутый плавлению-экструзии продукт, имеющий различные физические характеристики. В частности, подвергнутый экструзии материал является по существу не пористым под увеличением, например, при использовании сканирующего электронного микроскопа, который обеспечивает СЭМ (сканирующую электронную микрофотографию). Такие по существу не пористые композиции обеспечивают более быстрое высвобождение терапевтически активного средства относительно той же композиции, полученной без вакуума. СЭМ состоящих из множества частиц материалов, полученных с использованием экструдера в вакууме, оказываются очень гладкими, и состоящие из множества частиц материалы имеют тенденцию быть более крепкими, чем состоящие из множества частиц материалы, полученные без вакуума. В определенных композициях применение экструзии в вакууме обеспечивает подвергнутый экструзии состоящий из множества частиц продукт, который более зависим от рН, чем аналогичная ему композиция, полученная без вакуума. Альтернативно, подвергнутый плавлению-экструзии продукт получают с использованием двойникового червячного экструдера Werner-Pfleiderer.
В определенных вариантах реализации сфероидизирующий агент добавляют в состоящий из гранул или из множества частиц материал настоящего изобретения, а затем сфероидизируют для получения сфероидов контролируемого высвобождения. Сфероиды затем, необязательно, покрывают снаружи покрытием контролируемого высвобождения способами, подобными описанным здесь.
Сфероидизирующие агенты, которые могут использоваться для получения состоящих из множества частиц композиций настоящего изобретения, включают любой сфероидизирующий агент, известный в данной области. Предпочтительны производные целлюлозы, и особенно предпочтительной является микрокристаллическая целлюлоза. Подходящая микрокристаллическая целлюлоза представляет собой, например, материал, продаваемый в виде Avicel РН 101 (торговая марка, корпорация FMC). Сфероидизирующий агент, предпочтительно, включен в количество от около 1 до около 99 мас.% материала, состоящего из множества частиц.
В дополнение к активному ингредиенту и сфероидизирующему агенту сфероиды могут также содержать связующий агент. Подходящие связующие агенты, такие как имеющие низкую вязкость растворимые в воде полимеры, хорошо известны специалистам в фармацевтической области. Однако предпочтительной является растворимая в воде низшая гидроксиалкилцеллюлоза, такая как гидроксипропилцеллюлоза.
В дополнение к опиоидному анальгетику и сфероидизирующему агенту композиции, содержащие множество частиц, настоящего изобретения могут включать материал контролируемого высвобождения, такой как материалы, описанные здесь выше. Предпочтительные материалы контролируемого высвобождения для включения в композиции, состоящие из множества частиц, включают акриловые и метакриловые полимеры или сополимеры и этилцеллюлозу. При присутствии в композиции материал контролируемого высвобождения будет включен в количествах от около 1 до около 80 мас.% материала, состоящего из множества частиц. Материал контролируемого высвобождения, предпочтительно, включен в композицию, состоящую из множества частиц, в количестве, эффективном для обеспечения контролируемого высвобождения опиоидного анальгетика из материала, состоящего из множества частиц.
Вспомогательные средства фармацевтической обработки, такие как связующие агенты, разбавители и им подобные, могут быть включены в композиции, состоящие из множества частиц. Количества данных средств, включенных в композиции, будет варьироваться в зависимости от желаемого эффекта, который должна проявлять композиция.
Конкретные примеры фармацевтические приемлемых носителей и наполнителей, которые могут использоваться для составления пероральных дозированных лекарственных форм настоящего изобретения, описаны в руководстве Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), включенной в настоящее описание в качестве ссылки.
Материалы, состоящие из множества частиц, могут быть снаружи покрыты покрытием контролируемого высвобождения, включающим материал контролируемого высвобождения, такой как материалы, описанные здесь выше. Покрытие контролируемого высвобождения наносится для прибавки массы от около 5 до около 30 мас.%. Количество покрытия контролируемого высвобождения, которое предстоит нанести, будет варьироваться в соответствии с множеством факторов, например составом материала, состоящего из множества частиц, и химическими и/или физическими свойствами опиоидного анальгетика (т.е. гидрокодона).
Матричные материалы, состоящие из множества частиц, могут также быть получены гранулированием сфероидизирующего агента вместе с опиоидным анальгетиком, например, влажным гранулированием. Затем гранулированный материал сфероидизируется для получения матричных материалов, состоящих из множества частиц. Затем матричные материалы, состоящие из множества частиц, необязательно снаружи покрываются покрытием контролируемого высвобождения способами, такими как способы, описанные здесь выше.
Другой способ получения матричных материалов, состоящих из множества частиц, включает, например, (а) формирование гранул, включающих, по меньшей мере, одну растворимую в воде гидроксиалкилцеллюлозу и опиоид или соль опиоида; (b) смешивание гранул, содержащих гидроксиалкилцеллюлозу, по меньшей мере, с одним С12-С36 алифатическим спиртом; и (с) необязательно, прессование и формование гранул. Предпочтительно, гранулы формируются влажным гранулированием гидроксиалкилцеллюлозы/опиоида с водой. В особенно предпочтительном варианте реализации данного способа количество воды, добавляемой во время стадии влажного гранулирования, предпочтительно, в 1,5-5 раз, в частности в 1,75-3,5 раз, превышает сухую массу опиоида.
В еще одном альтернативном варианте реализации сфероидизирующий агент вместе с активным ингредиентом могут сфероидизироваться для образования сфероидов. Предпочтительна микрокристаллическая целлюлоза. Подходящей микрокристаллической целлюлозой является, например, материал, продаваемый как Avicel РН 101 (торговая марка, корпорация FMC). В таких вариантах реализации в дополнение к активному ингредиенту и сфероидизирующему агенту сфероиды могут также содержать связующий агент. Подходящие связующие агенты, такие как имеющие низкую вязкость, растворимые в воде полимеры, хорошо известны специалистам в фармацевтической области. Однако предпочтительной является растворимая в воде низшая гидроксиалкилцеллюлоза, такая как гидроксипропилцеллюлоза. Дополнительно (или альтернативно) сфероиды могут содержать нерастворимый в воде полимер, в частности акриловый полимер, акриловый сополимер, такой как сополимер метакриловой кислоты-этилацетата, или этилцеллюлозу. В таких вариантах реализации покрытие пролонгированного высвобождения в целом будет включать нерастворимый в воде материал, такой как (а) воск, либо отдельно, либо в смеси с жирным спиртом; или (b) шеллак или зеин.
Сфероиды настоящего изобретения включают матричную композицию, как описано выше, или композицию, состоящую из шариков, имеющих диаметр от 0,1 мм до 2,5 мм, в частности от 0,5 мм до 2 мм, описываемую далее.
Сфероиды, предпочтительно, покрыты пленкой материала контролируемого высвобождения, который обеспечивает возможность высвобождения опиоида (или соли) с контролируемой скоростью в водной среде. Пленочное покрытие выбрано таким образом, чтобы достичь, в комбинации с другими заявленными свойствами, скорость высвобождения in vitro, указанную выше (например, по меньшей мере, около 12,5%, высвобождаемых через 1 час). Композиции покрытия контролируемого высвобождения настоящего изобретения, предпочтительно, создают прочную, непрерывную пленку, которая является гладкой и тонкой, способной поддерживать пигменты и другие добавки покрытия, являются нетоксичными, инертными и не липучими.
Получение композиций из покрытых шариков
В определенных вариантах реализации настоящего изобретения пероральная твердая дозированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением настоящего изобретения включает множество покрытых субстратов, например инертных фармацевтических шариков, например включает 18/20 шариков. Водная дисперсия гидрофобного материала используется для покрытия шариков для обеспечения контролируемого высвобождения гидрокодона. В определенных вариантах реализации множество полученных в результате стабилизированных твердых шариков контролируемого высвобождения может быть помещено в желатиновую капсулу в количестве, достаточном для обеспечения эффективной дозы контролируемого высвобождения при приеме внутрь и контакте с жидкостью окружающей среды, например желудочной жидкостью или средой растворения.
Стабилизированные состоящие из шариков композиции контролируемого высвобождения настоящего изобретения медленно высвобождают опиоидный анальгетик, например, при приеме внутрь и контакте с желудочными жидкостями, а затем с кишечными жидкостями. Профиль контролируемого высвобождения композиций изобретения может изменяться, например, изменением количества поверхностного покрытия водной дисперсией гидрофобного материала контролируемого высвобождения, изменением способа, которым пластификатор добавляется в водную дисперсию гидрофобного материала контролируемого высвобождения, изменением количества пластификатора относительно гидрофобного материала контролируемого высвобождения, включением дополнительных ингредиентов или наполнителей, изменением способа изготовления и т.д. Профиль растворения конечного продукта может также модифицироваться, например, увеличением или уменьшением толщины покрытия контролируемого высвобождения.
Субстраты, покрытые терапевтически активным агентом, получают, например, растворением терапевтически активного агента в воде и последующим напылением раствора на субстрат, например, включающий 18/20 шариков, с использованием вставки Wuster. Необязательно, дополнительные ингредиенты также добавляются перед покрытием шариков для содействия связыванию опиоида с шариками и/или для окрашивания раствор и т.д. Например, продукт, который включает гидроксипропилметилцеллюлозу и т.д., с пигментом (например, Opadry®, имеющийся в продаже от Colorcon, Inc.) или без него, может добавляться в раствор и раствор перемешиваться (например, в течение около 1 часа) перед его нанесением на субстрат. Полученный в результате покрытый субстрат может затем необязательно снаружи покрываться барьерным агентом для отделения терапевтически активного средства от гидрофобного покрытия контролируемого высвобождения.
Пример подходящего барьерного агента представляет собой агент, который включает гидроксипропилметилцеллюлозу. Однако может использоваться любое вещество, образующее пленку, известное в данной области. Предпочтительно, чтобы барьерный агент не воздействовал на скорость растворения конечного продукта.
Затем субстраты могут покрываться снаружи водной дисперсией гидрофобного материала контролируемого высвобождения, как описано здесь. Водная дисперсия гидрофобного материала контролируемого высвобождения, предпочтительно, кроме того, включает эффективное количество пластификатора, например, триэтилцитрата. Могут использоваться предварительно составленные водные дисперсии этилцеллюлозы, такие как Aquacoat® или Surelease®. Если используется Surelease®, нет необходимости отдельно добавлять пластификатор. Альтернативно, могут использоваться предварительно составленные водные дисперсии акриловых полимеров, таких как Eudragit®.
Покрывающие растворы настоящего изобретения, предпочтительно, содержат в дополнение к веществу, образующему пленку, пластификатору и системе растворителя (т.е. воды), пигмент для обеспечения хорошего внешнего вида и отличия продукта. Пигмент может добавляться в раствор терапевтически активного средства вместо или в дополнение к водной дисперсии гидрофобного материала. Например, пигмент может добавляться в Aquacoat® посредством применения красящих дисперсий на основе спирта или пропиленгликоля, измельченных алюминиевых лаков и веществ, придающих непрозрачность, таких как диоксид титана, добавлением пигмента со сдвигом в раствор растворимого в воде полимера, а затем использования низкого усилия сдвига в отношении пластификатора Aquacoat®. Альтернативно, может использоваться любой подходящий способ обеспечения окрашивания композиций настоящего изобретения. Подходящие ингредиенты для обеспечения окрашивания композиций, когда используется водная дисперсия акрилового полимера, включают диоксид титана и цветные пигменты, такие как пигменты оксида железа. Однако включение пигментов может увеличить задерживающий эффект покрытия.
Пластифицированная водная дисперсия гидрофобного материала контролируемого высвобождения может наноситься на субстрат, включающий терапевтически активное средство, напылением с использованием любого подходящего аэрозольного оборудования, известного в данной области. В предпочтительном способе используется устройство Wurster с псевдосжиженным слоем, в котором струя воздуха, инжектируемая снизу, флюидизирует материал ядра и осуществляет сушку, в то время как набрызгивается покрытие из акрилового полимера. Достаточное количество водной дисперсии гидрофобного материала для получения заданного контролируемого высвобождения указанного терапевтически активного средства, когда указанный покрытый субстрат вступает в контакт с водными растворами, например желудочной жидкостью, предпочтительно, наносится с учетом физических характеристик терапевтически активного средства, способа включения пластификатора и т.д. После покрытия гидрофобным материалом контролируемого высвобождения дополнительное внешнее покрытие агента, образующего пленку, такого как Opadry®, необязательно, наносится на шарики. Данное внешнее покрытие обеспечивается, если оно вообще используется, по существу для снижения агломерации шариков.
Другой способ получения шариковых композиций контролируемого высвобождения, пригодных для введения приблизительно 1 раз в 24 часа, состоит в наслоении порошка. В патенте США №5411745, права по которому переданы правопреемнику настоящего изобретения, который полностью включен в настоящее описание в качестве ссылки, раскрывается получение 24 часовых композиций морфина, полученных посредством методик наслоения порошка, с использованием вспомогательного устройства обработки, состоящего по существу из не ощущаемой на ощупь водной лактозы. Шарики с наслоенным порошком получают распылением водного раствора связующего агента на инертные шарики для обеспечения липкой поверхности и с последующим напылением порошка, который представляет собой однородную смесь сульфата морфина и не ощущаемой на ощупь водной лактозы на липкие шарики. Затем шарики сушат и покрывают гидрофобным материалом, таким как материалы, описанные здесь выше, для получения желаемого высвобождения препарата, когда окончательная композиция контактирует с жидкостями окружающей среды. Соответствующее количество шариков контролируемого высвобождения затем, например, инкапсулируется для обеспечения окончательной дозированной лекарственной формы, которая обеспечивает эффективные концентрации морфина в плазме в течение приблизительно 24 часов.
Осмотическая дозированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением
Дозированные лекарственные формы с контролируемым высвобождением в соответствии с настоящим изобретением могут быть также получены в виде осмотических дозированных композиций. Осмотические дозированные лекарственные формы, предпочтительно, включают двухслойное ядро, включающее лекарственный слой и слой доставки или "выталкивания", причем двухслойное ядро окружено полупроницаемой стенкой и, необязательно, имеет, по меньшей мере, один расположенный в ней канал. В определенных вариантах реализации двухслойное ядро включает лекарственный слой с гидрокодоном или его солью и слой смещения или "выталкивания". В определенных вариантах реализации лекарственный слой может также включать, по меньшей мере, один полимерный гидрогель. Полимерный гидрогель может иметь среднюю молекулярную массу от около 500 до около 6000000. Примеры полимерных гидрогелей включают, но не ограничиваются ими, мальтодекстриновый полимер, имеющий формулу (С6Н12O5)n · Н2O, в которой n равно от 3 до 7500, и мальтодекстриновый полимер имеет среднюю величину молекулярной массы от 500 до 1250000; поли(алкиленоксид), представленный, например, поли(этиленоксидом) и поли(пропиленоксидом), имеющим взвешенную среднюю молекулярную массу от 50000 до 750000, а более конкретно, представленный поли(этиленоксидом), имеющим, по меньшей мере, одну из взвешенных средних величин молекулярной массы 100000, 200000, 300000 или 400000; щелочную карбоксиалкилцеллюлозу, причем щелочным металлом является натрий или калий, алкил представляет собой метил, этил, пропил или бутил со средней величиной молекулярной массы от 10000 до 175000; и сополимер этилена-акриловой кислоты, включающий метакриловую и этакриловую кислоту со средней величиной молекулярной массы от 10000 до 500000.
В определенных вариантах реализации настоящего изобретения слой доставки или "выталкивания" включает осмополимер. Примеры осмополимера включают, но не ограничиваются ими, элемент, выбранный из группы, состоящей из полиалкиленоксида и карбоксиалкилцеллюлозы. Полиалкиленоксид имеет взвешенную среднюю молекулярную массу от 1000000 до 10000000. Полиалкиленоксид может быть элементом, выбранным из группы, состоящей из полиметиленоксида, полиэтиленоксида, полипропиленоксида, полиэтиленоксида, имеющего среднюю молекулярную массу 1000000, полиэтиленоксида, имеющего среднюю молекулярную массу 5000000, полиэтиленоксида, имеющего среднюю молекулярную массу 7000000, поперечно сшитого полиметиленоксида, имеющего среднюю молекулярную массу 1000000, и полипропиленоксида, имеющего среднюю молекулярную массу 1200000. Типичный осмополимер карбоксиалкилцеллюлоза включает соединение, выбранное из группы, состоящей из щелочной карбоксиалкилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия, карбоксиметилцеллюлозы калия, карбоксиэтилцеллюлозы натрия, карбоксиметилцеллюлозы лития, карбоксиэтилцеллюлозы натрия, карбоксиалкилгидроксиалкилцеллюлозы, карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиэтилгидроксиэтилцеллюлозы и карбоксиметилгидроксипропилцеллюлозы. Осмополимеры, используемые для слоя смещения, проявляют градиент осмотического давления по обе стороны полупроницаемой стенки. Осмополимеры впитывают жидкость в дозированную лекарственную форму, посредством этого вызывая набухание и расширение в виде осмотического гидрогеля (известного также как осмогель), посредством чего они выталкивают гидрокодон или его фармацевтически приемлемую соль из осмотической дозированной лекарственной формы.
Слой "выталкивания" может также включать одно или несколько осмотически эффективных растворенных веществ. Они впитывают жидкость окружающей среды, например из желудочно-кишечного тракта, в дозированную лекарственную форму и способствуют кинетике доставки слоя смещения. Примеры осмотически активных соединений включают соединение, выбранное из группы, состоящей из осмотических солей и осмотических углеводородов. Примеры специфических осмагентов включают, но не ограничиваются ими, хлорид натрия, хлорид калия, сульфат магния, фосфат лития, хлорид лития, фосфат натрия, сульфат калия, сульфат натрия, фосфат калия, глюкозу, фруктозу и мальтозу.
Слой "выталкивания" может, необязательно, включать гидроксипропилалкилцеллюлозу, представленную соединением, выбранным из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилэтилцеллюлозы, гидроксипропилизопропилцеллюлозы, гидроксипропилбутилцеллюлозы и гидроксипропилпентилцеллюлозы.
Слой "выталкивания" может, необязательно, включать нетоксичный пигмент или краситель. Примеры пигментов или красителей включают, но не ограничиваются ими, пигмент из перечня Администрации по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FD&C), такой как синий краситель FD&C №1, красный краситель FD&C №4, красный оксид трехвалентного железа, желтый оксид трехвалентного железа, диоксид титана, черный углерод и индиго.
Слой "выталкивания" может также, необязательно, включать антиоксидант для ингибирования окисления ингредиентов. Некоторые примеры антиоксидантов включают, но не ограничиваются ими, соединения, выбранные из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, аскорбилпальмитата, бутилированного гидроксианизола, смеси 2- и 3-трет-бутил-4-гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола, изоаскорбата натрия, дигидрогуаровой кислоты, сорбата калия, бисульфата натрия, метабисульфата натрия, сорбиновой кислоты, аскорбата калия, витамина Е, 4-хлор-2,6-ди-трет-бутилфенола, альфатокоферола и пропилгаллата.
В определенных альтернативных вариантах реализации дозированная лекарственная форма содержит однородное ядро, включающее гидрокодон или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый полимер (например, окись полиэтилена), необязательно, дезинтегрант (например, поливинилпирролидон), необязательно, усилитель всасывания (например, жирную кислоту, поверхностно-активное вещество, хелатирующий агент, желчную соль и т.д.). Однородное ядро окружено полупроницаемой стенкой, имеющей канал (как определено выше) для высвобождения гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли.
В определенных вариантах реализации полупроницаемая стенка включает соединение, выбранное из группы, состоящей из полимера сложного эфира целлюлозы, полимера простого эфира целлюлозы и полимера сложного эфира - простого эфира целлюлозы. Репрезентативные полимеры стенки включают соединение, выбранное из группы, состоящей из ацилата целлюлозы, диацилата целлюлозы, триацилата целлюлозы, ацетата целлюлозы, диацетата целлюлозы, триацетата целлюлозы, алкенилатов моно-, ди- и трицеллюлоэы, алкинилатов моно-, ди- и трицеллюлозы. Поли(целлюлоза), используемая для настоящего изобретения, имеет среднюю величину молекулярной массы от 20000 до 7500000.
Дополнительные полупроницаемые полимеры для цели данного изобретения включают ацетальдегид ацетата диметилцеллюлозы, этилкарбамат ацетата целлюлозы, метилкарбамат ацетата целлюлозы, диацетат целлюлозы, пропилкарбамат, диэтиламиноацетат ацетата целлюлозы; полупроницаемый полиамид; полупроницаемый полиуретан; полупроницаемый сульфированный полистирол; полупроницаемый поперечно сшитый полимер, образованный соосаждением полианиона и поликатиона, как раскрыто в патентах США №№3173876, 3276586, 3541005, 3641006 и 3546876; полупроницаемые полимеры, как раскрыто Loeb and Sourirajan в патенте США №3133132; полупроницаемые поперечно сшитые полистиролы; полупроницаемый поперечно сшитый поли(стиролсульфонат) натрия; полупроницаемый поперечно сшитый поли(винилбензилтриметиламмоний хлорид) и полупроницаемые полимеры, обладающие проницаемостью для жидкости от 2,5× 10-8 до 2,5× 10-2 (см2/ч· атм), выраженной на атмосферу разности гидростатического или осмотического давления по обе стороны полупроницаемой стенки. Другие полимеры, которые можно использовать в настоящем изобретении, известны в данной области в патентах США №№3845770, 3916899 и 4160020 и в руководстве Handbook of Common Polymers, Scott, J.R. and W.J.Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio.
В определенных вариантах реализации, предпочтительно, полупроницаемая стенка является не токсичной, инертной, и она поддерживает свою физическую и химическую целостность в течение срока годности препарата. В определенных вариантах реализации дозированная лекарственная форма включает связующее вещество, как описано выше.
В определенных вариантах реализации дозированная лекарственная форма включает смазывающее вещество, которое может использоваться во время изготовления дозированной лекарственной формы для предотвращения прилипания к поверхностям головки экструдера или штампа. Примеры смазывающих веществ включают, но не ограничиваются, стеарат магния, стеарат натрия, стеариновую кислоту, стеарат кальция, олеат магния, олеиновую кислоту, олеат калия, каприловую кислоту, стеарилфумарат натрия и пальмитат магния.
Покрытия
Дозированные лекарственные формы настоящего изобретения могут, необязательно, быть покрыты одним или несколькими покрытиями, пригодными для регулирования высвобождения или для защиты композиции. В одном варианте реализации покрытия обеспечиваются для обеспечения возможности либо зависимого от рН, либо независимого от рН высвобождения, например, при контакте с желудочно-кишечной жидкостью. Когда желательно независимое от рН покрытие, покрытие предназначено для достижения оптимального высвобождения, независимо от изменений рН жидкости окружающей среды, например желудочно-кишечного тракта. Другие предпочтительные варианты реализации включают зависимое от рН покрытие, которое высвобождает опиоид в желаемых областях желудочно-кишечного (ЖК) тракта, например в желудке или в тонкой кишке, так что обеспечивается профиль всасывания, который способен обеспечить пациенту анальгезию длительностью, по меньшей мере, около 12 часов, а предпочтительно, до 24 часов. Можно также составить композиции, которые высвобождают часть дозы в одной желаемой области ЖК тракта, например в желудке, и высвобождение остальной части дозы в другой области ЖК тракта, например в тонкой кишке.
Композиции в соответствии с изобретением, в которых используются зависимые от рН покрытия, могут также придавать эффект повторного действия таким образом, что незащищенный препарат нанесен поверх энтеросолюбильного покрытия и высвобождается в желудке, в то время как остальная часть, будучи защищенной энтеросолюбильным покрытием, высвобождается дальше ниже в желудочно-кишечном тракте. Покрытия, которые зависят от рН и могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, включают материал контролируемого высвобождения, такой, например, как шеллак, ацетатфталат целлюлозы (CAP), поливинилацетатфталат (PVAP), гидроксипропилфталат метилцеллюлозы и сополимеры сложного эфира метакриловой кислоты, зеин и им подобные.
В другом предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение относится к стабилизированной твердой дозированной лекарственной форме с контролируемым высвобождением, включающей опиоид, покрытый гидрофобным материалом контролируемого высвобождения, выбранным из (i) алкилцеллюлозы; (ii) акрилового полимера; или (iii) их смеси. Покрытие может наноситься в виде органического или водного раствора или дисперсии.
В определенных предпочтительных вариантах реализации покрытие контролируемого высвобождения получено из водной дисперсии гидрофобного материала контролируемого высвобождения. Покрытый субстрат, содержащий опиоид(ы) (например, ядро таблетки или инертные фармацевтические шарики или сфероиды), затем отверждают до тех пор, пока не будет достигнута конечная точка, при которой субстрат обеспечивает стабильное растворение. Конечную точку отверждения можно определить сравнением профиля растворения (кривой) дозированной лекарственной формы непосредственно после отверждения с профилем растворения (кривой) дозированной лекарственной формы после воздействия условий ускоренного хранения, например, по меньшей мере, 1 месяц при температуре 40° С и относительной влажности 75%. Данные композиции подробно описаны в патентах США №№5273760 и 5286493, права по которым переданы правопреемнику настоящего изобретения и которые включены в настоящее описание в качестве ссылки. Другие примеры композиций и покрытий контролируемого высвобождения, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, включают патенты правопреемника №№5324351; 5356467 и 5472712, полностью включенные в настоящее описание в качестве ссылки.
В предпочтительных вариантах реализации покрытия контролируемого высвобождения включают пластификатор, такой как пластификаторы, описанные здесь.
В определенных вариантах реализации необходимо снаружи покрыть субстрат, включающий опиоидный анальгетик, достаточным количеством водной дисперсии, например алкилцеллюлозы или акрилового полимера, для получения уровня прибавки массы от около 2 до около 50 мас.%, например, от около 2 до около 25 мас.% для получения композиции с контролируемым высвобождением. Наружное покрытие может быть меньше или больше зависимо от физических свойств терапевтически активного средства и, например, от желаемой скорости высвобождения, включения пластификатора в водной дисперсии и способа его включения.
Полимеры алкилцеллюлозы
Целлюлозные материалы и полимеры, включая алкилцеллюлозы, представляют собой материалы контролируемого высвобождения, которые хорошо подходят для покрытия веществ, например шариков, таблеток и т.д., в соответствии с изобретением. Просто в качестве примера одним предпочтительным алкилцеллюлозным полимером является этилцеллюлоэа, хотя специалисту в данной области будет понятно, что другие полимеры целлюлозы и/или алкилцеллюлозы вполне могут использоваться, отдельно или в комбинации, в виде целого или части гидрофобных покрытий в соответствии с изобретением.
Одной имеющейся в продаже водной дисперсией этилцеллюлозы является Aquacoat® (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.). Aquacoat® получают растворением этилцеллюлозы в не смешиваемом с водой органическом растворителе, а затем ее эмульсификации в воде в присутствии поверхностно активного вещества и стабилизатора. После гомогенизации для генерирования субмикронных капелек органический растворитель выпаривают в вакууме для образования ложного латекса. Пластификатор не включается в ложный латекс во время фазы изготовления. Таким образом, перед его использованием в качестве покрытия необходимо тщательно смешать Aquacoat® с подходящим пластификатором.
Другая водная дисперсия этилцеллюлозы имеется в продаже в виде Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.). Данный продукт получают включением пластификатора в дисперсию во время процесса изготовления. Горячий расплав полимера, пластификатора (дибутилсебаката) и стабилизатора (олеиновой кислоты) получают в виде однородной смеси, которую затем разбавляют щелочным раствором для получения водной дисперсии, которая может наноситься непосредственно на субстраты.
Акриловые полимеры
В других предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения материал контролируемого высвобождения, включающий покрытие контролируемого высвобождения, представляет собой фармацевтически приемлемый акриловый полимер, включая, но не ограничиваясь ими, сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, этоксиэтилметакрилаты, цианоэтилметакрилаты, поли(акриловую кислоту), поли(метакриловую кислоту), сополимер метакриловой кислоты и алкиламида, поли(метилметакрилат), полиметакрилат, сополимер поли(метилметакрилата), полиакриламид, сополимер аминоалкила и метакрилата, ангидрид поли(метакриловой кислоты) и сополимеры глицидила и метакрилата.
В определенных предпочтительных вариантах реализации акриловый полимер состоит из одного или нескольких сополимеров аммония и метакрилата. Сополимеры аммония и метакрилата хорошо известны в данной области и описаны в NF XVII, как полностью полимеризованные сополимеры сложных эфиров акриловой и метакриловой кислоты с низким содержанием групп четвертичного аммония.
Для получения желательного профиля растворения может быть необходимо включить два или более сополимера аммония и метакрилата, имеющих различные физические свойства, такие как различные молярные соотношения между группами четвертичного аммония и нейтральными сложными (мет)акриловыми эфирами.
Определенные полимеры типа сложного эфира метакриловой кислоты могут использоваться для получения зависимых от рН покрытий, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением. Например, имеется семейство сополимеров, синтезированных из диэтиламиноэтилметакрилата и других нетральных сложных метакриловых эфиров, также известных, как сополимер метакриловой кислоты или полимерные метакрилаты, которые имеются в продаже как Eudragit® от Rohm Tech, Inc. Существует несколько различных типов Eudragit®. Например, Eudragit E является примером сополимера метакриловой кислоты, который набухает и растворяется в кислых средах. Eudragit L является сополимером метакриловой кислоты, который не набухает при рН приблизительно <5,7 и растворим при рН приблизительно >6. Eudragit S не набухает при рН приблизительно <6,5 и растворим при рН приблизительно >7. Eudragit RL и Eudragit RS набухают в воде, и количество воды, поглощаемой данными полимерами, зависит от рН, однако дозированные лекарственные формы, покрытые Eudragit RL и RS, независимы от рН.
В определенных предпочтительных вариантах реализации акриловое покрытие включает смесь двух лаков из акриловой смолы, имеющиеся в продаже у Rohm Pharma под торговыми названиями, соответственно, Eudragit® RL30D и Eudragit® RS30D. Eudragit® RL30D и Eudragit® RS30D являются сополимерами сложных акриловых и метакриловых эфиров с низким содержанием групп четвертичного аммония, причем молярное соотношение между группами аммония и остающимися нейтральными сложными (мет)акриловыми эфирами составляет 1:20 в Eudragit® RL30D и 1:40 в Eudragit® RS30D. Средняя молекулярная масса составляет приблизительно 150000. Кодовые обозначения RL (высокая проницаемость) и RS (низкая проницаемость) относятся к свойствам проницаемости данных агентов. Смеси Eudragit® RL/RS нерастворимы в воде и жидкостях пищеварительного тракта. Однако покрытия, образованные из них, могут набухать и являются проницаемыми в водных растворах и жидкостях пищеварительного тракта.
Дисперсии Eudragit® RL/RS настоящего изобретения могут смешиваться вместе в любом желаемом соотношении для того, чтобы в конечном счете получить композицию с контролируемым высвобождением, имеющую желаемый профиль растворения. Желательные композиции с контролируемым высвобождением могут быть получены, например, из задерживающего покрытия, полученного из 100% Eudragit® RL, 50% Eudragit® RL и 50% Eudragit® RS, и 10% Eudragit® RL:90% Eudragit® RS. Конечно, специалисту в данной области будет понятно, что могут также использоваться другие акриловые полимеры, такие, например, как Eudragit® L.
Пластификаторы
В вариантах реализации настоящего изобретения, где покрытие включает водную дисперсию гидрофобного материала контролируемого высвобождения, включение эффективного количества пластификатора в водную дисперсию гидрофобного материала дополнительно улучшит физические свойства покрытия контролируемого высвобождения. Например, ввиду того, что этилцеллюлоза имеет относительно высокую температуру стеклования и не образует гибкие пленки в нормальных условиях создания покрытий, предпочтительно включить пластификатор в этилцеллюлозное покрытие, содержащее покрытие контролируемого высвобождения, перед его использованием в качестве материала покрытия. В целом, количество пластификатора, включенного в раствор покрытия, основано на концентрации агента, образующего пленку, например, наиболее часто от около 1 до около 50 мас.% агента, образующего пленку. Однако концентрацию пластификатора можно соответствующим образом определить только после тщательно экспериментирования с определенным раствором покрытия и способом применения.
Примеры подходящих пластификаторов для этилцеллюлозы включают нерастворимые в воде пластификаторы, такие как дибутилсебакат, диэтилфталат, триэтилцитрат, трибутилцитрат и триацетин, хотя возможно, что могут использоваться другие нерастворимые в воде пластификаторы (такие как ацетилированные моноглицериды, сложные эфиры фталата, касторовое масло и т.д.). Триэтилцитрат является особенно предпочтительным пластификатором для водных дисперсий этилцеллюлозы настоящего изобретения.
Примеры подходящих пластификаторов для акриловых полимеров настоящего изобретения включают, но не ограничиваются ими, сложные эфиры лимонной кислоты, такие как триэтилцитрат NF XVI, трибутилцитрат, дибутилфталат и, возможно, 1,2-пропиленгликоль.
Другие пластификаторы, которые оказались подходящими для усиления эластичности пленок, образованных из акриловых пленок, таких как лаковые растворы Eudragit® RL/RS, включают полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, диэтилфталат, каторовое масло и триацетин. Триэтилцитрат является особенно предпочтительным пластификатором для водных дисперсий этилцеллюлозы настоящего изобретения.
В определенных вариантах реализации добавление небольшого количества талька в покрытие контролируемого высвобождения уменьшает тенденцию водной дисперсии к прилипанию во время обработки и действует как полирующий агент.
На высвобождение терапевтически активного средства из композиции с контролируемым высвобождением настоящего изобретения можно дополнительно влиять, т.е. доводить до желаемой скорости, путем добавления одного или нескольких агентов, модифицирующих высвобождение, или путем обеспечения одного или нескольких каналов прохода через покрытие. Соотношение между гидрофобным материалом контролируемого высвобождения и растворимым в воде материалом определяется, наряду с другими факторами, требуемой скоростью высвобождения и характеристиками растворимости выбранного материала.
Агенты, модифицирующие высвобождение, которые функционируют в качестве веществ, образующих поры, могут быть органическими или неорганическими и включать материалы, которые могут растворяться, экстрагироваться или выщелачиваться из покрытия в окружающей среде применения. Вещества, образующие поры, могут включать один или несколько гидрофобных материалов, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза.
Покрытия контролируемого высвобождения настоящего изобретения могут также включать агенты, способствующие эрозии, такие как крахмал и смолы.
Покрытия контролируемого высвобождения настоящего изобретения могут также включать материалы, которые могут использоваться для изготовления микропористых пластин в окружающей среде использования, такие как поликарбонаты, состоящие из линейных полиэфиров карбоновой кислоты, в которых карбонатные группы повторно встречаются в полимерной цепи.
Агент, модифицирующий высвобождение, может также включать полупроницаемый полимер. В определенных предпочтительных вариантах реализации агент, модифицирующий высвобождение, выбран из гидроксипропилметилцеллюлозы, лактозы, стеаратов металлов и смесей любых из указанных выше веществ.
Покрытия контролируемого высвобождения настоящего изобретения могут также включать средства выхода, включающие, по меньшей мере, один канал прохода, отверстие или им подобные. Канал прохода может быть образован такими способами как способы, описанные в патентах США №№3845770, 3916889, 4063064 и 4088864, все из которых включены в настоящее описание в качестве ссылки. Канал прохода может иметь любую форму, такую как круглая, треугольная, квадратная, эллиптическая, неправильная и т.д.
Подробное описание предпочтительных вариантов реализации
Следующие примеры иллюстрируют различные аспекты настоящего изобретения. Они не предназначены рассматриваться как каким-либо образом ограничивающие притязания настоящего изобретения.
Пример 1
Таблетки гидрокодона с пролонгированным высвобождением изготовили с составом, представленным ниже в таблице 1А:
Таблица 1А
Ингредиент Количество/единицу (мг) Количество/партию (г)
Гидрокодон битартрат 30,0 150,0
Лактоза, высушенная распылением 90,0 450,0
Повидон 8,0 40,0
Eudragit RS30D (твердые вещества) 30,0 150,0
Триацетин 6,0 30,0
Стеариловый спирт 50,0 250,0
Тальк 4,0 20,0
Стеарат магния 2,0 10,0
Opadry красный YS1-15597-А 10,0 50,0
Очищенная вода * *
Всего 230,0 1150,0
* используется для обработки и остается в продукте только в виде остаточной влаги.
В соответствии со следующей процедурой:
1. Гранулирование: распылить дисперсию Eudragit/триацетина на гидрокодон битартрат, высушить лактозу и повидон распылением, используя гранулятор с псевдосжиженным слоем.
2. Измельчение: выгрузить гарнулированный материал и пропустить через мельницу.
3. Вощение: расплавить стеариловый спирт и добавить в измельченный гранулированный материал с использованием миксера. Дать охладиться.
4. Измельчение: пропустить охлажденный гранулированный материал через мельницу.
5. Смазка: смазать гранулированный материал тальком и стеаратом магния с использованием миксера.
6. Прессование: спрессовать гранулированный материал в таблетки с использованием таблетировочного пресса.
7. Покрытие пленкой: нанести покрытие из водной пленки на таблетки.
Затем таблетки тестируют на растворение с использованием следующей процедуры:
1. Аппарат Типа I ("Корзиночный") по Фармакопее США, 100 об/мин.
2. Среда 700 мл SGF в течение первых 55 минут, затем приготовленные 900 мл с фосфатным буфером при рН, доведенном до 7,5.
3. Время взятия образцов: 1, 2, 4, 8 и 12 часов.
4. Метод анализа: высокоэффективная жидкостная хроматография. Параметры растворения представлены ниже в таблице 1В:
Таблица 1В
Время (ч) % растворенного материала
1 25,5
2 31,7
4 41,5
8 54,7
12 65,0
Пример 2
Таблетки гидрокодона с пролонгированным высвобождением изготовили с составом, представленным ниже в таблице 2А:
Таблица 2А
Ингредиент Количество/единицу (мг) Количество/партию (г)
Гидрокодон битартрат 15,0 187,5
Eudragit RSPO 78,0 975,0
Стеариловый спирт 27,0 337,5
Всего 120,0 1500,0
В соответствии со следующей процедурой:
1. Измельчение: пропустить чешуйки стеарилового спирта через мельницу.
2. Перемешивание: смешать гидрокодон битартрат, Eudragit и измельченный стеариловый спирт.
3. Экструзия: непрерывно подавать перемешанный материал в двойниковый червячный экструдер и собрать полученные в результате нити на конвейер.
4. Охлаждение: дать возможность нитям охладиться на конвейере.
5. Гранулирование: разрезать охлажденные нити на гранулы с использованием гранулятора.
6. Просеивание: просеять гранулы и собрать желаемую часть просева.
Способ растворения:
1. Аппарат: Типа I ("Корзиночный") по Фармакопее США, 100 об/мин.
2. Среда: 700 мл SGF в течение первого часа, затем приготовленные 900 мл с фосфатным буфером при рН, доведенном до 7,5.
3. Время взятия образцов: 1, 2, 4, 8 и 12 часов.
4. Метод анализа: высокоэффективная жидкостная хроматография.
Параметры растворения представлены ниже в таблице 2В:
Таблица 2В
Время (ч) % растворенного SGF/SIF
1 19,5
2 26,3
4 38,2
8 54,0
12 63,8
Пример 3
Осмотические таблетки гидрокодона с пролонгированным высвобождением изготовили с составом, представленным ниже в таблице 3А:
Таблица 3А
Ингредиент Процентная доля
Слой лекарственного препарата: Процентная доля слоя лекарственного препарата
Гидрокодон битартрат 25,4
Полиэтиленоксид 70,1
Повидон 4
Стеарат магния 0,5
Слой смещения: Процентная доля слоя смещения
Полиэтиленоксид 68,57
Хлорид натрия 26
Гидроксипропилметилцеллюлоза 4,5
Оксид трехвалентного железа 0,6
Стеарат магния 0,25
Бутилированный гидрокситолуол 0,08
Полупроницаемая стенка: Процентная доля полупроницаемой стенки
Ацетат целлюлозы 95
Полиэтиленгликоль 5
Дозированную лекарственную форму, имеющую указанный выше состав, получают в соответствии со следующей процедурой.
Требуемые количества гидрокодона битартрата, поли(этиленоксида), имеющего среднюю молекулярную массу 200000, и поли(винилпирролидона) добавляют в чашу планетарного миксера и смешивают. Затем денатурированный безводный этиловый спирт медленно добавляют в перемешанные материалы при непрерывном перемешивании в течение 15 минут для обеспечения влажного гранулирования. Затем вновь полученный влажной грануляцией материал пропускают через сетчатый фильтр 20 мэш (с числом отверстий 20 на 1 дюйм2), дают высохнуть при комнатной температуре и пропускают через сетчатый фильтр 16 мэш (с числом отверстий 16 на 1 дюйм2). Затем гранулированный материал переносят в планетарный миксер, смешивают и смазывают требуемым количеством стеарата магния.
Композицию слоя "выталкивания" получают следующим образом: сначала готовят раствор связующего агента растворением требуемого количества гидроксипропилметилцеллюлозы в воде. Затем бутилированный гидрокситолуол растворяют в денатурированном безводном спирте. Раствор гидроксипропилметилцеллюлозы в воде добавляют в раствор бутилированного гидрокситолуола/спирта при непрерывном перемешивании. Затем приготовление раствора связующего агента завершают добавлением оставшегося раствора гидроксипропилметилцеллюлозы в воде в раствор бутилированного гидрокситолуола/спирта снова при непрерывном перемешивании.
Затем требуемое количество хлорида натрия сортируют по размеру с использованием мельницы Quadro Comil®, используемой для уменьшения размера частиц хлорида натрия. Материалы сортируют по размеру сетчатым фильтром 21 мэш (с числом отверстий 21 на 1 дюйм2). Затем оксид трехвалентного железа пропускают через сетчатый фильтр 40 мэш (с числом отверстий 40 на 1 дюйм2). Затем все просеянные материалы, фармацевтически приемлемый поли(этиленоксид), имеющий среднюю молекулярную массу 7000000, и гидроксипропилметилцеллюлозу добавляют в чашу гранулятора Glatt с псевдосжиженным слоем. Чашу прикрепляют к гранулятору и начинают процесс гранулирования для осуществления гранулирования. Затем раствор связующего агента напыляют на порошок.
В конце распыления раствора полученные в результате покрытые гранулированные частицы подвергают процессу сушки. Покрытые гранулы сортируют по размеру с использованием сетчатого фильтра Quadro Comil 8 мэш (с числом отверстий 8 на 1 дюйм2). Гранулированный материал перемешивают и смазывают требуемым количеством стеарата магния.
Затем композицию препарата гидрокодона битартрата и композицию слоя "выталкивания" прессуют в двухслойные таблетки на таблетировочном прессе Killan®. Сначала композицию гидрокодона битартрата добавляют в полость головки пресса и предварительно прессуют, затем добавляют композицию слоя "выталкивания", и слои прессуют в двухслойную систему.
Двухслойную систему покрывают полупроницаемой стенкой. Композиция, образующая стенку, включает 95% ацетат целлюлозы, имеющий содержание 39,8% ацетила, и 5% полиэтиленгликоля. Композицию, образующую стенку, растворяют в совместном растворителе, включающем ацетон:воду (95:5 мас.:мас.) для приготовления раствора, содержащего 4% твердых веществ. Композицию, образующую стенку, напыляют на двухслойные системы и вокруг них в 24-дюймовом устройстве для покрытия Vector Hi®.
Затем через полупроницаемую стенку просверливают два выходных канала размером 0,672 мм (30 мил) для соединения лекарственного слоя с внешней поверхностью дозированной системы. Остаточный растворитель удаляют сушкой в течение 48 часов при 50° С и 50% влажности. Затем осмотические дозированные лекарственные формы сушат в течение 4 часов при 50° С для удаления избыточной влаги.
Многие другие вариации настоящего изобретения будут очевидны для специалистов в данной области, и подразумевается, что они входят в объем прилагаемой к данному описанию формулы изобретения.

Claims (44)

1. Твердая пероральная дозированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением, подходящая для введения пациенту 1 раз в 24 ч и содержащая фармацевтически приемлемую матрицу, включающую анальгетически эффективное количество гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и материал контролируемого высвобождения, причем указанная дозированная лекарственная форма после введения пациенту обеспечивает соотношение С24/Сmах от около 0,55 до около 0,85 и указанная дозированная лекарственная форма обеспечивает терапевтический эффект в течение, по меньшей мере, приблизительно 24 ч.
2. Дозированная лекарственная форма по п.1, которая обеспечивает соотношение С24/Сmах от 0,55 до 0,75.
3. Дозированная лекарственная форма по п.1, в которой указанная матрица представляет собой множество матриц, состоящих из множества частиц.
4. Дозированная лекарственная форма по п.3, в которой указанные материалы, состоящие из множества частиц, спрессованы в таблетку.
5. Дозированная лекарственная форма по п.3, в которой указанные материалы, состоящие из множества частиц, заключены в фармацевтически приемлемую капсулу.
6. Дозированная лекарственная форма по п.1, которая обеспечивает соотношение С24/Сmах от 0,60 до 0,70.
7. Дозированная лекарственная форма по п.1, которая обеспечивает in vitro скорость высвобождения вследствие растворения при измерении "корзиночным" способом по Фармакопее США при 100 об/мин в 700 мл водного буфера при рН 1,2, по меньшей мере, от 10 до около 45 мас.% гидрокодона или его соли через 1 ч.
8. Дозированная лекарственная форма по п.1, которая обеспечивает in vitro скорость высвобождения гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли вследствие растворения при измерении "корзиночным" способом по Фармакопее США при 100 об/мин в 700 мл имитированной желудочной жидкости (SGF) при 37°С в течение 1 ч, с последующим переключением на 900 мл с фосфатным буфером до рН 7,5 при 37°С, по меньшей мере, 20 мас.% гидрокодона или его соли, высвобождаемых через 4 ч, от около 20 до около 65 мас.% гидрокодона или его соли, высвобождаемых через 8 ч, от около 45 до около 85 мас.% гидрокодона или его соли, высвобождаемых через 12 ч, и, по меньшей мере, 80 мас.% гидрокодона или его соли, высвобождаемых через 24 ч.
9. Дозированная лекарственная форма по п.1, которая обеспечивает время до достижения максимальной концентрации (Тmах) гидрокодона в плазме от около 4 до около 14 ч после перорального введения дозированной лекарственной формы.
10. Дозированная лекарственная форма по п.1, которая обеспечивает время до достижения максимальной концентрации (Тmах) гидрокодона в плазме от около 6 до около 12 ч после перорального введения дозированной лекарственной формы.
11. Дозированная лекарственная форма по п.1, которая обеспечивает Сmах гидрокодона, составляющее менее чем 60% от Сmах эквивалентной дозы эталонной композиции гидрокодона немедленного высвобождения.
12. Дозированная лекарственная форма по п.1, где указанное введение представляет первое введение.
13. Дозированная лекарственная форма по п.1, где указанное введение представляет собой введение в стационарном состоянии.
14. Дозированная лекарственная форма по п.1, где указанное соотношение обеспечивается у группы пациентов.
15. Твердая пероральная дозированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением, подходящая для введения пациенту 1 раз в 24 ч и содержащая анальгетически эффективное количество гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и материал контролируемого высвобождения, причем указанная дозированная лекарственная форма после перорального введения пациенту обеспечивает скорость всасывания в течение периода времени от Тmax до около 24 ч после перорального введения дозированной лекарственной формы, что составляет от около 45 до около 85% скорости выведения из организма в течение того же периода времени, причем указанная дозированная лекарственная форма настоящего изобретения обеспечивает терапевтический эффект в течение, по меньшей мере, около 24 ч.
16. Способ обеспечения эффективной анальгезии у пациента в течение, по меньшей мере, 24 ч, включающий пероральное введение дозированной лекарственной формы, содержащей фармацевтически приемлемую матрицу, включающую анальгетически эффективное количество гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и материал контролируемого высвобождения, причем указанная дозированная лекарственная форма после введения пациенту обеспечивает соотношение C24/Cmax от около 0,55 до около 0,85 и терапевтический эффект в течение, по меньшей мере, приблизительно 24 ч.
17. Способ приготовления твердой пероральной дозированной лекарственной формы с контролируемым высвобождением, состоящий во включении анальгетически эффективного количества гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли в материал контролируемого высвобождения с формированием матричной композиции контролируемого высвобождения, причем указанная дозированная лекарственная форма после введения пациенту обеспечивает соотношение С24/Сmах от около 0,55 до около 0,85 и терапевтический эффект в течение, по меньшей мере, приблизительно 24 ч.
18. Твердая пероральная дозированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением, подходящая для введения пациенту 1 раз в 24 ч и содержащая множество фармацевтически приемлемых шариков, включающих анальгетически эффективное количество гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и материал контролируемого высвобождения, причем указанная дозированная лекарственная форма обеспечивает скорость высвобождения in vitro гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли при измерении "корзиночным" способом по Фармакопее США при 100 об/мин в 900 мл водного буфера при рН от 1,6 до 7,2 при 37°С от 0 до около 35% через 1 ч, от около 10 до около 70% через 4 ч, от около 20 до около 75% через 8 ч, от около 30 до около 80% через 12 ч, от около 40 до около 90% через 18 ч, и более чем около 60% через 24 ч; причем скорость высвобождения in vitro по существу независима от рН, так что различие в любое данное время между количеством опиоида, высвободившимся при одном рН, и количеством, высвободившимся при любом другом рН при измерении in vitro с использованием "лопастного" способа по Фармакопее США XXII (1990) при 100 об/мин в 900 мл водного буфера составляет не более чем 10%; причем указанная дозированная лекарственная форма после введения пациенту обеспечивает соотношение С24/Сmах от около 0,55 до около 0,85 и терапевтический эффект в течение, по меньшей мере, приблизительно 24 ч.
19. Дозированная лекарственная форма по п.18, которая обеспечивает соотношение С24/Сmaх от около 0,55 до около 0,75.
20. Дозированная лекарственная форма по п.18, которая обеспечивает время до достижения максимальной концентрации (Тmах) гидрокодона в плазме от около 4 до около 14 ч после перорального введения дозированной лекарственной формы.
21. Дозированная лекарственная форма по п.18, которая обеспечивает время до достижения максимальной концентрации (Тmах) гидрокодона в плазме от около 6 до около 12 ч после перорального введения дозированной лекарственной формы.
22. Дозированная лекарственная форма по п.18, которая обеспечивает Сmах гидрокодона, составляющее менее чем 60% от Сmах эквивалентной дозы эталонной композиции гидрокодона немедленного высвобождения.
23. Дозированная лекарственная форма по п.18, где указанное введение представляет первое введение.
24. Дозированная лекарственная форма по п.18, где указанное введение представляет введение в стационарном состоянии.
25. Дозированная лекарственная форма по п.18, где указанное соотношение обеспечивается у группы пациентов.
26. Способ обеспечения эффективной анальгезии у пациента в течение, по меньшей мере, 24 ч, включающий пероральное введение дозированной лекарственной формы по п.18 пациенту.
27. Пероральная дозированная лекарственная форма пролонгированного высвобождения, включающая: (а) двухслойное ядро, содержащее (i) лекарственный слой, включающий анальгетически эффективное количество гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли, и (ii) слой вытеснения, включающий осмополимер; и (b) полупроницаемую стенку, окружающую двухслойное ядро и имеющую расположенный в ней канал для высвобождения указанного гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанная дозированная лекарственная форма обеспечивает соотношение С24/Сmах от около 0,55 до около 0,85 и указанная дозированная лекарственная форма обеспечивает терапевтический эффект в течение, по меньшей мере, приблизительно 24 ч после перорального введения пациенту.
28. Дозированная лекарственная форма по п.27, которая обеспечивает соотношение С24/Сmах от 0,55 до 0,75.
29. Дозированная лекарственная форма по п.27, которая обеспечивает время до достижения максимальной концентрации (Тmах) гидрокодона в плазме от около 4 до около 14 ч после перорального введения дозированной лекарственной формы.
30. Дозированная лекарственная форма по п.27, которая обеспечивает время до достижения максимальной концентрации (Тmах) гидрокодона в плазме от около 6 до около 12 ч после перорального введения дозированной лекарственной формы.
31. Дозированная лекарственная форма по п.27, которая обеспечивает Сmах гидрокодона, составляющее менее чем 60% от Сmах эквивалентной дозы эталонной композиции гидрокодона немедленного высвобождения.
32. Дозированная лекарственная форма по п.27, где указанное введение представляет первое введение.
33. Дозированная лекарственная форма по п.27, где указанное введение представляет введение в стационарном состоянии.
34. Дозированная лекарственная форма по п.27, которая обеспечивает in vitro скорость высвобождения вследствие растворения гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли при измерении "корзиночным" способом по Фармакопее США при 100 об/мин в 700 мл имитированной желудочной жидкости (SGF) при 37°С в течение 1 ч, с последующим переключением на 900 мл с фосфатным буфером до рН 7,5 при 37°С, по меньшей мере, 20 мас.% гидрокодона или его соли, высвобождаемых через 4 ч, от около 20 до около 65 мас.% гидрокодона или его соли, высвобождаемых через 8 ч, от около 45 до около 85 мас.% гидрокодона или его соли, высвобождаемых через 12 ч, и, по меньшей мере, 80 мас.% гидрокодона или его соли, высвобождаемых через 24 ч.
35. Дозированная лекарственная форма по п.27, где указанное соотношение обеспечивается у группы пациентов.
36. Способ обеспечения эффективной анальгезии у пациента в течение, по меньшей мере, 24 ч, включающий пероральное введение дозированной лекарственной формы по п.27 пациенту.
37. Пероральная дозированная лекарственная форма пролонгированного высвобождения, включающая: (а) двухслойное ядро, содержащее (i) лекарственный слой, включающий анальгетически эффективное количество гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли, и (ii) слой вытеснения, включающий осмополимер; и (b) полупроницаемую стенку, окружающую двухслойное ядро и имеющую расположенный в ней канал для высвобождения указанного гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанная дозированная лекарственная форма обеспечивает скорость высвобождения in vitro гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли при измерении "корзиночным" способом по Фармакопее США при 100 об/мин в 900 мл водного буфера при рН от 1,6 до 7,2 при 37°С от 0 до около 35% через 1 ч, от около 10 до около 70% через 4 ч, от около 20 до около 75% через 8 ч, от около 30 до около 80% через 12 ч, от около 40 до около 90% через 18 ч, и более чем около 60% через 24 ч; причем скорость высвобождения in vitro по существу независима от рН, так что различие в любое данное время между количеством опиоида, высвободившимся при одном рН, и количеством, высвободившимся при любом другом рН, при измерении in vitro с использованием "лопастного" способа по Фармакопее США XXII (1990) при 100 об/мин в 900 мл водного буфера составляет не более чем 10%.
38. Способ обеспечения эффективной анальгезии у пациента в течение, по меньшей мере, 24 ч, включающий пероральное введение дозированной лекарственной формы по п.37 пациенту.
39. Применение дозированной лекарственной формы по пп.1-15, 18-25, 27-35 или 37 для обеспечения анальгезии пациенту, по меньшей мере, в течение около 24 ч.
40. Дозированная лекарственная форма по п.1 или 15, в которой материал контролируемого высвобождения выбран из группы, состоящей из гидрофобных полимеров, гидрофильных полимеров, смол, материалов белкового происхождения, восков, шеллака, масел и их смесей.
41. Способ по п.16, где материал контролируемого высвобождения выбирают из группы, состоящей из гидрофобных полимеров, гидрофильных полимеров, смол, материалов белкового происхождения, восков, шеллака, масел и их смесей.
42. Дозированная лекарственная форма по п.18, в которой материал контролируемого высвобождения представляет собой независимый от рН гидрофобный материал, и где указанные шарики имеют покрытие из гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и дополнительное покрытие из указанного независимого от рН гидрофобного материала.
43. Дозированная лекарственная форма по п.1 или 15, в которой указанный материал контролируемого высвобождения представляет собой гидрофобный полимер, выбранный из группы, состоящей из алкилцеллюлоз и акриловых смол.
44. Дозированная лекарственная форма по п.42, в которой указанный гидрофобный материал выбран из группы, состоящей из полимеров на основе целлюлозы, акриловых полимеров и их смесей.
RU2003116058A 2000-10-30 2001-10-30 Композиции гидрокодона с контролируемым высвобождением RU2253452C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24442400P 2000-10-30 2000-10-30
US60/244,424 2000-10-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003116058A RU2003116058A (ru) 2004-09-10
RU2253452C2 true RU2253452C2 (ru) 2005-06-10

Family

ID=22922708

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003116058A RU2253452C2 (ru) 2000-10-30 2001-10-30 Композиции гидрокодона с контролируемым высвобождением

Country Status (14)

Country Link
US (25) US6733783B2 (ru)
EP (5) EP2295042A1 (ru)
JP (6) JP2004512354A (ru)
KR (5) KR100960200B1 (ru)
CN (4) CN100518827C (ru)
AU (2) AU2002227383B2 (ru)
BR (1) BR0115382A (ru)
CA (1) CA2427815C (ru)
HK (1) HK1216613A1 (ru)
HU (2) HU230686B1 (ru)
IL (6) IL155637A0 (ru)
MX (1) MXPA03003895A (ru)
RU (1) RU2253452C2 (ru)
WO (1) WO2002036099A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009032246A3 (en) * 2007-09-03 2009-04-23 Nanotherapeutics Inc Particulate compositions for delivery of poorly soluble drugs
US10960000B2 (en) 2014-09-12 2021-03-30 Recro Gainesville Llc Abuse resistant pharmaceutical compositions

Families Citing this family (167)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
KR101216270B1 (ko) 1999-10-29 2012-12-31 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 서방성 하이드로코돈 제형
AU2002227383B2 (en) 2000-10-30 2004-07-08 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
US20110104214A1 (en) 2004-04-15 2011-05-05 Purdue Pharma L.P. Once-a-day oxycodone formulations
UA81224C2 (ru) * 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозированная форма оксикодона и ее применение
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US20030092724A1 (en) * 2001-09-18 2003-05-15 Huaihung Kao Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic
US20040253310A1 (en) 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
WO2003024429A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Polymer release system
US7670612B2 (en) * 2002-04-10 2010-03-02 Innercap Technologies, Inc. Multi-phase, multi-compartment capsular delivery apparatus and methods for using same
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
EP1545461A4 (en) * 2002-09-09 2011-06-22 Endo Pharmaceuticals Inc COMBINED ANALGESIC COMPOSITION WITH IMMEDIATE AND PROLONGED RELEASE
US8487002B2 (en) * 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
TWI319713B (en) * 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
EP2218448B1 (en) 2002-12-13 2015-09-23 Durect Corporation Oral drug delivery system comprising high viscosity liquid carrier materials
EP1610767B1 (en) 2003-03-26 2011-01-19 Egalet A/S Morphine controlled release system
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
ES2289542T3 (es) * 2003-08-06 2008-02-01 Grunenthal Gmbh Forma farmaceutica protegida contra un posible abuso.
US8075872B2 (en) * 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE102004032051A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
TWI350762B (en) * 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
EP1765292B1 (en) 2004-06-12 2017-10-04 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent drug formulations
DE102004032103A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
ES2496765T3 (es) * 2004-09-17 2014-09-19 Durect Corporation Composición anestésica local prolongada que contiene SAIB
TWI369203B (en) 2004-11-22 2012-08-01 Euro Celtique Sa Methods for purifying trans-(-)-△9-tetrahydrocannabinol and trans-(+)-△9-tetrahydrocannabinol
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
TWI366460B (en) * 2005-06-16 2012-06-21 Euro Celtique Sa Cannabinoid active pharmaceutical ingredient for improved dosage forms
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
US8795723B2 (en) * 2005-09-09 2014-08-05 Angelini Pharma Inc. Sustained drug release compositions
US20100172989A1 (en) * 2006-01-21 2010-07-08 Abbott Laboratories Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US20090022798A1 (en) * 2007-07-20 2009-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
US20090317355A1 (en) * 2006-01-21 2009-12-24 Abbott Gmbh & Co. Kg, Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
CA2882048C (en) 2006-02-03 2020-03-24 Proventiv Therapeutics, Llc Treating vitamin d insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin d2 and 25-hydroxyvitamin d3
US7829148B2 (en) * 2006-02-07 2010-11-09 Fmc Corporation Coating process to produce controlled release coatings
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
ES2497494T3 (es) 2006-06-21 2014-09-23 Opko Renal, Llc Método de tratamiento y prevención del hiperparatiroidismo secundario
US20080014257A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Par Pharmaceutical, Inc. Oral dosage forms
US8765178B2 (en) * 2006-07-19 2014-07-01 Watson Laboratories, Inc. Controlled release formulations and associated methods
WO2008011595A2 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Lab International Srl Hydrophobic abuse deterrent delivery system
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
US8653066B2 (en) 2006-10-09 2014-02-18 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
ES2388355T3 (es) 2006-11-03 2012-10-11 Durect Corporation Sistemas de suministro transdémico que comprenden bupivacaína
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
WO2008134523A1 (en) 2007-04-25 2008-11-06 Proventiv Therapeutics, Llc Method of safely and effectively treating and preventing secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease
KR20190028822A (ko) 2007-04-25 2019-03-19 사이토크로마 인코포레이티드 비타민 ｄ 화합물과 밀랍성 담체를 포함하는 경구 조절성 방출 조성물
WO2009047644A2 (en) 2007-04-25 2009-04-16 Cytochroma Inc. Method of treating vitamin d insufficiency and deficiency
US8071119B2 (en) * 2007-05-14 2011-12-06 Sustained Nano Systems Llc Controlled release implantable dispensing device and method
WO2008143906A2 (en) * 2007-05-14 2008-11-27 Sustained Nano Systems Llc Hypercompressed particles for controlled release of ophthalmic medications
US20090148498A1 (en) * 2007-05-14 2009-06-11 Sustained Nano Systems Llc Controlled release implantable dispensing device and method
AU2008258596B2 (en) 2007-06-04 2013-02-14 Egalet Ltd Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
WO2009021127A2 (en) * 2007-08-07 2009-02-12 Neurogen Corporation Controlled released compositions
US8415401B2 (en) 2007-12-06 2013-04-09 Durect Corporation Oral pharmaceutical dosage forms
KR20100121463A (ko) 2007-12-17 2010-11-17 라보팜 인코포레이트 오용 예방적 방출 제어형 제제
EP2240022B1 (en) 2008-01-09 2016-12-28 Charleston Laboratories, Inc. Bilayered tablets comprising oxycodone and promethazine
AU2009207796B2 (en) 2008-01-25 2014-03-27 Grunenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
JP2011511782A (ja) 2008-02-12 2011-04-14 アボット・ラボラトリーズ 長期放出性ヒドロコドンアセトアミノフェンならびにその関連方法および用途
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
AU2009223061B2 (en) 2008-03-11 2014-10-09 Depomed Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8962239B2 (en) 2008-04-02 2015-02-24 Opko Renal, Llc Methods useful for vitamin D deficiency and related disorders
BRPI0912014A2 (pt) 2008-05-09 2019-03-06 Grünenthal GmbH processo para a preparação de uma formulação em pó intermediária e uma forma de dosagem sólida final sob uso de uma etapa de congelamento por atomização
WO2010019915A1 (en) 2008-08-15 2010-02-18 Depomed Inc. Gastric retentive pharmaceutical compositions for treatment and prevention of cns disorders
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
AU2009327312A1 (en) 2008-12-16 2011-08-04 Labopharm Europe Limited Misuse preventative, controlled release formulation
CA2750144C (en) 2008-12-31 2016-10-25 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods
EP2393484A1 (en) 2009-02-06 2011-12-14 Egalet Ltd. Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
US20120065221A1 (en) 2009-02-26 2012-03-15 Theraquest Biosciences, Inc. Extended Release Oral Pharmaceutical Compositions of 3-Hydroxy-N-Methylmorphinan and Method of Use
CA2766179A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Egalet Ltd. Controlled release formulations
WO2011006012A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Charleston Laboratories Inc. Pharmaceutical compositions
RU2015138422A (ru) 2009-07-22 2018-12-25 Грюненталь Гмбх Стабильная при окислении, прочная на излом лекарственная форма
CA2765971C (en) 2009-07-22 2017-08-22 Gruenenthal Gmbh Hot-melt extruded controlled release dosage form
BR112012004525A2 (pt) * 2009-08-31 2016-03-22 Depomed Inc composição farmacêuticas gástrico-rententivas para liberação imediata ou prolongada de acetaminofeno
WO2011034554A1 (en) 2009-09-17 2011-03-24 Upsher-Smith Laboratories, Inc. A sustained-release product comprising a combination of a non-opioid amine and a non-steroidal anti -inflammatory drug
US20110104272A1 (en) * 2009-11-05 2011-05-05 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of acetaminophen and phenylephrine
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US20110150989A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-23 Mallinkckrodt Inc. Methods of Producing Stabilized Solid Dosage Pharmaceutical Compositions Containing Morphinans
US9579285B2 (en) 2010-02-03 2017-02-28 Gruenenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
PT2552484T (pt) 2010-03-29 2020-04-03 Opko Ireland Global Holdings Ltd Métodos e composições para redução dos níveis de parafróides
MX2012012991A (es) 2010-05-11 2012-11-30 Cima Labs Inc Formas de dosificacion oral de liberacion prolongada resistentes al alcohol y que contienen metoprolol.
WO2012028318A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
PL2611426T3 (pl) 2010-09-02 2014-09-30 Gruenenthal Gmbh Postać dawkowania zawierająca nieorganiczne sole, odporna na zgniatanie
CA2991217C (en) * 2010-12-22 2020-06-09 Purdue Pharma L.P. Encased tamper resistant controlled release dosage forms
JP5638151B2 (ja) 2010-12-23 2014-12-10 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ 不正加工抵抗性の（ｔａｍｐｅｒｒｅｓｉｓｔａｎｔ）固形経口剤形
US20140056979A1 (en) * 2011-03-25 2014-02-27 Purdue Pharma L.P. Controlled Release Pharmaceutical Dosage Forms
US9050335B1 (en) 2011-05-17 2015-06-09 Mallinckrodt Llc Pharmaceutical compositions for extended release of oxycodone and acetaminophen resulting in a quick onset and prolonged period of analgesia
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US8858963B1 (en) * 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
JP6261500B2 (ja) 2011-07-22 2018-01-17 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ ヌクレアーゼ切断特異性の評価および改善
EP2736497B1 (en) 2011-07-29 2017-08-23 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US10201502B2 (en) 2011-07-29 2019-02-12 Gruenenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US20130143867A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Sychroneuron Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
US20130225697A1 (en) 2012-02-28 2013-08-29 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
TWI522101B (zh) 2012-04-17 2016-02-21 普渡製藥有限合夥事業 處理由類鴉片引起之不利的藥效動力反應之系統和方法
MX362357B (es) 2012-04-18 2019-01-14 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion farmaceutica resistente a la adulteracion y resistente a la liberacion inmediata de la dosis.
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
EP2872161B1 (en) 2012-06-26 2020-12-16 Del Mar Pharmaceuticals Dianhydrogalactitol for use in treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations
EP2877161A1 (en) 2012-07-06 2015-06-03 Egalet Ltd. Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release
BR112015000320B1 (pt) 2012-07-12 2023-03-07 SpecGx LLC Composições farmacêuticas dissuasivas de abuso e seu processo de preparação
US20140161879A1 (en) * 2012-07-31 2014-06-12 Zogenix, Inc. Treating pain in patients with hepatic impairment
US10322120B2 (en) 2012-07-31 2019-06-18 Persion Pharmaceuticals Llc Treating pain in patients with hepatic impairment
BR112015017451B1 (pt) 2013-02-05 2023-01-10 Purdue Pharma L.P. Formulações farmacêuticas resistentes à violação
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
US9572885B2 (en) 2013-03-15 2017-02-21 Durect Corporation Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability
JP2016519684A (ja) 2013-04-08 2016-07-07 デニス エム ブラウン 準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための方法および組成物
CA2913558C (en) 2013-05-24 2021-06-29 Rhodes Technologies Opioid ketal compounds and uses thereof
WO2014191397A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
AR096439A1 (es) 2013-05-29 2015-12-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificación resistente al uso indebido que contiene una o más partículas
EP3003297A4 (en) 2013-06-05 2017-04-19 Synchroneuron Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
EA032465B1 (ru) 2013-07-12 2019-05-31 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая этиленвинилацетатный полимер, и способ ее изготовления
US9993460B2 (en) 2013-07-26 2018-06-12 Race Oncology Ltd. Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene and analogs and derivatives thereof
US9163284B2 (en) 2013-08-09 2015-10-20 President And Fellows Of Harvard College Methods for identifying a target site of a Cas9 nuclease
AU2014306759B2 (en) 2013-08-12 2018-04-26 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US9359599B2 (en) 2013-08-22 2016-06-07 President And Fellows Of Harvard College Engineered transcription activator-like effector (TALE) domains and uses thereof
US9322037B2 (en) 2013-09-06 2016-04-26 President And Fellows Of Harvard College Cas9-FokI fusion proteins and uses thereof
US9737604B2 (en) 2013-09-06 2017-08-22 President And Fellows Of Harvard College Use of cationic lipids to deliver CAS9
US9340800B2 (en) 2013-09-06 2016-05-17 President And Fellows Of Harvard College Extended DNA-sensing GRNAS
US20150118300A1 (en) 2013-10-31 2015-04-30 Cima Labs Inc. Immediate Release Abuse-Deterrent Granulated Dosage Forms
CN105934241B (zh) 2013-11-26 2020-06-05 格吕伦塔尔有限公司 通过低温研磨制备粉末状药物组合物
US11053481B2 (en) 2013-12-12 2021-07-06 President And Fellows Of Harvard College Fusions of Cas9 domains and nucleic acid-editing domains
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
JP2017518980A (ja) 2014-05-12 2017-07-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング タペンタドールを含む、改変防止即時放出カプセル製剤
WO2015181059A1 (en) 2014-05-26 2015-12-03 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
WO2016010771A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
US10077453B2 (en) 2014-07-30 2018-09-18 President And Fellows Of Harvard College CAS9 proteins including ligand-dependent inteins
EP3193925A2 (en) 2014-08-07 2017-07-26 OPKO Ireland Global Holdings, Ltd. Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin d
US9849124B2 (en) 2014-10-17 2017-12-26 Purdue Pharma L.P. Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
EP3209282A4 (en) 2014-10-20 2018-05-23 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
US9816080B2 (en) 2014-10-31 2017-11-14 President And Fellows Of Harvard College Delivery of CAS9 via ARRDC1-mediated microvesicles (ARMMs)
EP3285745A1 (en) 2015-04-24 2018-02-28 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
US10077056B1 (en) 2015-04-24 2018-09-18 State Farm Mutual Automobile Insurance Company Managing self-driving behavior of autonomous or semi-autonomous vehicle based upon actual driving behavior of driver
EP3346991A1 (en) 2015-09-10 2018-07-18 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US9861629B1 (en) 2015-10-07 2018-01-09 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
WO2017070632A2 (en) 2015-10-23 2017-04-27 President And Fellows Of Harvard College Nucleobase editors and uses thereof
CN105289431B (zh) * 2015-11-06 2017-12-22 东华大学 一种多孔NIPAAm气凝胶微囊的制备方法
CA3055170A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
IL290855B1 (en) 2016-03-28 2024-02-01 Eirgen Pharma Ltd Treatment methods using vitamin D
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
WO2017222575A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations
WO2018027078A1 (en) 2016-08-03 2018-02-08 President And Fellows Of Harard College Adenosine nucleobase editors and uses thereof
CA3033327A1 (en) 2016-08-09 2018-02-15 President And Fellows Of Harvard College Programmable cas9-recombinase fusion proteins and uses thereof
WO2018039438A1 (en) 2016-08-24 2018-03-01 President And Fellows Of Harvard College Incorporation of unnatural amino acids into proteins using base editing
GB2573062A (en) 2016-10-14 2019-10-23 Harvard College AAV delivery of nucleobase editors
WO2018119359A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 President And Fellows Of Harvard College Editing of ccr5 receptor gene to protect against hiv infection
US11898179B2 (en) 2017-03-09 2024-02-13 President And Fellows Of Harvard College Suppression of pain by gene editing
WO2018165629A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 President And Fellows Of Harvard College Cytosine to guanine base editor
KR20190130613A (ko) 2017-03-23 2019-11-22 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 핵산 프로그램가능한 dna 결합 단백질을 포함하는 핵염기 편집제
US11560566B2 (en) 2017-05-12 2023-01-24 President And Fellows Of Harvard College Aptazyme-embedded guide RNAs for use with CRISPR-Cas9 in genome editing and transcriptional activation
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
WO2019139645A2 (en) 2017-08-30 2019-07-18 President And Fellows Of Harvard College High efficiency base editors comprising gam
US10213394B1 (en) 2018-02-15 2019-02-26 Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Felelõsségû Társaság Composition and method for treating neurological disease
US20190247331A1 (en) 2018-02-15 2019-08-15 Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Felelõsségû Társaság Composition and method for treating neurological disease
US10213393B1 (en) 2018-02-15 2019-02-26 Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Feleõsségû Társaság Composition and method for treating neurological disease
US11845759B2 (en) 2018-02-23 2023-12-19 Rhodes Technologies Opioid compounds and uses thereof
KR20210143230A (ko) 2019-03-19 2021-11-26 더 브로드 인스티튜트, 인코퍼레이티드 뉴클레오티드 서열을 편집하기 위한 방법 및 조성물
EP3965733A4 (en) 2019-05-07 2023-01-11 Clexio Biosciences Ltd. ABUSE DETERRENT DOSAGE FORMS CONTAINING ESKETAMINE
KR20220140711A (ko) 2020-01-13 2022-10-18 듀렉트 코퍼레이션 불순물이 감소된 지속 방출 약물 전달 시스템 및 관련 방법

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4861598A (en) * 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US5639476A (en) * 1992-01-27 1997-06-17 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
RU2122411C1 (ru) * 1991-11-27 1998-11-27 Эроселтик С.А. Способ уменьшения диапазона суточных доз препаратов, содержащих оксикодон, композиция с контролируемым высвобождением, твердая лекарственная форма и таблетка, содержащие оксикодон
RU2127587C1 (ru) * 1992-01-27 1999-03-20 Ороселтик, С.А. Устойчивые лекарственные формы с регулируемым выделением, имеющие акриловые полимерные покрытия, (варианты) и способ их получения
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US5968551A (en) * 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect

Family Cites Families (395)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2652098A (en) 1951-08-25 1953-09-15 American Seating Co Folding chair
US2738303A (en) 1952-07-18 1956-03-13 Smith Kline French Lab Sympathomimetic preparation
US3173876A (en) 1960-05-27 1965-03-16 John C Zobrist Cleaning methods and compositions
NL271831A (ru) 1960-11-29
GB1082206A (en) 1963-07-02 1967-09-06 Applic Chimiques D Etudes & De Improved antibiotic medicine
US3276586A (en) 1963-08-30 1966-10-04 Rosaen Filter Co Indicating means for fluid filters
US4132753A (en) 1965-02-12 1979-01-02 American Cyanamid Company Process for preparing oral sustained release granules
NL6714885A (ru) 1967-11-02 1969-05-06
US3541006A (en) 1968-07-03 1970-11-17 Amicon Corp Ultrafiltration process
US3541005A (en) 1969-02-05 1970-11-17 Amicon Corp Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions
US3634584A (en) 1969-02-13 1972-01-11 American Home Prod Sustained action dosage form
US3870790A (en) 1970-01-22 1975-03-11 Forest Laboratories Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3916889A (en) 1973-09-28 1975-11-04 Sandoz Ag Patient ventilator apparatus
GB1478759A (en) 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4077407A (en) 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
JPS5535031A (en) 1978-09-04 1980-03-11 Shin Etsu Chem Co Ltd Enteric coating composition
IE48715B1 (en) 1978-12-22 1985-05-01 Elan Corp Plc New galencial forms for administration of medicaments by oral route,with programmed release and processes for preparing same
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US4248516A (en) * 1980-01-17 1981-02-03 Pako Corporation Self-threading photographic processor
DE3024416C2 (de) 1980-06-28 1982-04-15 Gödecke AG, 1000 Berlin Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung
US4539199A (en) 1981-01-14 1985-09-03 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Sustained release pharmaceutical compositions
US4464378A (en) 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4377568A (en) 1981-08-12 1983-03-22 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same
DE3208791A1 (de) 1982-03-11 1983-09-22 Röhm GmbH, 6100 Darmstadt Verfahren zum ueberziehen von arzneiformen mittes eines in wasser dispergierten ueberzugsmittels
US4389393A (en) 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4421736A (en) 1982-05-20 1983-12-20 Merrel Dow Pharmaceuticals Inc. Sustained release diethylpropion compositions
US4443428A (en) 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4557925A (en) 1982-07-08 1985-12-10 Ab Ferrosan Membrane-coated sustained-release tablets and method
AU1873783A (en) 1982-10-08 1984-04-12 Verex Laboratories Inc. Constant release formulation
JPS5968551A (ja) * 1982-10-12 1984-04-18 Nippon Carbureter Co Ltd エンジンの燃料供給装置
DE3312785A1 (de) * 1983-04-09 1984-10-18 Continental Gummi-Werke Ag, 3000 Hannover Fahrzeugluftreifen
NZ206600A (en) * 1983-05-11 1987-01-23 Alza Corp Osmotic drug delivery device
US4612008A (en) 1983-05-11 1986-09-16 Alza Corporation Osmotic device with dual thermodynamic activity
US4548990A (en) 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
EP0147780A3 (en) 1984-01-03 1987-03-11 Merck & Co. Inc. Drug delivery device
DE3405378A1 (de) 1984-02-15 1985-08-22 Röhm GmbH, 6100 Darmstadt Arzneimittelueberzug
JPS60263007A (ja) 1984-06-08 1985-12-26 Daido Steel Co Ltd 直接通電式廃棄物溶融処理炉の運転開始方法
US4629621A (en) 1984-07-23 1986-12-16 Zetachron, Inc. Erodible matrix for sustained release bioactive composition
US4894234A (en) 1984-10-05 1990-01-16 Sharma Shri C Novel drug delivery system for antiarrhythmics
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
EP0187703B1 (en) 1985-01-11 1992-08-05 Teijin Limited Sustained release preparation
GB2170104A (en) 1985-01-30 1986-07-30 Warner Lambert Co Coated pharmaceutical dosage forms
US4600645A (en) 1985-01-31 1986-07-15 Warner-Lambert Company Process for treating dosage forms
US4772475A (en) 1985-03-08 1988-09-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation
NL8500724A (nl) 1985-03-13 1986-10-01 Univ Groningen Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan.
US4728512A (en) 1985-05-06 1988-03-01 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
EP0204951B1 (en) 1985-05-13 1993-01-20 Miles Inc. Use of calcium channel blockers in the production of compositions for withdrawal symptoms
GB8519310D0 (en) 1985-07-31 1985-09-04 Zyma Sa Granular active substances
DE3678644D1 (de) 1985-08-16 1991-05-16 Procter & Gamble Wirkstoffpartikel mit sowohl kontinuierlicher als auch schneller freisetzung.
GB8521350D0 (en) 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
US4892742A (en) 1985-11-18 1990-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Controlled release compositions with zero order release
GB2186485B (en) 1986-02-13 1988-09-07 Ethical Pharma Ltd Slow release formulation
US4794001A (en) 1986-03-04 1988-12-27 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
US4904476A (en) 1986-03-04 1990-02-27 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
US4863456A (en) 1986-04-30 1989-09-05 Alza Corporation Dosage form with improved delivery capability
GB8613689D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613688D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
ES2058111T3 (es) 1986-06-10 1994-11-01 Euro Celtique Sa Composicion de liberacion controlada de dihidrocodeina.
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
IT1200178B (it) 1986-07-23 1989-01-05 Alfa Farmaceutici Spa Formulazioni galeniche a cessione programmata contenenti farmaci ad attivita' antiflogistica
US4760094A (en) 1986-10-21 1988-07-26 American Home Products Corporation (Del.) Spray dried acetaminophen
US5811128A (en) 1986-10-24 1998-09-22 Southern Research Institute Method for oral or rectal delivery of microencapsulated vaccines and compositions therefor
GB8626098D0 (en) 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
IT1201136B (it) 1987-01-13 1989-01-27 Resa Farma Compressa per uso farmaceutico atta al rilascio in tempi successivi di sostanze attive
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
US4873092A (en) 1987-05-21 1989-10-10 Murata Kikai Kabushiki Kaisha Slow-releasing preparation
US5023088A (en) 1987-06-25 1991-06-11 Alza Corporation Multi-unit delivery system
GB2206046B (en) * 1987-06-25 1991-04-03 Alza Corp Multi-unit delivery system
US5219575A (en) 1987-06-26 1993-06-15 Duphar International Research B.V. Compositions with controlled zero-order delivery rate and method of preparing these compositions
DE3721721C1 (de) 1987-07-01 1988-06-09 Hoechst Ag Verfahren zur Umhuellung von Granulaten
US5068110A (en) 1987-09-29 1991-11-26 Warner-Lambert Company Stabilization of enteric coated dosage form
SE8703881D0 (sv) 1987-10-08 1987-10-08 Haessle Ab New pharmaceutical preparation
US4844896A (en) 1987-11-02 1989-07-04 Lim Technology Laboratories, Inc. Microencapsulated insecticidal pathogens
US4948586A (en) 1987-11-02 1990-08-14 Lim Technology Laboratories, Inc. Microencapsulated insecticidal pathogens
US4971805A (en) 1987-12-23 1990-11-20 Teysan Pharmaceuticals Co., Ltd. Slow-releasing granules and long acting mixed granules comprising the same
US5460817A (en) 1988-01-19 1995-10-24 Allied Colloids Ltd. Particulate composition comprising a core of matrix polymer with active ingredient distributed therein
EP0327295A3 (en) 1988-02-01 1989-09-06 F.H. FAULDING &amp; CO. LTD. Tetracycline dosage form
US4861596A (en) 1988-03-21 1989-08-29 Pfizer Inc. Rolled matrix device having enhanced ability to unroll and method for its production
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
MC2025A1 (fr) 1988-04-20 1990-04-25 Asta Pharma Ag Medicament contenant de l'azelastine et capable de liberer celle-ci de facon controlee
US5019397A (en) 1988-04-21 1991-05-28 Alza Corporation Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form
FR2630554B1 (fr) 1988-04-22 1991-12-27 Grasnianski Serge Procede et appareil pour reproduire un document par photographie
US5024842A (en) 1988-04-28 1991-06-18 Alza Corporation Annealed coats
JP2681373B2 (ja) 1988-07-18 1997-11-26 塩野義製薬株式会社 徐放性製剤の製造法
US4959219A (en) * 1988-08-15 1990-09-25 Fisons Corporation Coating barriers comprising ethyl cellulose
GB8820327D0 (en) 1988-08-26 1988-09-28 May & Baker Ltd New compositions of matter
US4983730A (en) 1988-09-02 1991-01-08 Hoechst Celanese Corporation Water soluble cellulose acetate composition having improved processability and tensile properties
EP0748631B1 (en) * 1988-09-13 2006-02-08 Mérial Viral vaccines
EP0361910B1 (en) 1988-09-30 1994-06-29 Rhone-Poulenc Rorer Limited Granular pharmaceutical formulations
US5178868A (en) 1988-10-26 1993-01-12 Kabi Pharmacia Aktiebolaq Dosage form
US4996047A (en) * 1988-11-02 1991-02-26 Richardson-Vicks, Inc. Sustained release drug-resin complexes
CA2002492A1 (en) 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
US5202128A (en) 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
CA2007181C (en) * 1989-01-06 1998-11-24 Angelo Mario Morella Sustained release pharmaceutical composition
CA2007055A1 (en) 1989-01-06 1990-07-06 Garth Boehm Theophylline dosage form
US5196203A (en) 1989-01-06 1993-03-23 F. H. Faulding & Co. Limited Theophylline dosage form
US5330766A (en) 1989-01-06 1994-07-19 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5744166A (en) 1989-02-25 1998-04-28 Danbiosyst Uk Limited Drug delivery compositions
US4956182A (en) 1989-03-16 1990-09-11 Bristol-Myers Company Direct compression cholestyramine tablet and solvent-free coating therefor
US5326572A (en) 1989-03-23 1994-07-05 Fmc Corporation Freeze-dried polymer dispersions and the use thereof in preparing sustained-release pharmaceutical compositions
US5007790A (en) 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
US5126145A (en) 1989-04-13 1992-06-30 Upsher Smith Laboratories Inc Controlled release tablet containing water soluble medicament
US5122384A (en) 1989-05-05 1992-06-16 Kv Pharmaceutical Company Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance
US5133974A (en) 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US5002774A (en) 1989-06-08 1991-03-26 Erbamont, Inc. Sustained release pharmaceutical tablet
DK161743C (da) 1989-07-03 1992-02-17 Niro Atomizer As Fremgangsmaade og apparat til agglomerering af et pulverformigt materiale
EP0415693A1 (en) 1989-08-28 1991-03-06 Arizona Technology Development Corporation Composition and method for selective enhancement of opiate activity and reduction of opiate tolerance and dependence
EP0418596A3 (en) 1989-09-21 1991-10-23 American Cyanamid Company Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form
US5178878A (en) 1989-10-02 1993-01-12 Cima Labs, Inc. Effervescent dosage form with microparticles
US5169645A (en) 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
IL96311A (en) 1989-12-01 1995-05-26 Abbott Lab Medications with delayed release
US5258436A (en) 1989-12-19 1993-11-02 Fmc Corporation Film-forming composition; method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like
US5248516A (en) 1989-12-19 1993-09-28 Fmc Corporation Film-forming composition: method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like
JPH0674206B2 (ja) 1989-12-28 1994-09-21 田辺製薬株式会社 放出制御型製剤およびその製法
IE66933B1 (en) 1990-01-15 1996-02-07 Elan Corp Plc Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration
US5229131A (en) 1990-02-05 1993-07-20 University Of Michigan Pulsatile drug delivery system
US5158777A (en) 1990-02-16 1992-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Captopril formulation providing increased duration of activity
US5206030A (en) 1990-02-26 1993-04-27 Fmc Corporation Film-forming composition and use for coating pharmaceuticals, foods and the like
ATE145131T1 (de) 1990-04-12 1996-11-15 Shionogi & Co Ueberzogene zusammensetzung sowie verfahren zu ihrer herstellung
JP2542122B2 (ja) 1990-04-18 1996-10-09 旭化成工業株式会社 球状核、球形顆粒およびその製造方法
IE61651B1 (en) 1990-07-04 1994-11-16 Zambon Spa Programmed release oral solid pharmaceutical dosage form
WO1992001446A1 (en) 1990-07-20 1992-02-06 Aps Research Limited Sustained-release formulations
JPH0481086A (ja) 1990-07-20 1992-03-13 Mitsubishi Electric Corp 動き適応型走査線補間装置
FR2665357B1 (fr) 1990-07-31 1995-03-31 Aiache Jean Marc Procede de preparation d'une forme galenique bio-adhesive et forme galenique ainsi preparee.
ATE123237T1 (de) 1990-08-24 1995-06-15 Spirig Ag Verfahren zur herstellung von pellets.
US5156850A (en) * 1990-08-31 1992-10-20 Alza Corporation Dosage form for time-varying patterns of drug delivery
US5102668A (en) 1990-10-05 1992-04-07 Kingaform Technology, Inc. Sustained release pharmaceutical preparation using diffusion barriers whose permeabilities change in response to changing pH
SE9003296L (sv) 1990-10-16 1992-04-17 Kabi Pharmacia Ab Foerfarande foer att formulera laekemedel
SE9003665D0 (sv) 1990-11-16 1990-11-16 Kabivitrum Ab Morphine prodrugs
US5076560A (en) 1990-11-23 1991-12-31 Eastman Kodak Company Recirculating document feeder and method
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5387421A (en) 1991-01-31 1995-02-07 Tsrl, Inc. Multi stage drug delivery system
GEP19971086B (en) 1991-02-22 1997-12-02 Tillotts Pharma Ag Peroral Pharmaceutically Dispensed Form for Selective Introducing of the Medicine into the Intestine
US5403593A (en) 1991-03-04 1995-04-04 Sandoz Ltd. Melt granulated compositions for preparing sustained release dosage forms
US5301842A (en) * 1991-03-06 1994-04-12 Frank Ritter Multicomponent cartridge for plastic materials
GB9104854D0 (en) 1991-03-07 1991-04-17 Reckitt & Colmann Prod Ltd Sustained release compositions
US5273758A (en) 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
US5132142A (en) 1991-03-19 1992-07-21 Glatt Gmbh Apparatus and method for producing pellets by layering power onto particles
ATE159426T1 (de) 1991-04-16 1997-11-15 Nippon Shinyaku Co Ltd Verfahren zur herstellung einer festen dispersion
TW209174B (ru) 1991-04-19 1993-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5286497A (en) 1991-05-20 1994-02-15 Carderm Capital L.P. Diltiazem formulation
AU2016992A (en) 1991-05-20 1992-12-30 Marion Laboratories, Inc. Multi-layered controlled release formulation
US5226902A (en) 1991-07-30 1993-07-13 University Of Utah Pulsatile drug delivery device using stimuli sensitive hydrogel
KR100221695B1 (ko) 1991-08-12 1999-09-15 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 약학적 구상 제형
ATE145330T1 (de) 1991-09-06 1996-12-15 Mcneilab Inc Zusammensetzungen, die tramadol und irgendein kodein, oxykoden oder hydrokoden enthalten, und deren verwendung
DK0566709T5 (da) 1991-09-06 2009-05-18 Ortho Mcneil Janssen Pharm Præparat indeholdende et tramadolmateriale og acetaminophen og anvendelse deraf
US5223541A (en) 1991-09-13 1993-06-29 Mcneilab, Inc. Tramadol n-oxide material, enantiomers and compositions thereof, and their use
DE69229881T2 (de) 1991-10-04 1999-12-09 Yoshitomi Pharmaceutical Tablette mit verzögerter freisetzung
GB9121204D0 (en) 1991-10-04 1991-11-20 Euro Celtique Sa Medicament
US5288502A (en) 1991-10-16 1994-02-22 The University Of Texas System Preparation and uses of multi-phase microspheres
WO1993007859A1 (en) 1991-10-23 1993-04-29 Warner-Lambert Company Novel pharmaceutical pellets and process for their production
AU661723B2 (en) 1991-10-30 1995-08-03 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
US5162117A (en) 1991-11-22 1992-11-10 Schering Corporation Controlled release flutamide composition
DE4138513A1 (de) 1991-11-23 1993-05-27 Basf Ag Feste pharmazeutische retardform
US5656295A (en) 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5273760A (en) * 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
GB9202464D0 (en) 1992-02-05 1992-03-18 Danbiosyst Uk Composition for nasal administration
US5167964A (en) 1992-02-14 1992-12-01 Warner-Lambert Company Semi-enteric drug delivery systems and methods for preparing same
US5199645A (en) 1992-02-14 1993-04-06 Anderson Keith A Sprinkler system conversion kit
US5262173A (en) 1992-03-02 1993-11-16 American Cyanamid Company Pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline
SE9200858L (sv) 1992-03-20 1993-09-21 Kabi Pharmacia Ab Metod för framställning av pellets med fördröjd frisättning
US5260068A (en) 1992-05-04 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Multiparticulate pulsatile drug delivery system
US5518730A (en) * 1992-06-03 1996-05-21 Fuisz Technologies Ltd. Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system
DE4220782A1 (de) 1992-06-25 1994-01-05 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen pharmazeutischen Retardformen
SE9202250D0 (sv) 1992-07-29 1992-07-29 Gacell Lab Ab Controlled release morphine preparation
JPH07509702A (ja) 1992-08-05 1995-10-26 エフ・エイチ・フォールディング・アンド・カンパニー・リミテッド ペレット薬剤組成物
US5324351A (en) 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
US5330759A (en) 1992-08-26 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof
WO1994005262A1 (en) 1992-09-10 1994-03-17 F.H. Faulding & Co. Limited Sustained release matrix composition
ES2180548T3 (es) 1992-10-16 2003-02-16 Nippon Shinyaku Co Ltd Metodo de obtencion de matrices de cera.
US5260069A (en) 1992-11-27 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Pulsatile particles drug delivery system
IT1264020B (it) 1993-01-28 1996-09-09 Recordati Chem Pharm Procedimento per la preparazione di microgranuli idonei alla sospensione in liquidi
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
US5820879A (en) 1993-02-12 1998-10-13 Access Pharmaceuticals, Inc. Method of delivering a lipid-coated condensed-phase microparticle composition
US5654006A (en) 1993-02-12 1997-08-05 Mayo Foundation For Medical Education And Research Condensed-phase microparticle composition and method
US5753261A (en) 1993-02-12 1998-05-19 Access Pharmaceuticals, Inc. Lipid-coated condensed-phase microparticle composition
CA2115792C (en) 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
US5352683A (en) 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
US5503846A (en) 1993-03-17 1996-04-02 Cima Labs, Inc. Base coated acid particles and effervescent formulation incorporating same
SE9301057L (sv) 1993-03-30 1994-10-01 Pharmacia Ab Beredning med kontrollerad frisättning
US5436011A (en) 1993-04-16 1995-07-25 Bristol-Myers Squibb Company Solid pharmaceutical dosage form and a method for reducing abrasion
ATE195252T1 (de) 1993-04-23 2000-08-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Wirkstoffabgabevorrichtung mit gesteuerter freigabe
IL109944A (en) 1993-07-01 1998-12-06 Euro Celtique Sa Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US5879705A (en) 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
DE4329794C2 (de) 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
US5380790A (en) 1993-09-09 1995-01-10 Eastman Chemical Company Process for the preparation of acrylic polymers for pharmaceutical coatings
AU4449399A (en) * 1993-10-07 1999-10-14 Euro-Celtique S.A. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
EP1442745A1 (en) * 1993-10-07 2004-08-04 Euro-Celtique Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US6210714B1 (en) 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
GB9401894D0 (en) 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
US5458879A (en) 1994-03-03 1995-10-17 The Procter & Gamble Company Oral vehicle compositions
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US5484608A (en) 1994-03-28 1996-01-16 Pharmavene, Inc. Sustained-release drug delivery system
DE4413350A1 (de) 1994-04-18 1995-10-19 Basf Ag Retard-Matrixpellets und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5411745A (en) 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US5958458A (en) 1994-06-15 1999-09-28 Dumex-Alpharma A/S Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US5529787A (en) 1994-07-07 1996-06-25 Alza Corporation Hydromorphone therapy
US6491945B1 (en) 1994-09-16 2002-12-10 Alza Corporation Hydrocodone therapy
US20020006438A1 (en) 1998-09-25 2002-01-17 Benjamin Oshlack Sustained release hydromorphone formulations exhibiting bimodal characteristics
JPH08157392A (ja) 1994-12-01 1996-06-18 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 放出制御型製剤
US5834024A (en) 1995-01-05 1998-11-10 Fh Faulding & Co. Limited Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation
US5616707A (en) 1995-01-06 1997-04-01 Crooks; Peter A. Compounds which are useful for prevention and treatment of central nervous system disorders
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
IL116674A (en) 1995-01-09 2003-05-29 Mendell Co Inc Edward Microcrystalline cellulose-based excipient having improved compressibility, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation of said excipient and of solid dosage form thereof
US5534263A (en) 1995-02-24 1996-07-09 Alza Corporation Active agent dosage form comprising a matrix and at least two insoluble bands
US5567441A (en) 1995-03-24 1996-10-22 Andrx Pharmaceuticals Inc. Diltiazem controlled release formulation
US5674895A (en) 1995-05-22 1997-10-07 Alza Corporation Dosage form comprising oxybutynin
US5945124A (en) 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
AU702801B2 (en) 1995-07-14 1999-03-04 Darwin Discovery Limited Therapeutic use of D-threo-methylphenidate
GB9514451D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Chiroscience Ltd Sustained-release formulation
DE19526759A1 (de) 1995-07-21 1997-01-23 Wacker Chemie Gmbh Redispergierbare, vernetzbare Dispersionspulver
DE19529445A1 (de) 1995-08-10 1997-02-13 Basf Ag Verwendung von Polymerisaten auf Basis von Ethylen, (Meth)acrylsäureestern und (Meth)acrylsäure zum Beschichten oder Versiegeln von Verbundsicherheitsglasscheiben
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
US5807579A (en) 1995-11-16 1998-09-15 F.H. Faulding & Co. Limited Pseudoephedrine combination pharmaceutical compositions
US5837284A (en) 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
SE9600046D0 (sv) 1996-01-05 1996-01-05 Astra Ab New pharmaceutical formulation
US5840332A (en) 1996-01-18 1998-11-24 Perio Products Ltd. Gastrointestinal drug delivery system
AU2068797A (en) 1996-01-29 1997-08-20 Edward Mendell Co. Inc. Sustained release excipient
US5783212A (en) 1996-02-02 1998-07-21 Temple University--of the Commonwealth System of Higher Education Controlled release drug delivery system
WO1997032093A1 (en) 1996-03-01 1997-09-04 Bhp Steel (Jla) Pty. Ltd. Insulation system
US6245351B1 (en) 1996-03-07 2001-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Controlled-release composition
US6159501A (en) 1996-03-08 2000-12-12 Nycomed Danmark A/S Modified release multiple-units dosage composition for release of opioid compounds
PT914097E (pt) * 1996-03-12 2002-06-28 Alza Corp Composicao e forma de dosagem compreendendo antagonista de opioide
DE69739343D1 (de) * 1996-06-26 2009-05-14 Univ Texas Heiss-geschmolzene extrudierbare pharmazeutische formulierung
JP3511042B2 (ja) 1996-06-28 2004-03-29 ソニー株式会社 ヒートシュリンクバンド用鋼板
US20020110595A1 (en) 1996-06-28 2002-08-15 Basf Corporation Slow release pharmaceutical compositions
DE19630035A1 (de) 1996-07-25 1998-01-29 Asta Medica Ag Tramadol Multiple Unit Formulierungen
DE69732983T2 (de) 1996-09-13 2006-02-16 Shionogi & Co., Ltd. Zubereitung mit verlängerter freisetzung unter verwendung einer thermischen umwandlung sowie verfahren zu deren herstellung
ES2262174T3 (es) 1996-09-30 2006-11-16 Alza Corporation Forma de dosificacion y procedimiento de administracion de medicamentos.
US6375987B1 (en) 1996-10-01 2002-04-23 Gattefossé, S.A. Process for the manufacture of pharmaceutical composition with modified release of active principle comprising the matrix
FR2753904B1 (fr) 1996-10-01 1998-10-30 Gattefosse Ets Sa Composition pharmaceutique a liberation modifiee de principe actif, comportant une matrice, et procede de fabrication
FR2754710B1 (fr) 1996-10-22 1998-12-31 Prographarm Lab Procede de preparation d'une forme pharmaceutique multiparticulaire a liberation controlee plurisequentielle
DE19647692C2 (de) 1996-11-05 2002-06-20 Schuelke & Mayr Gmbh Waschendes Desinfektionsmittel zur hygienischen und chirurgischen Händedesinfektion
DE19653631A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Basf Coatings Ag Verfahren zum Herstellen von durch Strahlung vernetzbaren polymeren Acryl- oder Methacrylsäureestern
US5776856A (en) 1997-02-04 1998-07-07 Isp Investments Inc. Soluble polymer based matrix for chemically active water insoluble components
US5948787A (en) 1997-02-28 1999-09-07 Alza Corporation Compositions containing opiate analgesics
BE1011045A3 (fr) * 1997-03-14 1999-04-06 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de substances actives.
US5904927A (en) 1997-03-14 1999-05-18 Northeastern University Drug delivery using pH-sensitive semi-interpenetrating network hydrogels
PT1015352E (pt) 1997-04-01 2007-09-24 Cima Labs Inc ''embalagem alveolar e comprimidos embalados''
US6024981A (en) 1997-04-16 2000-02-15 Cima Labs Inc. Rapidly dissolving robust dosage form
US5840329A (en) 1997-05-15 1998-11-24 Bioadvances Llc Pulsatile drug delivery system
US5976579A (en) 1997-07-03 1999-11-02 Mclean; Linsey Nutritional supplement for the prevention and treatment of excessive intestinal permeability
GB9714675D0 (en) 1997-07-11 1997-09-17 Smithkline Beecham Plc Novel composition
US5851555A (en) 1997-08-15 1998-12-22 Fuisz Technologies Ltd. Controlled release dosage forms containing water soluble drugs
US5885616A (en) 1997-08-18 1999-03-23 Impax Pharmaceuticals, Inc. Sustained release drug delivery system suitable for oral administration
US6599529B1 (en) 1997-09-11 2003-07-29 Nycomed Danmark A/S Modified release multiple-units compositions of non-steroid anti-inflammatory drug substances (NSAIDs)
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
DE59800870D1 (de) 1997-09-26 2001-07-19 Wacker Chemie Gmbh Verfahren zur herstellung von schutzkolloid-stabilisierten polymeren
DE19743323C2 (de) * 1997-09-30 2000-05-25 Iip Inst Fuer Ind Pharmazie Fo Feste Arzneimittelzusammensetzung auf der Grundlage von Selegilin
US5843477A (en) 1997-09-30 1998-12-01 Bayer Corporation Lubricants for use in tabletting
US6607751B1 (en) 1997-10-10 2003-08-19 Intellipharamaceutics Corp. Controlled release delivery device for pharmaceutical agents incorporating microbial polysaccharide gum
US6066339A (en) 1997-10-17 2000-05-23 Elan Corporation, Plc Oral morphine multiparticulate formulation
US20040028735A1 (en) 1997-11-14 2004-02-12 Unchalee Kositprapa Pharmaceutical formulation
SE9704870D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
DK1041987T3 (da) 1997-12-22 2006-08-21 Euro Celtique Sa Oral farmaceutisk doseringsform omfattende en kombination af en opioid-agonist og naltrexon
HUP0100310A3 (en) * 1997-12-22 2002-11-28 Euro Celtique Sa A method of preventing abuse of opioid dosage forms
US6251430B1 (en) 1998-02-04 2001-06-26 Guohua Zhang Water insoluble polymer based sustained release formulation
US6245357B1 (en) 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
US6200604B1 (en) 1998-03-27 2001-03-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US6372254B1 (en) 1998-04-02 2002-04-16 Impax Pharmaceuticals Inc. Press coated, pulsatile drug delivery system suitable for oral administration
US6156342A (en) 1998-05-26 2000-12-05 Andex Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral dosage form
US6150366A (en) 1998-06-15 2000-11-21 Pfizer Inc. Ziprasidone formulations
US6368625B1 (en) 1998-08-12 2002-04-09 Cima Labs Inc. Orally disintegrable tablet forming a viscous slurry
SE9803239D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab Composition for the treatment of acute pain
US8293277B2 (en) 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US6322819B1 (en) 1998-10-21 2001-11-27 Shire Laboratories, Inc. Oral pulsed dose drug delivery system
UA67802C2 (ru) 1998-10-23 2004-07-15 Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ИНГИБИТОРА цГМФ ФДЭ-5 (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ
US20060240105A1 (en) 1998-11-02 2006-10-26 Elan Corporation, Plc Multiparticulate modified release composition
US20080102121A1 (en) 1998-11-02 2008-05-01 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate meloxicam and controlled release hydrocodone
CN100444830C (zh) 1998-11-02 2008-12-24 伊兰公司，Plc 多颗粒改进释放组合物
US20090149479A1 (en) 1998-11-02 2009-06-11 Elan Pharma International Limited Dosing regimen
US20080113025A1 (en) 1998-11-02 2008-05-15 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
US7767708B2 (en) 1998-11-04 2010-08-03 Schering-Plough Animal Health Corp. Growth stimulant compositions
US6419960B1 (en) 1998-12-17 2002-07-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations
US6039979A (en) * 1999-01-13 2000-03-21 Laboratoires Prographarm Multiparticulate pharmaceutical form with programmed and pulsed release and process for its preparation
PE20001396A1 (es) 1999-01-18 2000-12-23 Gruenenthal Chemie Formulaciones medicamentosas retardadas que contienen una combinacion de un opioide o una sal fisiologicamente tolerables del mismo, un o-agonista
DE19901687B4 (de) 1999-01-18 2006-06-01 Grünenthal GmbH Opioide Analgetika mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
EP1146861B1 (en) 1999-02-03 2005-06-29 PowderJect Research Limited Hydrogel particle formulations
US7374779B2 (en) 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6680071B1 (en) 1999-03-03 2004-01-20 R. P. Scherer Technologies, Inc. Opioid agonist in a fast dispersing dosage form
US6025502A (en) 1999-03-19 2000-02-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Enantopselective synthesis of methyl phenidate
AU4221300A (en) 1999-04-06 2000-10-23 Kamal K. Midha Pharmaceutical dosage form for pulsatile delivery of (d-threo)-methylphenidate and a second cns stimulant
WO2000072847A1 (en) 1999-05-27 2000-12-07 Pfizer Products Inc. Ziprasidone suspension
ATE304344T1 (de) 1999-07-02 2005-09-15 Cognis Ip Man Gmbh Mikrokapseln - iii
EP1064912B1 (de) 1999-07-02 2004-01-28 Cognis Iberia, S.L. Mikrokapseln - I
DE19932603A1 (de) 1999-07-13 2001-01-25 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffhaltiger Mehrschichtfilm aus in situ vernetzten hydrophilen Polymeren
US6500459B1 (en) 1999-07-21 2002-12-31 Harinderpal Chhabra Controlled onset and sustained release dosage forms and the preparation thereof
US20030118641A1 (en) 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
US6562375B1 (en) 1999-08-04 2003-05-13 Yamanouchi Pharmaceuticals, Co., Ltd. Stable pharmaceutical composition for oral use
SE9903236D0 (sv) 1999-09-10 1999-09-10 Astra Ab Method to obtain microparticles
US6264983B1 (en) * 1999-09-16 2001-07-24 Rhodia, Inc. Directly compressible, ultra fine acetaminophen compositions and process for producing same
US6262072B1 (en) 1999-10-12 2001-07-17 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. Orally administered antimicrobial pharmaceutical formulations of ciprofloxacin
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
KR101216270B1 (ko) * 1999-10-29 2012-12-31 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 서방성 하이드로코돈 제형
ATE500257T1 (de) 1999-11-09 2011-03-15 Abbott Lab Hydromorphinonzusammensetzungen
RS50407B (sr) 2000-02-08 2009-12-31 Euro-Celtique S.A., Oralne formulacije opijatnog agonista otporne na mehaničke,termičke i/ili hemijske promene fizičkih osobina doznog oblika
US6627223B2 (en) 2000-02-11 2003-09-30 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed pulsatile drug delivery systems
US6419954B1 (en) 2000-05-19 2002-07-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
US6344215B1 (en) 2000-10-27 2002-02-05 Eurand America, Inc. Methylphenidate modified release formulations
AU2002227383B2 (en) * 2000-10-30 2004-07-08 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
UA81224C2 (ru) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозированная форма оксикодона и ее применение
DE60216078T2 (de) 2001-05-11 2007-07-05 Endo Pharmaceuticals Inc. Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
US7052706B2 (en) 2001-06-08 2006-05-30 Nostrum Pharmaceuticals, Inc. Control release formulation containing a hydrophobic material as the sustained release agent
JP2004534056A (ja) 2001-06-08 2004-11-11 エンドー ファーマシューティカルズ， インコーポレイティド アクリルポリマーを使用する制御放出投薬形態、およびそれを作製するためのプロセス
JP4848101B2 (ja) 2001-08-17 2011-12-28 株式会社フジモト・コーポレーション 徐放性マイクロペレット
US20040253310A1 (en) 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
US20030091630A1 (en) 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
US6863901B2 (en) 2001-11-30 2005-03-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical composition for compressed annular tablet with molded triturate tablet for both intraoral and oral administration
US20040052843A1 (en) 2001-12-24 2004-03-18 Lerner E. Itzhak Controlled release dosage forms
KR100540035B1 (ko) 2002-02-01 2005-12-29 주식회사 태평양 다단계 경구 약물 방출 제어 시스템
AU2003220551A1 (en) 2002-03-26 2003-10-13 Euro-Celtique S.A. Sustained-release gel coated compositions
CN102813654A (zh) 2002-04-05 2012-12-12 欧洲凯尔蒂克公司 含有羟氢可待酮和烯丙羟吗啡酮的药物制剂
US20040173341A1 (en) 2002-04-25 2004-09-09 George Moser Oil cooler and production method
US20050106249A1 (en) 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US8557291B2 (en) 2002-07-05 2013-10-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
EP1594467A4 (en) 2002-07-05 2008-10-22 Collegium Pharmaceutical Inc MISUSE OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF OPIOIDES AND OTHER MEDICAMENTS
US20040208936A1 (en) 2002-07-22 2004-10-21 Roland Chorin Novel compositions
US7985422B2 (en) 2002-08-05 2011-07-26 Torrent Pharmaceuticals Limited Dosage form
KR20050086409A (ko) 2002-08-15 2005-08-30 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학 조성물
US20040052844A1 (en) 2002-09-16 2004-03-18 Fang-Hsiung Hsiao Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins
US20050020613A1 (en) 2002-09-20 2005-01-27 Alpharma, Inc. Sustained release opioid formulations and method of use
PT1551372T (pt) 2002-09-20 2018-07-23 Alpharma Pharmaceuticals Llc Subunidade de sequestração e composições e métodos relacionados
JP5189242B2 (ja) 2002-09-23 2013-04-24 アルケルメス ファーマ アイルランド リミテッド 乱用抵抗性の医薬組成物
US20060003004A1 (en) 2002-10-25 2006-01-05 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pulsatile release compositions of milnacipran
WO2004045551A2 (en) 2002-11-15 2004-06-03 Branded Products For The Future Pharmaceutical composition
WO2004062577A2 (en) 2003-01-03 2004-07-29 Shire Laboratories Inc. Two or more enteric materials to regulate drug release
CN100500130C (zh) 2003-01-23 2009-06-17 株式会社太平洋 缓释制剂及其制备方法
US20040157784A1 (en) 2003-02-10 2004-08-12 Jame Fine Chemicals, Inc. Opiod tannate compositions
US7442387B2 (en) 2003-03-06 2008-10-28 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof
EP1603597B1 (en) 2003-03-13 2010-01-06 Controlled Chemicals, Inc. Oxycodone conjugates with lower abuse potential and extended duration of action
EP1782834A3 (en) 2003-03-13 2007-08-01 Controlled Chemicals, Inc. Oxycodone conjugates with lower abuse potential and extended duration of action
US20040224017A1 (en) 2003-03-14 2004-11-11 Nirmal Mulye Process for preparing sustained release tablets
EP1610767B1 (en) 2003-03-26 2011-01-19 Egalet A/S Morphine controlled release system
SE0300831D0 (sv) 2003-03-26 2003-03-26 Pharmacia Ab New formulations and use therof
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
EP1615625A4 (en) 2003-04-21 2010-12-15 Euro Celtique Sa INVIOLABLE DOSAGE FORM CONTAINING CO-EXTRUDED PARTICLES OF REPELLENT AGENT AND METHOD OF MANUFACTURING THE SAME
IN2003MU00504A (ru) 2003-06-05 2005-05-13 Alembic Ltd
RU2351316C2 (ru) 2003-09-02 2009-04-10 Пфайзер Продактс Инк. Лекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона
US20050053656A1 (en) 2003-09-05 2005-03-10 Ping Jeffrey H. Compositions and methods for treating pain
US20090304793A1 (en) 2003-09-22 2009-12-10 Alpharma, Inc. Sustained release opioid formulations and methods of use
NZ546182A (en) 2003-09-26 2009-08-28 Alza Corp Controlled release formulations of opioid and nonopioid analgesics such as hydrocodone and acetaminophen
US20080031901A1 (en) 2004-09-24 2008-02-07 Abbott Laboratories Sustained release monoeximic formulations of opioid and nonopioid analgesics
CA2541371C (en) 2003-10-03 2014-12-16 Atul M. Mehta Extended release formulations of opioids and method of use thereof
CN1874764B (zh) 2003-10-10 2012-08-01 埃法尔姆公司 含有银杏提取物的持续释放微粒及其制备方法
HUP0303382A2 (hu) 2003-10-10 2005-08-29 EGIS Gyógyszergyár Rt. Venlafaxin-hidroklorid-tartalmú pelletek
RU2006118323A (ru) 2003-10-29 2007-12-10 Алза Корпорейшн (Us) Лекарственные формы оксикодона с контролируемым высвобождением для одноразового перорального применения
US20050142197A1 (en) 2003-12-31 2005-06-30 Cima Labs Inc. Generally linear effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering
US20050165038A1 (en) 2004-01-22 2005-07-28 Maxwell Gordon Analgetic dosage forms that are resistant to parenteral and inhalation dosing and have reduced side effects
GB0408308D0 (en) 2004-04-14 2004-05-19 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
US20060024361A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Isa Odidi Disintegrant assisted controlled release technology
WO2006028830A2 (en) 2004-09-01 2006-03-16 Euro-Celtique S.A. Opioid dosage forms having dose proportional steady state cave and auc and less than dose proportional single dose cmax
US20070231268A1 (en) 2004-11-24 2007-10-04 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
NZ561950A (en) 2005-04-13 2010-09-30 Pfizer Prod Inc Injectable depot formulations comprising ziprasidone in nanoparticle form with two surface stabilizers
US20060263429A1 (en) 2005-05-20 2006-11-23 Hengsheng Feng Compressible mixture, compressed pharmaceutical compositions, and method of preparation thereof
CA2615802C (en) 2005-07-07 2015-10-06 Farnam Companies, Inc. Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs
US20070092573A1 (en) 2005-10-24 2007-04-26 Laxminarayan Joshi Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist
US9125833B2 (en) 2005-11-02 2015-09-08 Relmada Therapeutics, Inc. Multimodal abuse resistant and extended release opioid formulations
US20090317355A1 (en) 2006-01-21 2009-12-24 Abbott Gmbh & Co. Kg, Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US20100172989A1 (en) 2006-01-21 2010-07-08 Abbott Laboratories Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
FR2898056B1 (fr) 2006-03-01 2012-01-20 Ethypharm Sa Comprimes resistant a l'ecrasement destines a eviter le detournement illicite
US20070212414A1 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
WO2007112574A1 (en) 2006-04-03 2007-10-11 Isa Odidi Extended release composition of venlafaxine
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
CA2684985A1 (en) 2007-03-16 2008-09-25 Elan Pharma International Limited Combination of a narcotic and a non-narcotic analgesic
WO2008140460A1 (en) 2007-05-16 2008-11-20 Fmc Corporation Solid form
US20110065628A1 (en) 2007-08-27 2011-03-17 University Of Virginia Patent Foundation Medication Combinations for the Treatment of Alcoholism and Drug Addiction
WO2009036287A1 (en) 2007-09-12 2009-03-19 Elan Pharma International Limited Dosing regimen
KR101424653B1 (ko) 2007-09-21 2014-08-06 에보니크 룀 게엠베하 에탄올의 영향에 대하여 내성을 가지는 ｐｈ-의존성 조절 방출 제약학적 오피오이드 조성물
ATE455538T1 (de) 2007-11-09 2010-02-15 Acino Pharma Ag Retardtabletten mit hydromorphon
JP2011511782A (ja) 2008-02-12 2011-04-14 アボット・ラボラトリーズ 長期放出性ヒドロコドンアセトアミノフェンならびにその関連方法および用途
US20100323016A1 (en) 2008-07-18 2010-12-23 Biljana Nadjsombati Modified release formulation and methods of use
WO2010019915A1 (en) 2008-08-15 2010-02-18 Depomed Inc. Gastric retentive pharmaceutical compositions for treatment and prevention of cns disorders
CA2734333A1 (en) 2008-09-16 2010-03-25 Nektar Therapeutics Pegylated opioids with low potential for abuse
CN102770127B (zh) 2010-02-24 2015-04-15 思玛化验室公司 抗滥用制剂
CA2991217C (en) 2010-12-22 2020-06-09 Purdue Pharma L.P. Encased tamper resistant controlled release dosage forms
US20140056979A1 (en) 2011-03-25 2014-02-27 Purdue Pharma L.P. Controlled Release Pharmaceutical Dosage Forms
EP2677702A4 (en) 2011-04-27 2014-06-11 Huawei Tech Co Ltd METHOD AND DEVICE FOR LASER COMPENSATION
US20140161879A1 (en) 2012-07-31 2014-06-12 Zogenix, Inc. Treating pain in patients with hepatic impairment

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4861598A (en) * 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
RU2122411C1 (ru) * 1991-11-27 1998-11-27 Эроселтик С.А. Способ уменьшения диапазона суточных доз препаратов, содержащих оксикодон, композиция с контролируемым высвобождением, твердая лекарственная форма и таблетка, содержащие оксикодон
US5968551A (en) * 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5639476A (en) * 1992-01-27 1997-06-17 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
RU2127587C1 (ru) * 1992-01-27 1999-03-20 Ороселтик, С.А. Устойчивые лекарственные формы с регулируемым выделением, имеющие акриловые полимерные покрытия, (варианты) и способ их получения
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009032246A3 (en) * 2007-09-03 2009-04-23 Nanotherapeutics Inc Particulate compositions for delivery of poorly soluble drugs
US8377479B2 (en) 2007-09-03 2013-02-19 Nanotherapeutics, Inc. Compositions and methods for delivery of poorly soluble drugs
US9554996B2 (en) 2007-09-03 2017-01-31 Nanotherapeutics, Inc. Compositions and methods for delivery of poorly soluble drugs
US10960000B2 (en) 2014-09-12 2021-03-30 Recro Gainesville Llc Abuse resistant pharmaceutical compositions
RU2764569C2 (ru) * 2014-09-12 2022-01-18 РЕКРО ГЕЙНСВИЛЛ ЭлЭлСи Стойкие к злоупотреблению фармацевтические композиции

Also Published As

Publication number Publication date
EP1337244A1 (en) 2003-08-27
MXPA03003895A (es) 2003-07-28
CN1479614A (zh) 2004-03-03
IL240000A (en) 2017-01-31
EP1337244A4 (en) 2006-01-11
JP6174662B2 (ja) 2017-08-02
HK1216613A1 (zh) 2016-11-25
US6733783B2 (en) 2004-05-11
KR100960200B1 (ko) 2010-05-27
CN101653411A (zh) 2010-02-24
US20150238418A1 (en) 2015-08-27
US20130295177A1 (en) 2013-11-07
JP2016053074A (ja) 2016-04-14
JP2015007112A (ja) 2015-01-15
JP2017160250A (ja) 2017-09-14
US9205055B2 (en) 2015-12-08
BR0115382A (pt) 2003-09-16
US8715721B2 (en) 2014-05-06
KR20030051760A (ko) 2003-06-25
AU2738302A (en) 2002-05-15
JP6042387B2 (ja) 2016-12-14
CA2427815A1 (en) 2002-05-10
KR20110033315A (ko) 2011-03-30
US20130302418A1 (en) 2013-11-14
US9526724B2 (en) 2016-12-27
US9572805B2 (en) 2017-02-21
US8551520B2 (en) 2013-10-08
US9669023B2 (en) 2017-06-06
EP2295042A1 (en) 2011-03-16
US9504681B2 (en) 2016-11-29
US9682077B2 (en) 2017-06-20
US20020192277A1 (en) 2002-12-19
EP2263658A1 (en) 2010-12-22
KR101045144B1 (ko) 2011-06-30
JP2012167106A (ja) 2012-09-06
IL240002A (en) 2017-01-31
US7514100B2 (en) 2009-04-07
CA2427815C (en) 2007-07-10
US20150148367A1 (en) 2015-05-28
EP2283829A1 (en) 2011-02-16
US9056052B1 (en) 2015-06-16
JP6453380B2 (ja) 2019-01-16
KR101167465B1 (ko) 2012-07-27
US20090202629A1 (en) 2009-08-13
US20160151288A1 (en) 2016-06-02
US20150110870A1 (en) 2015-04-23
US10022368B2 (en) 2018-07-17
IL239999A0 (en) 2015-08-31
US20150037409A1 (en) 2015-02-05
IL155637A0 (en) 2003-11-23
JP2004512354A (ja) 2004-04-22
JP2008231110A (ja) 2008-10-02
US20180353502A1 (en) 2018-12-13
AU2002227383B2 (en) 2004-07-08
US9205056B2 (en) 2015-12-08
US20160151292A1 (en) 2016-06-02
HU230875B1 (hu) 2018-11-29
US20110038927A1 (en) 2011-02-17
EP2932964A1 (en) 2015-10-21
US20170151229A1 (en) 2017-06-01
US20150265537A1 (en) 2015-09-24
CN100518827C (zh) 2009-07-29
US20160158224A1 (en) 2016-06-09
US8142811B2 (en) 2012-03-27
US8647667B2 (en) 2014-02-11
US20160158223A1 (en) 2016-06-09
CN101317825A (zh) 2008-12-10
US9023401B1 (en) 2015-05-05
US20040047907A1 (en) 2004-03-11
KR20080078921A (ko) 2008-08-28
US20130158061A1 (en) 2013-06-20
US9060940B2 (en) 2015-06-23
US8361499B2 (en) 2013-01-29
IL240000A0 (en) 2015-08-31
HUP0301591A3 (en) 2005-05-30
IL240001A0 (en) 2015-08-31
US20140199394A1 (en) 2014-07-17
US20150258089A1 (en) 2015-09-17
KR20060089875A (ko) 2006-08-09
CN103690540A (zh) 2014-04-02
HU230686B1 (en) 2017-08-28
US9198863B2 (en) 2015-12-01
WO2002036099A1 (en) 2002-05-10
HUP0301591A2 (hu) 2004-07-28
US20120263788A1 (en) 2012-10-18
KR20100012099A (ko) 2010-02-05
IL240002A0 (en) 2015-08-31
US9572804B2 (en) 2017-02-21
US9289391B2 (en) 2016-03-22
US20150258090A1 (en) 2015-09-17
US8231898B2 (en) 2012-07-31
US8951555B1 (en) 2015-02-10
US9517236B2 (en) 2016-12-13
US20160151361A1 (en) 2016-06-02
JP5322482B2 (ja) 2013-10-23
US20170087151A1 (en) 2017-03-30
IL239999A (en) 2017-01-31
KR100968128B1 (ko) 2010-07-06
US20170087152A1 (en) 2017-03-30
JP5661062B2 (ja) 2015-01-28
IL155637A (en) 2016-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2253452C2 (ru) Композиции гидрокодона с контролируемым высвобождением